CN102333774A

CN102333774A - 1,4-苯并硫氮杂䓬-1-氧化物衍生物及使用该衍生物的医药组合物

Info

Publication number: CN102333774A
Application number: CN201080009233.8A
Authority: CN
Inventors: 金子升; 高桥满
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-02-25
Filing date: 2010-02-24
Publication date: 2012-01-25
Anticipated expiration: 2030-02-24
Also published as: EP2402333B1; JPWO2010098080A1; AU2010219044B2; CA2753345C; AU2010219044A1; US20140135313A1; CA2753345A1; KR20110118660A; TWI389907B; RU2011138955A; WO2010098080A1; JP4808825B2; CN102333774B; US8642586B2; US9340533B2; US20110306594A1; EP2402333A4; EP2402333A1; KR101337244B1; TW201035091A

Abstract

本发明提供一种用于作为由心力衰竭、舒张不全造成的心力衰竭、左心室舒张障碍、心绞痛或心肌梗塞、高血压症、或由缺血性心脏病、心力衰竭、心房纤维颤动或室性心律失常造成的心肌弛缓障碍的治疗药或预防药的新颖化合物，以及含有该化合物的医药组合物。本发明涉及下列通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物(式中，R表示氢原子或羟基)或其药学上可接受的盐，以及含有该衍生物或该盐的医药组合物。

Description

1,4-苯并硫氮杂*-1-氧化物衍生物及使用该衍生物的医药组合物

技术领域

本发明涉及通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐，以及使用所述衍生物或所述盐的医药组合物。

背景技术

心脏的功能为周期性地重复心肌的收缩、弛缓，将血液输送到全身的组织、脏器，再从全身的组织、脏器将血液返回心脏的作为泵的作用。心脏的收缩、弛缓按照一定的周期进行，心肌通过左右的冠状动脉的冠状循环而获得必要的氧气及营养的供应，消耗该氧气及营养而进行其收缩、弛缓作用。对正常的心肌，氧气供应和氧气消耗保持在平衡状态。

当心脏无法维持正常的收缩、弛缓作用，其结果是，作为泵作用的功能受损，在全身的组织、脏器发生郁血而产生心力衰竭。当发生心力衰竭时，去甲肾上腺素等交感神经系统被活化，在血中浓度上升而使心率增加。

现在，使用减低心率、降低心肌收缩力的药剂，即β-阻断剂来降低心肌氧气消耗量而作为心力衰竭的治疗药。然而，β-阻断剂过量会使心力衰竭有恶化的危险，使用时必须非常小心而慎重。

心脏的收缩、弛缓保持规则的周期性。该心动周期大致分为收缩期及舒张期。收缩期自二尖瓣闭合至主动脉瓣闭合为止，而舒张期自主动脉瓣闭合至二尖瓣闭合为止。更详言之，舒张期由等容弛缓期、快速充盈期、减慢充盈期、心房收缩期4期构成。舒张期的4期中的后3期，即快速充盈期、减慢充盈期及心房收缩期为心室肌进一步舒张的时机，血液从心房流入心室。该心室的舒张机能在心脏功能上具有极重要的意义。心肌的舒张发生障碍时，血液流入心室受阻，引起心力衰竭，特别是舒张不全造成的心力衰竭。另外，冠状动脉不同于其他脏器，舒张期血液流入心肌组织内。舒张期时，对于心肌组织内的冠状动脉灌注，在左冠状动脉较右冠状动脉更为明显。因此，左心室的舒张障碍会引起对于左心室心肌组织内冠状动脉灌注的障碍，发生心肌缺血，结果导致舒张不全造成的心力衰竭更加恶化。

此外，高龄者或高血压患者、左心室心肌肥大患者等，虽然未发生心力衰竭，也有左心室舒张障碍的情况。左心室舒张障碍很容易通过心脏超声波多普勒法而进行诊断。当发生左心室舒张障碍时，不少会有容易疲劳、气喘、胸部不适感、胸部疼痛等症状发生。长期患有左心室舒张障碍时，会发生心肌细胞障碍或纤维化，日后容易引发心力衰竭。

心脏要维持正常功能，必须对心肌有适度的氧气及营养的供应，这些氧气及营养通过左右的冠状动脉的冠状动脉灌注而供应。心肌通过消耗该氧气及营养而进行收缩、弛缓作用。

舒张冠状动脉的药剂可增心肌氧气供应量而减轻心肌缺血。此外，心肌氧气消耗量受限于心率、心肌收缩力，所以心率降低或心肌收缩力降低可减少心肌的氧气量而减轻心肌缺血。兼具使冠状动脉舒张、心率降低、心肌收缩力降低等作用的药剂，可成为缺血性心脏病，即心绞痛或心肌梗塞的治疗药或预防药。

心力衰竭可分收缩不全及舒张不全，收缩不全所造成的心力衰竭，还能观察到左心室舒张期最小压及左心室舒张末压增加，所以具有左心室舒张机能增强作用的药剂可成为改善收缩不全的药剂。

