KR101337244B1 - 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 및 이를 이용한 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

심부전, 확장 부전에 의한 심부전, 좌심실 확장 장해, 협심증 또는 심근경색, 고혈압증, 또는 허혈성 심질환, 심부전, 심방세동이나 심실성 부정맥에 있어서 인정되는 심근 이완 장해의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 신규 화합물, 및 이를 함유하여 이루어지는 의약 조성물을 제공한다. 본 발명은, 하기의 일반식 [Ⅰ](식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다)로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이를 함유하여 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112011060873640-pct00014

Description

1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 및 이를 이용한 의약 조성물{1,4-BENZOTHIAZEPINE-1-OXIDE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION UTILIZING THE SAME}
본 발명은, 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이를 이용한 의약 조성물에 관한 것이다.
심장은 심근의 수축, 이완을 주기적으로 반복하여 전신의 조직, 장기에 혈액을 보내고, 또한 전신의 조직, 장기로부터 심장에 혈액을 되돌리는 펌프로서 작동하고 있다. 심장의 수축, 이완은 일정한 주기로 행해지고 있고, 심근은 좌우의 관상동맥에 의한 관상순환으로 필요한 산소와 영양의 공급을 받아 그 산소와 영양을 소비하여 수축, 이완을 하고 있다. 정상의 심근에서는 산소 공급과 산소 소비는 평형 상태에 있다.
심장이 정상적인 수축, 이완을 하지 못하고, 결과적으로 펌프 작용이 손상되면 전신의 장기, 조직에 울혈이 일어나 심부전이 발생한다. 심부전 시에는 노르에피네프린 등의 교감신경계가 활성화되어 혈중의 농도가 상승하여 심박수가 증가한다.
현재, 심박수를 줄여 심근 수축력을 저하시키는 약제, 즉 β 차단약은 심근 산소 소비량을 저하시키는 결과로, 심부전의 치료약으로서 사용되고 있다. 그러나, β 차단약은 과량이 되면 심부전을 악화시키는 위험이 있어, 그 사용은 주의 깊고 신중하게 실시할 필요가 있다.
심장의 수축, 이완은 규칙적으로 주기성을 가지고 행해지고 있다. 이 심장 주기는 수축기, 확장기의 둘로 크게 나눌 수 있다. 수축기는 승모판의 폐쇄로부터 대동맥판막 폐쇄까지이고, 확장기는 대동맥판막의 폐쇄로부터 승모판의 폐쇄까지이다. 또한, 확장기는 등용 이완기, 급속 유입기, 완서 유입기, 심방 수축기의 4기로 이루어진다. 확장기의 4기 중 뒤의 3기, 즉 급속 유입기, 완서 유입기, 심방 수축기는 심실근이 한층 더 확장할 때 모습으로, 심방에서 심실로 혈액이 유입해 온다. 이 심실에 있어서의 확장 기능은 심기능 상에서 매우 중요한 의미를 갖는다. 심근의 확장이 장해되면, 혈액이 심실에 유입하는 것이 장해되어 심부전, 특히 확장 부전에 의한 심부전을 일으킨다. 게다가, 관상동맥은 다른 장기와는 달리 확장기에 심근조직 내로 혈액이 유입된다. 확장기의 심근조직 내로의 관상 관류는 오른쪽 관상동맥보다 왼쪽 관상동맥에서 더욱 현저하다. 이 때문에, 좌심실의 확장 장해는 좌심실 심근조직 내로의 관상 관류가 장해되어 심근허혈이 되고, 결과적으로 확장 부전에 의한 심부전을 더욱 악화시키게 된다.
또한, 고령자나 고혈압 환자, 좌심실 심근 비대의 환자 등에서는, 아직 심부전을 일으키지 않아도 좌심실 확장 장해를 볼 수 있다. 좌심실 확장 장해는 심장 초음파 도플러법으로 용이하게 진단할 수 있다. 좌심실 확장 장해가 있으면 쉽게 피로감을 느끼고, 헐떡임, 흉부 불쾌감, 흉통 등의 증상을 호소하는 것도 적지 않다. 좌심실 확장 장해가 장기에 걸치면 심근 세포의 장해나 섬유화가 일어나, 장래 심부전을 일으키기 쉬워진다.
심장이 정상적으로 기능하기 위해서는, 심근으로 적절한 산소와 영양의 공급이 필요하고, 이들은 좌우의 관상동맥에 의한 관상 관류에 의해서 공급된다. 심근은 이들 산소와 영양을 소비하는 것으로 수축, 이완을 행하고 있다.
관상동맥을 확장시키는 약제는 심근 산소 공급량을 증가시켜 심근허혈을 경감시킨다. 또한, 심근 산소 소비량은 심박수, 심수축력으로 규정되므로, 심박수의 저하나 심근 수축력의 저하는 심근의 산소량을 줄여 심근허혈을 경감시킨다. 관상동맥을 확장시키고, 심박수를 저하시키고, 심수축력을 저하시키는 작용을 겸비하는 약제는 허혈성 심질환, 즉 협심증이나 심근경색의 치료약 또는 예방약이 된다.
심부전에는 수축 부전과 확장 부전이 있지만, 수축 부전에 의한 심부전에 있어서도 좌심실 확장기 최소압과 좌심실 확장 말기압의 증가를 인정하므로, 좌심실 확장 기능의 증강 작용을 갖는 약제는 수축 부전을 개선하는 약제가 된다.
또한, 관상동맥을 확장시키는 약제는 심근으로의 산소 공급을 증강시키기 때문에 협심증, 심근경색의 치료약이 된다. 심근의 산소 소비량은 심박수, 심근 수축력에 관련된다. 이들을 저하시키는 작용은 심근 산소 소비량을 저하시키고 허혈을 개선시켜 허혈성 심질환, 즉 협심증, 심근경색의 치료약, 예방약이 된다. β 차단약은 협심증, 심근경색, 심부전의 치료약이 되지만 관상동맥 확장 작용이나 좌심실 확장 기능을 증강시키는 작용은 없다.
좌심실 심근의 확장 기능을 증강시키고 심박수를 저하시키고, 더욱이 심근 수축력을 서서히 저하시키고 관상동맥을 확장시키는 작용을 겸비하는 약제는 심부전, 확장 부전에 의한 심부전, 좌심실 확장 장해, 협심증, 심근경색의 치료약 또는 예방약이 된다.
또한, 심장에 있어서의 이완 기능은 수축 기능이나 확장 기능과 같이 중요하다. 이완은 주로 확장기 4 상 중 최초의 제 1 상, 등용 이완기의 기능을 나타내고, 좌심실압의 1차 미분, 최대 음성 dP/dt의 계측으로 측정할 수 있다. 또한, 심장에 있어서의 이완 기능의 이상은 심장 초음파 도플러법으로 좌심실 심근벽 운동을 측정하는 것에 의해 계측할 수 있다.
