CZ203698A3 - Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití - Google Patents

Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ203698A3
CZ203698A3 CZ982036A CZ203698A CZ203698A3 CZ 203698 A3 CZ203698 A3 CZ 203698A3 CZ 982036 A CZ982036 A CZ 982036A CZ 203698 A CZ203698 A CZ 203698A CZ 203698 A3 CZ203698 A3 CZ 203698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
mmol
describes
Prior art date
Application number
CZ982036A
Other languages
English (en)
Inventor
Wiliam Henry Miller
Wiliam Edward Bondinell
Thomas Wen-Fu Ku
Richrd Mcculloch Keenan
James Martin Samanen
Chet Kwon
Fadia El-Fehail Ali
Maria A. Lago
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ203698A3 publication Critical patent/CZ203698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:
Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití (57)' Anotace:
Sloučeniny obecných vzorců I až V, které jsou antagonisty vitronektinových receptoru a jsou použitelné při léčbě osteoporózy.
v—* (V) • · · ·· ·
- i • to ·· • toto · • · to · • ·· · * • «· «
Antagonisté vitronektínových receptorů,. farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceuticky aktivních látek, které inhibují vitronektinové receptory a jsou použitelné pro léčbu zánětu, rakoviny a kardiovaskulárních poruch, jako je ateroskleróza a. restenóza, a onemocnění, při kterých je jedním z faktorů resorpce kostí.
Dosavadní stav techniky
Integriny jsou nadčeledí receptorů adheze buněk, které jsou transmembránovými glykoproteiny exprimovanými na řadě buněk. Tyto receptory adheze na povrchu buněk zahrnují gpIIb/IIIa, fibrinogenový receptor á ανΒ , vitronektinový receptor. Fibrinogenový receptor gpIIb/IIIa je exprimovaný na povrchu destiček a zprostředkovává agregaci destiček a vytváření hemostatické sraženiny v místě krvácení rány. [Philips a kol., Blood., 71, 831 (1988)]. Vitronektinový receptor uvB3 se exprimuje na řadě buněk včetně buněk endothelu, buněk hladkého svalu, osteoklastů a tumorových buněk a má proto řadu funkcí. Uvažuje se, že receptor exprimovaný na membráně osteoklastů hraje roli v resorpcí kosti a přispívá k vývoji osteoporózy. [Ross a kol., J.
Biol. Chem., 262, 7703 (1987fl. Receptor avB3 exprimovaný na lidských buňkách hladkého svalu aorty stimuluje jejich migraci do neointimý, což vede k vytváření aterosklerózy a restenózy po angioplastice. [Brown a kol., Cardiovascular Res., 28, 1815 (1994)]. Navíc nedávná studie ukázala, že ft· ftftftft • ft ·· • ftft ftft ft • * · • ft ·« * · · · ♦ · • ♦ · · · · • ftft ftft· · · · • ftft · · antagonista orS3 je schopen podporovat regresi tumoru vyvoláním apoptózy angiogenních cév. [Brooks a kol.,. Cell,
79, 1157 (1994)]. Proto by prostředky, které by blokovaly vitronektinové receptory, mohly být použitelné při léčbě onemocnění zprostředkovaných těmito receptory, jako je osteoporóza, ateroskleróza, restenóza a rakovina.
Je známo, že vitronektinové receptory se váží na bílkoviny kostní matrice, jako je osteopontin, kostní sialoprotein a thrombospondin, které obsahují motiv tripeptidu Arg-Gly-Asp (nebo RGD). Proto Horton a kol., Exp. Cell. Res., 195. 368 (1991) uvádějí, že peptidy obsahující RGD a protilátka proti vitronektinovým receptorům (23C6) inhibují resorpci dentinu a pokrývání buněk osteoklasty. Navíc Sáto a kol., J. Cell Biol., 111, 1713 (1990) uvádějí, že echistatin, peptid hadího jedu obsahující sekvenci RGD je účinným inhibitorem kostní resorpce ve tkáňové kultuře a inhibuje připojení osteoklastů na-kost. Fisher a kol., Endocrinology, 132, 1411 (1993) dále ukázali, že echistatin' inhibuje kostní resorpci in vivo u krys. Bertolini a kol.,
J. Bone Min. Res., 6, Dod. 1, S146, 252 Ukázali, že cyklo-S-S-Na-acetyl-cysteinyl-Na-methyl-argininyl-glycyl-aspartyl-penicilamin inhibuje připojení osteoklastů ke kostnímu minerálu. Evropské patenty č. 528 587 a č. 528 586 uvádějí substituované fenylderiváty, které inhibují resorpci kostního minerálu zprostředkovanou osteoklasty.
Alig a kol., evropský patent č. 0 381 033, Hartman a kol., evropský patent č. 0 540 334, Blackburn a kol., WO 93/08174, Bondinell a kol., WO 93/00095, Blackburn a kol., WO 95/04057, Egbertson a kol., evropský patent č. 0 478 328, Sugihara a kol., evropský patent č. 529 858, Porter a kol., evropský patent č.jo 542 363 a Fisher a kol., evropský patent č. 0 635 492 uveřejňují určité sloučeniny, které jsou použitelné pro inhibici fibrinogenových receptorů. Nyní se zjistilo, že určité vhodným způsobem substituované sloučeniny jsou účinnými inhibitory vitronektinových receptoru. Zejména se zjistilo, že tyto sloučeniny jsou účinnějšími inhibitory’vitronektinových reeeptorů než fibrinogenových reeeptorů a že obsahují templát antagonistů fibrinogenových reeeptorů.
Podstata vynálezu
Tento vynález zahrnuje sloučeniny obecných vzorců I až V a XXX a XXII, jak se popisují níže, které vykazují farmakologickou účinnost pro inhibici vitronektinových reeeptorů a jsou použitelné při léčbě zánětu, rakoviny a kardiovaskulárních poruch, jako je ateroskleróza a restenóza a onemocnění, ve kterých hraje úlohu kostní resorpce, jako je osteoporóza.
Tento vynález též zahrnuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle obecného' vzorce I až V, XXI a XXII a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Tento vynález též zahrnuje způsob léčby onemocnění, která jsou zprostředkovaná vitronektinovými receptory.
V jednom konkrétním aspektu jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné pro léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny a onemocnění, při kterých dochází ke kostní resorpci, jako je osteoporóza.
Vynález se podrobně popisuje níže.
Tento vynález zahrnuje nové sloučeniny, které jsou ·»·· účinnějšími inhibitory vitronektinových receptorů než fibrinogenových receptorů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují templát antagonistů fibrinogenových receptorů, který je připojený na pětičlenný kruh obsahující atom dusíku, který může být případně kondenzovaný na aromatický šestičlenný kruh. Templát antagonistů fibrinogenových. receptorů je substituovaný některým alifatickým substituentem, který .obsahuje kyselinový zbytek. Preferuje se přítomnost 14 vložených kovalentních vazeb podél nejkratší intramolekulární dráhy mezi kyselou skupinu templátu antagonisty fibrinogenových receptorů a atom dusíku případně kondenzovaného pětičlenného kruhu.
Pojem templát antagonisty fibrinogených receptorů znamená strukturu jádra antagonisty fibrinogenových receptorů, ve které je jádro substituované kyselou skupinou a toto jádro je připojeno k organické skupině substituované zásaditým zbytkem obsahujícím atom dusíku. Antagonista fibrinogenových receptorů je látka, která inhibuje vazbu fibrinogenu na receptor fibrinogenu vázaný na destičky GPIIb-IIIa. Předmětem tohoto vynálezu je, že antagonista fibrinogenových receptorů se přeměňuje na antagonistů vitronektinových receptorů tak, že se organická skupina substituovaná zásaditým zbytkem obsahujícím atom dusíku v antagonistovi fibrinogenových receptorů zamění případně kondenzovaným pětičlenným kruhem obsahujícím dusík, přednostně imidazolovým kruhem a nejlépe benzimidazolovým kruhem.
Tento vynález zahrnuje sloučeniny obecných vzorců I až V:
ft* ftftft· • a ·· ftft * · ftft ft · • ftft · · · · • · · * · · • ft ft· ft. · ftft · ♦ · · « • ft ftftft ftft· • ft ·
ve kterých
W je -(CHRgJfa-v'- nebo Ar,
A je templát antagonisty fibrinogenových receptorů,
V je CONR21 nebo NRaiCO,
G je NRa, atom síry či atom· kyslíku,
R*3 je atom vodíku, Ci6 alkylová skupina, Het-(CQ_6 alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(CQ_e alkylová) skupina nebo Ar-(Co_e alkylová) skupina, #♦ ···· *« * • * · * * · ·♦ · · φ • · * · ·· ·· > > · · ♦ « « · · · · Φ Φ · ι·ι ··· φφφ φ ·
R21 je Het-(Co_e alkyl)-U,-(Ci_is alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(CQ_e alkyl)-U'-(Ci_e alkylová) skupina nebo Ar-(CQ_e alkyl)-ϋ'-(0ι_6 alkylová) skupina,
U' je CONRf nebo NR^CO,
R*· je atom vodíku, C alkylová skupina nebo Ar-(G alkylová) skupina,
R® je atom vodíku, CT_e alkylová skupina, Ar-(Ci_e alkylová) skupina,. Het-(C. alkylová) skupina, (t cykloalkyl)-{c alkylová) skupina, (CH ) OH nebo (CH ) COR9,
G£ 2 Jc. 2 k je 0, 1 nebo 2, q je 1 nebo 2, fb je 0, 1 nebo 2,
Rto a R° se nezávisle na sobě volí ze seznamu atom vodíku, Ci6 alkylová skupina, Ar-(Co_e alkylová) skupina, . Het-(Co_s alkylová skupina) nebo (c3_s cykloalkyl)~(C alkylová skupina), atom halogenu, CFa, 0Rť, s(O)kR£, cor£, nitroskupina, N(R£)a, CO(NR£)a, CH__N(Rc)2 nebo jsou Rto a Rc spolu spojeny s vytvořením pětičlenného nebo šestičlenného aromatického nebo nearomatického karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, který může být případně substituovaný až třemi substituenty zvolenými ze seznamu atom halogenu, CF3, C alkylová skupina, 0Rf, S(O)KRť, CORť, CO^R^OH, N0a, N(R*)a, CO(NRť)a a φ φ
CH2N(R£)2 nebo methylendioxyskupina, nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
Tento vynález též zahrnuje sloučeniny obecných vzorců XXI a XXII:
(XXI) nebo (XXII) ve kterých
B je spojovací zbytek ve formě -(CHR®) -U-(CHR’) -V-,
A je templát antagonisty fibrinc? . receptorů,
G je NR®, atom síry nebo atom kyslíku,
R3 je atom vodíku, Cx_6 alkylová skupina, Het-(CQ_6 alkylová) skupina, (C3_7. cykloalkyl)“(C alkylová) skupina nebo Ar-(CQ_e alkylová) skupina,
Rk je Rg, -C(O)Rg nebo -C(O)OR£,
R1 je atom vodíku, alkylová Skupina, Het-(C
9 • 9 « • * ·
999 999 alkylová) skupina, (C cykloalkyl}-(Co_e alkylová) skupina, Ar-(CQ_6 alkylová) skupina, Het-(C _e alkylj-U,-(Ci_<s alkylová) skupina,fC3_7 cykloalkyl)-(Co_e alkyl )-D’-(Ci_(S alkylová) skupina nebo Ar-(C alkyl)-U'-(C alkylová) . skupina nebo alkylová skupina,
Re je atom vodíku, ,C alkylová skupina nebo Ar-(C^_e alkylová) skupina,
Ra je atom vodíku, alkylová skupina, Ar-(C_L_e alkylová) skupina, Het-(C alkylová) skupina, (C cykloalkyl)-(C alkylová) skupina, (CH ) OH nebo (CH ) CO R*3, K 2 z X 2 *
0, U’ a V jsou nezávisle na sobě nepřítomné nebo představují CO, CR^s, C(=CR*3a), S(0)fc, O, NR*3, CR^OR*3, CRg(ORR)CRg3, CR^CR^OR*) , C(O)CR^a, CR^CfO), CQNR^NR^-COOCfO) , C(0)0, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NR^C(S), S(O)aNR^, NR^S(O)a, N=N, NR^NR*, NR^CR*3 , NR*3CRCÍ2, CR^O, OCR^a, C=C, CR^CR*3, Ar nebo Het, kx je 0, 1 nebo 2, q je 1 nebo 2, a je 0, 1 nebo 2, b je 0, 1 nebo 2,
Rto a Rc se nezávisle na sobě volí ze seznamu atom vodíku, alkylová skupina, Ar-(Co_e alkylová) skupina,
Het-(Co_e alkylová skupina) nebo (C3_e
9 cykloalkyl)-(c alkylová skupina), atom halogenu, « 9 9 · ·« ··· 99·
CF3, OR*, S(O)rR*, COR*,. nitroskupina, N(R*)a,
CO(NR*)2, CHaN(R*)a nebo jsou Rto a Rc spolu spojeny s vytvořením pětičlenného nebo šestičlenného aromatického nebo nearomatického karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, který může být případně substituovaný až třemi substituenty zvolenými ze seznamu atom halogenu, CF3, alkylová skupina,
OR*, S(O)rRx\ COR*, COaR*OH, N0a, N(R*)a, CO(NR*)a a CHaN(R*)3 nebo methylendioxyskupina, nebo farmaceuticky přijatelné soli. těchto sloučenin.
Přednostně U' je CONR* nebo NR*CO.
Tento vynález též zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční soli, komplexy nebo prekurzory léků sloučenin podle tohoto vynálezu. Za prekurzory léků se uvažují kterékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní, mateřský lék podle obecného vzorce I in vivo. V případech, ve kterých mohou mít sloučeniny podle tohoto vynálezu jeden nebo více středů chirality, pokud není určeno jinak, zahrnuje tento vynález každou, jednotlivou neracemickou sloučeninu, která může být připravována a rozlišována konvenčními způsoby. V případech, ve kterých sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby mezi atomy uhlíku, spadají do rámce tohoto vynálezu isomery cis (Z) i trans (E) .. V případech, ve kterých mohou sloučeniny existovat v tautomerních formách, jako jsou tautomery keto-enol, jako
O
OR' tautomerní forma se uvažuje jako součást tohoto vynálezu, ať existuje v rovnováze nebo je uzavřena v jedné formě příslušnou substitucí R1 .
• « » »
Sloučeniny obecných vzorců I až V a XXI a XXII inhibují vazbu vitronektinových peptidů a dalších peptidů obsahujících RGD na vitronektinové receptory (α^β )► Inhibice vitronektinových receptorů na osteoklastech inhibuje osteoklastovou kostní resorpci a může se použít při.léčbě onemocnění , při kterých je patologický základ, ve.spojení s.touto resorpci, jako je osteoporoza. Navíc, jelikož sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují vitronektinové receptory na několika různých typech buněk, mohou být tyto sloučeniny použity při léčbě zánětů a kardiovaskulárních onemocnění, jako je ateroskléroza a reštenóza a mohly by být použitelné jako prostředky proti metastázám a tumorům.
Jedním konkrétním ztělesněním sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém se Rto a Rc spojují s vytvořením aromatického kruhu, který obsahuje až dva atomy dusíku. V preferovaném ztělesnění se Rto a R° spojují s vytvořením případně substituovaného fenylového kruhu podle obecného vzorce Ha:
R‘ (Ila) ve kterém je N-R°, atom síry, CH nebo atom kyslíku.
• · · ·
- 11- · · ··
-L -L · · · · * · · · ··
Je vhodné, jestliže W je -(CHR3)aNRACQ nebo jestliže G je CH, W je -CHaCH2NRACO—, kde R1 je methylenová skupina připojená na G.
W je přednostně -CHŘ^NR^CO-.
Je vhodné, jestliže R1 je atom vodíku, Ci7_e alkylová skupina, C3_T cykloalkylová skupina, Ar nebo Cx_e alkylová skupina, substituovaná jednou, až třemi skupinami zvolenými ze seznamu atom halogenu, kyanoskupina, NRa2, 0Rg, SR“3, CCTR'’ a CON(R®)2, Ar, Het nebo C3_^ cykloalkylová skupina. Konkrétními případy R1 je atom vodíku, methylová skupina, butylová skupina, kýanomethylová skukpina, karboxymethylová> skupina, fenylethylová skupina nebo benzimidazolylmethyiová skupina.
