BRPI0409718B1

BRPI0409718B1 - Derivative of 4,4-difluor-1,2,3,4-tetraidro-5h-1-benzazepine or its salt

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Publication number: BRPI0409718B1
Authority: BR
Publication date: 2017-01-03

Description

“DERIVADO DE 4,4-DIFLÚOR-1,2,3,4-TETRAIDRO-5H-1 ■ BENZAZEPINA OU SEU SAL" CAMPO TÉCNICO

[001] Esta invenção se refere a um medicamento, particularmente a um novo derivado de 4,4-diflúor-1l2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina ou seu sal, utilizável como agente terapêutico para diabetes insípido central e noctúria, e a um medicamento que usa esse composto como ingrediente ativo.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] A arginina vasopressina (AVP) é um peptídio que consiste em 9 aminoácidos, que é biossintetizado e secretado no sistema hipotalâmico-pituitário. O receptor de AVP é classificado em três subtipos, Via, Vib e V2, e uma ação de constrição mediada por receptor Via e uma ação antidiurética mediada por receptor V? são conhecidas como as principais ações farmacológicas da AVP no sistema periférico, Como agonista seletivo do receptor V2, 0 peptídio desmopressina (preparado por remoção de um grupo amino da cisteína de posição 1 da AVP e conversão da arginina de posição 8 em forma d) foi sintetizado e usado para o tratamento de diabetes insípido central (referência não de patente 1). Entretanto, como a biodisponibilidade de preparações orais de desmopressina é considervalmente baixa, é necessária uma alta dose para obter seu efeito. Assim, as preparações de desmopressina são caras, e a geração de efeitos colaterais baseados na variação de absorção entre indivíduos é observada em alguns casos. Portanto, voltou-se a atenção para 0 desenvolvimento de um agente antidiurético não peptídico que estimulasse sei etí vam ente 0 receptor Vz e tivesse alta biodisponibilidade.

[003] Por outro lado, acompanhado pela diversificação do tratamento médico e 0 avanço da idade, 0 uso de um único medicamento se tornou raro, e, em muitos casos, dois ou mais medicamentos são administrados simultânea ou intermitentemente. Ocorre o mesmo no campo de agonistas do receptor de AVP. Medicamentos são inativados e convertidos em metabólitos ao sofrerem ação de enzimas metabolizadoras de medicamentos, e a mais importante entre essas enzimas metabolizadoras de medicamentos é a citocromo P450 (CYP). Existe um grande número de espécies moleculares de CYP, e, quando dois ou mais medicamentos que sejam metabolizados por CYP da mesma espécie molecular competem pela enzima metabolizadora, considera-se que sofram uma certa inibição metabólica, embora varie dependendo da afinidade dos medicamentos pela CYP. Como resultado, um aumento da concentração sangüínea, um prolongamento da meia-vida sangüínea e outras interações medicamentosas são expressadas.

[004] Essas interações medicamentosas são ações indesejáveis, exceto para o caso de serem usadas com a finalidade de uma ação aditiva ou ação sinérgica, porque às vezes causam efeitos colaterais inesperados. Assim, voltou-se a atenção para a criação de um medicamento que tivesse uma baixa afinidade por CYP e uma pequena possibilidade de causar interações medicamentosas.

[005] Até agora, compostos tricíclicos representados pela fórmula genérica (A), fórmula genérica (B) e fórmula genérica (C) são conhecidos como compostos não peptídicos que são agonistas seletivos do receptor V2 e mostram ação antidiurética (referência de patente 1, referência de patente 2 e referência de patente 3). (Veja as referências de patentes quanto aos símbolos nas fórmulas).

[006] Da mesma forma, um derivado de azepina condensado, representado pela fórmula genérica (D), é conhecido como agonista seletivo de receptor V2 (referência de patente 4). (Veja a referência de patente quanto a símbolos na fórmula.) [007] Além disso, derivados de benzazepina representados pela fórmula genérica (E) (referência de patente 5, referência de patente 6) e compostos de anel benzo-hetero representados pela fórmula genérica (F) ou pela fórmula genérica (G) (referência de patente 7, referência de patente 8, referência de patente 9) são conhecidos como agonistas seletivos do receptor V2. (Veja as referências de patentes quanto aos símbolos nas fórmulas).

[008] Entretanto, não há nenhuma descrição em nenhuma dessas referências de patentes referente ao derivado de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1- benzazepina da invenção.

[009] Da mesma forma, embora um derivado de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina com antagonismo pelo receptor de AVP ou pelo receptor de oxitocina seja conhecido, nada se sabe acerca de sua relação com a ação agonista do receptor V2, diabetes insípido central e noctúria (referência de patente 10, referência de patente 11, referência de patente 12). Com relação a isso, a referência de patente 10 e a referência de patente 12 não apresentam 0 derivado de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina da invenção em que CF3 ou halogênio é substituído na benzoíla de posição 2, substituindo na posição 1 da benzazepina. Além disso, a referência de patente 11 apresenta apenas um composto em que um anel aromático está diretamente ligado a um grupo heteroarila ligado à substituição carbonila na posição 1 da benzazepina, mas não apresenta 0 derivado de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina da invenção, em que 0 anel ligado à substituição carbonila na posição 1 da benzazepina tem -O-, -S-, -NH- ou um grupo substituinte contendo -N(alquila inferior)-.

[0010] Nessa situação, voltou-se a atenção para 0 desenvolvimento de um agente antidiurético não peptídico com alta biodisponibilidade, com a finalidade de tratar diabetes insípido central e/ou noctúria. (Referência não de patente 1) Journal of Japan Endocrine Society, 54, 676691, 1978 (Referência de patente 1) Publicação Internacional nQ 99/06409 (Referência de patente 2) Publicação Internacional nQ 99/06403 (Referência de patente 3) Publicação Internacional nQ 00/46224 (Referência de patente 4) Publicação Internacional nQ 01/49682 (Referência de patente 5) Publicação Internacional nQ 97/22591 (Referência de patente 6) Patente Japonesa ns 2926335 (Referência de patente 7) Patente Japonesa ns 3215910 (Referência de patente 8) Publicação de Patente Japonesa JP-A-11 -349570 (Referência de patente 9) Publicação de Patente Japonesa JP-A-2000- 351768 (Referência de patente 10) Publicação Internacional nfl 95/06035 (Referência de patente 11) Publicação Internacional ne 98/39325 (Referência de patente 12) Publicação de Patente Japonesa JP-A-9-221475 EXPOSIÇÃO DA INVENÇÃO

[0011] Os presentes inventores conduziram intensos estudos sobre um composto com ação agonísta de receptor Vs, do qual se pudesse esperar eficácia para diabetes insípido central e/ou noctúria, e descobriram que um novo derivado de 4.4- diflúor-i ,2,3,4-tetraidro-5H-l-benzazepína tem um excelente efeito, realizando, dessa forma, a invenção. Além disso, descobriu-se que o composto da invenção tem uma atividade inibidora acentuadamente baixa sobre as enzimas metabolizadoras de medicamentos CYP3A4 e CYP2G9, em comparação com derivados de benzazepína conhecidos com ação agonísta do receptor Va.

[0012] Isto é, de acordo com a invenção, apresenta-se um novo derivado de 4.4- difIúor-1,2,3 >4-tetraidro-5H-1 -benzazepína representado pela seguinte fórmula genérica (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que é utilizável como agente terapêutico para diabetes insípido central e/ou noctúria; e um medicamento que usa qualquer um desses compostos como ingrediente ativo; particularmente o medicamento acima mencionado, que é um agonísta do receptor V2 de arginina vasopressina; e o medicamento acima mencionado que é um agente de tratamento de noctúria ou um agente de tratamento de diabetes insípido central.

[0013] Os símbolos na fórmula significam o seguinte: R1: amino que pode ser substituído, -OH ou -O-alquila inferior, R2: CF3 ou halogênio, R3: H ou halogênio, a, b: cada um representa uma ligação simples ou uma dupla ligação, em que um é uma ligação simples, e 0 outro é uma dupla ligação, -X-: (1) -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N- ou -S-, quando a é uma ligação simples, e b é uma dupla ligação, (2) -N-, quando a é uma dupla ligação, e b é uma ligação simples, Y: (1) CH ou N, quando a é uma ligação simples, e b é uma dupla ligação, (2) S, quando a é uma dupla ligação, e b é uma ligação simples, -A-: -O-, -S-, -NH- ou -N(alquila inferior), e B: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila ou arila, cada uma podendo ser substituída.

[0014] O composto da invenção tem uma estrutura química característica, em que tem um grupo diflúor no átomo de carbono do anel adjacente ao átomo de carbono do anel benzazepina, quando um grupo metilideno substituído é substituído, que é completamente diferente das estruturas de agonistas seletivos de receptor V2 convencionalmente conhecidos. Com relação a isso, como 0 composto da invenção tem um grupo diflúor, a dupla ligação conjugada ao grupo carobnila não é isomerizada, de modo que tem estabilidade suficiente dentro de um organismo.