此外，可使冠状动脉舒张的药剂会增强对心肌的氧气供应，可成为心绞痛、心肌梗塞的治疗药。心肌的氧气消耗量和心率、心肌收缩力有关。能降低该作用就能降低心肌氧气消耗量而改善缺血，也就成为心绞痛、心肌梗塞等缺血性心脏病的预防药、治疗药。虽然，β-阻断剂也能作为心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭的治疗药，然而，却没有增强冠状动脉舒张作用或左心室舒张机能的作用。

兼具增强左心室心肌的舒张机能、降低心率、进一步缓慢地降低心肌收缩力、舒张冠状动脉作用的药剂，可作为心力衰竭、舒张不全造成的心力衰竭、左心室舒张障碍、心绞痛、心肌梗塞的治疗药或预防药。

此外，心脏的弛缓机能跟收缩机能或舒张机能同等重要。弛缓作用主要为舒张期4相中最初的第1相，显示等容弛缓期的机能，可通过左心室压的一次微分、最大降低速率dP/dt的计量而测定。此外，心脏中弛缓机能异常，可通过心脏超声波多普勒法测定左心室心肌壁运动而计量。

此外，心力衰竭中，由心肌收缩障碍、心肌弛缓障碍、心肌舒张障碍等各种复合性组合所造成者为数不少。由心肌弛缓障碍及心肌舒张障碍所组合而形成舒张不全亦不少。在缺血性心脏病、心房纤维颤动、室性心律失常中也能看到弛缓障碍，当弛缓障碍严重时，心肌收缩力也降低。改善心肌弛缓障碍在缺血性心脏病、心力衰竭、心房纤维颤动、室性心律失常等疾病的治疗上成为重要条件。当心肌弛缓障碍严重时，心肌无法弛缓而引起强直(rigor)。此外，心肌弛缓障碍也会使心力衰竭更加严重。

在缺血性心脏病、高血压性心脏病、心力衰竭、心房纤维颤动、室性心律失常时也能观察到心肌弛缓障碍。目前，尚无专门用于心肌弛缓的药剂。肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺在心肌肌浆网中能促进钙的摄取而促使心肌弛缓。然而，该物质同时具有使心率或血压上升的作用而使心肌氧气消耗量增加，其结果是很难作为上述疾病的治疗药使用。不改变心率而能促进心肌弛缓的药剂可作为心肌弛缓药用的理想药剂。因此，能不改变心率而能促进心肌弛缓，就能改善缺血性心脏病、高血压性心脏病、心力衰竭、心房纤维颤动、室性心律失常并发的弛缓障碍，其结果可成为改善心机能的药剂。

心输出量、末梢血管阻力、循环血液量、血液粘稠度等决定血压。去甲肾上腺素可增强末梢血管阻力而提高血压。对于去甲肾上腺素负荷的高血压，能降低血压的药剂可成为高血压的预防药或治疗药。

另一方面，据报告4-[3-(4-苯甲基六氢吡啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂

及其衍生物是可在不伴随产生心抑制作用下，对于心肌的动态细胞死亡(kinetic cell death，简称为KD)具有抑制作用的、对心肌坏死或急性心肌梗塞有效的物质(参照专利文献1及2)。该物质已有很多相关研究报告，例如作为用于心房纤维颤动的治疗药(参照专利文献3)；具有增强治癌剂效果的作用(参照专利文献4)；通过兰尼碱(ryanodine)受体机能的改善及/或稳定化，而具有抑制从肌浆网的钙阳离子渗漏的作用(参照专利文献5)；可用于作为肌弛缓促进药、左心室舒张障碍治疗药、心绞痛治疗药、急性肺气肿治疗药、微循环系统的血流改善药、高血压治疗药、室性心动过速治疗药、扭转型(室性)心动过速治疗药等(参照专利文献6)等。

专利文献1：日本特开平4-230681号公报

专利文献2：WO 92/12148号公报

专利文献3：日本特开2000-247889号公报

专利文献4：日本特开2001-31571号公报

专利文献5：日本特开2003-95977号公报

专利文献6：WO 2005/105793号公报

发明内容

本发明的目的在于提供提升心肌弛缓机能、改善心肌弛缓障碍的药剂，可成为弛缓血管平滑肌、降低血压、治疗高血压的药剂。此外，可促进骨骼肌、子宫平滑肌的肌弛缓，可提供作为肌紧张症或流产的预防药或治疗药。

此外，本发明也提供具有不改变心率而能促进心肌弛缓机能等有益药理作用的新颖化合物以及使用该化合物的医药组合物。

本发明者就4-[3-(4-苯甲基六氢吡啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂及其衍生物的各种药理作用进行研究。虽然参考文献中已报告该化合物具有极有益的药理作用，本发明者进而研究的结果发现，其S-氧化物衍生物具有相同的药理作用，同时具有原化合物的游离物所没有的极为特别的药理作用，据此发现，终于完成了本发明。

换言之，本发明涉及下列通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物及其药学上可接受的盐。

(式中，R表示氢原子或羟基)。

此外，本发明涉及含有通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐，以及制药学上可接受的载体的医药组合物。

对本发明详细说明如下：

(1)下列通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐。

(式中，R表示氢原子或羟基)。

(2)上述(1)项所记载的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的药学上可接受的盐为草酸盐。

(3)含有上述(1)或(2)项所记载的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐，以及制药学上可接受的载体的医药组合物。

