TWI389907B - １，４－苯並噻氮呯－１－氧化物衍生物及使用該衍生物之醫藥組成物 - Google Patents

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Description

1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物及使用該衍生物之醫藥組成物
本發明乃有關一般式[I]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽，以及使用該衍生物或該鹽之醫藥組成物。
心臟之功能為周期性地重複心肌之收縮、弛緩，將血液輸送到全身之組織、臟器，再從全身之組織、臟器將血液送返心臟之做為泵而作用。心臟之收縮、弛緩係按照一定之周期而進行，心肌藉左右之冠狀動脈之冠循環而獲得必要之氧氣及營養之供應，消耗該氧氣及營養而進行其收縮、弛緩作用。正常之心肌，其氧氣之供應和消耗保持在平衡狀態。
當心臟無法維持正常之收縮、弛緩作用，其結果做為泵作用之功能受損，在全身之組織、臟器發生鬱血，而產生心不全(心官能不足)。當發生心不全之際，去甲腎上腺素等交感神經系統被活化，血中濃度上升而心搏數增加。
現在，心不全之治療藥係使用減低心搏數、降低心肌收縮力之藥劑，即β-阻斷劑來降低心肌氧氣消耗量而治療。然而，β-阻斷劑若過量會使心不全有惡化之危險，使用時必須非常小心而慎重。
心臟之收縮、弛緩係保持規則地周期性作用。該心周期大致分為收縮期及擴張期。收縮期乃自僧帽瓣之閉鎖至大動脈瓣閉鎖為止，而擴張期乃自大動胍瓣之閉鎖至僧帽瓣之閉鎖為止。更詳言之，擴張期係由等容弛緩期、急速流入期、徐緩流入期、心房收縮期等4期構成。擴張期中之後段3期，即急速流入期、徐緩流入期及心房收縮期乃心室肌更加擴張之時機，血液從心房流入心室。該心室之擴張機能在心臟之功能上具有極重要之意義。心肌之擴張發生障礙時，血液流入心室受阻，引起心不全，特別是擴張不全所致心不全。另外，冠狀動脈不同於其他臟器，擴張期血液流入心肌組織內。擴張期時，對於心肌組織內之冠灌流，在左冠狀動脈較右冠狀動脈為明顯。因此，左心室之擴張障礙會引起對於左心室心肌組織內之冠灌流之障礙，發生心肌缺血，結果導致擴張不全所致心不全更加惡化。
又，高齡或高血壓病患、左心室心肌肥大病患等，雖然未發生心不全，也有左室擴張障礙之情形。左室擴張障礙很容易藉心臟超音波多普勒法而行診斷。當發生左室擴張障礙時，不少會有容易疲勞、氣喘、胸部不快感、胸部疼痛等症狀發生。長期患有左室擴張障礙時，會發生心肌細胞障礙或纖維化，日後容易引發心不全。
心臟要維持正常之功能，必須對心肌有適度之氧氣及營養之供應，這些氧氣及營養藉左右之冠狀動脈之冠灌流而供應。心肌藉由消耗該等氧氣及營養而進行收縮、弛緩作用。
擴張冠狀動脈之藥劑可增心肌氧氣供應量而減輕心肌缺血。又，心肌氧氣消耗量受限於心搏數，心肌收縮力，所以心搏數之降低或心肌收縮力之降低可減少心肌之氧氣量而減輕心肌缺血。兼具使冠狀動脈擴張，心搏數降低、心肌收縮力降低等作用之藥劑，可成為缺血性心疾，即狹心症或心肌梗塞之治療藥或預防藥。
心不全可分收縮不全及擴張不全，收縮不全所致心不全，也能看到左室擴張期最小壓及左室擴張末期壓之增加，所以具有左室擴張機能增強作用之藥劑可成為改善收縮不全之藥劑。
又，可使冠狀動脈擴張之藥劑，會增強對心肌之氧氣供應，可成為狹心症、心肌梗塞之治療藥。心肌之氧氣消耗量係和心搏數、心肌收縮力有相關。能降低該作用就能降低心肌氧氣消耗量，而改善缺血，亦即成為狹心症、心肌梗塞等缺血性心疾病之預防藥、治療藥。雖然，β-阻斷劑也能做為狹心症、心肌梗塞、心不全之治療藥，然而無增強冠狀動脈擴張作用或左室擴張機能之作用。
兼具有增強左室心肌之擴張機能，降低心搏數，更徐緩降低心肌收縮力，擴張冠狀動脈之作用之藥劑，可提供作為心不全、擴張不全所致心不全、左室擴張障礙、狹心症、心肌梗塞之治療藥或預防藥。
此外，心臟之弛緩機能跟收縮機能或擴張機能同等重要。弛緩作用主要為擴張期4相中最初之第1相，顯示等容弛緩期之機能，可藉左室壓之一次微分、最大陰性dP/dt之計測而測定之。又，心臟中弛緩機能異常，可藉心臟超音波多普勒法測定左室心肌壁動態而計測之。
又，心不全中，由心肌收縮障礙、心肌弛緩障礙、心肌擴張障礙等各種複合組合所造成者為數不少。由心肌弛緩障礙及心肌擴張障礙所組合而形成擴張不全亦不少。在缺血性心疾、心房纖維顫動、心室性不整脈中也能看到弛緩障礙，當弛緩障礙嚴重時，心肌收縮力也降低。改善心肌弛緩障礙在缺血性心疾、心不全、心房纖維顫動、心室性不整脈等疾病之治療上成為重要條件。當心肌弛緩障礙嚴重時，心肌無法弛緩而引起僵硬(Rigor)。又，心肌弛緩障礙也會使心不全更加嚴重。
在缺血性心疾、高血壓性心疾、心不全、心房纖維顫動、心室性不整脈時也能看到心肌弛緩障礙。目前，尚無專司心肌弛緩用之藥劑。腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺在心肌小孢體中能促進鈣之攝取而促使心肌弛緩。然而，該物質一併具有心搏數或血壓上升之作用，而使心肌氧氣消耗量增加結果，很難做為上述疾病之治療藥使用。不改變心搏數而能促進心肌弛緩之藥劑可提供作為心肌弛緩藥用的理想藥劑。因此，能不改變心搏數而能促進心肌弛緩，就能改善跟缺血性心疾、高血壓性心疾、心不全、心房纖維顫動、心室性不整脈併發之弛緩障礙，其結果可成為改善心機能用藥劑。