Je vhodné, jestliže jsou R1*, Ry a Rz nezávisle zvolené jako alkylová skupina, měthóxyskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, atom fluoru, atom chloru, aminoskupina nebo jsou R~ a Ry navzájem přilehlé a jsou spojeny s vytvořením methylendioxyskupiny.
G je přednostně NR®.
Je vhodné, jestliže R° je atom vodíku, alkylová skupina, Ar, Het nebo alkylová skupina substituovaná skupinami Ar nebo Het. Vhodnější je, jestliže Re je atom vodíku,-methylová skupina nebo benzimidazolylmethyiová skupina.
V dalším konkrétním ztělesnění vytvářejí Rto a Rc šestičlenný aromatický kruh obsahující jeden nebo dva atomy tttt· dusíku podle vzorců lib až d:
(lib) (líc) (lid) ve kterých
G, R3* a Rv odpovídají definicím popsaným výše pro vzorec Ha.
Zvláště se sloučenina podle tohoto vynálezu skládá z pětičlenného, případně kondenzovaného kruhu obsahujíčího dusík, spojovací skupiny W a templátu A antagonisty fibrinogenových receptorů. Zejména jé templát A antagonisty fibrinogenových receptorů podle definice Bondinella a kol., WO 93/00095, publikované 7. ledna 1993 obecného dílčího vzorce VI:
R’
(VI) ft·· • * • ·· * • ft ·· • · ·· • ·· · · • · · · • a ftft e »♦ · • · ·«· • « • ft ··
A1 až As tvoří přístupný substituovaný sedmičlenný kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, případně obsahující až dva heteroatomy zvolené z trojice atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a atom síry nebo atom dusíku může být případně oxidován,
D1 až D4 tvoří přístupný substituovaný -šestičlenný kruh případně obsahující až dva atomy dusíku,
R. je nejméně jeden substituent zvolený ze souboru R7 nebo Q-(Č alkylová) skupina, Q~(Ca_4 alkenylová) skupina, Q”(C2_4 alkinylová) skupina, případně substituovaná jednou skupinou či více skupinami =0, R11 nebo R7,
R* je. atom vodíku, Q“(C alkylová) skupina, Q-{Ci_e . oxoalkylová) skupina, Q-(C alkenylová) skupina, Q-(C3_4 oxoalkenylová) skupina, Q~(C3_4 oxoalkinylová) skupina, Q-(C2_4 alkinylová) skupina, C3 cykloalkylové skupina, Ar nebo Het, případně substituované jedním nebo více substituenty R11,
Q je atom vodíku, C cykloalkylové skupina, Het nebo *
Ar,
R7 je -CORa, -COCR' R°, -C(S)Ra, -S(O) 0R‘, m,
-S(0)mNR'R, -PO(OR'), -P0(0R’)a, -B(0R»)a, -NOa a Tet,
R® je -OR', -NR'R”, -NR'S02R', -NROR', -OCR’2C(0)0R', -OCR'2OC(O)-R', -OCR'aC(O)NR'a nebo AA1, » 9 • β Ο « * ♦ · * • · ·· • 9 9 ·
9 9 9 *· ··· ·
9 9 · « · « *
V · · · · •
Cl V ·
R® je -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)mNR'2, -C(O)R’C(O)NR'a nebo -CO R',
R11 je atom vodíku, atom halogenu, -0RX2, -CN, -Νβ'Κ13, -NO , -CF , CF SfO) , -CO R', -CONR' , Q-(C r 3' 3 ' f ε- f 2 Z 2 F X O —θ alkylová) skupina, oxoalkylová) skupina,
Q-(C alkenylová).skupina, Q-(C alkinylová) skupina, Q-(C alkyloxyskupina), Q-(C
O ** <3 O — 6 alkylaminoskupina) nebo skupina Q-(Co_^ alkyl)-S(0)^-, R12 3e R'ř -C(°)R,ř -C(O)NR'2, -C{O)OR1S, -S(O)toR' nebo S(0) NR' m 2
R13 je R', -CF3, -SR' nebo -OR',
R^ je R', C(O)R', CN, N0a, SO2R' nebo C(O)OR15,
R1S je atom vodíku, C^_6 alkylová skupina nebo Ar-(CQ_4 alkylová) skupinaz
R' je atom vodíku, C_L_G alkylová skupina, (C3_v cykloalkyl) —(C Λ alkylová) skupina nebo Ar-(CQ_4 alkylová) skupina,
R'' je R', -C(O)R' nebo -C(O)OR1S,
R' ' ' je R nebo AA2,
AA1 je aminokyselina připojená svou aminoskupinou a mající karboxylovou skupinu případně chráněnou a AA2 je aminoskupina připojená svou karboxylovou skupinou a mající případně chráněnou svou aminoskupinu, ftft ftft « e · · · · · · ··· ··· • v· ftv ftft ·· ™ ·' • · * ft · » ft ftftft* m je 1 nebo 2, n je 0 až 3, p je 0 nebo 1 a t je 0 až 2 nebo se používá farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
S odkazem na obecný vzorec VI je vhodné, jestliže A1 je CR1R1', CR1, NR1, atom dusíku, atom kyslíku nebo 3(0)^,
A2 je CR2R2f, CR3, NR2,
A3 je CR3R3’, CR3, NR3, atom dusíku, atom kyslíku nebo 3(0)^,
A4 je CR4R4’, CR4, NR4 nebo atom dusíku,
As je CRsRSt, CRS, NRS, atom dusíku, atom kyslíku nebo S(0)_,
D1 až D4 jsou CR11, CR6 nebo atom dusíku,
Rx a R11 jsou R* nebo R, nebo jsou společně =0,
R2 a R2' jsou R*, R nebo =0,
R3 a R3' jsou R*, R nebo =0,
R.4 a R4' jsou R·, R nebo =0,
Rs a Rs’ jsou R*, R nebo =0 a x je 0 až 2.
Vhodnější je, jestliže
A1 je CR1R1', CR1, NR1, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
A2 je CR2R3', NR2 nebo CR2,
A3 je CR3R3’, »» «·« ·
9 fe· · · · * 9 9 99 * • · 9 9 9 9
9 9 9 ·' «4 ·· • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • · · «·*··· · » · ·
A4 je CR4R4», CR4, NR4 nebo atom dusíku,
A5 je CRSRS’, CRS, NR5, atom dusíku, atom kyslíku,
D1 aŽ D4 jsou CH,
R3 nebo R4 jsou R,
R3, R3’ a R5, R5' jsou =0 nebo R*, atom vodíku.
Přednostně
A1 je CHR1, CR1, NR1', atom dusíku nebo síru,
A2 je CR3 nebo CR2R3',
A3 je CR3R31,
A4 je CR4R4' nebo NR4,
A5 je CRSRS',
D1 až D4 jsou CH.
V jednom ztělesnění A1 je CR1, A2 je CR3, A3 je C=0 A4 je NR4 a A5 je CHRS.
V dalším ztělesnění A1 je NR1, A2 je CHCR2, A3 je CR3R3', A4 je NR4 a A5 jsou C=0.
V dalším ztělesnění A1 a A4 jsou C=O, A3 je NR2, A3 je CHR3' a A5 je NRS.
V preferovaném ztělesnění A1 je NR1, A2 je CHR3, A3 je C=0, A4 je NR' a As je CHR5.
Reprezentativní dílčí vzorce VI se uvádějí jako vzorce Via až VIí níže:
··· • 0 0 0 • 0 ·* * ♦ «' ♦ . · ·· » 0 0 0 • ·
(Via) (Vib)
(Vid) (Vle) (Vlf)
(Vlg) (Vlh) (Vli)
Specifická ztělesnění tohoto vynálezu, ve kterých templát A antagonisty fibrinogenových receptorů odpovídá dílčímu vzorci VI, se vyjmenovávají v následujících a * a · · · • tt ·· __ a · · · a • tt tta' · • · · 9 9 tt a a « a a • · a a • a a · 4 • a a a a • a · · · * a a a aa příkladech.
Preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:
kyselina 5-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-lH-benzimidazol-2-aminooctová, kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-([[(benzimidazol-2-yl)methylJmethylamino]karbonyl]—4—(3,3-dimethylbutyl)-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[(5-trifluormethylbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4,7-dimethoxybenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]-karbonyl]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(bénzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-(3,3-dimethylbutyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]-karbonyl]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)raethyl]-N-(4-aminobutyl)amino jkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)ΦΙ ···♦ φ* «φ
·· *' φ φ φ φ φ φ * φφ φ φ φ « φφφ methyl ] -Ν-( 2-kyanomethyl) amino Jkarbonyl ]-4-methyl-3 -οχο-ΙΗ-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(4-ftalimidobutyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina 4-[ [ [3-(benzimidazol-2-yl)propyl ]amino]karbonyl ].piperidin-l-octová, kyselina 4-[[[3-(benzimidazol-2-yl)propyl]amino]karbonyl]fenyloctová, kyselina (S)~2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5,7-dimethylbenzimidazol-2-yl)-methyl]methylaminoJkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,4,5-terahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl ] methylamino ] -karbonyl )-4-(2-(3-, 4-methylendioxyfenyl)ethyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,4,5-terahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]-karbonylJ-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, (S)—2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)-methylJmethylamino Jkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetamid kyselina (±}-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[ [l-[(benzimidazol-2-yl) methylJbenzimidazol-2-yl[methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH~l,4-benzodiazepin-2-octová, to· ··· ·· *to to··» · ·<»· * * * · ♦ to to • toto* · * kyselina (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino Jkarbonyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[bis[(benzimidazol-2-yl)methyl ] amino]karbonyl ] -4-methyl-3-oxo-lH-l ,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-azabenzimidazol-2-yl) methyl]methylamino]karbonyl]-4-(3,3-dimethylbutyl)-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)- . methyl]methylamino]karbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[2-(benzimidazol-2-yl)acetyl]amino]-5-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-([[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydřo-7-[[[(5,6-difluorbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methýl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (+)-2,3,4,5-terahydro-7-[[bis[(benzimidazol-2-y1)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenz• » '« ··** ·» · « · · · « · • · ·« · · • · · · « · « « ♦ · · · » • v imida zol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S}-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7-[[[(4-nitrobenzimidazol-2-yl)methylJmethylamino]karbonyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl.]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (+)-4-[4-[[[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]
-methylamino]karbonyl]fenyl]-3-fenylbutanová, kyselina (±)-3-[[[4-(4-azabenzimidazol-2-yl)butanoyl] -glycyl]amino]-4-pentinová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[[l-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxolH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[4-aminobenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, ethyl-(s)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat, *· ftft
Ο Ο · ** * · • ftft · · ftftftft · ·« ftftftft » ftft ft · ftftftft • ft ftftftft • ftft ··· ··· ft ft ft · · kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[benzimidazol-2-y 1) methyl] methylamino ] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, [ ( 2,2-dimethyl-2-methoxyacetyl)oxy]methylester, kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(lR)-(benzimidazol-2-yl)ethyl]methylamino]karbonyl-]-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-(2S)-octová, kyselina {±)-N-[2-(aminomethyl)-4-[[[(4-aža-5-methylbenzimidazol -2 -yl) methyl Jmethylamino ] karbonyl ] fenyl ] aspartová, kyselina ( + )-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[(fenanthrimida zol-2-y1)methyl]amino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[3-(benzimidazol-2-yl)fenyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (±)-4-[4-[[[(benzimidazol-2-yljmethylJmeťhylamino]karbony1]fenyl]-3-(dimethylaminokarbonyl]butanová, (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl ] amino ] karbonyl ] -3-oxo-4-[ 2- (pyrid-3-yl) ethyl ] -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-ylJmethyl]methylamino]karbonyl]-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina ( + )-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[benzimidazol-2-yl)methyl]-N-[ [4-(2-karboxybenzoyl)amino]butyl]amino]karbonyl]-3-ΟΧΟ-4-(2-fenylethyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, »♦ * * · · · ♦ ·t » » » ·· ·* • · · « · ··
V* *·· kyselina (±)-2,3,4,5-tetráhydro-7-[[N-[benzimidazol-2-yl)methyl]-N-[[4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)amino]butyl]amino ] karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová, ethyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-ben’zodiazepin-2-acetat, kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[benzimidazol-2-yl)methyl]-N-[[[(+)-biotinoyl]amino]butyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-(2RS)-octová, kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(lS)-(benzimidazol-2-yl)ethyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-(2S)-octová kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(imidazol(1,2a)pyrid-2-yl)-methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-í,4-benzodiazepin-2-octová kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)-methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová (±)—5—[[2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)-methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-yl]methyl]tetrazol kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]amino jkarbonyl]-3-οχο-1Η-1,4-benzodiazepin-2-octová • ·
0«
0 0 0 0 · • 0 00 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0
000 000 kyselina (±) —2,3,4,5-tetrahydro-7-[3-(benzimídazol-2-yl)propyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)methyl]-N-(4-aminobutyl)amino]karbony1]-3-oxo-4-(2-feny1ethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)-methyl]aminoIkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-(N-hydroxy)acetamid, ethyl-(+)-3-([[2-benzimidazol-2-yl)-ethyl]amino]sukcinoyl]~ amino]-4-pentinoat, kyselina (±)-3-[[[2-benzimidazol-2-yl)-ethyl]amino]sukcinoýl ]amino]-4-pentinová, kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)methy1]-N-([4-(4-az ido-3-j od-2-hydroxybenzoýl)amino]buty1 ] amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-L,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(lS)-(benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]]karbonyl]-4-methyl-3-oxó-lH-l,4-benzodiazepin-(2S)-octová, kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(lR)-(benzimidazol-2-yl)ethyl lamino]]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodia~ zepin-(2S)-octová a kyselina (±)-7-[[[(4,5-dimethyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]methylamino]Ikarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-(2S)-octová
- 25 -:
··
I 4
Φ· • * φ »φ ·
I · · ♦ · «φ nebo farmaceuticky přijatelné, soli těchto sloučenin.
Nejpreferovanějším templátem antagonisty fibrinogeno vých receptoru je sloučenina podle dílčího vzorce Via, ve kterém CR2R2· je CHCH CO H, CR3R3' je C=0 a CR5R5' je CH . Antagonismus vitronektinových fibrinogeno vých receptorů je zvláště vyjádřen, jestliže je substituent A-W připojen v poloze 7 kruhového systému 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepinu.
Ve vzorci znázorněném níže platí definice substituen tů tak, jak byly popsány u obecných vzorců I až v a XX a XXI, pokud není udáno jinak.
Dalším ztělesněním preferovaného templátu A fibrinogenových receptorů je l,4-benzodiazepin-2,5-dion dílčího vzorce VII:
(VII) ve kterém
Y je atom vodíku, alkyová skupina, Cx_4 alkoxyskupina, Ci_4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom- chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF , 0Rr, S(0) Rfi, COřU, nitroskupina, N(Rť) ,
Tc 2 • 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999
9 9
-ί *··· *9
9 9 · «
9« « 9
9 ♦ 9 9 9
9 9 9 9 9
CO(nr*)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO^R*, OC(O)R* nebo.NHC(0) R* a
Rn je (CH ) CO R*..
' 2 ' <3 2
Příprava a použití této dílčí struktury při přípravě antagonistů fibrinogenovych.receptorůntohoto.dílčího vzorce je podrobně popsána Bondinellem a kol., WO 93/00095, publikováno 7. ledna 1993 a Blackburnem a kol., WO 93/08174, publikováno 29. dubna 1993.