(4)上述(3)项所记载的医药组合物，其中，所述医药组合物为心脏病或高血压症的预防药或治疗药。

(5)上述(4)项所记载的医药组合物，其中，所述心脏疾病为心力衰竭、心绞痛或心肌梗塞。

(6)上述(5)项所记载的医药组合物，其中，所述心力衰竭是由左心室舒张障碍或心肌弛缓障碍造成的。

(7)上述(4)项所记载的医药组合物，其中，所述高血压症是高血压之际由血压降低作用造成的。

(8)上述(3)项所记载的医药组合物，其中，所述医药组合物为在不改变心率的情况下，促进心肌弛缓机能，改善缺血性心脏病、高血压性心脏病、心力衰竭、心房纤维颤动、室性心律失常并发的心肌弛缓障碍的预防药或治疗药。

(9)上述(3)-(8)项的任一项所记载的医药组合物，其中，所述1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的药学上可接受的盐是通过给予作为它的母体化合物的、通式[II]所示1，4-苯并硫氮杂

衍生物或其药学上可接受的盐而在生物体内产生的，

(式中，R表示氢原子或羟基)。

(10)一种下列通式[I]所示1，4-苯并硫氮杂-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐的制造方法，

(式中，R表示氢原子或羟基)，

所述制造方法是将下列通式[II]所示的1，4-苯并硫氮杂

衍生物氧化，

(式中，R表示氢原子或羟基)，

(11)上述(10)项所记载的方法，其中，所述氧化为使用过酸进行。

(12)如上述通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐用于制造心脏疾病或高血压症的预防药或治疗药中的用途。

(13)如上述通式[I]所示1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐用于制造心肌弛缓障碍造成的心力衰竭的预防药或治疗药中的用途。

(14)上述(12)或(13)项所记载的用途，其中，上述通式[I]所示1，4-苯并硫氮杂-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐是将上述通式[II]所示的母体化合物1，4-苯并硫氮杂

衍生物或其药学上可接受的盐给予生物体内而产生的。

(15)作为心脏疾病或高血压症的预防药或治疗药的、上述通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐。

(16)作为心肌弛缓障碍所造成的心力衰竭的预防药或治疗药的、上述通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐。

(17)一种治疗心脏疾病或高血压症的方法，所述方法包括将有效量的、含有通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐的医药组合物给予心脏疾病或高血压症的患者。

(18)一种治疗心肌弛缓障碍造成的心力衰竭的方法，所述方法包括将有效量的、含有上述通式[I]所示的1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐的医药组合物给予心肌弛缓障碍造成的心力衰竭的患者。

上述通式[I]所示的本发明的化合物或其盐，被认为是作为它的母体化合物的、通式[II]所示的化合物或其盐在生物体内的代谢产物，本发明者制造通式[I]所示的化合物或其盐并详细研究其性质的结果，首先发现，该通式[I]所示的化合物或其盐不仅为代谢产物，其本身还具有有益的药理作用。

此外，不同于作为它的母体化合物的、通式[II]所示的化合物或其盐，本发明的通式[I]所示化合物或其盐在不增加心率的情况下，具有调控心肌弛缓机能的作用，所以被认为是与作为它的母体化合物的、通式[II]所示的化合物或其盐具有不同药理作用的物质。

降低心肌收缩力且降低心率的药剂β-阻断药的使用，即使是心血管专家也很难调控其给予量，一般从低用量开始给予使用，高用量的给药被认为有危险。此外，扩张冠状动脉的钙阳离子拮抗药，由于血管扩张作用而快速降低血压，一般也由低用量开始使用，高用量的给药也被认为有危险。所以，使冠脉扩张、具有心收缩抑制作用、心率降低作用的药剂，从安全方面要求其作用缓和的药剂。

本发明者发现，本发明通式[I]所示的化合物或其盐具有增强左心室舒张机能的作用，使血管扩张、降低心肌收缩力且降低心率的作用缓和，作为心力衰竭、舒张不全造成的心力衰竭、左心室舒张障碍、心绞痛或心肌梗塞的药剂极为有用。此外，还发现本发明的化合物在不改变心率的情况下，可促进心肌弛缓机能，而可用于作为改善缺血性心脏病、高血压性心脏病、心力衰竭、心房纤维颤动、室性心律失常并发的心肌弛缓障碍的药剂。

本发明者还发现，本发明的通式[I]所示的化合物或其盐，对于增强心肌舒张机能的作用，无论是扩张冠状动脉的作用，还是减低心率、降低心肌收缩力的作用皆为缓和的作用。

本发明者还发现，本发明的化合物具有有效增强左心室舒张机能的作用，且对于去甲肾上腺素诱发性的左心室舒张障碍具有抑制作用。

因此，本发明提供本发明的化合物作为改善左心室舒张机能，又能抑制心力衰竭及舒张不全时所产生左心室舒张期最小压和左心室舒张末压的增加而改善心力衰竭及舒张不全的有用的药剂。

此外，本发明提供的化合物作为高龄者或高血压、心肥大所产生左心室舒张障碍的患者给药而改善左心室舒张障碍的预防或治疗有用的药剂，此外，本发明提供的化合物还作为对于冠状动脉有显著的狭窄、心绞痛或心肌梗塞的患者安全而理想的预防药或治疗药。进一步，本发明还提供在不改变心率的情况下，促进心肌弛缓机能，而作为改善缺血性心脏病、高血压性心脏病、心力衰竭、心房纤维颤动、室性心律失常并发的心肌弛缓障碍有用的预防药或治疗药。