[0015] Entre esses compostos, são preferidos os novos derivados de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina representados pela fórmula genérica (I) acima mencionada, em que R1 é um grupo representado pela fórmula (II), fórmula (III), -OH ou -O-alquila inferior, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e são preferidos entre esses novos derivados de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina representados pela fórmula genérica (I) acima mencionada, em que R1 é um grupo representado pela fórmula (II) ou fórmula (III), ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0016] Os símbolos na fórmula significam 0 seguinte: Z1: ligação simples, alquileno inferior ou -alquileno inferior-C(=0)-, R11: alquila inferior, que pode ser substituída com um grupo selecionado no grupo que consiste em -OH, -O-alqila inferior, -CO2H, -C02-alquila inferior e carbamoíla, que pode ser substituída com uma ou duas alquila inferiores, ou -H, R12: (1) quando Z1 representa uma ligação simples ou alquileno inferior, -H, -OH, -O-alquila inferior, -CO2H, -C02-alquila inferior, carbamoíla, que pode ser substituída com uma ou duas alquilas inferiores, arila, que pode ser substituída, cicloalquila, que pode ser substituída, anel hetero aromático, que pode ser substituído, ou anel hetero não aromático, que pode ser substituído, (2) quando Z1 representa -alquileno inferior-C(=0)-, um grupo representado pela fórmula (III) ou fórmula (IV) [0017] Os símbolos nas fórmulas significam o seguinte: Z2: ligação simples ou alquileno inferior, R15: -H, -OH, -O-alquila inferior, -CO2H, -C02-alquila inferior, carbamoíla, que pode ser substituída com uma ou duas alquilas inferiores, arila, que pode ser substituída, cicloalquila, que pode ser substituída, anel hetero aromático, que pode ser substituído, ou um anel hetero não aromático, que pode ser substituído, R13, R14: juntos com 0 átomo de nitrogênio adjacente, grupo amino cíclico não aromático.

[0018] É mais desejável um novo derivado de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina representado pela fórmula genérica (I) acima mencionada, em que R1 é um grupo representado pela fórmula (II) ou fórmula (III); a é uma ligação simples; b é uma dupla ligação; -X- é -CH=CH-; e -Y- é -CH-, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0019] Também é desejável um novo derivado de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina representado pela fórmula genérica (I) acima mencionada, em que R1 é um grupo representado pela fórmula (II); a é uma ligação simples; b é uma dupla ligação; -X- é -CH=CH-; e -Y- é -CH-, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0020] É partícularmente desejável um novo derivado de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina representado pela fórmula genérica (I) acima mencionada, em que R1 é um grupo representado pela fórmula (II); a é uma ligação simples; b é uma dupla ligação; -X- é -CH=CH-; -Y- é -CH-; e -A- é -O-, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0021] O mais desejável é um novo derivado de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina representado pela fórmula genérica (I) acima mencionada, em que R1 é um grupo representado pela fórmula (II); a é uma ligação simples; b é uma dupla ligação; -X- é -CH=CH-; -Y- é -CH-; -A- é -0-; e -B é alquila inferior, que pode ser substituída, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0022] Entre esses, é particularmente desejável um novo derivado de 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepina, em que R2 é trifluormetila; e R3 é -H ou -F, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0023] Compostos particularmente desejáveis entre esses compostos são compostos selecionados no grupo que consiste em um composto do grupo P e um composto do grupo Q, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, entre esses, são preferidos compostos selecionados em um composto do grupo P, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0024] Nesse caso, o “composto do grupo P” é um grupo que consiste em: (2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}-2- (trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetamida, (2Z)-N-(2-hidroxietil)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluorpropil]óxi}-2- (trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetamida, (2Z)-N-(2-hidroxietil)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2R)-fluorpropil]óxi}-2- (trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil] óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-[(2S)-2,3-diidroxipropil]acetamida, 3-[((2Z)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetil)amino] propanamida, e (2Z)-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}-2-(trifluormetil) benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno} acetamida, e o “composto do grupo Q é um grupo que consiste em: (2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluorpropil]óxi}-2- (trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetamida, (2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluorpropóxi)-2-(trifluor-metil)benzoil]-4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-(2-hidroxietil) acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluor-propil]óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno}-N-(2-hidroxietil) acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil] óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno}-N-(2-hidroxietil) acetamida, (2Z)-2-{1 -[4-(2,2-difluorpropóxi)-2-(trifluor-metil)benzoil]-4,4,7-triflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-(2-hidroxietil) acetamida, (2Z)-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-propóxi-2- (trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluorpropil] óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-[(2S)-2,3-diidroxipropil]acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1 -[4-{[(2R)-2-fluorproil] óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4- tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]acetamida, 3-[((2Z)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluor-propil]óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno}acetil)amino] propanamida, (2Z)-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluorpropil]óxi}-2- (trifluormetil) benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno} acetamida, 3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluorpropóxi)-2-(trifluormetil)benzoil]-4,4,7-triflúor- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno}acetil)amino] propanamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1-[4-propóxi-2-(trifluor-metil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H- 1 -benzazepin-5-ilideno}-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil] acetamida, e (2Z)-2-{4,4-diflúor-1-[4-propóxi-2-(trifluor-metil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno}-N-[(2S)-2,3-diidroxipropil] acetamida.

[0025] Com relação a isso, quanto a R1, o grupo representado pela fórmula (II) acima mencionada ou pela fórmula (III) acima mencionada é desejável; o grupo representado pela fórmula (II) acima mencionada, em que Z1 é uma ligação simples, R12 é -H, e R11 é alquila inferior, que pode ser substituída, também é desejável; e o grupo representado pela fórmula (II) acima mencionada, em que Z1 é uma ligação simples, R12 é -H, e R11 é alquila inferior, que pode ser substituída com um ou mais grupos substituintes selecionados no grupo que consiste em -OH e carbamoíla, é particularmente desejável.

[0026] Da mesma forma, com relação a R2, trifluormetila ou cloro é desejável; e trifluormetila é particularmente desejável.

[0027] Da mesma forma, com relação a R3, -H ou flúor é desejável; e -H ou 7-flúor é particularmente desejável.

[0028] Da mesma forma, com relação a a, b, -X e -Y-, é desejável que a seja uma ligação simples, b seja uma dupla ligação, -X- seja -CH=CH-, e -Y- -CH-.

[0029] Da mesma forma, -O- é desejável como -A-.

[0030] Além disso, com relação a -B, alquila inferior que pode ser substituída é desejável; e alquila inferior que pode ser substituída com F é particularmente desejável.

[0031 ] A seguir, descrevem-se adicionalmente os compostos da invenção.

[0032] Nessa descrição, “alquila inferior” significa um grupo monovalente de cadeia de carbonos C1-6 linear ou ramificada, e seus exemplos ilustrativos incluem metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, e isopropila, tert-butila e seus outros isômeros estruturais, de preferência, uma alquila C1-4, metila, etila, propila, butila e isobutila.

[0033] “Alquileno inferior” significa um grupo divalente de cadeia de carbonos Ci-6 linear ou ramificada, e seus exemplos ilustrativos incluem metileno, etileno, trimetileno, metilmetileno, metiletileno, dimetilmetileno e outros.

[0034] “Alquenila inferior” significa um grupo monovalente de cadeia de carbonos C2-6 linear ou ramificada com pelo menos uma dupla ligação, e seus exemplos ilustrativos incluem vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, 1-hexenila e 3-hexenila, 2-metilalila e seus outros isômeros estruturais, dos quais são preferíveis alila e 2-metil-1-propen-3-ila.

[0035] “Alquinila inferior” significa um grupo monovalente de cadeia de carbonos C2-6 linear ou ramificada com pelo menos uma tripla ligação, e seus exemplos ilustrativos incluem etinila, propargila, 1 -butinila, 3-butinila, 1 -hexinila e 3-hexinila, 3-metil-1 -butinila e seus outros isômeros estruturais, dos quais são preferíveis propargila e 1 -butin-4-ila.

[0036] “Cicloalquila” significa um grupo monovalente de anel de hidrocarboneto não aromático C3-8 que pode ter parcialmente uma ligação insaturada, e seus exemplos ilustrativos incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, ciclooctila, cicloexenila, ciclooctanodienila e outros.

[0037] “Arila” significa um grupo monovalente de anel de hidrocarboneto aromático Ce-14 de monocíclico a tricíclico, e seus exemplos ilustrativos incluem fenila, naftila e outros, dos quais é preferível a fenila.

[0038] “Anel hetero aromático” significa um grupo monovalente de anel aromático de monocíclico a tricíclico com heteroátomo(s), como nitrogênio, oxigênio, enxofre e outros, e seus exemplos ilustrativos incluem piridila, tienila, furila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, pirimidinila, pirazolila, pirrolila, oxazolila, isotiazolila, isooxazolila, imidazolila e outros, dos quais é preferível a piridila.

[0039] “Anel hetero não aromático” significa um grupo monovalente de anel de 5 a 7 elementos com heteroátomo(s), como nitrogênio, oxigênio, enxofre e outros, que pode ter parcialmente uma ligação insaturada e pode ser condensado com arila ou anel hetero aromático, e seus exemplos ilustrativos incluem pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, azepinila, morfonila, tiomorfonila, tetraidrofurila, tetraidrotienila e outros, dos quais são preferíveis pirrolidinila, piperidinila e morfonila.

[0040] “Grupo amino cíclico não aromático” significa um grupo monovalente de amina cíclica não aromática de 3 a 10 elementos, de preferência uma amina cíclica não aromática de 5 a 7 elementos, com nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que pode ter parcialmente uma ligação insaturada, e seus exemplos ilustrativos incluem pirrolidinila, piperidinila, azepinila, morfonila, tiomorfonila, piperazinila, pirazolidinila, diidropirrolila e outros, dos quais são preferíveis pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfonila.

[0041] “Halogênio” significa um grupo monovalente de átomo de halogênio, e seus exemplos ilustrativos incluem flúor, cloro, bromo, iodo e outros.

[0042] De acordo com esta descrição, o grupo substituinte aceitável referente ao termo “que pode ser substituído” pode ser qualquer grupo substituinte que seja genericamente usado como grupo substituinte do respectivo grupo, e cada grupo pode ter um ou mais grupos substituintes.