Následující tabulka 1 shrnuje další preferované templáty fibrinogenovych receptorů, které se zahrnují do rámce tohoto vynálezu. Tyto templáty jsou:
Tabulka 1
A je nebo
,21 ,22
(Vlil) ve kterých φφ φφφφ φ · φφ — *··· φ · * ···♦ ** * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 Φ Φ Φ ΦΦΦ ··«
Φ « Φ Φ 9 Φ Φ Φ Φ ·
R21 a R33 jsou nezávisle atom vodíku nebo -Z-CO^R* nebo Z-CON(R£)3 s podmínkou, že jeden z A1 nebo A3 je -Z-CO2Re nebo Z-CON(R*)3,
Z je -CH3-, -O(CHa)q, -NR^fCHJ^-, -S(CHa
-CH2CHa-, -CH(CHa)CH3-, -(CHa)a-, -CH-CH-,
-C(CH )=CH-, CH -CH=CH- nebo CH=CHCH a
Y je atom vodíku, C alkylová skupina, Ci_^ alkoxyskupina, Cx_4 ..alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF^, 0Rb, SfOJ^R^, COR£, nitroskupina, N(Re)a, COfNR*·)^, CH3N(Rť)3, methylendioxyskupina nebo Z-CORf,
Alig a kol., evropský patent č. 0 381 033, publikováno 8. srpna 1990.
ve kterém
Rs je arylová skupina, C alkylová skupina, C cykloalkylové skupina, aralkylová skupina,
-.
• ft ftft • ftft · • ft ftft · • ftft · · · ft ft ft ft · ft ft··* ft · • ft ft · ftft ft • ft ft* ft ftft · ft ftft · • ftft ftftft • ·
C1_1O alkoxyalkylová skupina, C alkarylová skupina, c iq alkylthioalkylová skupina, <\_ιθ .alkoxythioalkylová skupina, Ci_i alkylaminoskupina, C4-10.aralkylaminoskupina, Ciio alkanoylaminoskupina, aralkanoylaminoskupina, alkanoylová . skupina, .C4_io aralkanoylová skupina nebo C _iq karboxyalkylová skupina a , '
Y je atom vodíku, Ci4 alkylová skupina, C alkoxýskupina, c alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom'jodu, skupina CFa, 0R£, S(0)^R^, COR£, nitroskupina, N(R£)3, CO(ŇR£)3, CH2N(R£)3, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina COaR£, OC(O)R£ nebo NHC(O}R£,.
Egbertson a kol., evropský patent č. 0 478 328, publikováno 1. dubna 1992.
Á
Γ —/Μ2-—CHCQzRf (X) ve kterém
M1 je CH nebo atom dusíku,
M2 je CH nebo atom dusíku s podmínkou, že když M1 je CH,
M2 je atom dusíku a · «··· ·· ·· · «··· ·· ·· • · · « · · · ··«· — · * ·· * · · · ·« · « ·« *·· · ·· ··· ··* ·»·**··· · <
G' je atom dusíku nebo N*R*·’,
Eldred a kol., evropský patent č. 0 542 363, publikováno 19 května 1993.
κ» 4 κ“τ· M UM*, M \_y
ch2co2r' (XI) ve kterém je CH nebo atom dusíku a
M2 je CH nebo atom dusíku, s podmínkou, že když M1 je CH M2 je atom dusíku,
Porter a kol., evropský patent č. 0 537 980, publikováno-21 dubna 1993.
M3 ve kterém (XII) »* ····
M1 je CH nebo atom dusíku,
Y je atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina, Cx_4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom. bromu, atom jodu, skupina CF3, OR*, S(O)fcR*, COR*, nitroskupina, N(R*)a, CO(NR*)3, CHaN(R*)2, methylendioxyskupina, kyanoskůpina, skupina CO^R*, OC(O)R* nebo NHC(O)R*,
D3 je CH nebo C=0 a ' je (CH2)t3CO2R*,
Klinnick a kol., evropský patent č. 0 635 492, publikováno 25. ledna 1995.
ve kterém
Y je atom vodíku, Cx_4 alkylová skupina, C alkoxyskupina, C^ alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF^, OR*, S(O)^R*, COR*, nitroskupina, N(R*)a, CO(NR*)a, CH2N(R*)a, methylendioxyskupina, kyanoskůpina, skupina CO=R*, OC(O)R* nebo NHC(O)R*, __ «* Λ· 4« ··· ·· 4« —31*··* ·· * ® ·♦ · * « 4« «4 * 44«« « »4 4 ·> · · · 4 ·····
4··· « · » · · · · «4 ·· · 4« ··
Rh je (CH ) CO R£ a a ' a
B je
Ns / .
>1 AC
Blackburn a kol., WO'95/04057, publikováno 9. února 1995,
L-CO2R® (XIV) ve kterém je -C(O)NR’-(CHJ-, -CÍOJ-fCHJ^, -NRe-(CHJ, nebo S(OJ-(CH2J,
Hartman a kol., evropský patent č* 0 540 331, publikováno 5. května 1993.
Γ~\
-Ν N—CH—CO.R9
CO2R3 Xo (XV) • φ φ» '
-> η * · φ · — 32 γ ♦ ί» • φ * · φ · ♦ <
φφ φφφ· φφ φφ φ · φ φ · φ · • « φφφφ
Ο φ * φ ··· φφφ
Φ Φ Φ 5 φ Φ
Sugihara a kol., evropský patent c. 0 529 858, publikováno 3. března 1993.
„(XVI) ve kterém
Y je atom vodíku, C 4 alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina,, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0R£, S(O)^Rť, CORřx, nitroskupina, N(Re)a, CO(NRť)3, CHaN(Re)a, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina COzRe, OC(O)Rť nebo NHC(O)R£,
Himmelsbach a kol., evropský patent č. 0 483 667, publikováno 6. května 1992.
(XVII)
Linž a kol., evropský patent č. 0 567 968, publikováno 3.
listopadu 1993.
(XVIII) ve kterém
R** je Het-(Co_e alkylová) skupina a
Z'·, Z1'' jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, atom halogenu, OR*, kyanoskupina, S(O)^R£, CO^R* nebo hydroxylová skupina,
Bovy a kol., evropský patent č. 0 539 343, publikováno. 28. dubna 1993.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnující specific ké fibrinogenové templáty jsou vyjmenovány, v příkladech. Tyto příklady ilustrují vynález, avšak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Popisy templátů fibrinogenových receptorů poskytnuté výše pro použití v tomto vynálezu byly převzaty z projednávaných publikovaných patentových přihlášek. Pro plné znění je třeba učinit odkaz na tyto patentové přihlášky včetně způsobů přípravy daných templátů a specifických sloučenin s použitím těchto templátů a celé uveřejnění těchto patento vých přihlášek se zahrnuje zde formou odkazu.
Tabulka 2 níže poskytuje další antagonisty • ft ·<> ·· ···· ·* · ···< « · · · · · ft ·» * ·· » » · · · i * • · ♦ · · 4 » ♦ · ,·»···· <.·«« , · * · * fibrinogenových receptorů, jejichž struktury.jádra by mohly být použitelné při provádění tohoto vynálezu. Pro plné.znění je třeba učinit odkaz na patentové' přihlášky včetně způsobů přípravy daných templátů a specifických sloučenin, s použitím'těchto templátů a celé uveřejnění těchto patentových přihlášek se zahrnuje zde. formou, odkazu.. .Jelikož se uvažuje, že kterýkoliv antagonista fibrinogenových receptorů,· který je připojen na případně kondenzovaný pětičlenný kruh obsahující dusík, bude mit nové použití, které se zde popisuje, neomezuje seznam poskytnutý výše rozsah tohoto vynálezu. .
i rf*
-:
« · *·· · • φ · · • · φ φ φ « · * φ φ β φ · « Φ · * · • Φ * * · « β
Φ· ♦ · • Φ · ·
Φ Φ « «
ΦΦΦ * Φ *
Φ ·
Tabulka II
Adir et Compagnie
FR 928004, 30. června 1992, J. L. Fauchere a kol.
EP 0578535, 29. června 1993, J. L. Fauchere a kol., Popisuje, analogy X-RGDW-OH, ve kterých X obsahuje kationtový amin.
CA 2128560, 24. ledna 1995, J. J. Godfroid a kol. Substituo váné piperaziny.
Asahi Breweries, Ltd.
JP 05239030, 17. září 1993. Aminomethyltetrahydroisochinoli nyAsahi Glass
WO 90/02751, 8. září 1989, M. Ohba a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
WO 90/115950, 22. března 1990, M. Ohba a kol.
EP 0406428, 1. září 1991. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
WO 92/09627, 29. listopadu 1991, A. Isoai a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
Cassella AG
DE 4207254, (Der 93-289298/37) 7. března 1992, G. Zoller a kol. Popisuje analogy guanídinopropyl-4-oxo-2-thioimidazolidin-3-yl-Asp-X.
EP 93904010, 24. února. 1993, G. Zoller. Deriváty 4-oxo-2-thioxoimidazolidinu.
EP 0565896, 18. března 1993, O. Klinger a kol. Popisuje analogy guanidinoéthylfenyloxyacetyl-Asp-X.
EP 0566919, (Der 93-338002/43) 3. dubna 1993, G. Zoller a kol. Popisuje analogy guanidinopropyl-4-oxo-29 9 * 9 4 « «
9 ♦· « » · • · · «: · 9 9
9 9 * 9 9 9
-thioimidazolidin-3-yl)-Asp-X.
EP 580008, (Der 94-027663/04) 6. června 1993, G. Zoller a kol. 6. července 1993, G. Zoller a kol. Popisuje analogy 5-m-guanidinofenyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-Asp-Phg.
DE 224414, 6. července.1993, G. Zoller a kol. Popisuje analogy 5-m-guanidinofenyl-2,4-dÍOXoimidazolidin-3-yl)acetyl-Asp-Phg.
EP 584694, (Der 94-06-067259/09) 2. dubna 1994. G. Zoller a kol. Popisuje analogy 5-m-guanidinofenyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-Asp-Phg.
DE 4301747, (Der 94-235891/29) 28. července 1994, G. Zoller a kol. Popisuje analogy 5-m-guanidinofenyl-2,4. -dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-Asp-Phg.
DE 4308034, (Der 94-286666/36) 15. září 1994, 0. Klinger a kol. Popisuje analogy 5-m-guanidinofenyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-Asp-Phg.
DE 4309867, 29. září 1994, 0. Klingler a kol. Popisuje analogy 5-m-guanidinofenyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-Asp-Phg.
Chiron
WO 93/07169, (Der 93-134382/16), 15. března 1993, J. J. Devlin a kol. Popisuje RGD peptidů.
Ciba Geigy
EP 0452210, (Der 91-305246/42), 5. dubna 1990. Popisuje analogy aminoalkanoyl-GDF.
EP 0452257, 26. března 1991, M. C. Allen a kol. Popisuje analogy aminoalkanoyl-Asp-Phe.
COR Therapeutics
WO 90/15620, 15. června 1990. Popisuje cyklické peptidy ·* 9»
- 17 J · * *
J * 9 * 99 * 9 9 9
9 9
9999 99 99
9 · 9 « 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 999
9 * 9 9 · obsahující RGD.
EP 0477295, 1. dubna 1992, Scarborough a kol.
WO 92/08472, 29. května 1992, Scarborough a kol.
WO 93/223356, 27. dubna 1993, Swift a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
EP 0557442, 1, září 1993, Scarborough a kol.
R. M. Scarborough, J. W. Rose, M. A. Hsu, D. R. Phillips, V. A. Fried, A. M. Campbell, L. Nunnizzi, I. F. Charo, Barbourin, A GPIIb-IIIa- Specific Integrin Antagonist from the Venom of Sistrurus M. Barbouri, J. Biol. Chem., 266, 9359, 1991.
Daiichi Pharma Co Ltd.
JP 05078344-A, (Der 93-140339/17) 30. března,1993. Popisuje bis-amidinoheterocyklické sloučeniny, například benzofurany.
DuPont Merck
WO 93/07170, 15. dubna 1993. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
WO 94/11398, 26. května 1994: Wells a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
IL 109237, 31. července 1994.
WO 94/22909, (Der 94-333113/41) 13. října 1994, DeGrado a
kol.
WO 94/22910, (Der 94-333114/41) 13. ří j na 1994, DeGrado a
kol. Prekurzory léků.
WO 94/22494, (Der 94-332838/41) 13. října 1994, DeGrado a
kol. Cyklické peptidy.
EP 625164, 23. listopadu 1994, Degrado a kol. Cyklické peptidy.
S. A. Mousa, J. M. Bozarth, M. S. Forsythe, S. M. Jackson, A. Leamy, Μ. M. Diemer, R. P. Kapii, R. M. Knabb, fe · ·· • fefe* fefe · fefefefe fe · fe · ·· · fefe·· fe fefe fe « fe fe fe », *· ··· » · · * fefe*· · »
M. C. Mayo, S. K. Pierce a kol. Antiplatelet and Antithrombotic Efficacy of DMP 728, a Novel Platelet GPIIb/IIIa Receptor Antagonist, Circulation, 89., 3, 1994.
S. Jackson, w. DeGrado, A. Dwívedi, A. Parthasarathy, A.
Higley, J. Krywko, A. Rockwell, J. Markwalder, G. Wells, R. Wexler, S. Mousa, R. Harlow.
Template-Constrained Cyclic Peptides: Design of High-Affinity Ligands for GPIIb/IIIa, J. Amer. Chem. Soc., 116, 3220, 1994.
Ellem Ind Farma Spa
GB 2207922, 3. srpna 1988. Popisuje lineární analogy RGD.
Farmitalia Erba SRL Carlo
EP 611765 (Der 94-265375/33), 24. srpna, 1994, Cozzi a kol. Popisuje kyselinu 5-(2-pyrazinylmethyl-2-imidazol-l-yl)-l-cyklohexylethyliden)aminoxypentanovou.
Fuji Photo Film
JP 04208296-A (Der 92-303598/38), 30. listopadu 1990. Popisuje peptidy RGD.
JP 04213311-A (Der 92-305482/38), 27. listopadu 1990. Popisuje multimerní peptidy RGD.
JP 04217693-A (Der 92-312284/38), 23. října 1990. Popisuje multimerní peptidy RGD.
JP 04221394-A (Der 92-313678/38), 26. října 1990. Popisuje multimerní peptidy RGD.
JP 04221395-A (Der 92-313679/38, 26. října, 1990. Popisuje multimerní peptidy RGD.
JP 04221396-A (Der 92-313680/38), 26. října 1990. Popisuje multimerní peptidy RGD.
·« ···· ft » · • · ft * ft · « o » ft • · ·« ·· • ft « · «
9 9 9 • ft, · « ft ft·* t · ·
JP 04221397-A (Der 92-313681/38), 20. prosince 1990.
Popisuje multimerní peptidy RGD.
EP 0482649 A2, 29. dubna 1992, M. Kojima a kol. Popisuje peptidy RGD.
EP 0488258 A2, 3. června 1992, H. Komazawa.a kol. Popisuje peptidy RGD.
EP 503301 A2, 14. února 1991, H. Kitaguchi a kol. Popisuje peptidy RGD.
JP 05222092, 21. května 1993, N. Nishikawa a kol. Popisuje lineární X-RDGS.
JP 06239885 (Der 94-313705/39), 30. srpna 1993, N. Nishikawa a kol. Popisuje multimerní peptidy RGD.
WO 9324448 (Der 93-405663/50), 9. prosince 1993, N.
Nishikawa.a kol. Popisuje multimerní peptidy retro-inverseo RGD.
JP 06228189 (Der 94-299801/37), 16. srpna 1994. Popisuje peptidy RGD.
EP 619118 (Der 94-311647/39) 12. října 1994, N. Nishikawa a kol. Popisuje lineární peptidy RGD.
Fujisawa
EP 0513675, 8. května 1992, N. Umekita a kol. Popisuje analogy amidinofenyloxyalkanoyl-Asp-Val-OH.
WO 9409030-A1, 28. dubna 1994, H. Takasugi a kol. Popisuje analogy amidinofenylbutanoyl-Asp-Val-OH.
EP 0513675 (Der 92-383589/47). Popisuje analogy amidinofenyloylbutanoyl-Asp-Val.
WO 9500502, 5. ledna 1995, T. Oku a kol. Popisuje aminopiperazinové deriváty”.
FR 144633: Thromb Haem., 69. 706, 1993.
D. Cox, T. Aoki, J. Seki, Y. Motoyama, K. Yoshida, Pentamidine. A Specific Nonpeptide GPIIb/IIIa Antagonist, Thromb. Haem., 69, 707, 1993.