因此，本发明提供具有上述有益作用的新颖化合物及含有上述本发明化合物的医药组合物。

此外，本发明的通式[I]所示的化合物或其盐被认为是作为它的母体化合物的、通式[II]所示化合物或其盐在生物体内的代谢产物，所以本发明的医药组合物也可替代本发明的通式[I]所示的化合物或其盐，使用作为它的母体化合物的、通式[II]所示化合物或其盐作为它的前药。

本发明的化合物本身具有增强心肌舒张机能的作用、使冠状动脉缓慢扩张的作用以及缓慢降低心率的性质，又兼具增加心肌氧气供应量、同时减少心肌氧气消耗量的特性。所以，对于以往难预防或治疗的高龄者或高血压、具有左心室心肥大的左心室舒张障碍的患者，或心力衰竭及舒张不全所造成的心力衰竭的患者，或心绞痛或心肌梗塞的患者，本发明提供作为安全而理想的预防药或治疗药的、新颖的医药组合物。

更进一步，本发明的化合物具有在不改变心率的情况下，增强心肌弛缓的作用，对心肌弛缓障碍有效。此外，本发明的化合物对于高血压具有有效的作用，作为高血压症的预防药或治疗药有效。此外，本发明的化合物在不改变心率的情况下，作为改善缺血性心脏病、高血压性心脏病、心力衰竭、心房纤维颤动、室性心律失常并发的心肌弛缓障碍的预防药或治疗药也有用。

本发明的医药组合物可经口服、舌下、贴附、静脉内给药使用之外，也可注入冠状动脉，用于解除诊断上诱发冠状动脉挛缩后的挛缩，或预防及治疗检验中的冠挛缩。

此外，为预防或治疗心绞痛、特别是心绞痛时的心肌缺血，或为了安全且理想的预防或治疗心力衰竭、特别是舒张不全的心力衰竭，通过将本发明的化合物和β-阻断药或钙阳离子(Ca²⁺)拮抗药并用，可减少β-阻断药或Ca²⁺拮抗药的使用量。

附图说明

图1表示本发明的化合物[III]及它的母体化合物的、通式[II](R表示氢原子)所示的化合物对于心率变化的比较图。

图2表示本发明的化合物[III]及它的母体化合物的、通式[II](R表示氢原子)所示的化合物对于左心室压变化的比较图。

图3表示本发明的化合物[III]及它的母体化合物的、通式[II](R表示氢原子)所示的化合物对于心肌弛缓机能变化的比较图。

图4表示对于去甲肾上腺素造成的高血压，本发明的化合物[III]所带来的血压变化的图。

具体实施方式

本发明涉及下列通式[I]所示的本发明的化合物1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物或其药学上可接受的盐。

(式中，R表示氢原子或羟基)。

本发明的优选化合物为下列通式[III]所示的4-[3-(4-苯甲基六氢吡啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物或其药学上可接受的盐：

以及下列通式[IV]所示的4-[3-(4-羟基苯甲基六氢吡啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物或其药学上可接受的盐：

本发明的化合物具有碱性的氮原子，所以可在该位置形成酸加成盐。形成该酸加成盐用的酸，只要是药学上可接受的酸，则无特别限制。本发明优选的酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐等的无机酸加成盐；草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、甘醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或抗坏血酸盐等的有机酸加成盐；天冬氨酸盐或谷氨酸盐等的氨基酸加成盐等。此外，本发明的化合物或其酸加成盐亦可为水合物等溶剂合物。

本发明的化合物中，杂环的硫(S)和氧(O)的连接(SO)形成电负性强的极性原子团，由于为配位连接，所以对于硫和氧的连接为表示配位键，因而可以利用杂环S→O的箭头方式表示，此外，该配位键也可利用杂环S⁺-O^-表示。

本发明的通式[I]所示化合物可通过适当氧化剂将通式[II]所示的化合物氧化而制造。该氧化剂可使用过酸，例如过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸(mCPBA)等。溶剂可适当使用二氯甲烷、氯仿等卤化烃等。为防止氧化成为砜，反应温度优选例如采用0-5℃左右的低温。可通过萃取或色谱法或蒸馏等周知的分离提纯方法，从反应混合物中分离提纯得到目标化合物。

例如本发明的通式[III]所示的化合物4-[3-(4-苯甲基六氢吡啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物可经由下列反应途径，

在氯仿(CHCl₃)溶剂中，通过作为氧化剂的间氯过苯甲酸(mCPBA)氧化化合物[V]4-[3-(4-苯甲基六氢吡啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂

的杂环的硫而制造。

经由上述反应途径，式[V]所示的盐酸盐在氯仿溶剂中，通过由作为氧化剂的间氯过苯甲酸(mCPBA)氧化而制成的本发明的化合物[III]4-[3-(4-苯甲基六氢吡啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物，可利用氯仿和甲醇混合为流动相，通过硅胶层析色谱法分离，然后，从分离而得的氯仿-甲醇共沸溶剂蒸馏去除溶剂，再于氩气中去除残余的溶剂而获得最终产品。据此而得的本发明上述式[III]所示的化合物，其纯度在90％以上，分子量为440.61，为无定形物，在室温下对于氧及湿度以及酸碱皆稳定，易溶于乙醇及二甲亚砜(DMSO)，具有皮肤刺激性。此外，本发明的化合物[III]的草酸盐为具有530.65的分子量、其纯度为90％以上、熔点为167-168℃的结晶，可溶于水、乙醇及二甲亚砜。据在室温下的¹H-NMR测定确认其酰胺部分的立体异构体以大约2∶3的比率存在。

此外，本发明的式[IV]所示化合物的4-{3-[4-(4-羟基苯甲基)六氢吡啶-1-基]丙酰基}-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂

-1-氧化物或其药学上可接受的盐，可通过上述相同的氧化反应，必要时在羟基保护的条件下制造。另外，将它的母体化合物的1，4-苯并硫氮杂

衍生物给予大鼠或犬，于所得粪和尿中加水并匀浆，其上清液使用化学键合了十八烷基的硅胶(ODS)的反向色谱柱分离，流动相使用含有0.1％的三氟乙酸(TFA)的水为A液，含有0.1％的TFA的乙腈为B液，通过使用梯度洗脱的高效液相色谱法，分离保留时间19-22分钟的成分，该分离的成分根据质谱分析，其质荷比(m/Z)为457。此外，本发明的化合物[III]也可按照本发明的化合物[IV]相同的方法，使用梯度洗脱的高效液相色谱法，即可分离保留时间27-30分钟的成分。

本发明的通式[I]所示的化合物或其盐，作为心力衰竭、心绞痛或心肌梗塞等心脏疾病的预防药或治疗药，以及高血压症的预防药或治疗药有用，特别是作为左心室舒张障碍或心肌弛缓障碍造成的心力衰竭的预防药或治疗药有用，此外，在不改变心率的情况下，促进心肌弛缓机能，改善缺血性心脏病、高血压性心脏病、心力衰竭、心房纤维颤动、室性心律失常并发的心肌弛缓障碍的预防药或治疗药。

因此，本发明的通式[I]所示的化合物或其盐可作为医药组合物的有效成分使用。本发明的医药组合物可经口服、舌下、贴附、静脉内给予，也可注入冠状动脉内，用于解除诊断上诱发冠状动脉挛缩后的挛缩，或预防及治疗检验中的冠挛缩。此外，该预防或治疗也可与β-阻断药或Ca²⁺拮抗药并用而减少β-阻断药或Ca²⁺拮抗药的使用量。

如同下述实施例中所记载的实验结果显示，作为本发明的医药组合物中的有效成分，可替代本发明的通式[I]所示化合物或其盐，改用作为母体化合物的、通式[II]所示化合物或其盐作为前药。由于本发明的通式[I]所示的化合物在生物体内可由作为它的母体化合物的、通式[II]所示化合物的代谢产物而获得，因而通式[II]所示的化合物或其盐可作为本发明化合物或其盐的前药使用。

本发明的医药组合物制成经口服给药用固体组合物时，可为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等剂型。该固体组合物中，一种或一种以上的活性物质可与至少一种非活性的稀释剂、分散剂或吸附剂等，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁或硅酸酐粉末等混合，按照常法制造。

配制片剂或丸剂时，必要时可使用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包衣，或利用两种以上的层包衣亦可。进一步，也可制成明胶或乙基纤维素等物质的胶囊。

配制经口服给药用的液体组合物时，可采用药剂上可接受的乳浊剂、溶解剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等的剂型。所使用的稀释剂，例如纯净水、乙醇、植物油或乳化剂等。此外，除稀释剂之外，该组合物还可含有润湿剂、悬浮剂、甜味剂、风味剂、芳香剂或防腐剂等辅料。

配制非经口服用的注射剂时，可使用无菌的水性或非水性的溶液剂、增溶剂、悬浮剂或乳化剂。水性的溶液剂、增溶剂、悬浮剂为例如注射用水、注射用蒸馏水、生理盐水、环糊精或其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三乙胺等有机胺类或无机碱溶液等。

配制水溶性的溶液剂时，可使用例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油，乙醇等醇类。此外，增溶剂可使用例如聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等的表面活性剂(形成混合胶束)，或卵磷脂或氢化卵磷脂(形成脂质体)等。此外，可配制成由植物油等非水溶性的溶解剂，以及卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等所构成的乳化制剂。

本发明的通式[I]所示的化合物或其盐，或作为其前药的通式[II]所示化合物或其盐的给药量，以游离的化合物计，虽然视年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法，处理时间等而不同，通常一般成人每人为0.1mg-1g范围，优选在1mg-1g范围或0.1mg-0.5g范围，每日一次或分为数次经口服或非经口服给药。

通过实施例将本发明更具体地说明如下，但本发明不仅限于该示例及说明。

实施例1本发明的通式[III]所示化合物4-[3-(4-苯甲基六氢吡啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂-1-氧化物的制造

在反应容器中，加入30.0g的上述式[V]所示化合物4-[3-(4-苯甲基六氢吡啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂

盐酸盐，再加入800ml的氯仿(CHCl₃)为溶剂，室温下搅拌使之溶解。然后，将反应容器浸于冰水浴中，冷却至反应容器内的温度为0-1℃。在注意反应温度不会上升的条件下，用110分钟的时间，将600ml含有14.0g间氯过苯甲酸(mCPBA)的氯仿(CHCl₃)溶液慢慢滴加在反应容器中。滴加完后，在0-1℃下搅拌大约20分钟。

然后，在0-5℃下，用1分钟的时间滴加200ml含有4.14g的亚硫酸钠的水溶液，滴加完后，在0-5℃下搅拌10分钟。然后，保持在0-5℃下，用1分钟的时间，滴加1摩尔/升的氢氧化钠水溶液。滴加完后，在0-5℃下搅拌15-20分钟。将有机层分离后，用600ml氯仿萃取水层。合并有机层，使用200ml水洗涤1次，再用200ml饱和盐水洗涤1次。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。

浓缩的残渣通过硅胶层析色谱法以乙醇洗脱并提纯，获得13g无定形至粘性油状的目的化合物

IR(cm^-1)：3452，2919，1643，1594，1022

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)：δ

1.1-2.95(17H，m)，3.78(3H，s)，3.86-4.16(2H，m)，4.65(2H，s)，6.8-7.65(8H，m)

MS(FD-MS)：441(M⁺)

实施例2本发明的化合物[IV]的制造

通过静脉内给药法，以0.3mg/kg的给药量，将化合物[IV]的母体化合物对3只Sprague-Dawley雄性大鼠给药，收集给药后24小时的粪和尿，其中，粪加水配制成匀浆。然后，制备3只大鼠的粪及尿匀浆的合并试样。

在2g的粪合并试样中，加入4ml的乙腈溶液，搅拌后进行离心处理，收集上清液。所得上清液在氮气流下，以40℃浓缩干燥，在该干燥物中加入乙腈及水再次溶解。将该再次溶解的溶液注入LC/MS，收集保留时间在21-22分钟的洗脱物。其m/Z为457。

此外，尿合并试样经离心处理后，将其上清液注入LC/MS，收集保留时间在21-22分钟的洗脱物。其m/Z为457。

实施例3

试验例1本发明化合物[III]对于正常大鼠的左心室舒张机能的影响

(1)饲育Wistar系雄性大鼠1星期之后，使用3％异氟烷进行吸入麻醉，气管内插管后，安装人工呼吸器。在1.7％异氟烷的吸入麻醉下进行呼吸管理。将附有测压芯片的导管(2F米勒公司(2Fミラ一社))从右总颈动脉插入左心室内，另外，从右大腿静脉插入注入本发明化合物或生理盐水用的聚乙烯管(SP10)。经10分钟的血流动力学稳定化后，连续地每一分钟测定左心室舒张期最小压、左心室舒张末压，本发明化合物[III]以0.1mg/kg/分钟的给药量给予10分钟。对照例给予生理盐水，各溶液的注入速度以每分钟计为16.6μl。

经20次心跳测定给药前及给药后的左心室舒张期最小压及左心室舒张末压。所测定的左心室舒张期最小压及左心室舒张末压，以给药前的值为100％计，给药后的值以相对于给药前的值(％)表示。测定值由平均值及标准偏差值求得。其结果示于表1及表2。

表1给予生理盐水前及给予生理盐水后的左心室舒张期最小压及左心室舒张末压的测定结果

给予生理盐水未观察到左心室舒张期最小压、左心室舒张末压的降低。

其次，本发明化合物[III]给药前及给药后所测定的左心室舒张期最小压及左心室舒张末压的结果示于表2。

表2本发明的化合物[III]给药前及给药后的测定结果

通过给予本发明的化合物[III]，正常大鼠显示左心室舒张期最小压及左心室舒张末压的明显降低。该结果证实：本发明的化合物具有改善左心室舒张机能的作用。

实施例4

试验例2本发明的化合物[III]对于陈旧性梗塞大鼠的左心室舒张障碍的影响

用3％异氟烷对Wistar系雄性大鼠进行吸入麻醉，气管内插管后，安装人工呼吸器。在1.7％异氟烷的吸入麻醉下，进行呼吸管理。在左侧第3肋骨间剖胸，切开心包膜后，使用丝线(6.0；Ethicon)将左冠状动脉前降支完全结扎梗塞组，立即闭胸。拔出气管内插管，觉醒后送回饲养室。

饲养2个月后，按照上述相同方法于麻醉后气管内插管，将附有测压芯片的导管(2F米勒公司)从右总颈动脉插入左心室内，另外，从右大腿静脉插入注入生理盐水或本发明化合物用的聚乙烯管(SP10)。经10分钟的血流动力学稳定化后，用30分钟的时间将去甲肾上腺素(20μg/kg/分钟)给予慢性梗塞大鼠组。其结果示于下表3。给予去甲肾上腺素20分钟后，用10分钟时间，以0.1mg/kg/分钟给予本发明的化合物[III]。然后，于每分钟经20次心跳测定其左心室舒张期最小压及左心室舒张末压。对照例给予生理盐水，各溶液的注入速度以每分钟计为16.6μl。心肌梗塞的大小为依据Sandmann等人的方法(参照文献)求得给予本发明的化合物及对照的生理盐水的大鼠心肌梗塞的大小。换言之，按照下式求得心肌梗塞大小(％)。