心搏數、末梢血管抗阻、循環血液量、血液黏稠度等可規範血壓。去甲腎上腺素可增強末梢血管抗阻而提高血壓。對於去甲腎上腺素負荷之高血壓，能降低血壓之藥劑可成為高血壓之預防藥或治療藥。
另一方面，據報告4-[3-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯及其衍生物可在不伴隨產生心抑制作用下，對於心肌之動態細胞死亡(kinetic cell death，簡稱為KD)具有抑制作用之心肌壞死或急性心肌梗塞有效之物質(參照專利文獻1及2)。該物質已有很多相關研究報告，例如做為心房纖維顫動之治療藥有用(參照專利文獻3)；具有增強治癌劑效果之作用(參照專利文獻4)；藉改善及/或安定化蘭尼鹼(Ryanodine)受體，而具有抑制從肌小孢體之鈣陽離子滲漏之作用(參照專利文獻5)；可用於做為肌弛緩促進藥、左室擴張障礙治療藥、狹心症治療藥、急性肺氣腫治療藥、微小循環系血流改善藥、高血壓治療藥、心室性頻搏治療藥、吐魯沙多波安治療藥等(參照專利文獻6)等。
[先前技術文獻] 專利文獻
專利文獻1：日本特開平4-230681號公號。
專利文獻2：WO 92/12148號公號。
專利文獻3：日本特開2000-247889號公號。
專利文獻4：日本特開2001-31571號公號。
專利文獻5：日本特開2003-95977號公號。
專利文獻6：WO 2005/105793號公號。
本發明之目的在提供提升心肌弛緩機能，改善心肌弛緩障礙之藥劑，可成為弛緩血管平滑肌，降低血壓、治療高血壓之藥劑。加之，可促進骨骼肌、子宮平滑肌之肌弛緩，而可提供作為肌緊張症或流產之預防藥或治療藥。
又，本發明也提供具有不改變心搏數而能促進心肌弛緩機能等有益藥理作用等之新穎化合物以及使用該化合物之醫藥組成物。
本發明研究者就4-[3-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯及其衍生物之各種藥理作用進行研究。雖然參考文獻中已報告該化合物具有極有益之藥理作用，本發明研究者更進而研討結果發現其S-氧化物衍生物具有相同之藥理作用，同時具有原化合物之游離體所沒有的極為特別之藥理作用，據此發現終於完成了本發明。
換言之，本發明有關下列一般式[I]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物及其藥學上容許之鹽類。
(式中，R示氫原子或羥基)。
又，本發明係有關含有一般式[I]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽類，以及製藥學上容許之載體而構成之醫藥組成物。
本發明詳細說明如下：
(1)下列一般式[I]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物及其藥學上容許之鹽。
(式中，R示氫原子或羥基)。
(2)上述(1)項所記載之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物之藥學上容許之鹽係草酸鹽。
(3)含有上述(1)或(2)項所記載之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽，以及製藥學上容許之載體而構成之醫藥組成物。
(4)上述(3)項所記載之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係心疾或高血壓症之預防藥或治療藥。
(5)上述(4)項所記載之醫藥組成物，其中，該心臟疾病係心不全、狹心症或心肌梗塞。
(6)上述(5)項所記載之醫藥組成物，其中，該心不全係由左室擴張障礙或心肌弛緩障礙所致者。
(7)上述(4)項所記載之醫藥組成物，其中，該高血壓症係高血壓時之血壓降低作用所致者。
(8)上述(3)項所記載之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係在不改變心搏下促進心肌弛緩機能，而用於改善由缺血性心疾、高血壓性心疾、心不全、心房纖維顫動、心室性不整脈併發之心肌弛緩障礙之預防藥或治療藥。
(9)上述(3)至(8)項之任一項所記載之醫藥組成物，其中，該1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物之藥學上容許之鹽係藉由投與其母體化合物之下列一般式[II]所示之1,4-苯並噻氮呯衍生物或其藥學上容許之鹽於生體(活體)內而產生者：
(式中，R示氫原子或羥基)。
(10)將下列一般式[II]所示之1,4-苯並噻氮呯衍生物氧化
(式中，R示氫原子或羥基)
而製造下列一般式[I]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽之方法。
(式中，R示氫原子或羥基)。