또한, 심부전에 있어서는 심근 수축 장해, 심근 이완 장해, 심근 확장 장해 각각이 복합적으로 합쳐져 야기되는 것이 적지 않다. 심근 이완 장해와 심근 확장 장해가 합쳐져 확장 부전을 형성하는 것도 적지 않다. 허혈성 심질환, 심방세동, 심실성 부정맥에 있어서도 이완 장해가 보이고, 이완 장해가 고도로 되면 심근 수축력도 저하한다. 심근 이완 장해의 개선은 허혈성 심질환, 심부전, 심방세동, 심실성 부정맥에 대한 치료상 중요한 요건이다. 심근 이완 장해가 고도로 되면 심근은 이완하지 못하고, 강직(rigor)을 일으킨다. 또한, 심근 이완 장해에 의해 심부전이 악화된다.
심근 이완 장해는 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 심부전, 심방세동, 심실성 부정맥에 있어서 인지된다. 심근을 오로지 이완시키는 약제는 현재로서는 없다. 에피네프린이나 노르에피네프린 등의 카테콜아민은 심근 소포체로의 칼슘 섭취를 촉진시켜, 심근 이완을 촉진시킨다. 그러나, 이러한 물질은 심박수나 혈압을 상승시키는 작용을 겸하여 심근 산소 소비량을 높이는 결과로, 상기 질환의 치료약으로서는 사용하기 어렵다. 심박을 변화시키지 않고 심근 이완을 촉진시키는 약제는 심근 이완약으로서 이상적인 약제가 될 수 있다. 심박을 변화시키지 않고 심근 이완을 촉진시킬 수 있으면 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 심부전, 심방세동, 심실성 부정맥에 합병된 이완 장해를 개선시켜, 결과적으로 심기능을 개선시키는 약제가 된다.
혈압은 심박출량, 말초혈관 저항, 순환 혈액량, 혈액 점조도 등으로 규정된다. 노르에피네프린은 말초혈관 저항을 증강시켜 혈압을 높게 한다. 노르에피네프린 부하에 의한 고혈압에 대하여 혈압을 저하시키는 약제는 고혈압의 치료약 또는 예방약이 된다.
한편, 4- [3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로피오닐-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 그 유도체는 심장 억제 작용을 수반하는 일 없이 심근의 KD(kinetic cell death) 억제 작용을 갖는 심근 괴사나 급성 심근경색에 유효한 물질로서 보고되어 있다(특허문헌 1 및 2 참조). 이 물질에 관해서는 많은 보고가 행하여져 오고 있으며, 예를 들어 심방세동의 치료약으로서 유용한 것(특허문헌 3 참조), 제암제에 대한 효과 증강 작용을 가지는 것(특허문헌 4 참조), 리아노딘 수용체 기능의 개선 및/또는 안정화에 의해 근소포체로부터의 Ca2 ＋ 누출을 억제하는 작용을 가지는 것(특허문헌 5 참조), 근이완 촉진약, 좌심실확장 장해의 치료약, 협심증의 치료약, 급성 폐기종의 치료약, 미소 순환계의 혈류 개선약, 고혈압의 치료약, 심실성 빈박의 치료약, 토르사드포안(Torsades de pointes)의 치료약 등으로서 유용한 것(특허문헌 6 참조) 등이 보고되고 있다.
1. 일본 특허공개 평 4-230681호 공보 2.　WO　92/12148호 공보 3. 일본 특허공개 2000-247889호 공보 4. 일본 특허공개 2001-31571호 공보 5. 일본 특허공개 2003-95977호 공보 6. WO　2005/105793호 공보
본 발명은 심근 이완능을 높여 심근 이완 장해를 개선시키는 약제로서 제공하는 것이나, 또한 혈관 평활근을 이완하고 혈압을 저하시켜, 고혈압의 치료약으로 된다. 또한, 골격근, 자궁 평활근의 근이완을 촉진하여 근긴장증이나 유산의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 심박수를 바꾸지 않고 심근 이완 기능을 촉진하는 유용한 약리 작용 등을 갖는 신규 화합물, 및 이를 이용한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자는, 4- [3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로피오닐-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 그 유도체에 대하여 각종 약리 작용을 검토해 왔다. 이러한 화합물이 매우 유용한 약리 작용을 갖는 것은 상기 문헌에 보고되어 있다. 본 발명자는 한층 더 검토를 진행시켜 왔으며, S-옥사이드 유도체가 동일한 약리 작용과 함께 모체의 유리체에는 없는 지극히 특이한 약리 작용을 갖는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식 [Ⅰ]
Figure 112011060873640-pct00001
(식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 식 [Ⅰ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
(1) 다음의 일반식 [Ⅰ]
[화학식 1]
Figure 112011060873640-pct00002
(식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(2) 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체의 약학적으로 허용되는 염이 옥살산염인 상기 (1)에 기재된 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
(4) 의약 조성물이 심장질환 또는 고혈압증의 치료약 또는 예방약인 상기 (3)에 기재된 의약 조성물.
(5) 심장질환이 심부전, 협심증, 또는 심근경색인 상기 (4)에 기재된 의약 조성물.
(6) 심부전이 좌심실 확장 장해 또는 심근 이완 장해에 의한 것인 상기 (5)에 기재된 의약 조성물.
(7) 고혈압증이 고혈압 시에 대한 혈압 저하 작용에 의한 것인 상기 (4)에 기재된 의약 조성물.
(8) 의약 조성물이 심박을 변화시키지 않고 심근 이완 기능을 촉진시켜, 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 심부전, 심방세동, 심실성 부정맥에 합병된 심근 이완 장해를 개선시키기 위한 치료제 또는 예방약인 상기 (3)에 기재된 의약 조성물.
(9) 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체의 약학적으로 허용되는 염이, 이의 모체 화합물인 다음의 일반식 [Ⅱ]
Figure 112011060873640-pct00003
(식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
로 나타낸 1,4-벤조티아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 의해 생체 내에서 생성되는 것인 상기 (3)∼(8)의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(10) 다음의 일반식 [Ⅱ]
[화학식 2]
Figure 112011060873640-pct00004
(식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
로 나타낸 1,4-벤조티아제핀 유도체를 산화시켜, 다음의 일반식 [Ⅰ]
[화학식 1]
Figure 112011060873640-pct00005
(식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
(11) 산화가 과산에 의한 것인 상기 (10)에 기재된 방법.