心肌梗塞大小(％)＝{(梗塞外周长+梗塞内周长)÷2}÷

{(左心室外周长+左心室内周长)÷2}×100

本发明化合物的给药组及生理盐水的给药组的梗塞大小分别为24％及26％，并无很大差异。

以给药前的值为100％计，给药后的值以相对于给药前的值的百分率表示。测定值由平均值及标准偏差值而求得，其结果分别示于表4(对照)及表5(本发明的化合物)。

表3对于陈旧性心肌梗塞大鼠，去甲肾上腺素诱发性舒张障碍的产生

将去甲肾上腺素给予陈旧性心肌梗塞大鼠时，可看到左心室舒张期最小压及左心室舒张末压明显上升，显示发生舒张障碍。

表4给予生理盐水前后的测定结果

将去甲肾上腺素给予陈旧性心肌梗塞大鼠后，产生左心室舒张障碍，然后，给予生理盐水观察不到左心室舒张期最小压、左心室舒张末压的降低，这些值反而较给予前稍为上升。

表5给予本发明的化合物[III]前后的测定结果

将去甲肾上腺素给予陈旧性心肌梗塞大鼠后，产生左心室舒张障碍，然后，给予本发明的化合物[III]，左心室舒张期最小压及左心室舒张末压明显降低。据此，本发明的化合物[III]对于陈旧性心肌梗塞大鼠的去甲肾上腺素诱发性舒张障碍有明显的改善功能。

上述实施例3的试验例1及实施例4的试验例2的结果显示，本发明的化合物[III]可改善舒张障碍，可改善心力衰竭、特别是舒张不全造成的心力衰竭，表示本发明的化合物为增强舒张机能的药剂。

实施例5

试验例3有关本发明的通式[III]或[IV]所示化合物的冠状动脉扩张作用试验

购买猪心脏，不分雄雌皆供试验使用。在事先用95％的氧(O₂)及2.5％的二氧化碳(CO₂)饱和且经冰冷却的克雷布-亨士来得液(Krebs-Henseleit)中，浸渍所摘出的心脏而运送，摘取外径为2.5-3mm的冠状动脉前降支。以相同营养液在冷藏库中保存一晚，次日制作宽度为3mm的除去内皮的短条(开环)标本，在37℃下，悬挂在装满用95％的氧(O₂)及2.5％的二氧化碳(CO₂)饱和且经冰冷的克雷布-亨士来得液的10ml脏器浴(Organbath)中。固定一端，另一端连接在等长传感器(Isometrictransducer)(T7-8-240，T7-30-240，东方公司(オリエンテツク))，利用张力用放大器记录张力的变化。在1.5g的负载下稳定120分钟之后，给予氯化钾(40mM)，当到达收缩最大时洗除，每15分钟间隔洗除，共4次。得到稳定的氯化钾的收缩后，添加溶解有氯化钾(30mM)的生理盐水，获得持续性收缩之后，累计给予用二甲亚砜溶解的本发明的上述通式[III]或[IV]所示化合物0.01-100μM为止。另外，以不含被检验物质的克雷布-亨士来得溶液作为对照。

试验结果：对照的冠状动脉弛缓作用为0％。然而，本发明的上述通式[III]或[IV]所示化合物显示出浓度依赖性的、猪摘出冠状动脉的弛缓作用。以前值为100％计，使冠状动脉的最大收缩弛缓50％所需本发明的上述通式[III]或[IV]所示化合物的浓度(EC₅₀％)分别为42μM及100μM。

实施例6

试验例4有关本发明的上述通式[III]或[IV]所示化合物的降低收缩能力作用的试验

试验动物使用SLC Hartley系雄性豚鼠(900-1200g)。击打其头部后，切断颈动脉放血致死后，剖胸摘出心脏。从心室切离右心房，制作右心房标本。在31℃下，将其悬挂在装满用含有95％氧气(O₂)及2.5％二氧化碳(CO₂)气体充气的克雷布-亨士来得液的20ml脏器浴(Organ bath)中，固定其一端，另一端连接在等长传感器(Isometric transducer，TB-651-T；日本光电工业公司(日本光電工業))。以自发收缩为指标评估药物对于右心房标本的作用。通过张力用放大器(EF601G)将张力记录在记录机(RECTIGRAPH-8K，日本电气三荣公司(日本電気三栄))。在0.5-1.0g的负载下稳定60-90分钟之后，累计给予溶解于二甲亚砜的本发明通式[III]或[IV]所示化合物0.01-100μM为止。使用不含被检验物质的克雷布-亨士来得溶液为其对照。以给予前的值为100％计，求其抑制最大收缩50％的浓度(IC₅₀值)。

试验结果：对照组对于自发收缩的抑制率为9％。本发明的通式[III]或[IV]所示化合物显示出浓度依赖性地抑制豚鼠右心房的自发收缩大小的作用。以前值的收缩幅度最大值为100％计，本发明通式[II]或[III]]所示化合物50％抑制作用的浓度(IC₅₀)分别为36μM及110μM。