(11)上述(10)項所記載之方法，其中，該氧化係經由過酸處理。
(12)用於製造心臟疾病或高血壓症之預防藥或治療藥之上述一般式[1]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽之用途。
(13)用於製造心肌弛緩障礙所致心不全之預防藥或治療藥之上述一般式[I]所示1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽之用途。
(14)上述(12)或(13)項所記載之用途，其中，上述一般式[I]所示1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽係將其母體化合物之上述一般式[II]所示1,4-苯並噻氮呯衍生物或其藥學上容許之鹽投與至生體內而產生者。
(15)作為心臟疾病或高血壓症之預防藥或治療藥用之上述一般式[I]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽。
(16)作為心肌弛緩障礙所致心不全之預防藥或治療藥之上述一般式[I]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽。
(17)治療心臟疾病或高血壓症之方法，係對心臟疾病或高血壓症之病患投與有效量之含有一般式[1]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽之醫藥組成物之方法。
(18)治療心肌弛緩障礙所致心不全之方法，係對心肌弛緩障礙所致心不全之病患投與有效量之含有上述一般式[1]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽之醫藥組成物之方法。
上述一般式[I]所示本發明之化合物或其鹽，被認為係其母體化合物之一般式[II]所示化合物或其鹽在生體內之代謝產物，本發明研究者製造一般式[1]所示之化合物或其鹽，而詳細研究其性質之結果，首先發現該一般式[1]所示之化合物或其鹽不僅為代謝產物，其本身具有有益之藥理作用。
加之，本發明之一般式[1]所示之化合物或其鹽，不同於其母體化合物之一般式[II]所示化合物或其鹽，在不增加心搏數下，具有調控心肌弛緩機能之作用，所以被認為係與其母體化合物之一般式[II]所示化合物或其鹽具有不同藥理作用之物質。
減少心肌收縮力且減少心搏數之藥劑β-阻斷藥之使用，即使是循環器之專門醫師也很難調控其投與量，一般從低用量開始投與使用，高用量之投與被認為有危險。又，擴張冠狀動脈之鈣陽離子拮抗藥，由於血管擴張作用而血壓快速降低，一般也由低用量開始使用，高用量之投與也被認為有危險。所以擴張冠血管，具有心收縮抑制作用，心搏降低作用之藥劑，從安全之觀點要求其作用係緩和之藥劑。
本發明研究者發現本發明之一般式[1]所示之化合物或其鹽，具有增強左室擴張機能之作用，可擴張血管，減少心肌收縮力，且減少心搏數之作用係緩和，做為心不全、擴張不全所致心不全、左室擴張障礙、狹心症或心肌梗塞之藥劑極為有用。加之，也發現本發明之化合物在不改變心搏數下，可促進心肌弛緩機能，而可用於做為改善與缺血性心疾、高血壓性心疾、心不全、心房纖維顫動、心室性不整脈併發之心肌弛緩障礙之藥劑。
本發明也發現本發明之一般式[1]所示之化合物或其鹽，於增強心肌擴張機能之作用，無論係擴張冠狀動脈之作用，減低心搏數，而降低心肌收縮力之作用皆為緩和之作用。
本發明研究者也發現本發明之化合物，具有增強左室擴張機能之有效作用，且對於去甲腎上腺素誘發性之左室擴張障礙具有抑制作用。
因此，本發明提供本發明之化合物做為改善左室擴張機能，又能抑制心不全及擴張不全之際所產生左室擴張期最小壓和左室擴張末期壓之增加，而改善心不全及擴張不全有用之藥劑。
又，本發明提供本發明之化合物做為投與高齡者或高血壓、心肥大所產生左室擴張障礙之病患而改善左室擴張障礙之預防或治療有用之藥劑，加之，本發明也提供本發明之化合物做為對於冠狀動脈有顯著之狹窄、狹心症或心肌梗塞之病患，安全而理想之預防藥或治療藥。再加之，本發明也提供不改變心搏數下，促進心肌弛緩機能，而改善與缺血性心疾、高血壓性心疾、心不全、心房纖維顫動、心室性不整脈所併發之心肌弛緩障礙有用之預防藥或治療藥。
因此，本發明提供具有上述有益作用之新穎化合物及含有該等本發明之化合物而構成之醫藥組成物。
又，本發明之一般式[1]所示之化合物或其鹽，被認為係其母體化合物之一般式[II]所示化合物或其鹽在生體內之代謝產物，所以本發明之醫藥組成物，也可替代本發明之一般式[1]所示之化合物或其鹽，使用屬於其母體化合物之一般式[II]所示化合物或其鹽做為前藥。
本發明之化合物本身具有心肌擴張機能增強作用，冠狀動脈徐緩擴張作用及心搏數徐緩降低作用等特性，又一併具有對心肌增加氧氣供應量，同時減少心肌之氧氣消耗量等特性。所以本發明對於已往難預防或治療之高齡者或高血壓、左室心肥大等具有左室擴張障礙之病患，或心不全及擴張不全所致心不全之病患，或狹心症或心肌梗塞之病患提供作為安全而理想之預防藥或治療藥之新穎的醫藥組成物。