ΦΦ ·· ·ι ·ΦΦΦ φφ ' « • φ · φ φ. · · φ * ’ ♦ φ ”·· φ ·· φ^ ·' φ · φ'φ · • φφ ·φ, · Φ φ · ♦··)·· • φφφ φφφφ · > »
Genentech
WO 90/15072 (Der 91007159). Popisuje peptidy obsahující RGD. WO 91/01331 (Der 91058116), 5. července 1990, Barker a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
WÓ 91/04247, 24. září 1990, T. R. Webb. Popisuje analogy (guanidinoalkyl)Pro-GD.
WO 91/11458 (Der 91252610), 28. ledna 1991, P. L. Barker á kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
WO 92/07870, 24. října 1991, J. P. Burnier a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
WO 92/17492, 15. října 1992, J.' P. Burnier a.kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
CA 21006314, 6. října 1992, J. P. Burnier a kol.
WO 93/08174, 15. října 1991, Β. K. Blackburn a kol. Popisuje 2,5-dioxo-l,4-benzodiazepiny.
CA 2106314, 6. října 1992, J. P. Burnier a kol.
EP 0555328, 18. srpna 1993, J. P. Burnier a kol.
WO 95/04057, 9. února 1995, Β. K. Blackburn a kol. Popisuje 1,4-benzodiazepiny obsahující heterocyklický atom v polohách 1,2.
Ri M. Scarborough, M. A. Naughton, W. Teng, J. W. Rose,
D. R. Phillips, L. Nannizzi, A. Arfsten, A. M. Campbell a I. F. Charo, J. Biol. Chem., 268, 1066, 1993.
M. S. Dennis, W. J. Henzel, R. M. Pitti, M. A. Napier, T. A. Deisher, S. Bunting, R. Lazarus. Platelet Glycoprotein Ilb-IIIa Protein Antagonists from Snake Venoms: Evidence for a Family of
Platelet-Aggregation Inhibitors. Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 2471, 1989.
P. L. Barker, S. Bullens, S. Bunting, D. J. Burdick, K. S.
' Chán, T. Deisher, C. Eigenbrot, T. R. Gadek, R.
Gantzos, Μ. T. Lipari, C. D. Muir, M. A. Napier,
R. M. Pitti A. Padua, C. Quan, M. Stanley, M.
Struble, J. Y. K. Tom, J. P. Burnier. Cyclic RGD
Peptide Analogues as Antiplatelet Antithrombotics. J.
Med. Cílem., 35, 2040, 1992.
R. S. McDowell, T. R. Gadek, Structural Studies of Potent Constrained RGD Peptides, J. Amer. Chem. Soc., 114, 9245, 1992.
* 0 · '♦ “· 0 00 • 0 0 · • 0 0 0 • 0 0««0 0« 00 • · ι, * 0 · « ·
·. · * 0 0 0 0 ·' 0 0·. 0 0 0 0 4 0 « 0 0 0 0 ·
Glaxo
EP 537980, 13. října 1992, Έ. Porter a kol. Popisuje šest analogů kyseliny cis-4-[4-(4-amidinofenyl)-l-piperazinyl]-1-hydroxycyklohexanoctové.
EO 0542363, 10. listopadu 1992, B. Porter a kol. Popisuje analogy kyseliny 4-[4-amidinofenylpiperazinyl]-piperidin-l-octové.
WO 93/22303, 11. ledna 1993, D. Middlemiss a kol. Popisuje analogy kyseliny amidinofenylarylpiperazinoctové.
WO 93/22303, 11. ledna 1993, D. Middlemiss a kol. Popisuje analogy kyseliny amidinofenylarylpiperazinoctové.
WO 93/14077, 15. ledna 1993, B. Porter a kol. Popisuje analogy kyseliny amidinofenyl-piperazinyl-piperidin-octové.
EP 609282 Al, 10. srpna 1994, B. Porter a kol. Popisuje deriváty kyseliny cyklohexanoctové.
EP 612313, 31. srpna 1994, B. Porter a kol. Popisuje deriváty kyseliny alfa-alkylpiperidinoctové.
EP 93911769, 20. dubna 1994, D. Middlemiss a kol.
EP 637304 Al, 8. února 1995, D. Middlemiss a kol. Deriváty kyseliny piperazinoctové.
Μ. M. Hann, B. Carter, J. Kitchin, P. Ward, A. Pipe,
J. Broomhead, E. Hornby, M. Forster, C. Perry, Výzkum bioaktivní konformace cyklických peptidů obsahujících • · ·«·* • · · · · » · · ft ft · » · ·· · · ft · · ·' * • · ft ftft,· · ft· ···. ··· ··«* ···· · I
AŘG-GLY-ASP a peptidů hadích jedů, které inhibují agregaci lidských destiček, V: Molecular Recognition, Chemical and Biochemical Problems IX”, S. M. Roberts, . , redakce, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1992.
B. C. Ross, Nepeptidoví antagonisté fibrinogenových receptorů” (SAR vedoucí k objevení GR 144053) V: Seventh RSC-SCI Medicinal Chemistry Symposium, The Royal Society of Chemistry Fine Chemicals and Medicinals Group and SCI Fine. Chemicals Group, Churchill College, Cambridge, 1993, L20.
Ν. B. Pike, M. R. Foster, E. J. Hornby, P. Lumley, Effect of the Fibrinogen Receptor Antagonist GR 144053 Upon Platelet Aggregation Ex Vivo Follówing Intravenous and Oral Administration to ťhe Marmoset and Cynomologous Monkey, Thromb. Haem., 69, 1071, 1993.
Hoechst
DE 4009506, 24. března 1990, W. Konig a kol. Popisuje analogy hydantoin-(Arg-Gly)-Asp-X.
Hoffmann-La Roche
AU 9344935 (Der 94-118783/15), 10. března 1994. Popisuje cyklické analogy RGD.
EP 0592791, 20. dubna 1994, W. Bannwarth a kol. Popisuje cyklické analogy RGD.
Kogyo Gijutsuín
JP 06179696, 28. června 1994, S. Maruyama a kol. Popisuje Gly-Pro-Arg-Pro-Pro a jeho analogy.
Kyowa Hakko Kogyo KK
JP 05078244-A, 30. března 1993. Popisuje dibenzo(b,e)oxe43 .·· ♦··· »-»· v · « v • * · · · · · • · ♦* · * · · ···' • · · · « pinové deriváty.
Laboratoire Chauvin
WO 9401456, 20. ledna 1994, D. V. J. Regnouf a kol. Popisuje analogy Ac-Arg-Gly-Asp-NHBn.
La Jolla Cancer Res. Fndn
WO 9500544, 5. ledna 1994, Pierschbacher a kol.
US 079441, 5. ledna 1994, Pierschbacher a kol. Popisuje peptidy RGD.
Lilly/COR
EP 0635492, 25. ledna 1995, M. J. Fisher, A. M. Happ, J. A. Jakubowski, M. D. Kinnick, A. D. Kline, Jr. J. M. Morin, M. A. Sall, R. T. Vasileff. Popisuje sloučeniny s 6,6-templáty,
Medical University of South Carolina
EP 587770, 23. března 1994, Ρ. V. Halushka, K. M. Spicer.
Merck
EP 0368486 (Der 90-149427/20),' 10. listopadu 1988. Popisuje analogy X-R-Tyr-D-Y.
EP 0382451 (Der 90248531}. Popisuje inhibitory z hadího jedu obsahující RGD.
EP 0382538 (Der 90248420)·. Popisuje inhibitory z hadího jedu obsahující RGD.
EP 0410537, 23. července 1990, R. F. Nutt a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD. .
EP 0410539, 25. července 1990, R. F. Nutt a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
EP 0410540, 25. července 1990, R. F. Nutt a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
φφ φφ φ φ φ · φ · β · φφφ φφφ
ΦΦ φφφφ « φ «φ φφφφ φ « φ φ« φ « · · φ φ. φ φ φ φ φ ί· φ
ΕΡ 0410541, 25. července 1990, R. F. Nutt a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
EP 0410767, 26. července 1990, R. F. Nutt a kol. Popisuje lineární peptidy obsahující RGD.
EP 0411833, 26. července 1990, R. F. Nutt a kol.. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
EP 0422937, 11. října 1990, R. F. Nutt a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
EP 0422938, 11. října 1990, R. F. Nutt a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD.
EP 0487238, 13. října 1991A T. M. Connolly a kol. Popisuje lineární peptidy obsahující RGD.
EP 0437367 (Der 91209968), M. Sáto a kol. Popisuje cyklické peptidy obsahující RGD jako inhibitory kostní resorpce zprostředkované osteoklasty.
EP 576898, 5. ledna 1994, A. Jonczyk a kol. Popisuje analogy lineárních peptidú RGD pro použití při inhibici adhese buněk.
WO 9409029, 28. dubna 1994, R. F. Nutt a D. 'F. Veber.
Popisuje piperidinylethylpyrrolidinylacetyl-Asp- . -Trp(tetrazoly).
EP 618225 (Der 94-304404/38), 5. října 1994. Popisuje RGD peptidové analogy jako látky proti metastázám.
DE 4310643 (Der 94-311172/39), 6. října 1994, A. Jonczyk a kol. Popisuje cyklické analogy RGD jako antimetastatické prostředky.
NO 9404093, 27. října 1994, A. Jonczyk a kol.
EP 0632053, 4. ledna 1995, A. Jonczyk a kol. Popisuje cyklické analogy RGD jako prostředky proti metastázám.
EP 0479481, 25. září 1991, Μ. E. Duggan a kol. Popisuje lineární semipeptidy X-GlyAsp-Y.
EP 0478328, 26. září 1991, M. S. Egbertson a kol. Popisuje • to ·»·♦ • to toto • to toto « · « * · · to toto·· to ·« to· * · to » · • ·« toto* · toto · · to · · to to, φ«* ·*·* to · deriváty tyrosinu.
EP 0478362, 27. záři 1991, Μ. E. Duggan a kol. Popisuje analogy X-Gly-p^-fenetylJBAla.
EP 0478363, 27. září 1991, W. L., Laswell a kol. Popisuje tyrosinové sulfonamidy.
EP 0512829, 7. května 1992, Μ. E. Duggan a kol. Popisuje chirální analogy 3-hydroxy-6-(4-piperidinyl)heptanoyl-B-X-B-Ala-OH se změnami na X a centrálním alkanoylovém řetězci.
EP 0512831, 7. května 1992, Μ. E. Duggan a kol. Popisuje chirální analogy 2-qxo-3-(piperidinyl)piperidinylacetyl-B-X-B-Ala-QH se změnami na X a centrálním piperidinylovém řetězci.
EP 0528586, 5. srpna 1992, M. S. Egbertson a kol. Popisuje tyrosinové sulfonamidy jako inhibitory resorpce kostí zprostředkované osteoklasty.
EP 0528587, 5. srpna 1992, M. S. Egbertson a kol. Popisuje tyrosinové sulfonamidy jako inhibitory resorpce kostí zprostředkované osteoklasty.
EP 0540334, 29. října 1992, G. D. Hartman a kol. Popisuje benzimidazoly.
US 52274490, 21. února 1992, G. D. Hartman a kol. Popisuje tyrosinové sulfonamidy.
CA 2088518, 10. února 1992, M. S. Egbertson a kol.
Aminoalkylfenylové deriváty jako inhibitory kostní resorpce.
US 5206373-A (Der 93-151790/18), 27. dubna 1993, J. Y. L. Chung a kol. Popisuje sloučeniny typu MK-383.
WO 9316994 (Der 93-288324/36), 2. září 1993, J. Y. L. Chung a kol. Popisuje pyridinylbutyl-L-terc.butylsulfonamid.
US 5264420-A, 23. listopadu 1993. Popisuje analogy piperidinylalkyl-Gly-betaAla.
US 5272158, 21. prosince 1993, C. D. Hartman a kol. Popisuje
44
4*44
4 4 **
444 444 • 4 4
··
4*
4 4 · * 44 • 4 4 4 • 4 4 4 ·* ·44· analogy piperidinylethylisoinolu.
US 5281585, 25. ledna 1994, N. Ihle a kol. Popisuje analogy 3-(piperidinylethyl)piperidinonu.
GB 945317 A, 17. března 1994. {Priority US 34042A, 22. března 1993).
GB 2271567 A, 20. dubna 1994, G. D. Hartman a kol. Popisuje sloučeniny s náhradou Tyr beta-:f.ehylsukcinatem.
US 529^,4616 (Der 94-091561/11), 15. března 1994, M. S. Egbertson a kol.
US 5292756 (Der 94^-082364), 8. dubna 1994, G. D. Hartman a kol.
wo 9408577, 28. dubna 1994, G. D. Hartman a kol.
WO 9408962, 28. dubna 1994, G. D. Hartman a kol.
WO 9409029 (Der 94-151241/18), 28. dubna 1994, G. D. Hartman a kol. Popisuje piperidinylpyrrolinylacetyl-Asp-Trp-tetrazoly.
US 5312923, 17. května 1994, J. ¥. L. Chung á kol.
HU 9400249, 30. května 1994, J. Gante a kol. Popisuje piperazinové analogy.
WO 941 2181 (Der 94-199942/24), 9. června 1994, M. S.
Egbertson a kol. Popisuje analogy kyseliny piperidinylethyloxyfenyloctové.
US 5321034, 14. června 1994, Μ. E. Duggan a kol. Popisuje piperidinylalkylbetaaminokyseliny.
US 5334596, 2. srpna 1994, G. D. Hartman a kol.
EP 0608759 A, 3. srpna 1994, J. P. Gante a kol. Popisuje amindinopiperazirtylové sloučeniny.
WO 9418981 (Der 94-293975/36), 1. září 1994, D. A. Claremon a kol. Popisuje řadu různých aminosurrogatů.
GB 2276384 (Der 94-287743/36), 28. září 1994, D. A.
Claremon, N. Liverton. Popisuje piperidinylethylchinazolinové analogy.
WO 9422825, 13. října 1994, D. A. Claremon, N. J. Liverton.
99 • 9 9 9
9 99 • 9 9 9 · « ·
9999 «· 99
9 9 9 · 9 · •·9 999
9
Popisuje piperidinylethyl-retro-benzodíazepinové analogy.
EP 0623615A, 9. listopadu 1994, P. Raddatz a kol. Popisuje kyselinu amidinofenyloxazolidinylmethyl-piperidin-4-karboxylovou a analogy.
WO 9504531, 16. února 1995, G. D. Hartman a,kol. Popisuje piperidinylalkylheterocyklické· sloučeniny.
R. F. Nutt, S. F. Brady, C. D. Colton, J. T. Sisko,
T. M. Ciccarone, M. R. Levý, Μ. E. Duggan, I. S. Imagire, R. J. Gould, P. S. Anderson, D. F. Veber. Vývoj nových, vysoce citlivých antagonistů fibrinogenových receptorů jako potenciálně použitelných antitrombotických prostředků, v: Peptides, Chemistry and\, Biology, Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith. a J. E. Rivierredakce, ESCOM, Leiden, 1992, 914.
G. D. Hartman, M. S. Egbertson, W. Halszenko, W. L. Laswell, Μ. E. Duggan, R. L. Smith, A. M. Naylor, P. D. Manno, R. J. Lynch, G. Zhang, C. T. C. Chang, R. J. Gould. Non-peptide Fibrinogen Receptor Antagonists. i. Discovery and Design of Exosite Inhibitors, J. Med. Chem., 35, 4640, 1992.
R. J. Gould, S. Barrett, J. D. Ellis, M. A. Holahan,
Μ. T. Stranieri, A. D. Theoharides, J. J. Lynch,
P. A. Friedman, Μ. E. Duggan, N. C. Ihle, P. S. Anderson, G. D. Harman. Characterization of L-703 014, A Novel Fibrinogen Receptor Antagonist,
Following Oral Administration to Dogs, Thromb. Haem., 69, 539, 1993.
Merrell Dow
WO 93/24520, 14. května 1993, S. L. Harbeson a kol. Popisuje cyklické peptidy RGD.
fl· ·« • · · · · • « · · · • · · · »· · • ♦ · •fl ···· ·· ·· fl · · · fl · • « ·· · · « · fl · fl · · fl · · fl · ·
WO 9324520, 9. prosince 1993, S. L. Harbeson, J. A. Bitonti. Popisuje cyklické analogy RDG jako prostředky proti metastázám.
WO 9429349, 22. prosince 1994, Ξ. L. Harbeson, J. A. Bitonti Popisuje cyklické analogy RDG jako prostředky proti metastázám. a kol.