[0043] Com relação a “amino que pode ser substituído” em R1, os grupos representados pelas fórmulas genéricas (II) e (III) acima mencionadas podem ser ilustrativamente exemplificados.

[0044] Os grupos mostrados em (a) a (h) a seguir podem ser exemplificados como grupos substituintes aceitáveis da “cicloalquila que pode ser substituída” e da “arila que pode ser substituída” em B; da “arila que pode ser substituída”, “cicloalquila que pode ser substituída, “anel hetero aromático que pode ser substituído” e “anel hetero não aromático que pode ser substituído” em R12 e R15; e do “grupo amino não aromático que pode ser substituído” em R13 e R14. Com relação a isso, Rz representa uma alquila inferior que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados na classe que consiste em -OH, -O-alquila inferior, amino que pode ser substituído com 1 ou 2 alquilas inferiores, carbamoíla que pode ser substituída com 1 ou 2 alquilas inferiores, arila, anel hetero aromático e halogênio. (a) halogênio; (b) -OH, -0-Rz, -O-arila, -OCO-Rz, oxo(=0); (c) -SH, -S-Rz, -S-arila, -SO-Rz, -SO-arila, -S02-Rz, -S02-arila, sulfamoíla que pode ser substituída com 1 ou 2 Rz; (d) amino que pode ser substituído com 1 ou 2 Rz, -NHCO-Rz, -NHCO-arila, -NHS02-Rz, -NHS02-arila, nitro; (e) -CHO, -CO-Rz, -CO2H, -C02-Rz, carbamoíla que pode ser substituída com 1 ou 2 Rz, ciano; (f) arila ou cicloalquila que podem ser respectivamente substituídas com um ou mais grupos selecionados na classe que consiste em -OH, -O-alquila inferior, amino que pode ser substituído com 1 ou 2 alquilas inferiores, carbamoíla que pode ser substituída com 1 ou 2 alquilas inferiores, arila, anel hetero aromático, halogênio e Rz; (g) anel hetero aromático ou anel hetero não aromático que podem ser respectivamente substituídos com um ou mais grupos selecionados na classe que consiste em -OH, -O-alquila inferior, amino que pode ser substituído com 1 ou 2 alquilas inferiores, carbamoíla que pode ser substituída com 1 ou 2 alquilas inferiores, arila, anel hetero aromático, halogênio e Rz; e (h) alquila inferior ou alquenila inferior que podem ser respectivamente substituídas com um ou mais grupos selecionados nos grupos substituintes mostrados em (a) a (g) acima mencionados.

[0045] Os grupos mostrados em (a) a (g) acima mencionados podem ser exemplificados como grupos substituintes aceitáveis de “alquila inferior que pode ser substituída”, “alquenila inferior que pode ser substituída” e “alquinila inferior que pode ser substituída” em B.

[0046] Dependendo do tipo de grupos substituintes, compostos da invenção representados pela fórmula genérica (I) às vezes contêm um átomo de carbono assimétrico, e isômeros ópticos com base nele podem estar presentes. Todas as misturas e isolados desses isômeros ópticos estão incluídos na invenção. Da mesma forma, tautômeros estão presentes nos compostos da invenção em alguns casos, e isolados ou misturas desses isômeros estão incluídos na invenção.

[0047] Da mesma forma, os compostos da invenção às vezes formam sais, e esses sais estão incluídos na invenção, com a condição de que sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. Seus exemplos ilustrativos incluem sais de adição de ácido com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros ácidos inorgânicos ou com ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e outros ácidos orgânicos, sais com bases inorgânicas, incluindo sódio, potássio, cálcio, magnésio e outros metais, ou com metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e outras bases orgânicas, sais de amônio e outros. Além disso, vários hidratos, solvatos e substâncias com polimorfismo dos compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também estão incluídos na invenção. Com relação a isso, todos os compostos que sejam convertidos em compostos com a fórmula genérica (I) acima mencionada ou seus sais ao sofrerem metabolismo no organismo vivo, os chamados pró-medicamentos, também estão incluídos na invenção. Com relação a grupos que formam pró-medicamentos da invenção, os grupos descritos em Prog. Med., 5;2157-2161, 1985, e os grupos descritos em “lyakuhin no Kaihatsu” (Desenvolvimento de Medicamentos), vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), pp. 163 - 198, publicado em 1990 por Hirokawa Shoten, podem ser exemplificados, PROCESSOS DE PRODUÇÃO

[0048] Os compostos da invenção e seus saís farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos empregando-se vários processos de síntese convencionalmente conhecidos, fazendo uso de características baseadas em seus núcleos básicos ou no tipo de grupos substituintes. Processos de produção típicos são exemplificados a seguir, Com relação a isso, dependendo do tipo de grupo funcionai, é eficaz em alguns casos, em vista das técnicas de produção, substituir o grupo funcional por um grupo protetor adequado, a saber, um grupo que seja facilmente convertido no grupo funcional, em um estágio das matérias-primas aos intermediários. Depois disso, o composto de interesse pode ser obtido por remoção do grupo protetor, quando necessário. Exemplos desses grupos funcionais incluem o grupo hidroxiia, grupo carbóxi, grupo amino e outros, e os grupos protetores descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)”, editado por Greene e Wuts, podem ser exemplificados como seus grupos protetores que podem ser opcionalmente usados em resposta às condições de reação.

Processo de Produção de Intermediário [0049] No esquema de reação, R2, a, b, X, Y e A são conforme definidos acima; Lv representa um grupo removível; B1 representa B acima mencionado ou um grupo protetor dentre grupo hidroxiia, grupo amino ou grupo sulfanila; Ra representa um grupo carboxila, um grupo alquíla inferior oxicarbonila ou um grupo ciano, O mesmo se aplica daqui por diante.

[0050] Esse processo de produção é um processo em que o composto (c) é produzido por substituição do grupo removível Lv do composto (a) pelo composto (b), e, então, o composto (d) é produzido a partir dele realizando-se sua hidrólise, quando necessário.

Primeira Etapa [0051] Exemplos do grupo removível Lv no composto (a) incluem flúor, cloro, metanossulfonílóxi, p-toluenossuIfonilóxi e trifluormetanossulfonilóxi, dos quais são preferíveis flúor, cloro e metanossulfonílóxi.

[0052] A reação pode ser realizada da temperatura ambiente ao aquecimento sob refluxo, usando o composto (a) e o composto (b) em quantidades equimolares, ou um deles em uma quantidade em excesso, sem solvente ou em um solvente inerte para a reação, como benzeno, tolueno, xileno ou outros hidrocarbonetos aromáticos; éter díetílico, tetraidrofurano (THF), dioxano ou outros éteres; diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou outros hidrocarbonetos halogenados; Ν,Ν-dÍmetilforrnarnida (DMF); dimetilacetamida (DMA); N-metilpirrolidona; dimetil sulfóxido (DMSO); acetato de etíla (EtOAc) ou outros ésteres; acetonítrila ou outros, ou em metanol {MeOH), etanol (EtOH), 2-propanol (iPrOH) ou outros álcoois. Dependendo do composto, é vantajoso em alguns casos realizar a reação na presença de uma base orgânica (de preferência, trietilamina, díisopropiletilamina, N-metilmorfolina, pi ri di na ou 4-(N,N-dimetilamino)pÍridina) ou uma base de sal metálico (de preferência, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou hidreto de sódio).

Segunda Etapa [0053] A reação pode ser realizada por tratamento do composto (c) de resfriamento a aquecimento sob refluxo, em um solvente inerte para a reação, como um hidrocarboneto aromático, um éter, um bidrocarboneto halogenado, um solvente de álcool, DMF, DMA, DMSO, piridina, água ou outros, na presença de ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou outro ácido minerai, ácido fórmico, ácido acético ou outros ácido orgânico, ou hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, amônio ou outra base.

Primeiro Processo de Produção [0054] No esquema de reação, R1 é conforme definío acima, e Rb representa uma alquíla inferior. O mesmo se aplica daqui por diante.

[0055] Esse processo de produção é um processo em que um composto (1b) é produzido por condensação do composto (d) produzido no processo de produção de intermediário acima mencionado com um composto (1a), um composto (1c) é produzido por hidrólise do primeiro, e, então, o produto é condensado com um composto (1 d), produzindo, dessa forma, o composto (I) da invenção, em que B1 é B, ou um composto (1e), em que B1 é um grupo hidroxila, grupo amino ou grupo sulfanila.

Primeira Etapa [0056] O composto (d) pode ser usado na reação como um ácido livre, mas seu derivado reativo também pode ser usado na reação. Exemplos de derivados reativos do composto (d) incluem éster metílico, éter etílico, éster tert-butílico ou outros ésteres genéricos; cloreto ácido, brometo ácido ou outros haletos ácidos; azida ácida; éster ativo com N-hidroxibenzotriazol, p-nitrofenol, N-hidroxissuccinimida ou outros; anidrido ácido simétrico; anidrido ácido misto com haleto de carbonato de alquila ou outros ésteres alquílicos de ácidos halocarboxílicos, haleto de pivaloíla, cloreto de ácido p-toluenossulfônico ou outros; anidrido ácido misto, como um anidrido ácido misto de sistema de ácido fosfórico obtido por reação com cloreto de difenilfosforila e N-metilmorfolina, e outros.

[0057] Quando se deixa o composto (d) sofrer a reação como ácido livre, ou se deixa um éster ativo sofrer a reação sem isolamento, é desejável usar um agente de condensação, como dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1,1’-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), azida de difenilfosforila (DPPA), cianeto de dietilfosforila, cloridrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCD) ou outros.