再加之，本發明之化合物具有在不改變心搏數之情形下增強心肌弛緩之作用，有效於心肌弛緩障礙。又，本發明之化合物對於高血壓具有有效作用，做為高血壓症之預防藥或治療藥甚為有效。加之，本發明之化合物在不改變心搏數之情形下，作為改善與缺血性心疾、高血壓性心疾、心不全、心房纖維顫動、心室性不整脈併發之心肌弛緩障礙之預防藥或治療藥也甚為有用。
本發明之醫藥組成物可經口、舌下、貼附、靜脈內投與使用之外，也可注入冠狀動脈，用於解除診斷上誘發冠狀動脈攣縮後之攣縮，或預防及治療檢驗中之冠攣縮。
另加之，為預防或治療狹心症，特別是狹心症之際之心肌缺血，或對於心不全，特別是為了安全且理想的預防或治療擴張不全之心不全，藉由將本發明之化合物和β-阻斷藥或鈣陽離子(Ca2+ )拮抗藥併用，可減少β-阻斷藥或Ca2+ 拮抗藥之使用量。
本發明乃有關下列一般式[I]所示本發明化合物之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽。
(式中，R示氫原子或羥基)。
本發明之較佳化合物乃係下列一般式[III]所示之4-[3-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物或其藥學上容許之鹽：
以及下列一般式[IV]所示之4-[3-(4-羥基苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物或其藥學上容許之鹽：
本發明之化合物具有鹼性之氮原子，所以可在該位置形成酸加成鹽。形成該酸加成鹽用之酸，只要是藥學上容許使用之酸，別無特別限制。本發明之較佳酸加成鹽例如鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽等之無機酸加成鹽；草酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、甘醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽或抗壞血酸鹽等有機酸加成鹽；天冬胺酸鹽或谷胺酸鹽等胺基酸加成鹽等。又，本發明之化合物或其酸加成鹽亦可為水合物等溶劑合物。
本發明之化合物中，雜環之硫(S)和氧(O)之結合(SO)形成陰電性強之極性原子團，由於係配位結合，所以硫和氧之結合係表示配位結合，因而可以利用雜環S→O之箭頭方式表示，又，該配位結合也可利用雜環S+ -O- 表示之。
本發明之一般式[I]所示化合物，可藉由適當氧化劑氧化一般式[II]所示化合物而製造之。該氧化劑可使用過酸，例如過乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸(mCPBA)等。溶劑可適當使用氯化甲烷、氯仿等鹵化烴等。為防止氧化成為碸，反應溫度例如採用0至5℃範圍之低溫為宜。從反應混合物中可藉萃取或層析或蒸餾等周知之分離精製方法分離精製得目的之本發明化合物。
例如本發明之一般式[III]所示之化合物4-[3-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物可經由下列反應途徑，
在氯仿(CHCl3 )溶劑中，藉氧化劑之間氯過苯甲酸(mCPBA)氧化化合物[V]4-[3-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯之雜環之硫而製造之。
經由上述反應途徑，式[V]所示之鹽酸鹽在氯仿溶劑中，藉由氧化劑之間氯過苯甲酸(mCPBA)氧化而製成之本發明之化合物[III]之4-[3-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物，可利用氯仿和甲醇之混合液為移動相，藉矽膠層析法分離，繼之，從分離而得之氯仿-甲醇共沸溶劑蒸餾去除溶劑，再於氬氣中去除殘餘之溶劑而得最終產品。據此而得之本發明上述式[III]所示之化合物，其純度在90%以上，分子量為440.61，乃非晶形物，在室溫下對於氧及濕度以及酸鹼皆顯示安定性，易溶於乙醇及二甲亞碸(DMSO)，具有皮膚刺激性。又，本發明之化合物[III]之草酸鹽係具有530.65之分子量，其純度為90%以上，融點為167至168℃之結晶，可溶於水、乙醇及二甲亞碸。據在室溫下之1 H-NMR測定確認其醯胺部分之立體異構物以大約2：3之比率存在。
又，本發明之式[IV]所示化合物之4-{3-[4-(4-羥基苯甲基)六氫吡啶-1-基]丙醯基}-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物或其藥學上容許之鹽，可藉上述相同之氧化反應，必要時在羥基經保護之條件下製造。另外，將其母體化合物之1,4-苯並噻氮呯衍生物投與至鼠或狗，於所得糞尿中加水並均質化，其上澄液使用以十八烷基加以化學結合之矽膠(ODS)之逆相分離管分離，移動相使用含有0.1%之三氟乙酸(TFA)之水為A液，含有0.1%之TFA之乙腈為B液，藉使用梯度溶離之高速液體層析法，分離保持時間19至22分鐘之成分，該分離之成分據質譜分析，其質量荷電比(m/Z)為457。又，本發明之化合物[III]也可按照本發明之化合物[IV]相同方法，使用梯度溶離之高速液體層析法，即可分離保持時間27至30分鐘之成分。