(12) 심장질환 또는 고혈압증의 치료약 또는 예방약을 제조하기 위한 상기 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(13) 심근 이완 장해에 의한 심부전의 치료약 또는 예방약을 제조하기 위한 상기 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(14) 상기 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이, 이의 모체 화합물인 상기 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 의해 생체 내에서 생성되는 것인 상기 (12) 또는 (13)에 기재된 사용.
(15) 심장질환 또는 고혈압증의 치료약 또는 예방약으로서의, 상기 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(16) 심근 이완 장해에 의한 심부전의 치료약 또는 예방약으로서의, 상기 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(17) 심장질환 또는 고혈압증의 환자에게, 유효량의 상기 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물을 투여하는 것에 의해 심장질환 또는 고혈압증을 치료하는 방법.
(18) 심근 이완 장해에 의한 심부전 환자에게, 유효량의 상기 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물을 투여하는 것에 의해 심근 이완 장해에 의한 심부전을 치료하는 방법.
상기 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 본 발명의 화합물 또는 이의 염은, 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염의 생체 내에서의 대사 산물이라고 생각할 수 있는 것이지만, 본 발명자 등이 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 제조하여 그 성질을 상세하게 검토하였으며, 해당 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염은 단순한 대사 산물이 아니고 그 자체가 유용한 약리 작용을 갖고 있는 것을 처음으로 발견하였다.
게다가, 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염은, 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염과는 달리, 심박수를 증가시키는 일 없이 심근 이완 기능을 조정시키는 작용을 갖고 있으므로, 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염과는 다른 약리 작용을 가지는 물질이라고 생각할 수 있다.
심근 수축력을 감소시키고, 동시에 심박수를 감소시키는 약제인 β 차단약의 사용은 순환기 전문의라도 투여량의 가감이 어렵고, 일반적으로는 저용량으로 사용하는 것이 권장되고 있어 고용량의 투여는 위험하게 되어 있다. 또한, 관상동맥을 확장시키는 Ca2 ＋ 길항약은 혈관 확장 작용 때문에 급격하게 혈압이 저하되어, 일반적으로는 저용량으로 사용하는 것이 권장되고 있고 고용량의 투여는 위험하게 되어 있다. 관상혈관을 확장시켜 심장 수축 억제 작용, 심박 저하 작용을 가지는 약제는, 그 작용이 온화한 약제가 안전성 면에서 요구되고 있다.
본 발명자들은, 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염이 좌심실 확장 기능을 증강하는 작용이 있어 혈관을 확장시키고, 심근 수축력을 감소시키며, 동시에 심박수를 감소시키는 작용이 온화한, 심부전, 확장 부전에 의한 심부전, 좌심실 확장 장해, 협심증 또는 심근경색의 약제로서 지극히 유용한 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물이 심박수를 변화시키지 않고 심근 이완 기능을 촉진시켜 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 심부전, 심방세동, 심실성 부정맥에 합병된 심근 이완 장해를 개선시키는 약제로서 유용한 것을 발견하였다.
또한, 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염은 심근 확장 기능을 증강시키는 작용으로, 관상동맥을 확장시키는 작용, 심박수를 감소시키고 심근 수축력을 저하시키는 작용, 어느 쪽도 온화한 것임을 발견하였다.
본 발명자들은, 본 발명의 화합물이 좌심실의 확장 기능을 증강시키는 유효한 작용을 가지고, 동시에 노르에피네프린 유발성의 좌심실 확장 장해에 대한 억제 작용을 가지는 것을 발견하였다.
본 발명은, 본 발명의 화합물을 좌심실 확장 기능을 개선시키고, 또한 심부전 및 확장 부전 시에 인정되는 좌심실 확장기 최소압과 좌심실 확장 말기압의 증가를 억제하여, 심부전 및 확장 부전을 개선하는 유용한 약제로서 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 고령자나 고혈압, 심비대로 판단되는 좌심실 확장 장해의 환자에게 투여하여 좌심실 확장 장해를 개선시키는 치료 또는 예방에 유용한 약제로서 제공하는 것이고, 더욱이 본 발명은, 본 발명의 화합물을 관상동맥에 유의적인 협착이 있는 협심증이나 심근경색 환자에 대하여 안전한 바람직한 치료약 또는 예방약으로서 제공하는 것이다. 또한 본 발명은, 심박수를 변화시키지 않고 심근 이완 기능을 촉진시켜 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 심부전, 심방세동, 심실성 부정맥에 합병된 심근 이완 장해를 개선시키는 유용한 치료약 또는 예방약으로서 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 이러한 유용한 작용을 가지는 신규 화합물, 및 이러한 본 발명의 화합물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염은, 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염의 생체 내에서의 대사 산물이라고 생각할 수 있기 때문에, 본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 대신하여, 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 이의 프로드럭으로서 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체가 심근 확장 기능을 증강시키는 작용, 완만하게 관상동맥을 확장시키는 작용, 및 완만하게 심박수를 저하시키는 성질을 가지고, 또한 심근으로의 산소 공급량을 증가시킴과 동시에 심근의 산소 소비량을 줄이는 성질을 겸비하고 있다. 따라서, 본 발명은 종래 치료나 예방이 어렵다고 여겨지고 있던 고령자나 고혈압, 좌심실 비대의 좌심실 확장 장해를 가지는 환자나, 심부전 및 확장 부전에 의한 심부전 환자, 또한 협심증 또는 심근경색의 환자에 대하여 안전하고 바람직한 치료약 또는 예방약이 되는 새로운 의약 조성물을 제공하는 것이다.
이에 더하여, 본 발명의 화합물은 심박수를 변화시키지 않고 심근 이완을 증강시키는 작용을 가져 심근 이완 장해에 유효하다. 또한, 본 발명의 화합물은 고혈압에 유효한 작용을 가져 고혈압증의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 심박수를 변화시키지 않고 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 심부전, 심방세동, 심실성 부정맥에 합병된 심근 이완 장해를 개선하는 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구, 설하, 첩부, 정맥내 투여를 할 수 있지만, 관상동맥 내에 주입하여 진단적으로 관상동맥 변축을 유발한 후의 변축의 해제, 검사 중의 관상변축의 예방 및 치료에 이용된다.
더욱이, 협심증, 특히, 협심증에 있어서의 심근허혈을 치료 또는 예방하기 위하여, 또는 심부전, 특히 확장 부전에 의한 심부전에 대해 안전하고 바람직한 치료 또는 예방을 하기 위하여, 본 발명의 화합물을 β 차단약이나 Ca2 ＋ 길항약과 병용하는 것에 의해, β 차단약이나 Ca2 ＋ 길항약의 사용량을 줄일 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물 [Ⅲ]과 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ](R=H)로 나타낸 화합물에 있어서 심박수의 변화를 비교한 것이다.