[0058] De acordo com a invenção, um processo de cloreto ácido, um processo em que a reação é realizada na coexistência de um agente de esterificação ativo com um agente de condensação e um processo em que um éster genérico é tratado com amina são particularmente convenientes, porque o composto da invenção pode ser obtido de maneira conveniente e fácil.

[0059] Embora varie dependendo do derivado reativo e do agente de condensação a ser usado, a reação é realizada sob resfriamento, de resfriamento à temperatura ambiente ou da temperatura ambiente a aquecimento, em um solvente inerte para a reação, como um hidrocarboneto halogenado, um hidrocarboneto aromático, um éter, um éster, acetonitrila, DMF, DMSO ou outros.

[0060] Com relação a isso, é vantajoso em alguns casos, para que a reação progrida suavemente, usar o composto (1a) em uma quantidade em excesso na realização da invenção, ou realizar a reação na presença de uma base, como N-metilmorfolina, trimetilamina, trietilamina» diisopropiletilamína, N, N-dimetilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamíno)píridína, picolina, rutídína ou outras, Além disso, pode-se usar um sal que consista em cloridrato de piridina, p-toluenossulfonato de piridina, cloridrato de Ν,Ν-dimetilanilina ou outra base fraca e um ácido forte. A piridina também pode ser usada como um solvente, [0061] Particularmente, é adequado realizar a reação em acetonitrila, DMF ou outro solvente, na presença de piridina, N,N-dimetilanilina ou outra base ou cloridrato de piridina ou outro sal.

Segunda Etapa [0062] A reação pode ser realizada de acordo com a segunda etapa do processo de produção de intermediário.

Terceira Etapa [0063] A reação pode ser realizada de acordo com a primeira etapa do primeiro processo de produção.

[0064] O composto (1 e) pode ser preparado como o composto (I) da invenção por remoção do grupo proteção, quando necessário, ou adicionalmente introdução de uma cadeia colateral necessária, de acordo com um processo genérico. A introdução da cadeia colateral necessária também pode ser realizada de acordo com a terceira etapa do seguinte segundo processo de produção, SEGUNDO PROCESSO DE PRODUÇÃO

[0065] No esquema de reação, B2 é um grupo protetor dentre grupo hidroxila, grupo amino ou grupo sulfanila. O mesmo se aplica daqui por diante.

[0066] Esse processo de produção é um processo em que um composto (2a) é produzido por condensação de um composto (dd) produzido pelo processo de produção de intermediário acima mencionado, em que B2 não é B, com um composto (1a), um composto (2b) é produzido por remoção do grupo protetor B2, um composto (2f) é produzido por condensação com um composto (2c) ou (2d), um composto (2f) é produzido por sua hidrólse, e, então, o composto (I) da invenção é produzido por condensação com um composto (id).

Primeira Etapa [0067] Esta reação pode ser realizada de acordo com a primeira etapa do primeiro processo de produção.

Segunda Etapa [0068] Como grupo protetor do grupo hidroxila, grupo amino ou grupo sulfanila, podem-se exemplificar os grupos protetores descritos na “Protective Groups in Organic Synthesis {3rd Editíon)'" acima mencionada, [0069] Particularmente, quando se usa um grupo benzila como o grupo protetor do grupo hidroxila, também se pode usar um processo em que o grupo benzila é removido deixando-se pentametilbenzeno reagir com ele em uma solução fortemente ácida, como ácido tnfluoracétíco ou outro.

Terceira Etapa [0070] Como grupo removível Lv no composto (2c), cloro, bromo» iodo, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi e trifluormetanossuIfoniIóxi, por exemplo, podem ser citados, dos quais são preferíveis bromo, metanossulfonilóxi e p-toluenossulfoniloxi.

[0071] Com relação à reação que usa o composto (2c), pode-se usar uma reação de alquilação genérica, e, de preferência, pode ser realizada usando-se o composto (2b) e o composto (2c) sob resfriamento, de resfriamento à temperatura ambiente ou da temperatura ambiente ao aquecimento, em quantidades eq ui molares ou um deles em uma quantidade em excesso, em um solvente inerte para a reação, como acetonitrila, DMF, DMSO, um éter ou outro, na presença de carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou outra base.

[0072] A reação que usa o composto (2d) pode ser realizada sob as condições da reação de Mitsunobu, em um solvente de reação aprótico inerte para a reação, como um éter, DMF, N-metilpirrolidona ou outro, na presença de trifenilfosfina ou outra fosfina orgânica e azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila ou outro azodicarboxilato de dialquila (Synthesis, 1981, p. 1).

Quarta Etapa [0073] Esta reação pode ser realizada de acordo com a segunda etapa do primeiro processo de produção.

Quinta Etapa [0074] Esta reação pode ser realizada de acordo com a primeira etapa do primeiro processo de produção.

[0075] Além disso, alguns dos compostos da invenção representados pela fórmula (I) podem ser produzidos a partir dos compostos da invenção obtidos pelo primeiro processo de produção ou do segundo processo de produção, opcionalmente por combinação de alquilação, acilação, reação de substituição, oxidação, redução, hidrólise e outras etapas convencionalmente conhecidas, que possam ser genericamente empregadas por aqueles versados na técnica. Ilustrativamente, a oxidação do átomo de enxofre por ácido metacloroperbenzóico ou outro agente oxidante, e outros, pode, por exemplo, ser citada, e essas reação realizadas empregando-se ou de acordo com os processos descritos em “Jikken Kagaku Koza (Curso de Química Experimental) 4â edição” (Maruzen, 1990 - 1992). Além disso, as etapas que podem ser genericamente empregadas por aqueles versados na técnica não estão limitadas à aplicação aos compostos da invenção, e também podem ser aplicadas aos intermediários de produção. Ilustrativamente, podem ser aplicadas, por exemplo, ao composto obtido pela terceira etapa do segundo processo de produção e, depois disso, a próxima etapa pode ser realizada.

[0076] Os compostos da invenção produzidos dessa maneira são isolados e purificados como compostos livres ou seus sais, realizando-se um tratamento de formação de sal da maneira usual. O isolamento e a purificação são realizados empregando-se operações químicas usuais, como extração, concentração, evaporação, cristalização, filtração, recristalização, vários tipos de cromatografia e outros.

[0077] Vários isômeros podem ser isolados da maneira usual fazendo-se uso de diferenças nas propriedades físico-químicas entre os isômeros. Por exemplo, uma mistura racêmica pode ser convertida em isômeros opticamente puros, por exemplo, por um processo genérico de resolução de corpo racêmico, como um processo em que sejam convertidos em sais diastereoméricos com ácido tartárico ou outro ácido opticamente ativo genérico e, então, submetidos à resolução óptica. Da mesma forma, uma mistura diastereomérica pode ser separada, por exemplo, por cristalização fracionada ou por vários tipos de cromatografia. Além disso, um composto opticamente ativo também pode ser produzido usando-se um material opticamente ativo apropriado.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0078] Os compostos da invenção têm excelente atividade agonista sobre o receptor V2 da arginina vasopressina. Portanto, os compostos da invenção têm ação antidiurética de um perfil baseado em sua ação e são eficazes na prevenção e/ou tratamento de freqüência urinária, incontinência urinária, enurese, diabetes insípido central, noctúria e enurese noturna. Da mesma forma, além disso, como têm ação de liberar 0 fator VIII da coagulação sangüínea e 0 fator de von Willebrand com base na atividade agonista de receptor V2, são utilizáveis para vários estados de sangramento e utilizáveis no diagnóstico, prevenção e tratamento de hemorragia espontânea, hemofilia, doença de von Willebrand, uremia, disfunção plaquetária congênica ou adquirida, hemorragia traumática e operatória, cirrose hepática e outros, [0079] Além disso, os compostos da invenção têm atividade inibidora acentu adam ente baixa sobre as enzimas metabolizadoras de medicamentos CYP3A4 e CYP2C9, a possibilidade de causar interação medicamentosa com outros medicamentos que sejam metabolízados por CYP3A4 ou CYP2C9 é pequena em comparação com os derivados de benzazepina convencional mente conhecidos, com atividade agonista do receptor V2 de arginina vasopressina, de modo que também são excelentes do ponto de vista de que podem ser usados com segurança na terapia combinada com outros medicamentos.

[0080] Exemplos dos medicamentos que são metabolízados por CYP3A4 incluem simvastatina, lovastatína, fluvastatina, mídazolam, nifedipina, amlodipina, nicardipina e outros, e exemplos dos medicamentos que são metabolízados por GYP2G9 incluem diclofenac, ibuprofen, indometacina, tolbutamida, glibenclamida, losartan e outros {Sogo Rinsho (Clínica Geral), 48(6), 1427 - 1431,1999).

[0081] As ações farmacológicas dos compostos da invenção foram verificadas pelos seguintes métodos de teste. (1) Teste de ligação a receptor V2 [0082] Uma amostra de membrana de célula CHO com expressão de V2 humano foi preparada de acordo com o processo de Tahara et al. {British Journal of Pharmacology, Vol. 125, pp. 1463 - 1470, 1998). Uma alíquota de 2 pg da amostra de membrana foi incubada juntamente com [3H]-arginina vasopressina (que será chamada simplesmente de "[3 H ]-vasopressina” daqui por diante) (0,5 nM, atividade específica = 75 Gi/mmol), e cada composto a ser testado (10‘10 a 10'5 M) a 25eG durante 60 minutosem 250 pl de volume total de tampão Tris-HCI a 50 mM (pH = 7,4) contendo 10 mM de MgCh e 0,1% de albumina sérica bovina (BSA). Depois disso, [3H]-vasopressina livre e [3H]-vasopressi na ligada a receptor foram separadas usando-se uma eolheitadeira de células, e a [3H]-vasopressina ligada a receptor foi aderida a uma placa unifiltro de filtro de vidro GF/B. Após uma secagem suficiente, isso foi misturado com um coquetel de cintilação em microplata, a quantidade da [3H]-vasopressina ligada a receptor foi medida usando-se contagem de topo, e a razão de inibição foi calculada pela seguinte fórmula.