本發明之一般式[1]所示之化合物或其鹽，做為心不全、狹心症、或心肌梗塞等心臟疾病之預防藥或治療藥，以及高血壓症之預防藥或治療藥有用，特別是做為左室擴張障礙或心肌弛緩障礙所致心不全之預防藥或治療藥有用，加之，在不改變心搏數之情形下，促進心肌弛緩機能，做為併發缺血性心疾、高血壓性心疾、心不全、心房纖維顫動、心室性不整脈之心肌弛緩障礙之改善用預防藥或治療藥有用。
因此，本發明之一般式[1]所示之化合物或其鹽可做為醫藥組成物之有效成分使用。本發明之醫藥組成物可經口、舌下、貼附、靜脈內投與，也可注入冠狀動脈內，使用於診斷性誘發冠狀動脈攣縮後之攣縮之解除，以及檢驗中之冠攣縮之預防及治療使用。又，該預防或治療尚可與β-阻斷藥或Ca2+ 拮抗藥併用，而減少β-阻斷藥或Ca2+ 拮抗藥之使用量。
本發明之醫藥組成物中之有效成分，如同下述實施例中所記載之實驗結果顯示，替代本發明之一般式[I]所示化合物或其鹽，亦可改用母體化合物之一般式[II]所示化合物或其鹽做為前藥。由於本發明之一般式[I]所示之化合物，在生體內可由其母體化合物之一般式[II]所示化合物之代謝產物而獲得，因而一般式[II]所示之化合物或其鹽可作為本發明化合物或其鹽之前藥使用。
本發明之醫藥組成物製成經口投與用固體組成物時，可為錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑等劑型。該固體組成物中，一種或一種以上之活性物質係以至少一種惰性稀釋劑、分散劑或吸著劑等，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶狀纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、原矽酸鋁酸鎂或矽酸酐粉末等混合，按照常法製造之。
調製錠劑或丸劑之際，必要時可使用白糖、明膠、羥丙基纖維素或羥甲基纖維素酞酸酯等之胃溶性或腸溶性物質之薄膜施與覆膜，或利用兩種以上之層加以覆膜亦行。再者亦可做成明膠或乙基纖維素等物質之膠囊。
調製經口投與用之液體組成物時，可採用藥劑上容許之乳濁劑、溶解劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等之劑型。所使用之稀釋劑，例如精製水、乙醇、植物性油或乳化劑等。又，該組成物除稀釋劑之外，尚可含有浸潤劑、懸濁劑、甘味劑、風味劑、芳香劑或防腐劑等輔助劑。
調製非經口用之注射劑時，可使用無菌之水性或非水性之溶液劑、可溶化劑、懸濁劑或乳化劑。水性之溶液劑，可溶化劑、懸濁劑為例如注射用水、注射用蒸餾水、生理食鹽水、環糊精或其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、三乙胺等有機胺類或無機鹼溶液等。
調製水溶性溶液劑時，可使用例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油類植物性油，乙醇等醇類。又，可溶化劑可使用例如聚氧化乙烯硬化蓖麻籽油、蔗糖脂肪酸酯等之界面活化劑(形成混合膠束)，或卵磷脂或氫化卵磷脂(形成脂質體)等。又，可調製成由植物性油等非水溶性之溶解劑，以及卵磷脂、聚氧化乙烯硬化蓖麻籽油或聚氧化乙烯聚氧化丙二醇等所構成之乳化製劑。
本發明之一般式[1]所示之化合物或其鹽，或其前藥之一般式[II]所示化合物或其鹽之投與量，以游離之化合物計，雖然視年齡、體重、症狀、治療效果、投與方法，處理時間等而不同，惟一般成人每人為0.1mg至1g範圍，較佳在1mg至1g範圍，或0.1mg至0.5g範圍，每日一次或分為數次經口或非經口投與之。
本發明藉一實施例更具體說明本發明如下，唯本發明不受該示例及說明之任何侷限。
實施例1本發明之一般式[III]所示化合物之4-[3-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物之製造
反應容器中加入30.0g之上述式[V]所示化合物之4-[3-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並噻氮呯鹽酸鹽，再加入800ml之氯仿為溶劑，室溫下攪拌使之溶解。繼之，放置反應容器於冰槽中，冷卻反應容器內溫度至0.1至1℃。於其中，在注意反應溫度不會上升之下，以110分鐘時間慢慢滴加含有14.0g間氯過苯甲酸(mCPB)之氯仿(CHCl3 )600ml之溶液。滴加完後在0.1至1℃下攪拌大約20分鐘。
繼之，在0至5℃下以1分鐘時間滴加含有4.14g之亞硫酸鈉之200ml水之溶液，滴加完後在0至5℃下攪拌10分鐘。繼之，保持在0至5℃下，以1分鐘時間滴加1莫耳/公升之氫氧化鈉水溶液。滴加完後，在5至5℃下攪拌15至20分鐘。分液有機層後，用600ml之氯仿萃取水層。合併有機層，使用200ml之水洗淨1次，再用200ml之飽和食鹽水洗淨1次。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮之。
濃縮之殘渣藉矽膠層析法以乙醇洗提並精製，獲得13g之非晶狀至黏性油狀之目的化合物