实施例7

试验例5有关本发明通式[III]或[IV]所示化合物对于降低心率作用的试验

试验动物使用雄性豚鼠(900-1200g)。击打其头部后，切断颈动脉放血致死之后，剖胸摘出心脏。从心室切离右心房，制作右心房标本。在31℃下，将其悬挂于装满用含有95％的氧气及2.5％二氧化碳(CO₂)的气体充气的克雷布-亨士来得液的20ml脏器浴(Organ bath)中，固定其一端，另一端连接于等长传感器(isometric transducer，TB-651-T；日本光电工业公司)。右心房标本的自发性收缩的心率记录于记录机(RECTIGRAPH-8K，日本电气三荣公司)。累计性地研究用二甲亚砜溶解的本发明的通式[III]或[IV]所示化合物0.01-100μM。

检测结果：对照组无法抑制其右心房的心率。本发明通式[III]或[IV]所示化合物对于豚鼠右心房的每分钟计心率显示出具有浓度依赖性的抑制作用。以前值为100％计，可抑制最大收缩50％所需本发明化合物[III]或[IV]的浓度分别为35μM及110μM。

依据上述3个实施例可知，本发明通式[III]或[IV]所示化合物具有冠状血管扩张作用、降低心肌收缩作用以及抑制心率的作用。

实施例8

试验例6有关化合物[III]和化合物[II](R表示氢原子)对于心率、左心室压、心肌弛缓机能的作用的比较

饲养体重为280-300g的Wistar雄性大鼠1星期后，以3％异氟烷进行吸入麻醉，气管内插管后，安装人工呼吸器。在1.7％异氟烷的吸入麻醉下，进行呼吸的管理。将附有测压芯片的导管(2F米勒公司)从右总颈动脉插入左心室，另外，从右大腿静脉插入注入本发明化合物[III]或化合物[II](R表示氢原子)用的聚乙烯管(SP10)。经10分钟的血流动力学稳定化之后，连续性地每隔1分钟测定其心率、左心室压、最大降低速率dP/dt值。本发明化合物[III]及化合物[II]以0.3mg/kg/分钟给予5分钟。就各组4只大鼠进行探讨。溶剂使用0.05％的枸橼酸及5％的山梨糖醇溶液。给予前及给予5分钟后的各参数测定20次心跳。其结果示于图1、图2及图3。

1.本发明化合物[III]及化合物[II](R表示氢原子)对于心率的影响

给予本发明的化合物[III]前的心率(次/分钟)为361.7±26.5，给予后为360.9±29.1，可知并无显著差异。另一方面，给予本发明的化合物[II](R表示氢原子)前为370.1±18.9，给予后为320.2±24.2，显示显著降低(参照图1)。由此可知，本发明的化合物[III]不改变心率，而化合物[II](R表示氢原子)显著降低心率，可知二者具有不同的药理作用。

2.本发明的化合物[III]及化合物[II](R表示氢原子)对于左心室压的影响

本发明的化合物[III]给予试验中，给予前，左心室压(mmHg)为106.0±5.8，给予后为106.3±5.5，并无显著差异。此外，化合物[II](R表示氢原子)的给予试验中，给予前，左心室压(mmHg)为103.7±4.2，给予后为100.8±6.0，虽稍有降低却仍无显著差异(参照图2)。

3.本发明的化合物[III]和化合物[II](R表示氢原子)对于心肌弛缓机能的比较

本发明的化合物[III]给予试验中，给予前，心肌弛缓机能(mmHg/秒)为-5631.4±395.9，给予后为-5982.6±520.1，显示显著地改善。另一方面，化合物[II](R表示氢原子)的给予试验中，给予前，心肌弛缓机能(mmHg/秒)为-5973.4±1121.3，给予后为-5311.0±961.4，显示显著降低(参照图3)。

据上述相对于本发明的化合物显著地改善心肌弛缓机能，作为它的母体化合物的化合物[II]显著地减弱心肌弛缓机能，显示二者具有不同的药理作用。

由上述可知本发明中，本发明通式[I]所示的S-氧化物在不改变心率的情况下，能改善心肌弛缓机能，相对它的母体化合物通式[II]所示的化合物在降低心率的情况下，减弱心肌弛缓机能，显示本发明的化合物和它的母体化合物通式[II]所示的化合物有不同的药理作用，为具有不同性质的物质。

实施例9

试验例7本发明的化合物[III]对于高血压的作用

试验方法：

用3％的异氟烷将体重260g的Wistar系雄性大鼠吸入麻醉，气管内插管后，安装人工呼吸器。在1.7％的异氟烷吸入麻醉下，进行呼吸管理。将附有测压芯片的导管(2F米勒公司)从右总颈动脉插入左心室内，另外，从右大腿静脉插入注入本发明化合物用的聚乙烯管(SP10)。经10分钟的血流动力学稳定化后，给予去甲肾上腺素(20μg/kg/分钟)，给予开始10分钟后，以0.1mg/kg/分钟的量给予本发明的化合物[III]长达10分钟。以10分钟间隔，重复给予3次本发明的化合物[III]。在本发明的化合物[III]给予前后，经20次心跳测定左心室压。各溶液的注入速度以每分钟计为16.6μl。其结果示于图4。其结果是，给予本发明的化合物[III]前的左心室压(mmHg)为189.2±14.0，给予后为180.3±14.9，可知，通过给予本发明的化合物[III]，左心室压显著降低(参照图4)。