Nippon Steel Corp
WO 9405696, 17. března 1993, Y. Sáto a kol.
EP 628571, 14. prosince 1994, Y. Sáto a kol.
WO 9501371, 12. ledna 1995,.. Y. Sáto a kol. Popisuje analogy RWSRGDW.
ONO Pharmaceuticals
JP 05286922 (Der 93-383035/48). Popisuje estery kyseliny guanidinofenolalkylbenzoové.
Roche
EP 038362, 19. února 1990, M. Muller a kol. Popisuje analogy X-NHCHYCO-Gly-Asp-NHCHZCO^H.
EP 0372486, 13. června 1990, L. Allig a kol.
EP 0381033, 8. července 1990, L. Allig a kol.
EP 0384362, 29. srpna 1990, L. Allig a kol. Popisuje semipeptidy Gly-Asp-X připojené na amidinofenyl.
EP 0445796, 11. září 1991, L. Allig a kol. Popisuje semipeptidy Gly-Asp-X připojené na amidinofenyl.
EP 0505868, 30. září 1992, L. Allig a kol. Popisuje deriváty N-acyl-alfaaminokyseliny, to jest analogy EP03810003 se změnami na skupině kyseliny fenyloxyoctové.
US 5273982-A (Der 94-006713/01), 28. prosince 1993. Popisuje semipeptidy Gly-Asp-X připojené na amidinofenyl.
L. Allig, A. Edenhofer, P. Hadvary, M. Hurzeler, D. Knopp,
M. Muller, B. Steiner, A. Trzeciak, T. Weller. Low • ft ··#· • ft ftft • ftft· t _ AQ -e · ·· · * · · · · · • · « · · • ft *♦ • · « · • · 4 · • e · · · · • ·
Molecular Weight, Non-peptide Fibrinogen Receptor
Antagonists, J. Med. Chem., 35., 4393, 1992.
Rhone-Poulene Rorer
US 4952562, 29. září 1989, S. I. Klein a kol. Popisuje analogy X-Gly-Asp-Val-OH.
US 5064814 (Der 91-353169/48), 5. dubna 1990. Popisuje analogy piperidinyl-azetidinyl-Asp-X.
WO 9104746, 25. září 1990, S. I. Klein a kol. Popisuje analogy X-Asp-Val-OH.
WO 91/05562, 10. října 1989., S. I. Klein a kol. Popisuje analogy X-Gly-Asp-Val-OH.
WO 91/07976 (Der 91-192965), 28. listopadu 1990, S. I. Klein a kol. Popisuje analogy X-cykloAA-Asp-Val-OH.
WO 91/04746, S. I. Klein a kol. Popisuje de-aminoargininové analogy RGD.
WO 92/18117, 11. dubna 1991, S. I. Klein a kol. Popisuje analogy X-Asp-Val-OH.
US 5086069 (Der 92-064426/08), 2. dubna'1992. Popisuje analogy X-Gly-Asp-Val-OH.
WO 92/17196, 30. března 1992, Klein S. I. a kol. Popisuje analogy X-Gly-Asp-Val-OH.
US 5328900 (Der 94-221950/27), 12. července 1992. Popisuje analogy X-azetidinyl-Asp-Val-OH.
US 5332726 (Der 94-241043/29), 26. července 1994. Popisuje analogy guanidinoalkanoyl-(N-alkyl)Gly~Asp-Val-OH.
WO 93/11759, 7. prosince 1992, Š. I. Klein a kol. Popisuje analogy kyseliny bis-guanidinoaklanové.
EP 0577775, 12. ledna 1994, S. I. Klein a kol.
CA 2107088, 29. září 1992, S. I. Klein a kol.
Sandoz
EP 0560730, 8. března 1993, G. Kottirisch a R. Metternich.
·· • * ♦ · fe _· fefe· · • fefe fefe· • ••fe fe »« ···· • · fefefefe « · fefefefe fe fefe fefe* ··· fe · fe · ·
Popisuje analogy kyseliny amidinofenylalkanamid-S-a-octové.
Kottirisch G. a kol., Biorg. Med. Chem. Lett., 3, 1675-1680, 1993. Popisuje amidinofenylacetyl-(Gly-Asp-gama’-laktam mimetické) analogy.
Schering AG
EP 530937, 10. března 1993, C. Noeski-Jungblut a kol.
Inhibice agregace destiček indukovaná kolagenem.
Searle/Monsanto
EP 0319506 (Der 89-3195506), 2. prosince 1988, S. P. Adams a kol. Popisuje analogy RGD-X.
EP 0462960, 19. června 1991, F. S. Tjoeng a kol. Popisuje analogy guanidinooktanoyl-Asp-Phe.
US 4857508, S. P. Adams a kol. Popisuje.analogy RGD.
EP 0502536 (Der 92-301855), 3. března 1991, R. B. Garland a kol. Popisuje analogy amidinofenylalkanoyl-Asp-Phe.
EP 0319506, 2. prosince 1988, S. P. Adams a kol. Popisuje analogy RGDX.
US 4992463, 18. srpna 1989. Popisuje analogy guahidinoalkanoyl-Asp-X.
US 5037808, 23. dubna 1990. Popisuje analogy guanidinoalkanoyl-Asp-X.
EP 0454651 A2, 30. října 1991, F. S. Tjoeng a kol. Popisuje analogy amidinoalkanoyl-Asp-X.
US 4879313, 20. července 1988. Popisuje analogy guanidinoalkanoyl-Asp-X.
WO 93/12074, 19. listopadu 1991, N. Abood a kol. Popisuje analogy amidinofenylalkanoyl-B-X-AlaOH.
WO 93/12103, 11. prosince 1991, P. R. Bovy a kol. Popisuje analogy amidinofenylalkanoyl-B-X-laktonu.
US 5091396, 25. února 1992, F. S. Tjoeng a kol.Popisuje ♦ φ φ »· analogy amidinofenylalkanoyl-Asp-X.
WO 92/15607, 5. března 1992, R. B. Garland akol. Popisuje analogy amidinofeňylalkanoyl-Asp-X.
WO 93/07867, 29. dubna 1993, P. R. Bovy a kol. Popisuje analogy amidinofenyl-amidopropionyl-B-X-AlaOH.
US 888686, 22. května 1992, P. R. Bovy a kol.
CA 2099994, 7, září 1992, R. B. Garland a kol.
US 5254573, 6. října 1992, P. R. Bovy a kol. Popisuje analogy amidinofenyl-amidopropionyl-B-X-AlaOH.
(PF54C06), EP 0539343, 14. října 1992, P. R. Bovy a kol.
Popisuje analogy amidinofenylamidopropionyl-β-Χ-β-Ala-OH.
WO 93/12074, 27. listopadu 1992, N. A. Afaood a kol. Popisuje analogy amídinofenylalkylamido-(R)-Asp- (to jest retro-Asp-alkyl- a arylamidy a sulfonámidy)
WO 93/12103, 11. prosince 1992, P. R. Bovy a kol. Popisuje amidinofenylalkanoyl-Asp-X laktony.
EP 0 539343, 28. dubna 1993, P. R. Bovy a kol.
EP 0542708, 19. května 1993, P. R. Bovy a kol.
WO 94/00424, 23. června 1993, N. A. Abood a kol. Popisuje laktony kyseliny amidinofenylalkanové ve vztahu k předchozím sloučeninám.
WO 93/16038, 16. srpna 1993, M. Miyano a kol. Popisuje analogy amidinofenylpentanoyl-B-arylsulfonamidomethyl-B-Ala-OH.
W0 93US7975, 17. srpna 1993, J. A. Zablocki, F. S. Tjoeng.
WO 93/18058, 16. září 1993, P. R. Bovy a kol. Popisuje analogy amidinofenylaminopropionoyl-Asp-X-OH.
US 5254573, 19. října 1993, P. R. Bovy a kol. Popisuje deriváty amidinofenylpropionylaminokyseliny.
US 5272162, 21. prosince 1993, F. S. Tjoeng a kol. Popisuje analogy amidinofenyl-X-NHCO-B-Y-B-Ala-OH.
EP 0574545, 22. prosince 1993, R. B. Garland a kol. Popisuje <·»φ ^*· · · · ♦ · * · · φ φ » · φ Φ «φφφ ί» ί * «φφ φ φ * φφφφφ»
Φ « Φ · φφφφ’ « φ analogy amidinofenyl-X-Asp.
WO 9401396, 20. ledna 1994, F. S. Tjoeng a kol. Popisuje deriváty amidinofenylalkylamidoaminokyseliny.
WO 9405694 (Der 94-101119/12) 17. března 1994, Zablocki a kol. Popisuje deriváty amidinofenylalkylamidoarainokyseliny.
US 5314902, 24. května 1994, S. P. Adams a kol. Popisuje amidinofenylamidoalkanoylově deriváty.
WO 9418162, 18. srpna 1994, S. P. Adams a kol. Popisuje deriváty amidinofenylalkanoylaminokyse1iny.
WO 9419341, 1. září 1994, F. S. Tjoeng a kol. Popisuje deriváty kyseliny amidinofenylnipektové.
US 5344837 (Der 94-285503/35), 6. září 1994, J. A. Zablocki a kol.
EP 614360, 14. září 1994, P. R. Bovy a kol.
WO 9420457 (Der 94-302907/37), 15. září 1994, F. S. Tjoeng a kol. Amidinofenylové sloučeniny s centrálním kruhem.
WO 9421602 (Der 94-316876/39), 29. září 1994, F. S. Tjoeng a kol. Popisuje deriváty guanidinoalkylaminokarbortylaminokyseliny.
WO 9422820, 13. října 1994, N. A. Abood a kol. Popisuje deriváty amidinofenylpyrrollidinonyl-B-Ala.
EP 630366, 28. prosince 1994, P. R. Bovy a kol.
US 5378727, 3. ledna 1995, P. R. Bovy a kol.
K. F. Fok a kol., Int. J. Peptide Prot. Res., 38., 124-130, 1991. SAR analogů RGDY..
J. A. Zablocki a kol., J. Med. Chem., 35, 4914-4917, 1992. Souhrn SAR analogů guadinoalkanoyl-Asp-Phe.
F. S. Tjoeng, K. F. Fok, Μ. E. Zupec, R. B. Garland, M.
Miyano, s. Panzer-Knodle, L. W. King, Β. B. Taite, N.
S. Nicholson, L. P. Feigen, S. P. Adams. Mimetika peptidů sekvence RGD. V: Peptides, Chem. and Biol. Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith a J. E.
«ί ft · « ft · ί ι tt * · • ft
Rivier, redakce, ESCOM, Leiden, 1992, 752.
N. Nicholsoň, B. Taite, S. Panzer-Knodle, A. Salyers, N.
Haas, J. Szalony, J. Zablocki, L. Feigen, K. Glenn,
B. Keller, K. Broschat> M. Herin, P. Jacqmin, M. Lesne. An Orally Active Glycoprotein Ilb/IIIa Antagonist - SC-54684. Thromb. Haem., 69, 975, 1993.
SmithKline Beecham Corporation
WO 93/00095, WO 94/14776 a WO 95/18619, Bondinell a kol.
Popisuje (6,7)-bicyklické fibrinogenové templáty.
WO 94/12478, Keenan a kol. Popisuje (6,5)-bicyklické fibrinogenové templáty.
WO 94/ 22440, Callahan a kol. Popisuje (8,6)-bicyklické fibrinogenové templáty.
WO 94/ 22444, Callahan a kol.Popisuje (8,6,7)-tricyklické fibrinogenové templáty.
WO 94/ 29273, J. Samanen. Popisuje (6,6)-bicyklické fibrinogenové templáty.
Sumitorno Pharm. Co. Ltd.
WO 9501336, 6. června 1994, Y. Ikeda a kol. Popisuje deriváty kyseliny piperidinyloxyacetyl-Tyr-piperidinyloxyoctové.
Sumitorno Seiyaku KK
JP 06025290 (Der 94-077374/10), 1. února 1994. Popisuje multimerní RGDT.
Taisho Pharm. (Teijin, Ltd)
JP 05230009 (Der 93-317431/40), 24. února 1992. Popisuje amidino-Cbz-metaaminofenylpropionat.
JP 9235479, 24. února 1992. Popisuje amidinofenylkarbamaty. (PFD4C06), WO 94/17804, 18. srpna 1994, Y. Mizushima.
ftft ftft
ft ftft » • ft ft * ftft ftftftft ft » ft • •ft « · ·
Farmaceutické prostředky pro léčbu mozkové trombózy. (EP 634171), 18. ledna 1995, Y. Nizushíma. Sloučeniny pro léčbu mozkové trombózy. Prostaglandiny.
Takeda
EP 0529858, 3. dubna 1993, H. Sugihara a kol. Popisuje analogy amidinobenzoyl-Gly-piperazinonu.
EP 606881, 20. července 1994. Cyklické peptidy s beta a gama ohyby.
EP 614664, 14. září 1994, A. Miyake a kol.
Chinolonkarboxylové kyseliny jako inhibitory buněčné adheze.
Tanafoe
WO 89/07609, T. J. Lobl a kol. Popisuje analogy RGD.
WO 92/00995, 9. července 1991, T. J. Lobl a kol. Popisuje cyklické analogy RGD.
WO 93/08823, 6. listopadu 1991, T. C. McKenzie. Popisuje analogy guanidinoalkanoyl-Gly-Asp-X.
CA 2087021, 10. ledna 1991, T. J. Lobl a kol. Popisuje cyklické analogy RGD.
WO 92/08464, 15. listopadu 1991, T. C. McKenzie a kol.
Telios/La Jolla Cancer Research
US 4578079, 22. listopadu 1983, E. Ruoslahti a M. Pierschbacher. Popisuje analogy X-RGD-Y.
US 4614517, 17. června 1985, E. Ruoslahti a M.
Pierschbacher. Popisuje analogy X-RGD-Y.
US 4792525, 17. června 1985, E. Ruoslahti a M.
Pierschbacher. Popisuje analogy X-RGD-Y.
US 4879237 (Der 90-154405/20), 24. května 1985. Popisuje analogy X-RGD-Y.
WO 91/15515 (Der 91-325173/44), 6. dubna 1990. Popisuje • O
- 55 Ρ..* a · · 9 • · · *
99.
Μ «*· · * U · » · · 9 9*9
9 9 9 9 9 9
Λ 9 · 9 · · · · * · · • · ♦ · · . ·
9 9 9 Β » 9 9 cyklické analogy RGD.
US 5041380, 1991, E. Ruoslahti a M. Pierschbacher. Popisuje analogy X-RGD-Y.
WO 95/00544, 5. ledna 1995, W. S. Craig a kol. S.
Cheng, W. S. Craig, D. Mullen, J. F. Tschopp, D. Dixon,
M. F. Pierschbacher. Design and Synthesis of Novel Cyclic RGD-Containing Peptides as Highly .Potent and Selective Integrin αΐ3.^β3 Antagonists, J. Medicin. Chem., 37, 1, 1994.
D. Collen, H. R. Lu, J. M. Stassen, I. Vreys, T. Yasuda,
S. Bunting, Η. K. Gold. ’ Antithrombotic Effects and Bleeding Time Prolongation with Synthetic Platelet GPIIb/IIIa Inhibitors in Animal Models of Platelet-Mediated Thrombosis, Thrombosis and Haemostasis, 71, 95, 1994.
Temple U.
WO 9409036 (Der 94-151248/18), 28. dubna 1994. Popisuje disintegrinové peptidy.
Terumo KK
JP 6279389, 4. října 1994, H. Obama a kol. Popisuje analogy kyseliny 3-(4-amidinofenyloxýmethyl)fenylamidopropionové (ala Roche 1-35).
Karl Thomae/Boehringer Ingelheim
EP 0483667, 6. května 1992, F. Himmelsbach a kol. Popisuje kyselinu amidinobifenyloxymethyl-2-pyrrolidinonoctovou.
EP 0496378, 22. ledna 1992, F. Himmelsbach a kol. Popisuje analogy kyseliny amidinobifenylaminokarbonylcyklohexylkarboxylové.
EP 0503548, 16. září 1992, Himmelsbach F. a kol. Popisuje ί · • « · 9 · • · · · « 9· 99 9 analogy kyseliny amidinofenylpyrrolidinon-fenylpropionové.