도 2는 본 발명의 화합물 [Ⅲ]과 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ](R=H)로 나타낸 화합물에 있어서 좌심실압의 변화를 비교한 것이다.
도 3은 본 발명의 화합물 [Ⅲ]과 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ](R=H)로 나타낸 화합물에 있어서 심근 이완 기능의 변화를 비교한 것이다.
도 4는 노르에피네프린에 의한 고혈압에 대한 본 발명의 화합물 [Ⅲ]에 따른 혈압의 변화를 나타낸 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 즉, 다음의 일반식 [Ⅰ]
[화학식 1]
Figure 112011060873640-pct00006
(식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
로 나타낸 본 발명의 화합물 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물의 예로서는 다음의 화학식 [Ⅲ]
Figure 112011060873640-pct00007
으로 나타낸 4-[3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 다음의 화학식 [Ⅳ]
Figure 112011060873640-pct00008
로 나타낸 4-{3-[4-(4-하이드록시벤질)피페리딘-1-일]프로피오닐}-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 염기성의 질소 원자를 가지고 있으므로, 이 위치에서 산부가염을 형성시킬 수 있다. 이 산부가염을 형성시키기 위한 산으로는, 약학적으로 허용되는 것이면 특히 제한은 없다. 본 발명의 바람직한 산부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 질산염 등의 무기산 부가염; 옥살산염, 초산염, 프로피온산염, 호박산염, 글리콜산염, 젖산염, 사과산염, 주석산염, 구연산염, 말레인산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 아스코르빈산염 등의 유기산 부가염；아스파라긴산염 또는 글루타민산염 등의 아미노산 부가염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 산부가염은, 수화물과 같은 용매화물일 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, 헤테로환의 황(S)과 산소(O)의 결합(SO)은, 강한 전기 음성을 나타내는 극성 원자단을 형성하고 배위결합이므로, 황과 산소의 결합에 대해서 배위결합인 것을 나타내기 위하여 헤테로환 S→O의 화살표로 나타낼 수 있고, 또한 이 배위접합은 헤테로환 S＋-O-로 나타낼 수 있다.
본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물은, 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물을 적당한 산화제로 산화하는 것에 의해 제조할 수 있다. 산화제로서는 과산, 예를 들어 과초산, 과안식향산, 메타클로로과안식향산(mCPBA) 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 등을 적의 사용할 수 있다. 반응 온도는 술폰까지의 산화를 방지하기 위해서 저온, 예를 들어 0 ℃에서 5 ℃ 정도가 바람직하다. 반응 혼합물로부터 추출 조작이나 크로마토그래피나 증류 등의 공지의 분리 정제 수단에 의해 목적물을 분리 정제할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 식 [Ⅲ]으로 나타낸 화합물인 4-[3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드는 다음의 반응 경로에 따라,
[반응식 1]
Figure 112011060873640-pct00009
[Ⅴ] [Ⅲ]
화합물 [Ⅴ]의 4-[3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀의 헤테로환의 황을 클로로포름(CHCl3) 용매 중에서 산화제인 메타클로로과안식향산(mCPBA)에 의해 산화하는 것에 의해 제조할 수 있다.
상기의 반응 경로에 따라 식 [Ⅴ]로 나타낸 염산염을 클로로포름 용매 중에서 산화제인 메타크로로과안식향산(mCPBA)에 의해 산화하는 것에 의해 제조된 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 4-[3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드는 이동상으로서 클로로포름-메탄올 혼합액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리하고, 그 다음에 분리된 클로로포름-메탄올 공비용매로부터 용매를 유출하고, 다시 아르곤 중에서 잔류 용매를 구출하여 최종 제품으로 한다. 이와 같이 얻은 본 발명의 상기 식 [Ⅲ]으로 나타낸 화합물은 90% 이상의 순도를 갖고, 440.61의 분자량을 가지며, 무정형(amorphous)이고, 실온에서 산소, 습도 및 산, 알칼리에 안정하고, 에탄올 및 디메틸설폭사이드(DMSO)에 이용성(易溶性)이고, 피부 자극성이 있다. 또한, 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 옥살산염은 530.65의 분자량을 갖고, 순도 90 %이상이며, 167∼168 ℃의 융점을 갖는 결정이고, 물, 에탄올 및 디메틸설폭사이드에 가용성이다. 1H-NMR의 실온에서의 측정으로, 아미드 부분에 있어서 입체 이성체가 약 2:3의 비율로 존재하는 것이 확인되어 있다.
또한, 본 발명의 식 [Ⅳ]로 나타낸 화합물인 4-{3-[4-(4-히드록시벤질)피페리딘-1-일]프로피오닐}-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기와 같은 산화 반응에 의해, 필요에 따라 하이드록실기를 보호하여 제조할 수 있다. 또한, 래트 또는 개에 이의 모체 화합물인 1,4-벤조티아제핀 유도체를 투여하여 얻은 소변 및 대변에 물을 첨가하여 균질화하고 그 상등액에 옥타데실기를 화학 결합시킨 실리카겔(ODS)을 이용한 역상 컬럼을 사용하고, 이동상은 A액으로서 0.1% 트리플루오로초산(TFA) 함유된 물을 이용하고, B액으로서 0.1% TFA 함유 아세토니트릴을 이용하여, 구배 용리를 이용하는 고속 액체 크로마토그래피에 의해 유지시간 19∼22분에서 성분 분리하였다. 분리된 성분은 질량분석(mass spectrometry)에 의해 질량하전비(m/Z)는 457이었다. 또한, 본 발명의 화합물 [Ⅲ]도 본 발명의 화합물 [Ⅳ]와 같은 수법으로, 구배 용리를 이용하는 고속 액체 크로마토그래피에 의해 유지 시간 27∼30분에서 성분 분리해 얻을 수 있다.