Razão de inibição (%) = 100 — (Gi — Bi)/(Co - B-ι) x 100 Ci: quantidade de [3H]-vasopressina ligada à amostra de membrana, quando a [3H]-vasopressina e a amostra de receptor são tratadas na coexistência do composto de teste com concentração conhecida.

Co: quantidade de [3H]-vasopressina ligada à amostra de membrana, quando a [3H]-vasopressina e a amostra de membrana de receptor são tratadas na ausência de composto de teste, Bii quantidade de [3H]-vasopressina ligada à amostra de membrana, quando a [3H]-vasopressina e a amostra de membrana de receptor são tratadas na coexistência de uma quantidade em excesso de vasopressina (10'6 M).

[0083] A concentração de cada composto de teste na qual a razão de inibição se torna 50% (valor IC50) foi calculada pela fórmula acima mencionada, e a afinidade do composto de teste pelo receptor, a saber, a constante de dissociação (Ki), foi calculada a partir daquela pela seguinte fórmula.

Constante de dissociação (Ki) = ICso/{ 1 + [LJ/Kd) [L]: concentração de [3H]-vasopressina Kd: constante de dissociação da pHJ-vasopressina contra o receptor obtida por um teste de ligação com saturação. TABELA 1 _______Afinidade pelo receptor Vg___________________________________________ [0084] Com relação a isso, o composto comparativo é o composto do Exemplo 32 descrito na Publicação Internacional WO 97/22591 (nome do composto: 2-[(5R)-1 -{2-cIoro-4-pirrolidin-1-ilbenzoil)-2,3,4,5-tetraidrobenzazepin-5-il]-N- 1 sopro pi lacetam ida).

[0085] Conforme mostrado na Tabela 1, confirmou-se que os compostos da invenção têm alta afinidade pelo receptor Va, (2) Teste antidiurético (administração intravenosa) [0086] Cinco animais por grupo de ratos Wistar machos (10 a 12 semanas de idade) foram usados no teste, O composto do Exemplo 3 foi administrado por via intravenosa ao grupo A, a uma dose de 0,3 mg/kg, e o composto do Exemplo 9 ao grupo B, a uma dose de 0,3 mg/kg, ambos após dissolução emum solvente (salina fisiológica contendo DMSO), e o solvente apenas, a uma dose de 1 mL/kg, ao grupo C como um controle, e, então, 30 mL/kg de água destilada foram administrados por via oral forçada 15 minutos depois (carregamento com água). Amostras de urina até 2 horas após o carregamento com água foram coletadas usando-se uma gaiola de metabolismo, e a quantidade de urina, quando a quantidade de carregamento com água era definida como 100%, foi calculada como a razão de excreção de urina. Com relação a isso, o valor médio dessa razão de excreção de urina até após 1 hora e da razão de excreção de urina até após 2 horas em cada grupo foi usado na avaliação. Os resultados são mostrados na Tabela 2. TABELA 2 Efeitos antidiuréticos (administração intravenosa) [0087] Conforme mostrado na Tabela 2, revelou-se que os compostos da invenção têm excelentes efeitos antidíuréticos. (3) Teste antidiurético (administração oral) [0088] Ratos machos Wistar (10 a 12 semanas de idade) foram usados em cada teste. Cada composto a ser testado foi administrado por via oral, e, então, 30 mL/kg de água destilada foram administrados por via oral forçada 15 minutos depois (carregamento com água). As amostras de urina até 4 horas após o carregamento com água foram coletadas usando-se uma gaiola de metabolismo, e a quantidade de urina, quando a quantidade de carregamento com água era definida como 100%, foi calculada como a razão de excreção de urina. Com relação a isso, a dose de cada composto de teste necessária para reduzir 50% da razão de excreção de urina (EDbo) foi usada na avaliação. Como resultado, revelou-se que os compostos da invenção mostram excelente ação antidiurética não apenas por administração intravenosa, mas também por administração oral. (4) Teste de inibição da enzima citocromo P450 (3A41 [0089] Este teste foi realizado de acordo com o método de Crespi et al. {Anaiyticai Biochemistry, 248, 188-190, 1997).

[0090] Usando uma placa de 96 poços, 7-benziIóxi-4-{trif!uormetil) cumarina como o substrato (5 x 10'5 M), cada composto de teste (de 4,9 x 10'8 a 5 x 10'5 M) e a enzima (5 x 109 M) foram incubados a 37-C durante 30 minutos em 200 pL de volume total de tampão fosfato a 200 mM (pH = 7,4) contendo 8,2 μΜ de IMADP+, 0,41 mM de glicose-6-fosfato, 0,41 mM de MgCb e 0,4 unidades/ml de glicose-6-fosfato des i d roge n ase. Depois disso, a razão foi interrompida pela adição de uma solução aquosa de 2-amino-2-hidroxirnetil-1,3-propanodiol a 0,5 M contendo acetonitrila a 80%, e a intensidade de fluorescência (comprimento de onda de excitação: 409 nm, comprimento de onda de fluorescência: 530 nm) foi medida usando-se uma leitora de placa de florescência. A razão de inibição foi calculada com base na seguinte fórmula, e se obteve a concentração de cada composto de teste na qual a razão de inibição se torna 50% (ICso). Os resultados são mostrados na Tabela 3.

Razão de inibição (%) = 100- (Ct - Bt)/(Co - Bi) x 100 Gi: intensidade de fluorescência na presença do composto de teste com concentração conhecida, enzima e substrato.

Ca; intensidade de fluorescência na ausência do composto de teste e na presença de enzima e substrato.

Bi: intensidade de fluorescência de um poço em branco. (5) Teste de inibição da enzima citocromo P45P (2C9) [0091] Este teste foi realizado de acordo com o método de Crespi et al. (Anaiytica! Biochemistry, 248, 188-190, 1997).

[0092] Usando uma placa de 96 poços, 7-metóxi-4-(trifluormetil)eumarina como o substrato (7,5 x 1Q'5 M), cada composto de teste (de 4,9 x 10"e a 5 x 10'5 M) e a enzima (106 M) foram incubados a 37-C durante 45 minutos em 200 pL de volume total de tampão fosfato a 200 mM (pH = 7,4) contendo 8,2 μΜ de NADP+, 0,41 mM de glicose-6-fosfato, 0,41 mM de MgCb e 0,4 unidades/ml de glicose-6-fosfato des i d roge n ase. Depois disso, a razão foi interrompida pela adição de uma solução aquosa de 2-amino-2-hídroxímet«l-1,3-propanodiol a 0,5 M contendo acetonitrila a 80%, e a intensidade de fluorescência (comprimento de onda de excitação: 409 nm, comprimento de onda de fluorescência: 530 nm) foi medida usando-se uma leitora de placa de florescência. A razão de inibição foi calculada com base na mesma fórmula de (4) acima mencionada, e se obteve a concentração de cada composto de teste na qual a razão de inibição se torna 50% (IC50}. Os resultados são mostrados na Tabela 3. TABELA 3 Atividade inibidora de CYP (3A4 e 2C9) [0093] Conforme mostrado na Tabela 3, os compostos da invenção mostraram ação inibidora acentu adam ente abaíxa sobre as enzimas metabolizadoras de medicamentos CYP3A4 e CYP2C9. Com relação a isso, 0 composto comparativo é 0 mesmo composto comparativo mostrado na Tabela 1.

[0094] O medicamento da invenção pode ser preparado por um processo genericamente usado, usando-se um ou mais dos compostos da invenção representados peia fórmula genérica (I) e veículos para 0 medicamento, cargas e outros agentes aditivos que sejam genericamente usados na preparação de remédios. Sua admiistração pode ser administração oral na forma de comprimidos pílulas, cápsulas, grânulos, pés, soluções e outros, ou administração parenteral na forma de injeções intravenosas, injeções intramu seu lares ou outras injeções, ou supositórios, preparações transnasais, preparações transmucosa, preparações percutâneas e outras.

[0095] A composição sólida para uso na administração oral de acordo com a presente invenção é usada na forma de comprimidos, pós, grânulos e outros. Nessa composição sólida, uma ou mais substâncias ativas são misturadas com pelo menos um diluente inerte, como lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinil pirrolidona, silicato de alumínio magnésio ou outros. Da maneira usual, a composição pode conter outros aditivos além do diluente inerte, como um estearato de magnésio ou outro lubrificante, celulose glicolato de cálcio ou outro agente desintegrante, lactose ou outro agente estabilizador e ácido glutâmico, ácido aspártico ou outro agente auxiliar da solubilização. Quando necessário, comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com um revestimento de açúcar de película de substância gástrica ou entérica, como sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ou outras.

[0096] A composição líquida para administração oral inclui emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires e outras farmaceuticamente aceitáveis e contém um diluente inerte genericamente usado, como água purificada ou etanol. Além do diluente inerte, essa composição também pode conter um agente umectante, um agente de suspensão e outros agentes auxiliares, assim como adoçantes, sabores, aromas e anti-sépticos.