AU A-86926/91, 7. května 1992, F. Himmelsbach a kol. Popisuje amidinofenylové sloučeniny.
EP 0528369, 24. února 1993, V. Austel a kol. Popisuje kyselinu amidinobifenyloxymethyl-2-pyrrolidinonI octovou.
EP 0537696,. 21. dubna 1993, G. Linz a kol. Popisuje amidinofenyl-pyridazinové analogy.
DE 4124942, 28. ledna 1993, F. Himmelsbach a kol. Popisuje analogy kyseliny amidinotriarylpropionové.
DE 4129603, 11. března 1993, H. Pieper a kol. Popisuje amidinobifenylbenzimidazol.
EP 0547517 Al (Der 93-198544), 23. června 1993, R. Soyka a kol. Popisuje pyridylové sloučeniny.
EP 0567966, 3. listopadu 1993, F. Himmelsbach a kol. Popisuje kyselinu amidinobifenyloxymethyl-2-pyrrolidinonoctovou.
EP 0567967, 3. listopadu 1993, J. Weisenberger a kol.
Popisuje kyselinu amidinobifenyloxymethyl-2-pyrrolidinonoctovou.
EP 0567968, 3. listopadu 1993, G. Linz a kol. Popisuje kyselinu amidinobifenyl-laktamoctovou a analogy kyseliny amidinofenyllaktamfenylpropionové.
EP 0574808, 11. června 1993, H. Pieper a kol. Popisuje analogy esterů kyseliny amidinobifenyl-X-octové.
Der 93-406657/51, V. Austel a kol. Popisuje amidinobifenylóvé analogy.
EP 587134 (Der 94-085077/11), 16. března 1994,. F. D. D.
Himmelsbach a kol. Popisuje amidinofenyltriazolonové analogy.
EP 589874, 6. dubna 1994, W. Grell a kol.
(P534005), DE 4234295, 14. dubna 1994, H. D. Pieper a kol.
ϊ φφφ φ «
9»
- &
λ • « i fl φ *
9 9
ΦΦ
Popisuje analogy kyseliny heteroarylazacyklohexylkarboxylové.
EP 0592949, 20. dubna 1994, H. D. Pieper a kol. Popisuje analogy kyseliny amidinofenyl-4-piperidinamidoί
-4-cyklohexylkarboxylové.
EP 596326, 11. května 1994, R. Maier a kol.
DE 4241632, 15. června 1994, F. Himmelsbach a kol.· Popisuje piperidinofenylamido-fenylpropionylové analogy.
EP 0604800 A, 6. července 1994, F. Himmelsbach a kol.
Popisuje analogy piperidinofenylamido-fenylalaninu. DE 4302051 (Der 94-235999/29), 28. července 1994.. Popisuje sloučeniny obsahující 2H-pyrazol-5-on.
EP 0608858 A, 3. srpna 1994, G. D. Linz a kol. Popisuje amidino-bifenylové sloučeniny.
DE 4304650 (Der 94-256165/32), 18. srpna 1994,.V. Austel a kol. Popisuje sloučeniny s templátem 5,6.
EP 611660, 24. srpna 1994, Austel V. a kol. Popisuje tricyklický templát.
DE 4305388 (Der 94-264904/33), 25. srpna 1994, F.
Himmelsbach a kol. Popisuje templáty 6,6 a 7,6. (P5D4005), EP 612741 (Der 94-265886/33), 31. srpna 1994,
F. Himmelsbach a kol. Popisuje templáty 6,6 a 7,6.
EP 0639575 A, 22. února 1995, G. Linz a kol. Popisuje kationtově výměny tetrahydrothiazolo-[5,4,c]pyridinu DE 4324580, 26. ledna 1995, G. Linz a kol.
EP 0638553, 15. února 1995, F. Himmelsbach a kol.
F. Himmelsbach, V. Austel, G. Kruger, H. Pieper, H.
Weisenberger, T. H. Muller a W. G. Eisert. V: Xllth
Int. Symp. on Med. Chem. Basel, Book of Abstracts,
47, 1992.
V. Austel, W. Eisert, F. Himmelsbach, G. Kruger, G. Linz, T
Muller, H. Pieper a J. Weisenberger. Nati. Mtg. Amer
Chem. Soc. Book of Abstracts, Denver, Div. Med. .
Φ « Φ * _> Φ Φ Φ
- 1«π·\
Φ φ φ · • Φ 4* á« ΦΦΦΦ φ Φ Φ
Φ»Φ
ΦΦΦ Φ
Φ Φ · Φ
ΦΦ ΛΦ
ΦΦ
ΦΦ » Φ Φ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ • φ Φ Φ
Chem., 1993.
Τ. Η. Muller, Η. Schurer, L. Waldmann, Ε. Bauer, F.
Himmelsbach, K. Binder, orally Activity of BIBU 104, a Prodrug of the Νοπ-Peptide Fibrinogen Receptor Antagonist BIBU 52, in Mice and Monkeys. Thromb. Haem., 69, 975, 1993.
Univ. California
WO 94/14848, 7. července 1994. M. Zanetti. RGD peptidy z CDR.
Univ. of New York
WO 94/00144, 29. června 1993, I. Ojima a kol. Popisuje multimery peptidů RGD.
Yeda Res. and Dev. Co.
WO 93/09795 (Der 93-182236/22), O. Lido a kol. Popisuje analogy kyseliny guanidinopentanové.
Zeneca
WO 9422834, 13. října 1994, M. G. Wayne a kol. Popisuje pyridinopiperazinofenylkarbonylaminokyseliny.
WO 9422835, 13. října 1994, M. G. Wayne a kol. Popisuje pyridinopiperidinoamidofenyloctové kyseliny.
EP 632016, 4. ledna 1995, A. G. Brewster a kol. Popisuje pyridinopropionylhydrazinylbenzoylové analogy.
EP 632019, 4. ledna 1995, G. Brown, R. E. Shute.
EP 632020, 4. ledna 1995, G. Brown, R. E. Shute a kol.
- 59 ·'« «
·· ** 0 0 * · · · • ♦ · · + »· · · ·
V případech, ve kterých sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo více středů chirality, pokud nejsou specifikovány, zahrnuje tento vynález každou jedinečnou neracemickou sloučeninu, která může být připravena » a rozlišena konvenčními způsoby. V případech, ve kterých sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby uhlík-uhlík spadají oba izomery cis (Z) a trans (E) do obsahu tohoto' vynálezu. Význam kteréhokoliv substituentu na jakémkoliv místě nezávisí na jeho významu nebo jakémkoliv jiném významu substituentu v jakémkoliv jiném místě.
Zkratky a symboly běžně užívané v oboru peptidů a chemie se zde používají pro popis sloučeniny podle tohoto vynálezu. Obecně se zkratky aminokyselin řídí publikací IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, jak je popsáno v Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
Pojem alkylová skupina, jak se zde užívá, znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, ísopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu a terč.butylovou skupinu. alkylová skupina zahrnuje navíc pentylovou skupinu, n-penťylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu a hexylovou skupinu a jejich jednoduché alifatické isomery. Co_^ alkylová skupina a Co_e alkylová skupina navíc znamenají, že nemusí být přítomna žádná alkylová skupina (např. že je přítomna kovalentní vazba).
Jakákoliv C^ alkylová skupina nebo alkylová skupina, C3_6 alkenylová skupina, C3_6 alkinylová skupina nebo C oxoalkylová skupina může být případně substituova
- 4ο Η ·· «0·0 ·«
I « » 4
I ·0 ·
400 000 ná skupinou R~, která může být na kterémkoliv atomu uhlíku, takže se získá stabilní struktura, a je dostupná konvenčními způsoby přípravy. Vhodné skupiny pro Sx jsou alkylová skupina, OR', SR', alkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfoxylová skupina, kyanoskupina, skupina N(R')2, CH2N(R')2, nitroskupina, skupina -CF3,
-CO R’, -C0N(R')2, -COR', -NR*C(0)R', hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, azidoskupina nebo CF^SfO)^-, kde r je 0 až 2.
Pojem Ar nebo arylová skupina, jak se zde používá, znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou či naftylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty definovanými výše pro alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, trifluoralkylovou skupinou, azidoskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo atomem jodu.
Het nebo-li heterocyklická sloučenina znamená případně substituovaný pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný či desetičlenný bicyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené z trojice atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který je stabilní a dostupný konvenčními způsoby chemické syntézy. Ilustrativními heterocyklickými sloučeninami jsou benzofuran, benzimidazol, bezopyran, benžothiofen, biotin, furan, imidazol, indolin, morfolin, piperidin, piperazin, pyrrol, pyrrolidin, tetrahydropyridin, pyridin, thiazol, thiofen, chinolin, isochinolin., tetrahydrochinolin, perhydrochinolin a isochinolin. Jakákoliv přístupná kombinace až tří substituentů na heterocyklickém kruhu, která se definuje výše pro alkylovou skupinu a je dostupná chemickou syntézou a stabilní patří do
- «ι • 0 ·'·
0 «
0^·0 * · «
·.
··«» ·· 0* »00 *
I 0·
0 «00
0 i 0 0.1.0 0» rámce tohoto vynálezu.
C cykloalkylová skupina se týká případně substituovaného karbocyklického systému o třech až sedmi atomech uhlíku, který může obsahovat až dvě nenasycené vazby uhlík-uhlík. Typickou C3_ cykloalkylovou skupinou je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina a cykloheptylová skupina. Jakákoliv kombinace až tří substituentů, jako jsou ty, které se definují výše pro alkylovou skupinu, na cykloalkylovém kruhu, která je dostupná konvenčními chemickými syntézami a je stabilní, patří do rámce tohoto vynálezu.
Jestliže jsou Rto a R*5 spolu spojeny s vytvořením pětičlenného nebo šestičlenného aromatického nebo nearomatického, karbocyklického nebo heterocyklického kruhu kondenzovaného na kruh, ke kterému jsou Rto a Rc připojeny, bude vytvořený kruh obecně pětičlenným nebo šestičlenným heterocykl ickým kruhem zvoleným ze- seznamu popsaného výše pro Het nebo bude fenylovým, cyklohexylovým nebo cyklopentylovým kruhem. Přednostně bude R” a Rc -D1=D2-D3=D4, kde Dl - D4 jsou nezávisle CH, N nebo C-R^ s podmínkou, že nejvýše dva Dl - D4 jsou N. Nejvhodnější je, jestliže Rto a Rc při vzájemném spojení vytvářejí skupinu -CH=CH-CH=CH-.
Určité skupiny se zde zkracují. Symbol terc.Bú se týká terciální butylové skupiny, Boc se týká terc.butyloxykarbonylové skupiny, Fmoc se týká fluorenylmethoxykarbonylové skupiny, Ph se týká fenylové skupiny, Cbz se týká benzyloxykarbonylové'skupiny, BrZ se týká o-brombenzyloxykarbonylové skupiny, ClZ se týká o-chlorbenzyloxykarbonylové skupiny, Bzl se týká benzylové
9· ··
• « * » · ι* 9
·· ··
Ο ♦ · · * · · ® • «· · ·«· * « *
skupiny, 4-MBzl se týká 4-methylbenzylové skupiny, Me se týká methylové skupiny, Et se týká ethylové skupiny, Ac se týká acetylové skupiny, Alk se týká C ·_* alkylové. skupiny, Nph se týká 1- nebo 2-naftylové skupiny a cHex še týká cyklohexylové skupiny. Tet se týká 5-tetrazolylové skupiny.
Určitá činidla se zde uvádějí zkratkami. DCC značí dicyklohexylkarbodiimid, DMAP značí dimethýlaminopyridin,
DIEA značí diisopropylethylamin, EDC značí l-( 3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiiinidhydrochlorid. . HOBt se vztahuje k 1-hydroxybenzotriazolu, THF značí tetrahydrofuran, DIEA značí diisopropylethylamin, DME značí di- ‘ methoxyethan, DMF značí dímethylformámid, NBS značí N-bromsukcinimid, Pd/C značí, palladiový katalyzátor na uhlí·PPA značí cyklický anhydrid kyseliny 1-propanfosfonové, DPPA značí difenylfosforylazid, BOP značí benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátHF značí kyselinu fluorovodíkovou, TEA značí * * - .h, triethylamin, TFA.značí kyselinu trifluoroctovou, PCC žnací pyridiriiumchlorchromat.
-i
Sloučeniny obecných vzorců I až V se například připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX se sloučeninou obecného vzorce XX, ve kterých L1 a L3 jsou skupiny, které mohou^reagovat s vytvořením kovalentní vazby ve zbytku W způsoby, které jsou v oboru obecně známy.
I
N
R' (XIX)
+ IJ-A -►
(XX) .(I)
Obvyklé způsoby zahrnují připojení s vytvořením amidových vazeb, reakce nukleofilního vytěsnění a spojení katalyzované palladiem. Například jestliže W obsahuje etherovou nebo aminovou vazbu, může být tato vazba vytvořena vytěsnovací reakcí a . jeden z L1 a L2 bude obsahovat aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu a další bude obsahovat vytěsnitelnou skupinu, jako je atom chloru, atom brómu nebo atom jodu. Jestliže W obsahuje amidovou vazbu, bude obvykle jeden z L1 a L2 obsahovat aminoskupinu a další bude obsahovat karboxylovou skupinu. V dalším přístupu může L1 být arylbromid nebo heteroarylbrómid, aryljodid, heteroaryljodid nebo trifluormethylsulfonyloxyderivát a L2 může obsahovat aminoskupinu a amidová vazba může být vytvořena aminokarbonylací katalyzovanou palladiem s oxidem uhelnatým ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethyIformamid nebo toluen.
Přesná identita L1 a L2 zřejmě závisí na místu vytvoření spojení. Obecné způsoby přípravy spojení -(CHR1')^-U-(CHR’1)e-V- se popisují například v EP-A 0 372 486 a EP-A 0 381 033 a EP-A 0 478 363, které se zde zahrnují formou odkazu.
Například, jestliže V je CONH, Lx může být «4
- čj4 • 4 4444 «4
4» ♦··· ♦! · βΐίϊ • 4 * 4 · 4 · « * · · «4 4444·· • · · 4 4 · · aminoskupina, L2 může být hydroxylová skupina (jako v kyselině) nebo atom chloru (jako v chloridu kyseliny) a Rs ’ ' může být W-(Cr'J^-Z-CR*Rlo)r-U'-(CR,3)s-C(Q), kde kterékoliv funkční skupiny mohou být případně chráněné. Například RS|1 může být (benzyloxykarbonyl-amidino)benzoylová skupina nebo (Να-Boc, N^^-Tos)arginylová skupina. Jestliže L2 je hydroxylová skupina, použije se spojovací prostředek.
Podobně, jestliže V je NHCO, může L1 být -COJ nebo CO-C1, L2 může být aminoskupina a Re'' může být W-(CR’a) -Z-(CR’R:LO)irTU-(CR.,3)e-. Například R6 může být (benzyloxykarbonyl-amidino)fenylová skupina, *
(benzoyloxykarbonylamino)methylbenzylová skupina nebo 6-(benzoyloxykarbonylaminojhexylová skupina.
Jestliže-V je NHSOa, může L1 být SÓJI, L2 může být aminoskupina a R6'· může být stejně jako výše. Jestliže V je SOJH, může L1 být aminoskupina a La může být S0J1. Způsoby přípravy těchto sulfonylchloridů jsou uveřejněny například v J. Org. Chem., 23, 1257 (1958).
Jestliže V je CH=CH, L1 může být -CHO, La může být CH=P-Ph3 a Re” může být W-(CR'J^-Z-fCR^10 J-U-fCRJ)^-. Alternativně L1 může být CH=P-Ph3, L2 může být CHO, například Re může být W- (CRJ) q-Z-( CR'R10) r-U-(CR‘
-CHO.
Jestliže V je CH CH , může se obdržet redukcí vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH.