본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염은 심부전, 협심증, 또는 심근경색 등의 심장질환의 치료약 또는 예방약, 및 고혈압증의 치료약 또는 예방약으로서 유용하고, 특히, 좌심실 확장 장해 또는 심근 이완 장해에 의한 심부전의 치료약 또는 예방약으로서, 그리고 심박을 변화시키지 않고 심근 이완 기능을 촉진시켜 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 심부전, 심방세동, 심실성 부정맥에 합병된 심근 이완 장해를 개선시키는 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염은 의약 조성물의 유효 성분으로 사용할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 경구, 설하, 첩부, 정맥내 투여를 할 수 있지만, 관상동맥 내에 주입하여 진단적으로 관상동맥 변축을 유발한 후 변축의 해제 및 검사 중의 관상변축의 예방 및 치료에 이용된다. 더욱이, 이러한 치료나 예방에 β 차단약이나 Ca2 ＋ 길항약과 병용하는 것에 의해, β 차단약이나 Ca2 ＋ 길항약의 사용량을 줄일 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서 유효 성분으로서는, 후술하는 실시예에 기재된 실험 결과로부터도 분명하듯이, 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낼 수 있는 화합물 또는 이의 염을 대신하여, 프로드럭으로서 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 사용할 수도 있다. 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물은 생체 내에서 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물의 대사 산물로서 얻을 수 있다는 것으로부터, 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 프로드럭으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 경구 투여용 고형의 조성물로 하는 경우에는 정제, 환제, 산제, 과립제 등의 제형이 가능하다. 이러한 고형 조성물에 대해서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성인 희석제, 분산제 또는 흡착제 등, 예를 들어 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정형 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 또는 무수 규산 분말 등과 혼합되어 상법에 따라서 제조할 수 있다.
정제 또는 환제로 조제하는 경우에는, 필요에 따라 백당, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 하이드록시메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있고, 2 이상의 층으로 피막할 수도 있다. 또한, 젤라틴 또는 에틸 셀룰로오스와 같은 물질의 캡슐로 할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액상 조성물로 하는 경우에는, 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용해제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭실제 등의 제형이 가능하다. 이용하는 희석제로서는, 예를 들어 정제수, 에탄올, 식물유 또는 유화제 등이 있다. 또한, 본 조성물은 희석제 이외에 침윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제 또는 방부제 등과 같은 보조제를 혼합할 수도 있다.
비경구용의 주사제로 조제하는 경우에는, 무균의 수성 혹은 비수성의 용액제, 가용화제, 현탁제 또는 유화제를 이용한다. 수성의 용액제, 가용화제, 현탁제로서는, 예를 들어 주사용수, 주사용 증류수, 생리식염수, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에틸아민 등의 유기 아민류 혹은 무기 알칼리 용액 등이 있다.
수용성의 용액제로 하는 경우, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류 등을 이용할 수 있다. 또한, 가용화제로서 예를 들어 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르 등의 계면활성제(혼합 미셀 형성), 또는 레시틴 또는 수소 첨가 레시틴(리포솜 형성) 등도 이용된다. 또한, 식물유 등의 비수용성의 용해제와 레시틴, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 등으로 이루어지는 에멀젼 제제로 할 수도 있다.
본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드럭인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물 또는 이의 염은, 유리 화합물로서 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1 인당 0.1 ㎎ 내지 1 g, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 1 g 또는 0.1 ㎎ 내지 0.5 g의 범위에서, 하루 1 회 내지 수 회로 나누어 경구 혹은 비경구 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 하나의 실시예를 들어 본 발명에 대해 더욱 구체적으로 설명하는데, 여기에서의 예시 및 설명에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
본 발명의 식 [Ⅲ]으로 나타낸 화합물 4-3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드의 제조
반응 용기에 30.0 g의 상기 식 [Ⅴ]로 나타낸 화합물의 4-3-(4-벤질피페리딘-1-일)-프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 염산염을 넣고, 여기에 용매 클로로포름(CHCl3) 800 mL를 더하여 실온 하에 교반하여 용해시켰다. 다음에, 반응 용기를 빙수욕에 담그고 용기 내 온도가 0∼1 ℃가 될 때까지 냉각하였다. 여기에 14.0 g의 메타클로로과안식향산(mCPBA)의 클로로포름(CHCl3) 600 mL의 용액을 반응 온도가 상승하지 않게 유의하면서 110 분의 적하 시간으로 서서히 적하하였다. 적하 종료 후, 0∼1 ℃로 약 20분간 교반하였다.
다음에, 4.14 g의 Na2SO3의 200 mL H2O 용액을 0∼5 ℃로 1분간에 걸쳐 적하하고, 적하 종료 후 0∼5℃로 10분간 교반하였다. 다음에, 0∼5 ℃로 보냉하면서 1 몰/리터의 NaOH 수용액을 1분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 0∼5 ℃에서 15∼20분간 교반하였다. 유기층을 분액 후, 수층을 600 mL의 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 합하여 200 mL의 H2O로 1회, 200 mL의 포화 식염수로 1회 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후 감압으로 농축하였다.
농축 잔사를 실리카겔 크로마토그라피에 의해 에탄올로 유출시켜 정제하였다. 목적 화합물은 무정형 내지 점성 오일 상으로 13 g 얻을 수 있었다.
IR(cm-1): 3452, 2919, 1643, 1594, 1022
1H-NMR(CDCl3　300 MHz):　δ
1.1-2.95(17H, m), 3.78(3H, s), 3.86-4.16(2H, m),
4.65(2H,s), 6.8-7.65(8 H, m)
MS(FD-MS): 441(M＋)
실시예 2
본 발명의 화합물 [Ⅳ]의 제조
스프라그·돌리 래트 수컷 3마리에, 화합물 [Ⅳ]의 모체 화합물을 0.3 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥 내 투여하여, 투여 후 24시간까지의 소변 및 대변을 채취하고, 대변에 대해서는 물을 더하여 균질액을 조제하였다. 그 후, 소변 및 대변 균질액은 3마리의 전체 시료를 조제하였다.
대변 전체 시료 2 g에 아세토니트릴 용액 4 mL를 가하여 교반한 후, 원심분리를 실시하고 상등액을 채취하였다. 얻어진 상등액을 질소 기류 하 40 ℃로 농축 건고하고, 이 건고한 것에 아세토니트릴 및 물을 더하여 재용해하였다. 이 재용해액을 LC/MS에 주입하고, 유지 시간 21 내지 22분에 용출하는 것을 채취하였다. m/Z는 457이었다.
또한, 소변 전체 시료는 원심분리한 후 상등액을 LC/MS에 주입하고, 유지 시간 21 내지 22분에 용출하는 것을 채취하였다. m/Z는 457이었다.
실시예 3
시험예 1: 본 화합물 [Ⅲ]의 정상 래트의 좌심실 확장 기능에 미치는 영향에 대하여
(1) 위스타(Wistar)계 웅성 쥐를 1주간 사육 후, 3% 이소플루란으로 흡입 마취하고, 기관내 삽관 후 인공 호흡기를 장착하였다. 1.7% 이소플루란의 흡입 마취 하에서 호흡 관리를 실시하였다. 우총경동맥으로부터 압측정 칩 첨부 카테터(2F밀러사)를 좌심실 내에 삽입하고, 또한, 오른쪽 대퇴정맥으로부터 본 발명의 화합물 또는 생리식염수 주입용 폴리에틸렌 튜브(SP10)를 삽입하였다. 10분간 혈행 동태의 안정화를 도모한 후에, 연속적으로 1분 마다 좌심실 확장기 최소압, 좌심실 확장 말기압을 측정하고, 본 화합물 [Ⅲ]을 0.1 ㎎/㎏/분으로 10분간 투여하였다. 대조예로는 생리식염수를 투여하며, 각 용액의 주입 속도는 1분 당 16.6 ㎕로 하였다.