[0097] As injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões assépticas aquosas ou não aquosas. Exemplos do diluente para uso nas soluções e suspensões aquosas incluem água destilada para injeção e salina fisiológica. Exemplos do diluente para uso nas soluções e suspensões não aquosas incluem propileno glicol, polietileno glicol, azeite ou outro óleo vegetal, EtOH ou outro álcool, polissorbato 80 e outros. Essa composição também pode conter agentes aditivos, incluindo um anti-séptico, um agente dispersante, um agente estabilizador, como lactose, e um agente auxiliar de solubilização, como ácido glutâmico ou ácido aspártico. Essas são esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, misturação com um germicida ou irradiação, A Item ativam ente, também podem ser usadas primeiro preparando-se composições sólidas estéreis e dissolução em água estéril ou um solvente estéril para injeção antes de seu uso.

[0098] No caso de administração oral, a dose diária apropriada em geral é de cerca de 0,0001 a 50 mg/kg, de preferência de cerca de 0,001 a 10 mg/kg, mais preferivelmente de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal, e é administrada uma vez ao dia ou dividindo-se em 2 a 4 doses. No caso de administração intravenosa, a dose diária apropriada é em geral de cerca de 0,0001 a 1 mg/kg, de preferência de cerca de 0,0001 a 0,1 mg/kg de peso corporal, e é administrada uma vez ao dia ou dividindo-se em duas a mais doses. A dose é opcionalmente decidida em resposta a casos individuais, levando-se em consideração os sintomas, idade, sexo e outros. Entretanto, como a dose varia sob várias condições, uma dose menor que a faixa acima pode ser suficiente em alguns casos.

Melhor Modo de Realização da Invenção [0099] A seguir, descreve-se ilustrativamente a invenção com base em exemplos, mas a invenção não se restringe a esses exemplos. Com relação a isso, como novas substâncias estão incluídas nos compostos materiais a serem usados nos exemplos, processos para produção desses compostos materiais a partir de substâncias convencionalmente conhecidas são descritos como exemplos de referência.

Exemplo de Referência 1 [00100] Uma alíquota de 5,2 g de dispersão de hidreto de sólido a 60% foi posta em suspensão em 50 rmL de DMF, e 6,73 m!_ de álcool benzílíco foram adicionados a ela sob resfriamento com gelo. Após aquecimento à temperatura ambiente, 12,3 g de ácido 4- fIúor-2-trifIuormetiibenzóico foram adicionados e agitados à temperatura ambiente durante 6 horas. Uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M foi adicionada à mistura de reação, e os cristais assim precipitados foram coletados por filtração para se obter 16,39 9 de ácido 4-(benzi!óxi}-2-(t rifluo rm eti I) be nzóico.

[00101] MS(+): 297 [00102] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 1, os Exemplos de Referência 2 a 4 mostrados na Tabela 4 foram produzidos, usando-se os respectivos materiais correspondentes.

[00103] Com relação a isso, os símbolos na tabela mostram os seguintes significados (o mesmo se aplíca daqui por diante).

Rf: Exemplo de Referência número, Dados: dados físico-químicos {NMR: usa (CHs^Si como padrão interno e, a menos que indicado de outra forma, mostra δ de pico (ppm) por TH-NMR usando DMSO-de como o solvente de medição, MS(+): FAB-MS [M + H]+, MS{): FAB-MS [M - H]+, EMS(+): ESI-MS [M + H]+, EMS(-): ESI-MS [M - H]+, RA, RB: grupos substítuintes na fórmula genérica, nPr: propila normal, cPr: ciclopropila.

[00104] Com relação a isso, quanto aos dados de NMR, há um caso em que um composto fornece dados complexos devido à presença de dois ou mais conformadores, mas, entre eles, foi descrito apenas um pico que corresponde a um co n formador considerado como estando principal mente presente. Além disso, esses picos eram convergentes para um pico que mostra um tipo de composto, por medição sob aquecimento. TABELA 4 Exemplo de Referência 5 [00105] Uma alíquota de 4,44 g de 4- f I ú or-2 -trif luo rb en zo ato de metila foi dissolvida em 40 mL de DMF, 3,32 g de carbonato de potássio e 4,10 mL de N-metíl-N-propilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80eC durante 14 horas. Após resfriamento da mistura de reação,, realizou-se uma operação de separação de fase por adição de água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro, e, então, o produto bruto obtido por evaporação do solvente foi submetido a uma cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com hexano-EtOAc (4:1) e concentrado sob uma pressão reduzida para obter 4,79 g de 4-[metil(propil)amno]-2-{trif!uormetil)benzoato de metila. MS(+): 276 Exemplo do Referência 6 [00106] Uma alíquota de 4,78 g do composto do Exemplo de Referência 5 foi dissolvida em 20 mL de MeOH, e 6,94 g de solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 M foram adicionados e agitados a 70SC durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi neutralizado com solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M, e os cristais precipitados foram coletados por filtração para obter 4,36 g de ácido 4-[metil{propil)amino]-2-(trifluormetil)benzóico.

[00107] MS(+): 262 Exemplo de Referência 7 [00108] Uma alíquota de 8,0 g do composto do Exemplo de Referência 1 foi dissolvida em 80 mL de THF, 8 mL de cloreto de tionila e 3 gotas de DMF foram adicionados sob resfriamento com gelo, e, então, agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Pela evaporação do solvente de reação e, então, realização de uma secagem, obteve-se um composto de cloreto ácido. Este foi misturado com 6,84 g de (4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H~1 -benzazepin-5- ilideno) acetato de (Z)-metila, misturado com 50 mL de piridina sob resfriamento com gelo e, então, agitado à temperatura ambiente durante 12 horas. Após o término da reação, o solvente foi avaliado, e a separação de camadas foí realizada por adição de solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo assim obtido foí recrístalizado em EtOH para obter 9,12 g de (2Z)-{1-[ 4- (benzilóxí)-2-(trif Iuormetil)benzoíl]-4,4-dif lúor-1,2,3,4 -tetraidro-5H-1 -ber zazepín-5- ilidenojacetato de metila. EMS(+): 532 [00109] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 7, os Exemplos de Referência 8 a 11 mostrados na Tabela 5 foram produzidos usando-se os respectivos materiais correspondentes.

[00110] Com relação a isso, o símbolo na tabela representa o seguinte significado (o mesmo se aplica daqui por diante).

[00111] Me: metila TABELA 5 Exemplo de Referência 12 [00112] Uma alíquota de 9,1 g do composto do Exemplo de Referência 7 foi dissolvida em 100 mL de ácido trifluoracétíco, e 5,1 g de pentametilbenzeno foram adicionados e agitados à temperatura ambiente durante 12 horas. A matéria insolúvel foi filtrada, e, então, o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. Adicionou-se éter díetílíco ao resíduo assim obtido, e os cristais precipitados foram coletados por fíltraçãopara obter 6,22 g de {2Z)-{4,4-dif lúor-1 [4-(benzilóxi)-2-(trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4 -tetraid ro -5 H-1 - benzazep i n -5 -i I i de n o] acetato de metila. EMS(+): 442 Exemplo de Referência 13 [00113] Uma alíquota de 3,89 g do composto do Exemplo de Referência 12 foi dissolvida em 20 mL de DMSO, e 2,06 g de bromoacetato de tert-butila e 1,46 g de carbonato de potássio foram adicionados e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a filtração da matéria insolúvel, a separação de camadas foi realizada por adição de água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo assim obtido foi submetida a uma cromatografia em coluna de gel de sílica para obter 3,55 g de {2Z)-{ 1 [4- (2 -tert-butóx i-2- oxoetó xi) - 2- (tr i f I u o rm et ί I) benzoil]-4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno}acetato de metila do eiuato de clorofórmio-MeOH (80:1). EMS(+): 556 Exemplo de Referência 14 [00114] Uma alíquota de 3,75 g do composto do Exemplo de Referência 13 foi dissolvida em 20 mL de ácido trifluoracétíco e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Pela evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, foram obtidos 3,25 g de ácido [4-{[(5Z)-4,4-diflúor-5-(2-metóxi-2-oxoetilideno)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-1 -benzazepin-1 -il]carbonil}-3-(trifluormetil)fenóxi]acético. MS(+): 450 Exemplo de Referência 15 [00115] Uma alíquota de 1,09 g do composto do Exemplo de Referência 14 foram dissolvidos em 10 ml_ de DMF, 324 mg de HOBt, 460 mg de WSCD, 1,20 mL de dimetilamina (solução de THF a 2,0 M) e 0,335 mL de trietilamina foram adicionados, e, então, agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se solução aquosa de bicarbonato de sódio ao líquido de reação, o precipitado assim formado foi coletado por filtração, e o produto bruto assim obtido foi lavado com água e, então, secado sob uma pressão reduzida para obter 1,14 g de (2Z)-{1-[4-(2-dimetilamino-2-oxoetóxi)-2-(trifluormetil)benzoil]-4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetato de metila. MS(+): 527 Exemplo de Referência 16 [00116] Uma alíquota de 1,00 g do composto do Exemplo de Referência 12 foi dissolvida em 15 mL de THF, 0,415 mL de 1-butanol, 1,19 g de trifenilfosfina e 2,08 mL de azodicarboxilato de dietila foram adicionados, e, então, agitou-se à temperatura ambiente durante 17 horas. Adicionaram-se água e EtOAc à mistura de reação para realizar a separação de camadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo assim obtido foi submetido a uma cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com clorofórmio-MeOH (50:1) e, então, concentrado sob uma pressão reduzida para obter 1,41 g de (2Z)-{1-[4-butóxi-2-(trifluormetil)benzoil]-4,4-diflúor -1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetato de metila bruto.