Jestliže V je CHJ, CHJ nebo C=c, může L1 být hydroxylová skupina, -NH respektive -C=CH, L2 může být atom bromu a Re může být W-(CR*2 J-Z-(CR'R10 J-U-(CR’ J*-. Například »9 ·· ··♦· ί-/ ·· · to · ♦ toto. · to · « « • to ·« to· ·· • «to · to <· · « · · to to to to • to to·
Rs'' může být (bynzyloxykarbonylamino)-methyl- benzylová skupina nebo 2-(N-benzyl-4-piperidinyl)-ethylová skupina. Podobně, jestliže U nebo V je OCH=, NR’CHa nebo C=C, může L1 být -CHaBr a L2 může být hydroxylová skupina, -NH respektive -C=CH. Alternativně, jestliže U nebo V je CsC, může L1 být atom bromu, atom jodu nebo CF3SOa, L2 může být O=CH a spojení se může katalyzovat s použitím katalyzátoru a báze.
Sloučeniny, ve kterých V je CHOHCH^, se mohou připravit z vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH, postupem uveřejněným v J. Org. Chem., 54, 1354 (1989).
Sloučeniny, ve kterých V je CHaCHOH, se mohou obdržet z vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH, hydroborací a oxidací v zásaditém prostředí, jak je uveřejněno v Tet. Lett., 31, 231 (1990).
Kondenzovaný kruhový systém jádra 6 až 7 se připraví ze sloučeniny obecného vzorce VI způsoby dobře známými v oboru, například [Hyneš a kol., J. Het. Chem., 25, 1173 (1988), Muller a kol., Helv. Chim. Acta, 65, 2118 (1982), Moři a kol., Heterocycles, 16., 1491 (1981)]. Podobně způsoby přípravy benzazepinů, 1,4-benzothiazepinů, 1,4-benzoxazepinů a 1,4-benzodiazepinů jsou známé a zveřejněné, například v práci Bondinell a kol., mezinárodní patentová přihláška WO 93/00095.
Následující schémata udávají podrobnosti o přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu.
·· fl fl*
Schéma 1
- $6;τ··. * ·» · ·· · · «· ·· • · · · · · · • · · · · · .ϊ • i · · ······ • · · · · · ·* ·· ·· ··
a) EtOAc/LÍN(TMS2, THF, b) Et^SiH, BF3.OEt=, CH3C12, c) H.
10% Pd/C, EtOH, d) EtSH, A1C1 , CH Cl , e) Tf^O, ·· **# * β β · ♦
·· ·· • · • · · ♦ • « · * • »· · ·· • · tt ·»
2,6-lutidin, CH2C13, f) CO, KOAc, Pd(OAc)a, dppf, DMSO, g)
2- (methylaninomethyl)benzimidazoldihydrochlorid, EDC, HOBt.H^O, (í-Prj^NEt, CHaCW, h) 1.0 N NaOH, EtOH.
Vhodným způsobem substituovaný deoxybenzoin, jako je 2-(4-methoxyfenyl)-l-fenylethanon [Chem. Ber., 91, 755-759 (1958)] reaguje reakcí aldolového typu s enolatem ethylacetatu, který může být vytvořen z ethylacetátu expozicí příslušné amidové bázi, například lithiumdiiso- propylamidu (LDA) nebo lithium-bis(trimethylsilyl)amidu [LiN(TMS)a] s obdržením 1-2. Často je rozpouštědlem volby pro aldolovou reakci tetrahydrofuran, i když se. používá též tetrahydrofuran v přítomnosti různých aditiv, například HMPA nebo TMEDA. Reakce 1-2 s triethylsilanem (Et3SiH) v přítomnosti etheratu fluoridu boritého (BF3.OEta) podle obecného postupu Orphanopoulose a Smonua (Synth. Commun. 1988, 833) (1988)] pro redukci terciárních benzylakoholů poskytuje 1-3 spolu s olefinovým produktem odvozeným z B-eliminace alkoholu. Olefinový produkt může být vhodným způsobem převeden na 1-3 hýdrogenací na palladiovém katalyzátoru, jako je kovové palladium na aktivním uhlíku (Pd/C), v příslušném inertním rozpouštědle, například methanolu, ethanolu nebo ethylacetátu. Odstranění methyletheru z 1-3 s obdržením 1-4 se může dosáhnout reakcí s ethánthiolem (EtSH) v přítomnosti katalyzátoru Lewisovy kyseliny, přednostně bezvodého chloridu hlinitého (AlCl3) v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu. Další použitelné způsoby odstranění methyletheru popisuje Green, Protective Groups in Organic Synthesis (vydal
Wiley-Interscience). Alkohol 1-4 se převádí na trifluormethansulfonatový ester 1-5 anhydridem kyseliny trifluormethansulf onové (Tf2O) v přítomnosti vhodné nenukleofilní aminové báze, jako je 2,6-lutidin, v inertním rozpouštědle, obvykle dichlormethanu. 1-5 reaguje s oxidem uhelnatým ·· ft· • · * · ·
- ¢8:--..: ft ft · · · ·· ftftftft • ft «· * O 9 · • · · · • · » · · · • · v přítomnosti octanu draselného, 1,1'-bis(difenylfosf ino)ferrocenu (dppf) a palladiového katalyzátoru, například octanu palladnatého [Pd(OAc)a] ve vhodném rozpouštědle, nejlépe dimethylsulfoxidu, podle obecného způsobu popsaného Cachim a Lupim [Tet. Lett. 33., 3939 (1992)] pro
1' karboxylaci aryltrifluormethansulfonatů. Výsledný derivát benzoové kyseliny 1-6 se převede na aktivovanou formu karboxylové kyseliny s použitím například
1- ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethyIkarbodiimidhydrochlořidu a 1-hydroxybenzotriazolu nebo thionylchloridu a aktivovaná forma vzápětí reaguje s příslušným aminem, například
2- (methylaminomethyl)methylbenzimidazoldihydrochloridem, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril s obdržením 1-7. V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze použít přídavek báze, jako je diisopropylethylamin [ (i-Pr)aNEt] nebo pyridin. Jsou známy mnohé další způsoby pro převedení karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních referenčních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydal Wiley-Interscience) nebo,Bodansky The Practice of Peptide Synthesis (vydal Springer-Verlag). Ethylester 1-7 se hydrolyzuje s použitím vodné báze, například hydroxidu lithného ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu a meziprodukt, karboxylatová sůl, se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karboxylové kyseliny 1-8. Alternativně lze v případě požadavku izolovat meziprodukt, karboxylatovou sůl, nebo lze připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma II ♦ · · ·
- 62 I-.. * · · · • · « · · • · « • ♦ « 9
9 *
2 3
a) isobutylen, Tf.OH, CH2C12, b) methylakrylat, Pd(OAc)a,
P(tol)a, (i-Pr)aNEt, propionitril, c) H2, 10% Pd/C, MeOH,
EtOAc, d) 1,0 N LiOH, THF, H2O, e) dimethylaminhydrochlorid,
EDC, HOBt . H2O, (Í-Pr)2NEt, CH3CN, f) LÍN(TMS)2, THF, poté
- ίο φφ ·· • Φ · ·
ΦΦ ΦΦΟΟ φ φφ • φ * φ · • φ φ φ •Φ φφφ φφφ • · *
BrCH^CO^Et, g) TFA, CHaCla, hj 2-(methylaminomethyl)benzímidazoldihydrochlorid, EDC, HOBt.H^O, (i-Pr)aNEt,
CH3CN, h) 1.0 N LÍOH, THF, H^O.
* Komerčně dostupná kyselina 4-brombenzoová (II-l) se převede na terc.butylester II-2 reakcí s.isobutylenem v přítomnosti katalytického množství některé, kyseliny, jako je kyselina trifluormethansulfonová (TfOH) nebo kyselina sírová v inertním rozpouštědle, obvykle dichlormethanu nebo diethyletheru. Alternativní metody tvorby terč.butylesteru popisuje Greene Protective Groups in OrganicSynthesis (vydal Wiley-Interscience). Ostatní estery lze použít, pokud jsou kompatibilní s následnými chemickými reakcemi a v případě požadavku mohou být selektivně odstraněny. Reakce Heckova typu mezi II-2 a methylakrylatem poskytuje II-3. Obecné podmínky pro Heckovu reakci popsal přehledně Heck · [Org. Reactions, 27, 345 (1982)]. Pro II-2 reakce s methylakrylatem v přítomnosti octanu palladnatého [Pd(OAc)a] a triorthotolylfosfinu [P(tol)a] v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, propionitril nebo toluen, v přítomnosti příslušného prostředku pro zachycení kyseliny, jako je diisopropylethylamin [(i-Pr)aNEt], poskytuje II-3. Redukce α,β-nenasyceného esteru II-3 s obdržením nasycené sloučeniny II-4 nastává za standardních podmínek hydrogenace, například reakce s plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, přednostně kovového palladia na aktivním uhlíku (Pd/C) v inertním rozpouštědle, obvykle methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo jejich směsí. Methylester II-4 se hydrolyzuje s použitím vodné báze, například hydroxidu lithného ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu a meziprodukt karboxylatová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karftft ft ftft
- ii ~ « ftft • ft •ft ftOft9 ftft · • · ft • · · • ·· ft ftft «· ·· ft· • · · · « · « ft • *· · ··· « « ftft ftft boxylové kyseliny II-5. Ta se převede na aktivovanou formu karboxylové kyseliny například s použitím
I- {3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu, l-hydroxybenzotriazolu nebo thionylchloridu a tato aktivovaná forma následně reaguje příslušným aminem, například dimethy laminhydrochloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid,.dichlormethan nebo‘acetonitril s obdržením
II- 6. .V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, je možno použít přidání báze, jako je diisopropylethylamin [(i-Pr)aNEt] nebo pyridin. Jsou známy mnohé další způsoby převedení karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních příručkách, jako je Compendíum of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydal
Wiley-Interscience) nebo Brodansky The Practice of Peptide Synthesis (vydal Springer-Verlag). Reakce II-6 s amidovou bází, například lithium-bis(trimethylsilyl)amidem [LÍN(TMS), natríum-bis(trimethylsilyl)amidem [NaN(TMS)a], kalium-bis(trimethylsilyl) amidem [KN(TMS)a] nebo lithium-diisopropylamidem (LDA) v inertním rozpouštědle, obvykle tetrahydrofuranu nebo ethylenglykoldimethyletheru, poskytuje jako meziprodukt enolat amidu. Ten se obecně neizoluje, ale spíše se provede reakce in šitu s některým elektrofilním činidlem, například ethylbromacetatem s obdržením alkylovaného produktu II-7. Lze použít různé přídavné látky známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, například HMPA, tetramethylethyléndiamin (TMEDA) nebo
1.3- dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU) pro zlepšení účinnosti alkylační reakce. Terc.butylesterová skupina II-7 se odstraní v kyselém prostředí, obecně s použitím kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v inertním rozpouštědle, obvykle dichlormethanu,
1.4- dioxanu. nebo jejich směsí s obdržením kyseliny II-8. Další použitelné způsoby odstranění terč.butylových esterů • « popisuje Greerte Protective (vydal Wiley-Interscience). obecných podmínek popsaných na 1-7 a IX-9 se převede na popsaných ve schématu I pro
Groups in Organic Synthesis
II-8 se převede na II-9 za ve schématu X pro převedení 1-6 11-10 za obecných podmínek převedení 1-7 na 1-8.
a) 3-karbomethoxypropionylchlorid, (i-Pr)aNEt, CH2Cla, b)
1,0 N NaOH, MeOH, cj ethyl-3-amino-4-pentinoat, EDC, HOBt .
H O, (i-Pr) NEt, CH CN, DMF, d) 1,0 N LlOH, THF, H O, CH CN.
Snadno dostupný 2-(2-aminoethyl)bénzimidazol reaguje s 3-karbomethoxypropionylchloridem v přítomnosti příslušného prostředku pro zachycení kyseliny, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin v neutrálním rozpouštědle, obvykle dichlormethanu, s obdržením III-2. Methylester v * »* ίι » ·
·»·' e«»» • . · · • (* · ř> · « « · ·' · • * · *
III-2 se může hydrolyzovat s obdržením III-3 za obecných podmínek popsaných ve schématu 1 pro převedení 1-7 na 1-8. Alternativně se může provést reakce III-l s anhydridem kyseliny jantarové v přítomnosti příslušné báze, jako je triethylamin, diisopropyléthýlamin nebo pyridin, v neutrálním rozpouštědle, obvykle dichlormethanu, s přímým obdržením
III-3. III-3 se převede na III-4 reakcí se známým e.thyl-3-amino-4-péntinoatem , (WO 93/07867) za obecných podmínek popsaných ve schématu 1 pro převedení 1-6 na 1-7. Hydrolýza ethylesteru ΪΙΙ*4 s obdržením III-5 se provede podle obecných podmínek popsaných.ve schématu 1 pro převedení 1-7 na 1-8.
* • 0 · *
0« 0··· * * « 0» · · · · * - 75 ζ- *;♦·.. : * ·., .i · »00* .. »· ·*
C°M
II
Η,Ν-^·00^ -ί4· ο ΙΙ·
Boc'
Ο •Ml N/<^CO2Et
Η >\^002ΕΙ · ΗΧ „J κ / ΝΗ Υ=Ν
ο ιι
Á/CO2Eí Η 9
a) methyl-4-(chlorformyl)butyrat, Et^N, THF, b) AcOH, c) 1,0 N NaOH, MeOH, d) Boc-Gly, EDC, HOBt . H^O, (i-PrJ^NEt,
CH3CN, e) TFA, CH3C12, f) 3, EDC, HOBt . H^O, (i-PrJ^NEt, CH3CN, g) 1,0 N LiOH, THF, HaO.
• · * * • · V « • * · * ··. • « *
Syntéza IV-8 se uskuteční reakcí dvou odděleně připravených meziproduktů IV-3 a IV-6. Příprava meziproduktu
IV-3 započne komerčně dostupným 2,3-diaminopyridinem IV-1. Podle tohoto schématu se IV-1 acyluje methyl-4-(chlorformylJbutyratem v přítomnosti vhodného, prostředku pro zachycení kyseliny, jako je.triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin v neutrálním'rozpouštědle, obvykle v dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu s obdržením meziproduktu monoacylováného derivátu. Tento derivát se poté cyklizuje, například varem s kyselinou octovou pod zpětným chladičem. Hydrolýza methylesteru IV-2 za. obecných podmínek popsaných.ve schématu 1 pro převedení 1-7 na 1-8 poskytuje
IV-3. Příprava meziproduktu IV-6 započne připojením známého 1 ethyl-3-amino-4-pentinoatu (WO 93/07867) na komerčně dostupný terč. butoxykarbony lglycin. (Boc-Gly) za, standardních podmínek tvorby peptidové vazby popsaných v dříve citované publikaci Bodanskyho a ve schématu 1 pro konverzi 1-6 na .
1-7. Produkt této reakce IV-5 je převeden odstraněním chránící skupiny na IV-6 v kyselém prostředí za podmínek, o kterých je známo, že způsobují odstranění chránící skupiny Boc. Tyto podmínky se popisují ve výše citovaných publikacích Bodanskyho a Greena. Dva meziprodukty IV-3 a IV-6 se spojují za standardních podmínek spojování peptidů, jak je popsáno výše, s obdržením IV-7, který se hydrolyzuje na IV-8 podle obecných způsobů popsaných ve schématu I pro převedení 1-7 na 1-8.
tt · « · » tt fl tt ♦ · tt · tttttt «·· tt · * t tt *» ·· • · • flfl tt fl fl 4 · ·
Schéma V
a) (BocJ^O, DMAP, CHaCN, b) isobutylchlorformiat, EtaN, THF, poté 1,2-fenylendiamin, poté AcOH, c) (n-Bu3Sn)2, • · · · f * · · · · ·
PdCl . DMF. e) 4 M (PPh3)2PdCla, DMF, d) Cul, (PPhJ HCl/dioxan, f) 1,0 N NaOH, MeOH.