IR(cm-1 ):3452,2919,1643,1594,1022
1 H-NMR(CDCl3 300MHz):δ
1.1-2.95(17H,m),3.78(3H,s),3.86-4.16(2H,m),
4.65(2H,s),6.8-7.65(8H,m)
MS(FD-MS):441(M+ )
實施例2本發明之化合物[IV]之製造
藉靜脈內投與法以0.3mg/kg之投與量，將化合物[IV]之母體化合投與在3隻Sprague-Dawley雄鼠，收集投與後24小時為止之糞尿，其中，糞加水調製成均質物。然後，調製3隻鼠之糞及尿均質物之合併試料。
於2g之糞合併試料中，加入4ml之乙腈溶液，攪拌後進行離心處理，採取上澄液。所得上澄液在氮氣流下，以40℃濃縮乾涸，於該乾涸物中加入乙腈及水再行溶解。將該再溶解液注入LC/MS，採取保持時間21至22分鐘之洗提物。其m/Z為457。
又，尿合併試料經離心處理後，將其上澄液注入LC/MS，採用保持時間在21至22分鐘之洗提物。其m/Z為457。
實施例3試驗例1　本發明化合物[III]對於正常鼠之左心室擴張機能之影響
(1)飼育Wistan系雄鼠1星期之後，使用3%異氟烷加以吸入麻醉，氣管內插管後，安裝人工呼吸器。在1.7%異氟烷之吸入麻醉下進行呼吸管控。從右總頸動脈插入附有測壓晶片之導管(2F米勒公司製品)於左心室內，另外，從右大腿靜脈插入本發明之化合物或生理食鹽水注入用聚乙烯管(SP10)。經10分鐘時間之血流動態之安定化後，連續地每一分鐘測定左室擴張期最小壓、左室擴張末期壓，本發明化合物[III]以0.1mg/kg/l分鐘之投與量投與10分鐘。對照例投與生理食鹽水，各溶液之注入速度為每分鐘計16.6μl。
測定投與前及投與後之左室擴張期最小壓及左室擴張末期壓經20心搏數。所測定之左室擴張期最小壓及左室擴張末期壓，係以投與前值為100%計，投與後之值以相對於投與前之值(%)表示之。測定值由平均值及標準偏差值求得。其結果示於表1及表2。
投與生理食鹽水未見有左室擴張期最小壓，左室擴張末期壓之減少。
其次，本發明化合物[III]之投與前及投與後所測定之左室擴張期最小壓及左室擴張末期壓之結果示於表2。
藉由投與本發明之化合物[III]，正常鼠顯示左室擴張期最小壓及左室擴張末期壓之明顯降低。該結果證實本發明化合物具有改善左室擴張機能之作用。
實施例4試驗例2　本發明之化合物[III]對於舊症性梗塞鼠之左心室擴張障礙之影響
Wistar系雄鼠用3%異氟烷進行吸入麻醉，氣管內插管後，安裝人工呼吸器。在1.7%異氟烷之吸入麻醉下，進行呼吸控管。在左第3肋骨間剖胸，切開心囊膜後，梗塞群使用絲線(6.0；Ethicon)將左冠狀動脈前下行枝加以完全結紥，立即閉胸。拔出氣管內插管，覺醒後送回飼養室。
飼養2個月後，按照上述相同方法於麻醉後氣管內插管，從右總頸動脈將附有測壓晶片之導管(2F米勒公司)插入左室內，另外，從右大腿靜脈插入生理食鹽水或本發明化合物注入用聚乙烯管(SP10)。經10分鐘之血流動態安定化後，以30分鐘投與去甲腎上腺素(20μg/kg/分鐘)於慢性梗塞鼠群。其結果示於下述表3。投與去甲腎上腺素20分鐘後，以10分鐘時間，以0.1mg/kg/分鐘投與本發明化合物[III]。然後，每分鐘測定其左室擴張期最小壓及左室擴張末期壓經20心搏數。對照例投與生理食鹽水，各溶液之注入速度為每分鐘計16.6μl。心肌梗塞之大小係依據Sandmann等人之方法(參照文獻)求得投與本發明之化合物及對照之生理食鹽水之鼠之心肌梗塞之大小。換言之，按照下式求得心肌梗塞大小(%)。
心肌梗塞大小(%)={(梗塞外圍周徑+梗塞內圍周徑)÷2}÷{(左室外圍周徑+左室內圍周徑)÷2}×100本發明化合物之投與群及生理食鹽水之投與群，其梗塞大小分別為24%及26%，並無很大差異。
以投與前值為100%計，投與後之值以相對於投與前值之百分率表示之。測定值由平均值及標準偏差值而求得，其結果分別示於表4(對照)及表5(本發明化合物)。
投與去甲腎上腺素於舊病性心肌梗塞鼠時，可看到左室擴張期最小壓及左室擴張末期壓之明顯上升，顯示發生擴張障礙。
投與去甲腎上腺素於舊症性心肌梗塞鼠後導成左室擴張障礙，之後，投與生理食鹽水看不到左室擴張期最小壓、左室擴張末期壓之減少，這些壓值反而較投與前稍為上升。
投與去甲腎上腺素於舊症性心肌梗塞鼠後導成左室擴張障礙，然後，投與本發明之化合物[III]，左室擴張期最小值及左室擴張末期壓明顯地降低。據此，本發明之化合物[III]對於舊症性心肌梗塞性鼠之去甲腎上腺素誘發性擴張障礙明顯有改善功能。
上述實施例3之試驗例1及實施例4之試驗例2之結果，顯示本發明之化合物[III]可改善擴張障礙，可改善心不全，特別是擴張不全所致心不全，表示本發明化合物乃增強擴張機能之藥劑。
實施例5
試驗例3有關本發明之一般式[III]或[IV]所示化合物之冠狀動脈擴張作用試驗