투여 전 및 투여 후에 있어서의 좌심실 확장기 최소압 및 좌심실 확장 말기압을 20 심박 측정하였다. 측정된 좌심실 확장기 최소압 및 좌심실 확장 말기압은, 투여전 값을 100%로 하고, 투여 후의 값을 투여 전 값에 대한 값(% 표시)으로 나타냈다. 측정값은 평균값과 표준편차값으로 구하였다. 결과를 다음의 표 1 및 표 2에 나타낸다.
표 1은 생리식염수의 투여 전 및 투여 후의 좌심실 확장기 최소압 및 좌심실 확장 말기압의 측정 결과이다.
생리식염수 투여 전 생리식염수 투여 후
좌심실 확장기 최소압 100% 101.6±4.5%
좌심실 확장 말기압 100% 102.0±5.2%
생리식염수 투여에서는, 좌심실 확장기 최소압, 좌심실 확장 말기압의 감소가 인정되지 않는다.
다음에, 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 투여 전 및 투여 후에 대하여 측정된 좌심실 확장기 최소압과 좌심실 확장 말기압의 결과를 다음의 표 2에 나타낸다.
표 2는 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 투여 전 및 투여 후의 측정 결과이다.
본 발명의 화합물 투여 전 본 발명의 화합물 투여 후
좌심실 확장기 최소압 100% 76.0±5.2%
좌심실 확장 말기압 100% 78.4±6.6%
정상 래트에 있어서는 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 투여에 의해 좌심실 확장기 최소압과 좌심실 확장 말기압의 분명한 저하가 인정되었다. 이 결과, 본 발명의 화합물이 좌심실 확장능을 개선시키는 작용을 가지고 있는 것을 알 수 있다.
실시예 4
시험예 2: 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 진구성 경색 래트의 좌심실 확장 장해에 미치는 영향에 대하여
위스타(Wistar)계 웅성 래트를 3% 이소플루란으로 흡입 마취하고, 기관내 삽관 후 인공 호흡기를 장착하였다. 1.7% 이소플루란의 흡입 마취 하에서 호흡 관리를 실시하였다. 좌측 제 3 늑간에서 개흉하여 심낭막을 절개 후, 경색군은 좌관상동맥 전 하행지를 견사(6.0； Ethicon)로 완전 결찰하고, 즉시 폐흉하였다. 기관 내 튜브를 발관하여 각성 후 사육실에 돌려보냈다.
2개월간 사육 후, 상기와 같이 마취 후 기관 내 삽관하고, 우총경동맥으로부터 압측정 칩 첨부 카테터(2F밀러사)를 좌심실 내에 삽입하고, 또한 오른쪽 대퇴 정맥으로부터 생리식염수 또는 본 화합물 주입용 폴리에틸렌 튜브(SP10)를 삽입하였다. 10분간 혈행 동태의 안정화를 도모한 후, 만성 경색 래트 군에 노르에피네프린(20 ㎍/㎏/분)을 30분간 투여하였다. 그 결과를 다음 표 3에 나타낸다. 노르에피네프린 투여 20분 후에 본 발명의 화합물 [Ⅲ]을 0.1 ㎎/㎏/분으로 10분간 투여하였다. 1분 마다 좌심실 확장기 최소압, 좌심실 확장 말기압을 20 심박 측정하였다. 대조예로는 생리 식염수를 투여하며, 각 용액의 주입 속도는 1분 당, 16.6 ㎕로 하였다. 심근경색의 크기는, 본 발명의 화합물 및 대조의 생리식염수를 투여한 래트의 심근경색의 크기를 Sandmann 등의 방법(문헌)에 준하여 구하였다. 즉, 심근경색 크기(%)는 다음의 식에 의해 구하였다.
심근경색 크기(%)=
{(경색외주변지름＋경색내주변지름)÷2}÷
{(좌심실외주변지름＋좌심실내주변지름)÷2}×100
본 발명 화합물의 투여군 및 생리식염수의 투여군 각각의 경색 사이즈는 각각 24% 및 26%로 큰 차이는 없었다.
투여 전의 값을 100%로 하여, 투여 후의 값을 투여 전 값에 대한 값(% 표시)으로 나타냈다. 측정값은 평균값과 표준편차값으로 구하였다. 그 결과를 다음의 표 4(대조) 및 표 5(본 발명의 화합물)에 각각 나타낸다.
표 3은 진구성 심근경색 래트에 대한 노르에피네프린 유발성 확장 장해의 작성이다.
노르에피네프린 투여 전 노르에피네프린 투여 후
좌심실 확장기 최소압 4.5±0.8 ㎜Hg 18.5±1.2 ㎜Hg
좌심실 확장 말기압 6.5±0.7 ㎜Hg 25.8±1.1 ㎜Hg
진구성 심근경색 래트에 노르에피네프린을 투여하면 좌심실 확장기 최소압 및 좌심실 확장 말기압의 분명한 상승이 인정되어, 확장 장해가 발생한 것을 나타냈다.
표 4는 생리식염수의 투여 전 및 투여 후의 측정 결과이다.
생리식염수 투여 전 생리식염수 투여 후
좌심실 확장기 최소압 100% 104.6±4.8%
좌심실 확장 말기압 100% 105.0±5.1%
진구성 심근경색 래트에 노르에피네프린 투여 후 좌심실 확장 장해를 작성하고, 그 후 생리식염수 투여에서는 좌심실 확장기 최소압, 좌심실 확장 말기압의 감소가 인정되지 않고, 오히려 투여 전에 비해 이들 압력은 조금 상승하였다.
표 5는 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 투여 전 및 투여 후의 측정 결과이다.
본 발명의 화합물[Ⅲ] 투여 전 본 발명의 화합물[Ⅲ] 투여 후
좌심실 확장기 최소압 100% 76.0±5.2%
좌심실 확장 말기압 100% 78.4±6.6%
진구성 심근경색 래트에 노르에피네프린 투여 후 좌심실 확장 장해를 작성하고, 그 후 본 발명의 화합물 [Ⅲ]을 투여하는 것에 의해 좌심실 확장기 최소압과 좌심실 확장 말기압은 명료하게 저하되었다. 이로부터, 본 발명의 화합물 [Ⅲ]이 진구성 심근경색성 래트의 노르에피네프린 유발성 확장 장해를 개선하는 것이 밝혀졌다.