[00117] O composto obtido acima foi dissolvido em 5 mL de MeOH-10 mL de THF, misturado com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M e, então, agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a evaporação do solvente, ácido clorídrico a 1 M e clorofórmio-ÍPrOH (solvente misto a 3:1) foram adicionados para realizar a separação de camadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. Pela evaporação do solvente, foram obtido 1,01 g de ácido (2Z)-{ 1 -[4-butóxi-2-(trifIuormetil} benzoil]-4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraíd ro-5 H -1 - benz aze pi n-5-iliden o} acético. MS(+): 484 [00118] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 16, os Exemplos de Referência 17 a 19 mostrados na Tabela 6 foram produzidos usando-se os respectivos materiais correspondentes.

[00119] Com relação a isso, o símbolo na tabela representa o seguinte significado (o mesmo se aplica daqui por diante).

[00120] iBu: isobutila. TABELA 6 Exemplo de Referência 20 [00121] Uma alíquota de 1,43 g do composto do Exemplo de Referência 7 foi dissolvida em um solvente misto de 15 ml de MeOH-25 ml de THF, misturada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a evaporação do solvente, a propriedade do líquido foi mudada para ácida pela adição de ácido clorídrico a 1 M, e, então, o sólido branco assim precipitado foi coletado por fiitração e secado sob uma pressão reduzida para obter 1,39 g de ácido (2Z)-{l-[4-(benzilóxi)-2-(trifluormetiI)benzoil]-4,4-diflúor-l ,2,3,4-tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ÍIÍdenoJacétÍco. MS(+): 518 [00122] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 20, os Exemplos de Referência 21 a 25 mostrados na Tabela 7 foram produzidos usando-se os respectivos materiais correspondentes. TABELA 7 Exemplo de Referência 26 [00123] Ácido sulfúrico concentrado foi adicionado a uma solução em MeOH do composto do Exemplo de Referência 1, e o aquecimento sob refluxo foi realizado durante 3 dias. A mistura de reação foi vertida em água gelada para realizar a operação de extração com éter. Após a evaporação do solvente, o resíduo assim obtido foi dissolvido em EtOH, misturado com paládio em carbono a 10% e, em uma atmosfera de hidrogênio, agitado à temperatura ambiente durante 24 horas para obter 4-hidróxi-2-(trifluormetil)benzoato de metila. MS(+): 221 Exemplo de Referência 27 [00124] Bromoacetona e carbonato de potássio foram adicionados a uma solução em acetonitrila do composto do Exemplo de Referência 26 e agitados a 60SC durante 1 hora para obter 4-(2-oxopropóxi)-2-(trifluormetil) benzoato de metila. ESI-MS(+): 299 [M+23]+ Exemplo de Referência 28 [00125] Trifluoreto de (dietilamino)enxofre foi adicionado a -78SC a uma solução em cloreto de metileno do composto do Exemplo de Referência 27 e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas, para obter 4-(2,2-difluorpropóxi)-2-(trifluormetil)benzoato de metila. EI-MS: 298 [M]+ Exemplo de Referência 29 [00126] Solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 M foi adicionada a uma solução em MeOH do composto do Exemplo de Referência 28 e agitada a 90QC durante 2,5 horas para obter ácido 4-(2,2-difluorpropóxi)-2-(trifluormetil)benzóico. MS(-): 283 Exemplo de Referência 30 [00127] Trietilamina foi adicionada a uma solução em cloreto de metileno de (2S)-propano-1,2-diol, e, então, uma solução em cloreto de metileno de cloreto de p-toluenossulfonila foi adicionada a -20SC e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, para obter sulfonato de (2S)-2-hidroxipropil-4-metilbenzeno. MS(+): 231 Exemplo de Referência 30A

[00128] Ν,Ν-Dimetilanilina e anidrido acético foram adicionados a uma solução em THF do composto do Exemplo de Referência 30 e agitados a 0QC durante 1 hora, para obter acetato de (1 S)-1 -metil-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi} etila. MS(+): 273 Exemplo de Referência 30B

[00129] O composto do Exemplo de Referência 26 e carbonato de potássio foram adicionados a uma solução em DMF do composto do Exemplo de Referência 30A e agitados a 70SC durante 17 horas, para obter 4-{[(2S)-(acetilóxi)propil] óxi}-2-(trifluormetil)benzoato de metila. MS(+): 321 Exemplo de Referência 31 [00130] Uma solução em MeOH de hidróxido de potássio a 1 M foi adicionada a 0SC a uma solução em MeOH do composto do Exemplo de Referência 30B e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, para obter 4-{[(2S)-2-hidroxipropil]óxi}-2-(trifluormetil)benzoato de metila. MS(+): 279 Exemplo de Referência 32 [00131] Trifluoreto de (dietilamino)enxofre foi adicionado a -78SC a uma solução em cloreto de metileno do composto do Exemplo de Referência 31 e agitado à temperatura ambiente durante 15 horas, para obter 4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}-2-(trifluormetil)benzoato de metila. FAB-MS(+): 280 [M]+ Exemplo de Referência 33 [00132] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 M foi adicionada a uma solução em MeOH do composto do Exemplo de Referência 32 e agitada a 70QC durante 6 horas, para obter ácido 4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}-2-(trifluormetil) benzóico. MS(+): 267 Exemplo de Referência 34 [00133] Boroidreto de sódio foi adicionado a 0SC a uma solução em EtOH do composto do Exemplo de Referência 27 e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, para obter 4-(2-hidroxipropóxi)-2-(trifluormetil)benzoato de metila. ESI-MS(+): 301 [M+23]+ Exemplo de Referência 35 [00134] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 30, sulfonato de (2R)-2-hidroxipropil-4-metilbenzeno foi produzido usando-se (2R)-propano-1,2-diol. MS(+): 231 Exemplo de Referência 35A

[00135] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 30A, acetato de (1 R)-1 -metil-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi} etila foi produzido usando-se o composto do Exemplo de Referência 35. MS(+): 273 Exemplo de Referência 35B

[00136] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 30B, 4-{[(2R)-2-(acetilóxi)propil]óxi}-2-(trifluormetil) benzoato de metila foi produzido usando-se o composto do Exemplo de Referência 35A. MS(+): 321 Exemplo de Referência 36 [00137] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 31, 4-{[(2R)-2-hidroxipropil]óxi}-2-(trifluormetil) benzoato de metila foi produzido usando-se o composto do Exemplo de Referência 35B. MS(+): 279 Exemplo de Referência 37 [00138] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 32, 4-{[(2S)-2- fluorpropíl]óxi}-2-(trif!uormetíI) benzo ato de metíla foi produzido usando-se o composto do Exemplo de Referência 36. MS(+): 281 Exemplo de Referência 38 {00139] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 33, ácido 4-{[(2S)-2-fluorpropiI]óxI}-2-{trifIuormetíI) benzóico foi produzido usando-se o composto do Exemplo de Referência 37. MS(+): 267 [00140] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 7, os Exemplos de Referência 39 a 41 mostrados na Tabela 8 foram produzidos usando-se os respectivos materiais correspondentes, TABELA 8 [00141] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 20, os Exemplos de Referência 42 a 46 mostrados na Tabela 9 foram produzidos usando-se os respectivos materiais correspondentes. TABELA 9 Exemplo 1 [00142] Uma alíquota de 150 mg do composto do Exemplo de Referência 20 foi dissolvida em 5 ml de DMF, misturada com 43 mg de HOBt, 61 mg de WSCD, 35 mg de cloridrato de amida de glicina e 0,045 mL de trietilamira e, então, misturados à temperatura ambiente durante 4 horas. Solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e EtOAc foram adicionados à mistura de reação para realizar a separação de camadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo assim obtido foi recristalizado em EtOH para obter 139 mg de (2Z)-N-{2-amino-2-oxoetii)-2-{ 1 [4-(benzilóxi)-2-(trífluormetíl) benzoil]-4,4-díflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1 -benzazepín-5-ilideno}acetamida.

[00143] Da mesma maneira que no Exemplo 1, os Exemplos 2 a 16 mostrados na Tabela 10 foram produzidos usando-se os respectivos materiais correspondentes.

Exemplo 17 [00144] Uma alíquota de 150 mg do composto do Exemplo 20 foi dissolvida em 3,5 ml de THE, misturada com 0,3 ml de cloreto de tionila e 2 a 3 gotas de DMF e agitada à temperatura ambiente3 durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e cloreto de tionila foi adicionalmente removido por evaporação azeotrópica usando-se tolueno. O resíduo assim obtido foi dissolvido em THF, e essa solução foi adicionada gota a gota a amônia aquosa. A separação de camadas foi realizada por adição de EtOAc à mistura de reação. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e, então, secada com sulfato de magnésio anidro. O produto bruto assim obtido foi recristalizado em solvente misto de iPrOH-éter diisopropílico, para obter 126 mg de (2Z)-2-{1-[4-(benzilóxi)-2-(trifluormetil)benzoil] - 4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5 - ilideno} acetamida.

[00145] Da mesma maneira que no Exemplo 17, o Exemplo 18 mostrado na Tabela 10 foi produzido usando-se os respectivos materiais correspondentes. Igualmente, da mesma maneira que no Exemplo de Referência 12, os Exemplos 19 e 20 mostrados na Tabela 10 foram produzidos usando-se os respectivos materiais correspondentes.

Exemplo 21 [00146] Uma alíquota de 325 mg do composto do Exemplo 6 foi dissolvida em 5 mL de 1,2-dicloroetano, misturada com 148 mg de ácido m-clorobenzóico sob resfriamento com gelo e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi misturada com Na2S203.5H20 a 10% (p/v), água e clorofórmio para realizar a separação de camadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e secada com sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado, e, então, o produto bruto assim obtido foi submetido a uma cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com clorofórmio-MeOH (23:2) e concentrado sob uma pressão reduzida para obter 121 mg de (2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4-diflúor-1 -[4-(propilsulfonil)ben -zoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno} aceta-mida.