購買豬心臟不分雄雌皆供試驗用途。於事先以95%之氧(O2 )及2.5%之二氧化碳飽和且經冰冷之克雷布-亨士來得液(Krebs-Henseleit)中，浸漬所摘出之心臟而輸送，摘取外徑為2.5至3mm之冠狀動脈前下行枝。以相同營養液在冷藏庫中保存一晚，翌日，調製得寬度為3mm之除去內皮短小片(開環)標本，在37℃下，懸掛在充滿以95%之氧及2.5%之二氧化碳飽和且經冰冷之克雷布-亨士來得液之臟器槽(Organ bath)10ml中。固定一端，另一端連結在等容變換器(Isometric transducer)(T7-8-240，T7-30-240，東方公司)，利用張力用放大器記錄張力之變化。在1.5g之負載下安定120分鐘之後，投與氯化鉀(40mM)，當到達收縮最大時予以洗出，每15分鐘間隔進行洗出共4次。得到安定之氯化鉀之收縮後，添加溶解有氯化鉀(30mM)之生理食鹽水，獲得持續性收縮之後，投與以二甲亞碸溶解之本發明之上述一般式[III]或[IV]所示化合物至累積到0.01至100μM為止。另以不含被檢驗物質之克雷布-亨士來得溶液為對照。
試驗結果：對照係冠狀動脈之弛緩作用為0%。然而，本發明之上述一般式[III]或[IV]所示化合物係顯示濃度依賴性的豬摘出冠狀動脈之弛緩作用。以前值為100%計，使冠狀動脈之最大收縮弛緩50%所需本發明之上述一般式[III]或[IV]所示化合物之濃度(EC50 %)分別為42μM及100μM。
實施例6
試驗例4有關本發明之上述一般式[III]或[IV]所示化合物之降低收縮能力作用之試驗
試驗動物使用SLC Hartey系雄天竺鼠(900至1200g)。毆打其頭部後切斷頸動脈、放血致死後，剖胸摘出心臟。從心室切離右心房製作右心房標本。在31℃下，於含有95%氧氣及2.5%二氧化碳之氣體流通下，將其懸垂於以克雷布-亨士來得液充滿之臟器槽(Organ bath)20ml中，固定其一端，另一端連結在等容變換器(Isometric transducer,TB-651-T；日本光電工業公司製品)。以自發收縮為指標評估藥物對於右心房標本之作用。張力係藉張力用放大器(EF601G)記錄在記錄機(RECTIGRAPH-8K，日本電氣三榮公司製品)。在0.5至1.0g之負載下安定60至90分鐘之後，投與溶解於二甲亞碸之本發明之一般式[III]或[IV]所示化合物至累積到0.01至100μM為止。使用不含被檢驗物質之克雷布-亨士來得溶液為其對照。以投與前值為100%計，求其抑制最大收縮50%之濃度(IC50 值)。
試驗結果：對照群對於自發收縮之抑制率為9%。本發明之一般式[III]或[IV]所示化合物顯示濃度依賴性地抑制天竺鼠右心房之自發收縮大小之作用。以前值之收縮頻度之最大值為100%計，本發明之一般式[III]或[IV]所示化合物之50%抑制作用之濃度(IC50 )分別為36μM及110μM。
實施例7
試驗例5有關本發明之一般式[III]或[IV]所示化合物對於降低心搏數作用之試驗
試驗動物使用雄天竺鼠(900至1200g)。毆打其頭部後切斷頸動脈，放血致死之後，剖胸摘出心臟。從心室切離右心房，製作右心房標本。在31℃下，於含有95%之氧氣及2.5%二氧化碳之氣體流通下，將其懸垂於以克雷布-亨士來得液充滿之臟器槽(Organ bath)20ml中，固定其一端，另一端連結於等容變換器(isometric transducer,TB-651-T；日本光電工業公司製品)。右心房標本之自發性收縮所造成之心搏數記錄於記錄機(RECTIGRAPH-8K，日本電氣三榮公司製品)。投與溶解於二甲亞碸之本發明之一般式[III]或[IV]所示化合物0.01至100μM並進行累積性調查。
檢測結果：對照群無法抑制其右心房之心搏數。本發明一般式[III]或[IV]所示化合物，對於天竺鼠右心房之每分鐘計心搏數，顯示具有濃度依賴性之抑制作用。以前值為100%計，可抑制最大收縮之50%所需本發明化合物[III]或[IV]之濃度分別為35μM及110μM。
依據上述3種實施例可知本發明之一般式[III]或[IV]所示化合物，具有冠血管擴張作用，減少心肌收縮作用以及抑制心搏數作用。
實施例8
試驗例6有關化合物[III]和化合物[II](R示氫原子)對於心搏數、左室壓、心肌弛緩機能之作用之比較試驗
飼養體重為280至300g之Wistar系雄鼠1星期後，以3%異氟烷進行吸入麻醉，氣管內插管後，安裝人工呼吸器。在1.7%異氟烷之吸入麻醉下，進行呼吸之調控管理。從右總頸動脈插入附有測壓晶片之導管(2F米勒公司製品)，另外，從右大腿靜脈插入本發明之化合物[III]或[II](R示氫原子)之注入用聚乙烯管(SP10)。經10分鐘之血流動態之安定化之後，連續性地每隔1分鐘測定其心搏數、左室壓、最大陰性dP/dt值。本發明之化合物[III]及[II]以0.3mg/kg/分鐘投與5分鐘。就各群4隻鼠進行探討。溶劑使用0.05%之枸櫞酸及%%之山梨糖醇溶液。投與前及投與5分鐘後之各參數係測定20心搏數之值。其結果示於第1圖、第2圖及第3圖。
1)　本發明化合物[ITI]及[II](R示氫原子)對於心搏數之影響
本發明之化合物[III]投與前之心搏數(拍/分鐘)為361.7±26.5，投與後為360.9±29.1，可知並無顯著差異。另一方面，本發明之化合物[II](R示氫原子)投與前為370.1±18.9，投與後為320.2±24.2，顯示顯著降低(參照第1圖)。由此可知本發明之化合物[III]不改變心搏數，而化合物[II](R示氫原子)顯著降低心搏數，可知二者有不同之藥理作用。