이상의 실시예 3의 시험예 1 및 실시예 4의 시험예 2의 결과는, 본 발명의 화합물 [Ⅲ]이 확장 장해를 개선하고, 심부전, 특히 확장 부전에 의한 심부전을 개선하여, 본 화합물이 확장 기능을 증강하는 약제인 것을 나타냈다.
실시예 5
시험예 3: 본 발명의 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물의 관상동맥 확장 작용에 대한 시험
돼지 심장을 구입하여 자웅의 구별 없이 사용하였다. 미리, 95%의 산소(O2) 및 2.5%의 이산화탄소(CO2)를 포화시켜 빙냉한 크렙스·헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 액에 적출된 심장을 담가 운반하고, 외경 2.5-3 ㎜의 관상동맥 전 하행 가지를 적출하였다. 같은 영양액으로 하룻밤 냉장고에 보존하고, 다음날 폭 3 ㎜의 내피제거단책(오픈링) 표본을 제작하여, 37 ℃의 온도에서 95%의 산소(O2) 및 2.5%의 이산화탄소(CO2)를 포화시켜 빙냉한 크렙스·헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 액으로 채운 장기욕(organ bath) 10 mL 안에 현수하였다. 한쪽을 고정하고 다른 쪽을 정적수축 변환기(Isometric transducer)(T7-8-240, T7-30-240　오리엔테크)에 접속하여 장력용 앰프로 장력의 변화를 기록했다. 1.5 g 부하 내에서 120분간 안정시킨 후 KCl(40 mM)를 투여하고, 수축이 최대에 이르면 세척(wash out)을 실시하며, 이를 15분 간격으로 4회 행하였다. 안정된 KCl의 수축을 얻은 후, 생리식염수(saline)에 용해한 KCl(30 mM)를 첨가하여 지속적인 수축을 얻은 후, 디메틸설폭사이드(DSMO)에 용해한 본 발명의 상기 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물을 0.01∼100 μM까지 누적적으로 투여하였다. 피험물질을 포함하지 않는 크렙스·헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 용액을 대조로 하였다.
시험의 결과: 대조에서는 관상동맥의 이완 작용은 0%이었다. 그러나, 본 발명의 상기 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물은 농도 의존적으로 돼지 적출 관상동맥을 이완시키는 작용을 나타냈다. 전 값을 100%로 하고 관상동맥의 최대 수축을 50% 이완시키기 위한 본 발명의 상기 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물의 농도(EC50%)는 각각 42μM, 100μM이었다.
실시예 6
시험예 4: 본 발명의 상기 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물의 수축 능력 저하 작용에 대한 시험
SLCHartley계 웅성 모르모트(900-1200 g)를 사용하였다. 두부 강타 후 경동맥을 절단하여 방혈치사 시키고, 개흉하여 심장을 적출하였다. 우심방을 심실로부터 잘라 분리하여 우심방 표본을 제작하였다. 이것을 31 ℃에서 95%의 산소(O2) 및 2.5%의 이산화탄소(CO2)를 함유하는 기체의 통기 하에 크렙스·헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 액으로 채운 장기 욕(organ bath) 20 mL 안에 현수하여, 한편을 고정하고, 정적수축 변환기(isometric transducer)(TB-651-T: 日本光電工業)에 접속하였다. 우심방 표본은 자발 수축을 지표로 하여 약물의 작용을 평가하였다. 장력은 장력용 앰프(EF601G)를 개입시켜 레코더(RECTIGRAPH-8K 日本電氣三養)에 기록하였다. 0.5∼1.0 g의 부하 내에서 60∼90분간 안정시킨 후, 디메틸설폭사이드(DSMO)에 용해한 본 발명의 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물　0.01-100 μM를 누적적으로 투여하였다. 피험물질을 포함하지 않는 크렙스·헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 용액을 대조로 하였다. 투여 전 값을 100%로 하여 최대 수축을 50% 억제시키는 농도(IC50 값)를 구하였다.
시험 결과: 대조군에서는 자발 수축의 억제는 9%였다. 본 발명의 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물은 농도 의존적으로 모르모트 우심방의 자발 수축의 크기를 억제하는 작용을 나타냈다. 전 값의 수축 진폭의 최대치를 100%로 하여, 이것을 50% 억제하는 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]의 농도(IC50)는 각각 36 μM 및 110 μM이었다.
실시예 7
시험예 5: 본 발명의 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물의 심박수 저하 작용에 대한 시험
웅성 모르모트(900-1200 g)를 사용하였다. 두부 강타 후 경동맥을 절단하여 방혈치사 시키고, 개흉하여 심장을 적출하였다. 우심방을 심실로부터 잘라 분리하여 우심방 표본을 제작하였다. 이것을 31 ℃, 95%의 산소(O2) 및 2.5%의 이산화탄소(CO2)를 함유하는 기체의 통기 하 크렙스·헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 액으로 채운 장기 욕(organ bath) 20 mL 안에 현수하여, 한편을 고정하고 한편을 정적수축 변환기(isometric transducer)(TB-651-T: 日本光電工業)에 접속하였다. 우심방 표본은 자발 수축에 의한 박동수를 레코더(RECTIGRAPH-8K 日本電氣三養)에 기록하였다. 디메틸설폭사이드(DSMO)에 용해한 본 발명의 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물의 0.01-100 μM를 누적적으로 조사하였다.
검출 결과: 대조군에서 우심방의 심박수의 억제는 불가능하였다. 본 발명의 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물은 농도 의존적으로 모르모트 우심방의 1분 당 심박수를 억제하는 작용을 나타냈다. 전 값을 100%로 하여, 최대 수축을 50% 억제하는 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]의 농도는 35 μM, 110 μM였다.
이상의 3 실시예로부터 본 발명의 식 [Ⅲ] 또는 [Ⅳ]로 나타낸 화합물은 관상혈관을 확장하는 작용, 심장수축을 감소시키는 작용 및 심박수를 억제하는 작용이 있는 것이 명백하였다.