[00147] Da mesma maneira que no Exemplo 21, o Exemplo 22 mostrado na Tabela 10 foi produzido usando-se os respectivos materiais correspondentes, Da mesma forma, os Exemplos 23 a 147 mostrados nas Tabelas 11 a 18 foram produzidos usando-se os respectivos materiais correspondentes pelos processos de produção acima mencionados ou pelos processos descritos nos Exemplos, ou por processos óbvios para aqueles versados na técnica ou seus processos modificados.

[00148] Com relação a isso, os símbolos nas tabelas representam os seguintes significados (o mesmo se aplica daqui por diante).

Ex: exemplo número, Rc: grupo substituinte na fórmula genérica, Et: etila, nBu: butila normal, Ph: fenila, Py: piridila, Bn: benzila, Gly: carbamoílmetilamino {-NHCH2CONH2), Etha: 2-hidroxietílamino (- NHCH2GH2OH), Car: amino (-NH2). Com relação a isso, o número antes de cada grupo substituinte representa a posição de substituição. Ilustrativamente, por exemplo, NHPh(2-OH) significa 2-hidroxifenilamino, e -NHGH2(2-Py) significa piridin-2-iImetilamino. TABELA 10 [00149] A seguir, os dados de NMR de alguns compostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 19.

[00150] A seguir, estruturas de outros compostos da invenção são mostradas nas Tabelas 20 a 36. São sintetizados ou podem ser sintetizados usando os processos de produção acima mencionados ou os processos descritos nos Exemplos, ou processos óbvios para aqueles versados na técnica ou seus processos modificados.

[00151] Com relação a isso, os símbolos nas Tabelas representam os seguintes significados.

[00152] No: composto número, [00153] R1A, -AA~BA, X, Y: grupos substituintes nas respectivas fórmulas genéricas, [00154] iPr: isopropila, tBu: tert-butíla, cBu: ciclobutila, nPen: pentila normal, cPen: ciclo pentila, iAm: isoamila, nHex: hexíla normal, pyrr; pirrolidin-1-ila, pípe: piperidin-1-íla, pipa: piperazin-1-ila, mor: morfolin-4-ila, Ac: acetila, Ms: metanossulfonila, ciano: ciano. TABELA 20 REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto 4,4-diflúoM ,2,3,4-tetraidro -5H-1 -benzazepina, CARACTERIZADO por ser representado por uma fórmula (I), ou seu sal farmaceuti carne nte aceitável, em que os símbolos têm os seguintes significados: R1: amíno que pode ser substituído, -OH ou -O-alquila inferior, r2: CF3 ou halogênio, R3: H ou halogênio, a, b: cada um representa uma ligação simples ou uma dupla ligação, em que um é uma ligação simples, e o outro é uma dupla ligação, -X-: (1) -GH=CH-, -GH=N-, -N=CH-, -N=N- ou -S-, quando a é uma ligação simples, e b é uma dupla ligação, (2) -N-, quando a ê uma dupla ligação, e b é uma ligação simples, Y: (1) GH ou N, quando a é uma ligação simples, e b é uma dupla ligação, (2) S, quando a é uma dupla ligação, e b é uma ligação simples, -Α-: -O-, -S-, -ΝΗ- ou -N(alquila inferior), e B: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila ou arila, cada uma podendo ser substituída, em que “alquila inferior” significa um grupo monovalente de cadeia de carbonos C1-6 linear ou ramificada; “alquenila inferior” significa um grupo monovalente de cadeia de carbonos C2-6 linear ou ramificada com pelo menos uma dupla ligação; “alquinila inferior” significa um grupo monovalente de cadeia de carbonos C2-6 linear ou ramificada com pelo menos uma tripla ligação; “cicloalquila” significa um grupo monovalente de anel de hidrocarboneto não aromático C3-8 que pode ter parcialmente uma ligação insaturada; “arila” significa um grupo monovalente de anel de hidrocarboneto aromático Ce-14 de monocíclico a tricíclico.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo representado por uma fórmula (II), uma fórmula (III), -OH ou -O-alquila inferior em que os símbolos têm os seguintes significados: Z1: ligação simples, alquileno inferior ou -alquileno inferior-C(=0)-, R11: alquila inferior, que pode ser substituída com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -O-alquila inferior, -CO2H, -C02-alquila inferior e carbamoíla, que pode ser substituída com uma ou duas alquila inferiores, ou -H, R12: (1) quando Z1 representa uma ligação simples ou alquileno inferior, -Η, -OH, -O-alquila inferior, -CO2H, -C02-alquila inferior, carbamoíla, que pode ser substituída com uma ou duas alquilas inferiores, arila, que pode ser substituída, cicloalquila, que pode ser substituída, anel hetero aromático, que pode ser substituído, ou anel hetero não aromático, que pode ser substituído, (2) quando Z1 representa -alquileno inferior-C(=0)-, um grupo representado pela fórmula (III) ou pela fórmula (IV) em que os símbolos têm os seguintes significados: Z2: ligação simples ou alquileno inferior, R15: -H, -OH, -O-alquila inferior, -CO2H, -C02-alquila inferior, carbamoíla, que pode ser substituída com uma ou duas alquilas inferiores, arila, que pode ser substituída, cicloalquila, que pode ser substituída, anel hetero aromático, que pode ser substituído, ou um anel hetero não aromático, que pode ser substituído, R13, R14: juntos com 0 átomo de nitrogênio adjacente, grupo amino cíclico não aromático, em que “alquileno inferior” significa um grupo divalente de cadeia de carbonos C1-6 linear ou ramificada; “anel hetero aromático” significa um grupo monovalente de anel aromático monocíclico a tricíclico, tendo hidrocarbonetos aromáticos e pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; “anel hetero não-aromático” significa um grupo monovalente de anel de 5 a 7 elementos tendo hidrocarbonetos não-aromáticos e pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; “grupo amino cíclico não-aromático” significa um grupo monovalente de amina cíclica não-aromática de 3 a 10 elementos, tendo hidrocarbonetos não-aromáticos e pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que pode ter parcialmente uma ligação insaturada, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo representado pela fórmula (II) ou pela fórmula (III), ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a é uma ligação simples, b é uma dupla ligação, -X- é -CH=CH-, e -Y- é -CH-.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo representado pela fórmula (II), ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que -A- é -O-, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que -B é alquila inferior que pode ser substituída, em que “alquila inferior” significa um grupo monovalente de cadeia de carbonos C1-6 linear ou ramificada, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é trifluormetila, e R3 é -H ou -F, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser (2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4,7-triflúor -1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}-2- (trifluormetil) benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno} acetamida, (2Z)-N-(2-hidroxietil)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluorpropil]óxi}-2-(trifluormetil) benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno} acetamida, (2Z)-N-(2-hidroxietil)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil] óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-[(2S)-2,3-diidroxipropil]acetamida, 3-[((2Z)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}-2-(tnfluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno}acetil)amino] propanamida, (2Z)-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil]óxi}-2- (trifluor-metil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetamida, (2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluorpropil]óxi}-2- (trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetamida, (2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluorpropóxi)-2-(trifluor-metil)benzoil]-4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-(2-hidroxietil) acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluor-propil]óxi}-2-(tnfluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno}-N-(2-hidroxietil) acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1-[4-{[(2R)-2-fluorpropil] óxi}-2-(trifluorometil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1 -benzazepin-5-ilideno}-N-(2-hidroxietil) acetamida, (2Z)-2-{1 -[4-(2,2-difluorpropóxi)-2-(trifluor-metil)benzoil]-4,4,7-triflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-(2-hidroxietil) acetamida, (2Z)-N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-propóxi-2- (trifluormetil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-[(2S)-2,3- diidroxipropil]acetamida, (2Z)-2-{4,4-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-5H-1-benzazepin-5-ilideno}-N-[(2R)-2,3- diidroxipropil]acetamida, 3-[((2Z)-2-{4,4,7-triflúor-1-[4-{[(2S)-2-fluor-propil]óxi}-2-(trifluormetil)benzoil]- 1.2.3.4- tetraidro-5H-1 -be n zazepi η - 5- i I id eno }aceti i) am i η o] propanamida, (2Z)-N-[(2R)~2,3-diidroxipropil]-2-(4,4,7-triflJor-1-[4-{[(2S)-2“fluorpropil]óxÍ}-2- (trifluormetil) benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-5H-1 -be n zaz ep i n- 5- í I id e no} acetamida, 3 -[((2Z) -2 -{1 - [4- (2,2 -d if I u o rpro pó x i) -2 - (t rif I uo rm eti I) be nzoi I] -4,4,7-trif I ú o r- 1.2.3.4- tetraídro-5H-1 -benzazepín-5-Ílideno}acetil)amino] propanamida, (2Z)-2-{4,4-díf lúor-1 -[4-pro põx í-2-(tri f I u or-m eti I) be n zo i I]-1 s253,4-tetraidro-5H- 1 -benzazepin-5-ilideno}-N-[{2R)-2,3-diidroxipropil] acetamida, ou (2Z) -2 -{4,4-dif lúor-1 -[4- pro pó x i - 2- (tri f I u or-m etí l)benzoil]-1,2,3,4-tetraid ro -5 H -1 -benzazepin-5-ílideno}-N-[(2S)-2,3-diídroxípropil] acetamida ou seu sal farmacêutica mente aceitável.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser ou seu sal farmacêutica mente aceitável.

11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender o composto conforme definido na reivindicação 1, ou seu sai farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA por ser um agonista do receptor V2 de arginina vasopressina.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA por ser um agente de tratamento de noctúria ou um agente de tratamento de diabetes insípido central.