2)　本發明之化合物[III]及[II](R示氫原子)對於左室壓之影響
本發明之化合物[III]投與試驗中，投與前之左室壓(mmHg)為106.0±5.8，投與後為106.3±5.5，並無顯著差異。又，化合物[II](R示氫原子)之投與試驗中，投與前之左室壓(mmHg)為103.7±4.2，投與後為100.8±6.0，雖稍有降低仍無顯著差異(參照第2圖)。
3)　本發明之化合物[III]和化合物[II](R示氫原子)對於心肌弛緩機能之比較
本發明之化合物[III]投與試驗中，心肌弛緩機能(mmHg/秒鐘)在投與前為-5631.4±395.9，投與後為-5982.6±520.1，顯示顯著地改善。另一方面，化合物[II](R示氫原子)之投與試驗中，心肌弛緩機能(mmHg/秒鐘)在投與前為-5973.4±1121.3，投與後為-5311.0±961.4，顯示顯著地降低(參照第3圖)。
據上述相對於本發明之化合物顯著地改善心肌弛緩機能，其母體化合物之化合物[II]顯著地減弱心肌弛緩機能，顯示二者具有不同之藥理作用。
由上述可知本發明中，本發明之一般式[1]所示之S-氧化物在不改變心搏數下，能改善心肌弛緩機能，相對的其母體化合物之一般式[II]所示化合物在減少心搏數下，減弱心肌弛緩機能，顯示本發明之化合物和其母體化合物之一般式[II]所示化合物有不同之藥理作用，乃係具有不同性質之物質。
實施例9
試驗例7　本發明之化合物[III]對於高血壓之作用
試驗方法：
以3%之異氟烷將體重260g之Wistar系雄鼠加以吸入麻醉，氣管內插管後，安裝人工呼吸器。在1.7%之異氟烷之吸入麻醉下，進行呼吸控管。從右總頸動脈將附有測壓晶片之導管(2F米勒公司製品)插入左室內，另外，從右大腿靜脈插入本發明化合物注入用聚乙烯管(SP10)。經10分鐘之血流動態之安定化後，投與去甲腎上腺素(20μg/kg/分鐘)，投與開始10分鐘後，以0.1mg/kg/分鐘之量投與本發明之化合物[III]長達10分鐘。以10分鐘間隔重覆3次本發明之化合物[III]之投與。在本發明之化合物[III]投與前後，測定左室壓經20心搏數。各溶液之注入速度每1分鐘計為16.6μl。其結果示如第4圖。該結果，本發明之化合物[III]投與前之左室壓(mmHg)為189.2±14.0，投與後為180.3±14.9，可知藉本發明之化合物[III]之投與，左室壓係顯著地降低(參照第4圖)。
第1圖示本發明化合物[III]及其母體化合物之一般式[II](R示氫原子)所示化合物對於心搏數變化之比較圖。
第2圖示本發明化合物[III]及其母體化合物之一般式[II](R示氫原子)所示化合物對於左心室壓變化之比較圖。
第3圖示本發明之化合物[III]及其母體化合物之一般式[II](R示氫原子)所示化合物對於心肌弛緩機能變化之比較圖。
第4圖示對於去甲腎上腺素所致高血壓之本發明之化合物[III]所造成之血壓變化之圖。
本案無指定代表圖。
由於本案的圖為化合物試驗例的圖，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (8)

  1. 一種下列一般式[I]所示之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽 (式中，R示氫原子或羥基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽，其係1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物之藥學上容許之鹽，且該鹽係草酸鹽。
  3. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項或第2項之1,4-苯並噻氮呯-1-氧化物衍生物或其藥學上容許之鹽，以及製藥學上容許之載劑而構成。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係心臟疾病或高血壓症之預防藥或治療藥。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該心臟疾病係心不全、狹心症或心肌梗塞者。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中，該心不全係左室擴張障礙或心肌弛緩障礙所造成者。
  7. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該高血壓症係高血壓之際由血壓降低作用所造成者。
  8. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係在不改變心搏之情形下，促進心肌弛緩機能，能 改善與缺血性心疾、高血壓性心疾、心不全、心房纖維顫動、心室性不整脈併發之心肌弛緩障礙之預防藥或治療藥者。
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