실시예 8
시험예 6: 화합물 [Ⅲ]의 심박수, 좌심실압 , 심근 이완 기능에 대한 작용과 화합물 [Ⅱ](R=H)의 비교
실험 방법
체중 280-300 g의 위스타(Wistar)계 웅성 래트를 1주간 사육 후 3% 이소플루란으로 흡입 마취하고, 기관 내 삽관 후 인공 호흡기를 장착하였다. 1.7% 이소플루란의 흡입 마취 하에서 호흡 관리를 실시하였다. 우총경동맥으로부터 압 측정 칩 첨부 카테터(2F밀러사)를 좌심실 내에 삽입하고, 또한 오른쪽 대퇴정맥으로부터 본 발명의 화합물 [Ⅲ] 또는 화합물 [Ⅱ](R=H)의 주입용 폴리에틸렌 튜브(SP10)를 삽입하였다. 10분간 혈행 동태의 안정화를 도모한 후, 연속적으로 1분 마다 심박수, 좌심실압, 최대음성 dP/dt를 측정하였다. 본 발명의 화합물 [Ⅲ] 및 화합물 [Ⅱ]를 0.3 ㎎/㎏/분으로 5분간 투여하였다. 각 군 4마리의 래트로 검토하였다. 용매는 0.05% 구연산과 5% 소르비톨 용액을 사용하였다. 투여 전 및 투여 5 분 후에 있어서의 각 변수에 대하여 20 심박을 측정하였다. 그 결과를 도 1, 도 2 및 도 3에 나타낸다.
1) 본 발명의 화합물 [Ⅲ]과 화합물 [Ⅱ](R=H)의 심박에 대한 영향
심박수(횟수/분)는, 본 발명의 화합물 [Ⅲ] 투여 전은 361.7±26.5이고, 투여 후는 360.9±29.1로 유의적인 차이가 인정되지 않았다. 한편, 화합물 [Ⅱ](R=H)의 투여에서는, 투여 전 370.1±18.9이고, 투여 후는 320.2±24.2로 유의적으로 저하하였다(도 1 참조). 이상으로부터, 본 발명의 화합물 [Ⅲ]은 심박수를 변화시키지 않고, 화합물 [Ⅱ](R=H)는 심박수를 유의적으로 저하시키, 양자가 다른 약리작용을 갖는 것으로 판단된다.
2) 본 발명의 화합물 [Ⅲ]과 화합물 [Ⅱ](R=H)의 좌심실압에 대한 영향
본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 투여로 좌심실압(㎜Hg)은, 투여 전 106.0±5.8이고 투여 후 106.3±5.5로 유의적인 차이는 없었다. 또한, 화합물 [Ⅱ](R=H)의 투여에서는, 투여 전 103.7±4.2이고 투여 후는　100.8±6.0으로, 약간의 감소가 있었지만 유의적인 차이는 인정되지 않는다(도 2 참조).
3) 본 발명의 화합물 [Ⅲ]과 화합물 [Ⅱ](R=H)의 심근 이완 기능의 비교
본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 투여로, 심근 이완 기능(㎜Hg/초)은 투여 전 -5631.4±395.9, 투여 후 -5982.6±520.1로 유의적으로 개선되었다. 한편, 화합물 [Ⅱ](R=H)의 투여에서는, 심근 이완 기능(㎜Hg/초)은 투여 전 -5973.4±1121.3, 투여 후 -5311.0±961.4로 유의적으로 저하하였다(도 3 참조).
이상으로부터, 본 발명의 화합물은 심근 이완 기능을 유의적으로 개선시키는 것에 대하여, 그 모체 화합물인 화합물 [Ⅱ]는 심근 이완 기능을 유의적으로 감약시켜, 양자가 다른 약리 작용을 나타내는 것이 밝혀졌다.
이상으로부터, 본 발명에 있어서, 본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 나타낸 S-옥사이드 화합물은 심박수를 변화시키지 않고 심근 이완 기능을 개선하는 것에 대하여, 그 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물은 심박수를 감소시켜 심근 기능을 감약시키는 것으로부터, 본 발명의 화합물과 이의 모체 화합물인 일반식 [Ⅱ]로 나타낸 화합물은 약리작용이 다르고, 다른 성질을 가지는 물질인 것이 명백하다.
실시예 9:
시험예 7: 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 고혈압에 대한 작용에 대하여
실험 방법
체중 260 g의 위스타(Wistar)계 웅성 래트를 3% 이소플루란으로 흡입 마취하여 기관 내 삽관 후 인공 호흡기를 장착하였다. 1.7% 이소플루란의 흡입 마취 하에서 호흡 관리를 실시하였다. 우총경동맥으로부터 압 측정 칩 첨부 카테터(2F밀러사)를 좌심실 내에 삽입하고, 또한 오른쪽 대퇴정맥으로부터 본 화합물 주입용 폴리에틸렌 튜브(SP10)를 삽입하였다. 10분간 혈행 동태의 안정화를 도모한 후, 노르에피네프린(20 ㎍/㎏/분)을 투여하고, 투여 개시 10분 후에 본 발명의 화합물 [Ⅲ]을 0.1 ㎎/㎏/분으로 10분간 투여하였다. 10분 간격으로 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 투여를 3회 반복하였다. 본 발명의 화합물 [Ⅲ] 투여 전후의 좌심실압을 20 심박 측정하였다. 각 용액의 주입 속도는 1분 당 16.6 ㎕로 하였다. 그 결과를 도 4에 나타낸다. 그 결과, 본 발명의 화합물 [Ⅲ]의 투여 전 좌심실압(㎜Hg)은 189.2±14.0이며, 투여 후는　180.3±14.9로, 본 발명의 화합물 [Ⅲ] 투여에 의해 좌심실압은 유의적으로 저하하였다(도 4 참조).

Claims (11)

  1. 다음의 일반식 [Ⅰ]
    [화학식 1]
    Figure 112011060873640-pct00010

    (식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
    로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체의 약학적으로 허용되는 염이 옥살산염인 것을 특징으로 하는 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 것으로서,
    심박을 변화시키지 않고 심근 이완 기능을 촉진시켜, 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 심부전, 심방세동, 심실성 부정맥에 합병되는 심근 이완 장해를 개선시키는 치료용 또는 예방용 의약 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는, 심장질환 또는 고혈압증의 치료용 또는 예방용 의약 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 심장질환이 심부전, 협심증, 또는 심근경색인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 심부전이 좌심실 확장 장해 또는 심근 이완 장해에 의한 것임을 특징으로 하는 의약 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,　고혈압증이 고혈압 시에 대한 혈압 저하 작용에 의한 것임을 특징으로 하는 의약 조성물.
  8. 다음의 일반식 [Ⅱ]
    [화학식 2]
    Figure 112013044955094-pct00012

    (식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
    로 나타낸 1,4-벤조티아제핀 유도체를 산화시켜, 다음의 일반식 [Ⅰ]
    [화학식 1]
    Figure 112013044955094-pct00013

    (식 중, R는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
    로 나타낸 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 산화가 과산에 의하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
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