Syntéza V-7 se provede reakcí dvou odděleně připravených meziproduktů V-2 a V-5. V-2 se připraví vhodným způsobem reakcí snadno dostupného V-l s di-terc.butyIdikarbonatem [ (Boc) _,O] v přítomnosti acylačního katalyzátoru, nejlépe 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) nebo 4-pyrrolidinpyridinu v neutrálním rozpouštědle, například acetonitrilu, tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu. .Příprava meziproduktu V-5 vychází z komerčně dostupné kyseliny 3-jodbenzoové (V-3), která se převede na benzimidazolový derivát V-4. Podle tohoto schématu reaguje V-3 s isobutylchlorformiatem v přítomnosti .vhodné aminové báze,, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo
4-methylmorfolin, v neutrálním rozpouštědle, obvykle dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu s obdržením meziproduktu směsného anhydridového derivátu. Tento derivát bez izolace reaguje s příslušným fenylendiaminem s obdržením mono-N-acylováného fenylendiaminového meziproduktu. Tento meziprodukt se poté cyklizuje na V-4 s použitím kyseliny octové. Reakce V-4 s bis(tributylstannanem) s obdržením V-5 nastává za podmínek katalýzy palladiem například s použitím bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu [(PPh^ J^PdCl^] v inertním rozpouštědle, obvykle v dimethylformamidu. Spojování V-2 s V-5 Stilleho typu s obdržením V-6 se zprostředkuje palladiovým katalyzátorem, například bis(trifenylfosfin)palladium(IIJchloridem [(PPh3)=PdCl2] v přítomnosti jodidu meďného ve vhodném neutrálním rozpouštědle, obvykle v dimethylformamidu. Pro obdržení V-7 se odstraní chránící skupiny způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, a popsanými ve výše citované publikaci Greena. Chránící skupina Boc se tedy odstraní za kyselých podmínek, například ve 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové • 0 ·'·
0 0 · τ ♦ * i
0 0 * «,. 0 0 0*
0« ··
0 * · · · · · 0 0 · · · 0 «
0» »· v dioxanu nebo kyseliny trifluoroctové.v dichlormethanu a methylester se hydrolyzuje podle obecného popisu ve sché matu 1 pro převedení 1-7 na 1-8.
* : . i : . . ··:*·*♦
*..··..· *.. .· ·· *·
Schéma VI
e,f
a) 3-butin-l-ol, (PPh3)2PdCl2, PPh3, Cul, Et3N, b) H2, 10% Pd/C, EtOH, c) 2,2,6,6-tetramethyl-oxopiperidiniumchlorid, CH Cl , poté NaClO , Na HPO , 2-methyl-2-buten, HO, d)
VI ·· » φ φ » ► · · · ·· · · · ·
- 81 ί.
• · «
··
I · Φ « ·· ♦· φ· isobutylchlorformiát, Et Ν, poté 1,2-fenylendiamin, poté AcOH, e) 1,0 N LiOH, THF, H^O, f) TFA, CH^Cl^.
Sloučenina. VI-1, jejíž přípravu popisuje schéma V, reaguje s 3-butin-l-olem v přítomnosti katalytického množství palladnaté soli, obvykle .bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu [(PPh3)2PdCl3] spolu s katalytickým množstvím jodidu měďného v aminovém rozpouštědle, jako je triethylamin (Et3N) s obdržením VI-2. Fosfinový lígand, jako je trifenylfosfin (PPh3), se může přidat pro zlepšení účinnosti reakce. Redukce acetylenové -jednotky VI-2 se uskuteční za standardních podmínek hydrogenace, které jsou dobře známé tomu, kdo má zkušenost v oboru. Výsledná sloučenina VI-3 se oxiduje.na odpovídající karboxylovou kyselinu VI-4 dvoustupňovou metodou popsanou Wovkulichem [J. Org. Chem., 58., 832-839 (1993)3- Bylo popsáno mnoho alternativních způsobů pro oxidaci primárního alkoholu na odpovídající karboxylovou kyselinu, které lze nalézt v příručkách, jako je Compendium of Organic Synthetic' Methóds (vydal Wiley-Interscience). Převedení karboxylové kyseliny VI-4 na benzimidazolový derivát VI-5 se provádí způsoby popsanými ve schématech znázorněných výše. Methylester VI-5 se odstraní podle popisu ve výše znázorněných schématech a chránící skupina Boc se odstraní za kyselých podmínek, například ve 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu nebo v roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu s obdržením VI-6.
a) 1,2-fenylendiamin, DCC, DMF, CH2CÍ2, b) AcOH, THF, c) TsCl, NaH, THF, d) (L , CH2Cl2, MeOH, poté DMS, e) ·* ·· • · · ·
W · ·♦ * » · ·' • · · * ·« «» ·' · • t « *·φ» • · «· ** ··.
• « » * ♦ · · · «·· ··♦ • · «· «·
NH3OH.HC1, NaOAc, MeOH, f) NCS, DMF, g) terc.butyl-3-butenoat, Et3N, h) 4 M HCl/dioxan, CH^Cl^, i) ethyl-3-aminobutyrat, EDC, HOBt.H^O, (i-Pr)aNEt, CH3CN, j) 1,0 N LiOH, THF, Η=Ο.
' Komerčně dostupná kyselina 4-pentenová VXI-1 se převede na benzimidazolový derivát VII-2.s použitím obecných postupu popsaných výše. Ochrana jednoho z dusíkových atomů benzimidazolového zbytku v VXI-2 se může uskutečnit reakcí se sulfonylchloridem, například p-toluensulfonylchloridem, v přítomnosti vhodné báze, obvykle natriumhydridu nebo hydroxidu alkalického kovu v inertním rozpouštědle, nejlépe tetrahydrofuranu, s obdržením VII-3. Alternativně lze použít chránící skupiny známé tomu,, kdo má zkušenost v oboru, pokud jsou kompatibilní s následnými chemickými reakcemi a mohou být v případě požadavku odstraněny. Tyto chránící skupiny popisuje Greene v Protective Groups in .Organic Synthesis (vydal Wiley-lnterscience). Oxidační štěpení olefinu VII-3 s obdržením aldehydu VII-4 se může vhodným způsobem uskutečnit ozonolýzou v některém inertním rozpouštědle, obvykle dichlormethanu nebo ve směsi dichlormethanu a methanolu s následující redukcí ozonidu in sítu vhodným redukčním činidlem, obvykle dimethylsulfidem (DMS) nebo trifenylfosfinem. Lze též použít alternativní způsoby oxidačního štěpení, jako je Lemieuxova-Johnsonova reakce [J. Org. Chem., 21,
478 (1956)]. Aldehyd se převede na aldoxim VII-5 standardními postupy, které jsou známé tomu, kdo má zkušenost v oboru a, tento aldoxim se oxiduje na oximinóylchloridový derivát VII-6 způsoby popsanými v publikacích WO 95/14682 a WO 95/14683. Reakce VII-6 s olefinem, jako je terc.butyl-3-butenoat [Tet. Lett.. 26, 381-384 (1985)] v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu nebo diisopropylethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je benzen « * * • · · • »« • · • * · • I *· «
♦ · · ·· nebo toluen, podle způsobu popsaného ve WO 95/14682 a WO 95/14683 poskytuje cykloadukt 1-7. Terc.butylester sloučeniny VII-7 se odstraní za standardních podmínek v kyselém prostředí, obvykle kyselinou trifluoroctovou.v dichlormethanu nebo kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu, s obdržením karboxylové kyseliny VII-8. Karboxylové kyselina se aktivuje například s použitím 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 1-hydroxybenzotriazolu nebo thionylchloridu a aktivovaná forma následně reaguje s příslušným aminem, například s vhodným derivátem S-alaninu v neutrálním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril s obdržením sloučeniny VII-9. V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze přidat bázi, jako je diisopropylethylamin [(i-Pr)aNEt] nebo pyridin. Je známa řada dalších způsobů pro převedení karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardní příručce, jako je *'Compendium of organic Synthetic Methods”, sv. I až VI (vydal Wiley-Interscience) nebo Bodansky The Practice of Peptide Synthesis” (vydal Springer-Verlag). Deriváty B-alaninu jsou snadno dosažitelné v buď racemické nebo opticky čisté formě řadou způsobů známých tomu, kdo má zkušenost v oboru. Reprezentativní způsob je popsán v publikaci WO 93/07867. Ethylesterové a sulfonylové chránící skupiny VII-9 se odstraní s použitím vodné báze, například hydroxidu lithného ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu. Meziprodukt karboxylatová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karboxylové kyseliny VII-10. Alternativně lze v případě požadavku izolovat meziprodukt karboxylatovou sůl nebo lze připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma VIII
a) COCla v toluenu, NaaCO3, H3O, b) tosylat β-alaninbenzylesteru, DMAP, pyridin, c) CH^I, 2,6-lutidin, • ft · * 86 r • · · • ·· * ♦ • · · · « ···
·. ·< * <· ·« « · * • ·· ·«* • · «« ··
DMF, d) BrCHsCOBr, Et3N, CH2C12, e) NaH, DMF, f) CO, (PhaP)aPdCl, DIEA, 2-(methylaminomethylJbenzimidazoldihydrochlorid, NMP, g) Ha, Pd/C, EtOH.
Podle způsobů popsaných v US 5403836 a WO 9504057 s použitím kyseliny 2-amino-4-jodbenzoové VIII-1 místo kyseliny 2-amino-5-jodbenzoové se připraví .sloučenina VIII-5. Reakce VIII-5 s příslušným aminem, například
2-(methylaminomethyl)benzimidazolem pod atmosférou oxidu uhelnatého v přítomnosti palladiového katalyzátoru, nejlépe (Ph3P)aPdCl2 v inertním rozpouštědle, optimálně v l-methyl-2-pyrrolidinu (NMP.), poskytne amid VIII-6. V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze. přidat diisopropylethylamin (DIEA) nebo pyridin. Benzylester sloučeniny VIII-6 se odstraní s obdržením VIII-7 za standardních podmínek hydrogenolýzy dobře známých tomu, kdo má zkušenost v oboru. Alternativně může být benzylester saponifikován s použitím vodné báze, například hydroxidu lithného ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu. Meziprodukt karboxylatová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karboxylové kyseliny. V případě požadavku lze meziprodukt karboxylatovou sůl VIII-7 izolovat nebo lze připravit vhodnou sůl karboxylové kyseliny způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost'v obo-
a) hydrochlorid ethylesteru β-alaninu, DMAP, pyridin, b) BrCH^COBr, Et3N, CH2C12, c) NaH, DMF, d) Lawessonovo ·
• ·' · fl ♦ fl · · · • * ··♦ ·«· • · · činidlo, THF, 50 °C, e) CH3I, (n-BuJ^NHSO^, NaOH, CH_C13, HaO, f) propargylamin, pyridinhydrochlorid, toluen, g) CO, (Ph3P)2PdCla, DIEA, 2-(methylaminomethy1)benzimidazoldihydrochlorid, NMP, h) LiOH, THF, Ha0.
Podle způsobů popsaných v US 5403836 a WO 9504057 s použitím anhydridu kyseliny 4-jodisatinové (IX-1, viz schéma I) místo anhydridu kyseliny 5-jodisatinové se připra ví sloučenina IX-6. IX-6 se převede na IX-7 podle způsobů popsaných ve schématu XXII pro převedení XIII-5 na XIII-7.
* · ·
- 89 :• · · to ·♦ toto to • to ·♦ » · · • to to • 4 v to · ·
,co2h
a) 1-Boc-piperazin, NaBH3CN, HCl,.MeOH, b) 4 M,HCl/dioxan, «0 «
000 00*
0
00 • · • · · · : « 0 »0 ·
- 90 γ ϊ; ί · «· ·0
CH2C13, c) SOC12, CH2C12, d) 3, DIEA, DMF, e) 1,0 N NaOH, MeOH.
Redukční aminace snadno dostupného l-(ethoxykarbonylmethyl)-4-piperidonu (X-l, EPA 0 542 363 A2) komerčně dostupným 1-Boc-piperazinem a příslušným redukčním činidlem, nejlépe natrium-kyanoborohydridem, poskytuje amin X-2. Tato reakce se obecně provádí za podmínek kyselé katalýzy, obvykle kyselinou chlorovodíkovou v hydroxylovém rozpouštědle, například v methanolu či ethanolu. Chránící skupina Boc se odstraní v kyselém prostředí, nejlépe kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu nebo kyselinou trifluoroctovou ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan s obdržením aminu X-3. Ten reaguje s 2-(2-chlorethylJbenzimidazolem (X-5) za přítomnosti vhodného prostředku pro zachycení kyseliny, například diisopropylethylaminu (DIEA), v polárním rozpouštědle, nejlépe dimethylformamidu, s obdržením spojeného produktu X-6. 2-(2-chlorethyl)benzimidazol se může připravit z 2-(2-hydroxyethylJbenzimidazolu reakcí s vhodným halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo tetrachlormethan, v přítomnosti trifenylfosfinu v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu. Ethylester X-6 se odstraní s použitím vodné báze, například hydroxidu lithného ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu. Meziprodukt karboxylatová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karboxylové kyseliny X-7. Alternativně lze v případě požadavku izolovat meziprodukt karboxylatovůu sůl nebo lze připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
• · · :
• · · ί • ··· ··· • · ·· ·· :-:* • · · · ·· ·· « · · ·* ·
Schéma XI
a) 2-(3-brompropyl)benzimidazol, DIEA, DMF, b) 4 M HCl/dioxan, CHaCla
Snadno dostupný piperazinový derivát XI-1 (EPA 0 537 980 Al) reaguje se snadno dostupným 2-(3-brompropylJbenzimidazolem [J. Org. Chem. 27, 2165 (1962)] v přítomnosti příslušného prostředku pro zachycení kyseliny, například diisopropylethylaminu (DIEA) v polárním rozpouštědle, nejlépe dimethylformamidu, s obdržením spojeného produktu XI-2. Terc.butylesterová chránící skupina se odstraní za standardních podmínek kyselého prostředí, • a · · * l ♦ * » η · » · ·
I · · · • · η 0 <3 · ► · * St • · * · * * přednostně kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu nebo kyselinou trifluoroctovou ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, s obdržením karboxylové kyseliny XI-3. v případě požadavku lze připravit příslušnou.sůl karboxylové kyseliny způsoby dobře známými tomu, kdo má. zkušenost v oboru.
*« «0*0 *F *0 *00« Of · «00« i 0 00 · I « 4000 ·' 0 * ♦«$ I 0« *00 00· 10 0 0 0 000 0 0 00 «· «* *0 '· 0 ··
Schéma XII
a) Kyselina 2-(benzimidazolyl)propionová, BOP-C1, NMM, CH^Cl^, b) LiOH, THF, H^O, c) benzyl-B-alaninat, EDC, HOBt.H^O, NMM, CH^Cl^ d) Ha, 10% Pd/C, AcOH, THF, H^Q.
XII-4 se Získá podle způsobů popsaných Beaversem a kol., WO 95/25091, příklad 1 s použitím kyseliny (2-benzimidazolyl)propionové místo Na-Boc-D-lys(Cbz)-OH.
φ *
Φ· φφφφ φφ φφ’ φ · · φ • · · * • Φ φ φ··
a) 2-(aminomethyl)benzimidazol, Et^N, benzen, b) 1,0 N LiOH, MeOH, HO, c) ethylester β-alaninu, BOP, Et N, CH CN.
3.3, • 9 a · · » · · 9 * I ·· « * 9 9 • a » 9
Amin s vhodnými funkčními skupinami, jako je
2-(aminomethyl)benzimidazol, reaguje s dimethyl-4-brommethylbenzen-1,3-dikarboxylatem (XIII-1připraveným.podle EP Q540334A1) za obecných podmínek popsaných pro ipřípravu l-H-isoindol-5-karboxamidu, 2,3-dihydro-N-(2-karboxy-ethyl)-2-[2-(piperidinyl)ethyl]-3-oxo (příprava. 1-12 EPA O 540 334 Al) s obdržením XIII-2. Methylester.XIII-2 se”'hydrolyzuje s použitím vodné báze, například hydroxidu lithného ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu a meziprodukt karboxylatová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karboxylové kyseliny XIII-3. Karboxylové kyselina XIII-3 se převede na aktivovanou formu karboxylové kyseliny s použitím například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 1-hydroxybenzotriazolu, thionylchloridu.nebo činidla BOP a aktivovaná forma následně reaguje s příslušným aminem, například ethylesterem B-alaninu ve vhodném rozpouštědle, jako jě dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril s obdržením XIII-4. V závislosti na tom, zda se požaduje ner utralizace kyseliny, je možno použít přídavek báze, jako je diisopropylethylamin [(i-Pr)aNEt] nebo pyridin. Jsou známé mnohé další Způsoby převedení karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních příručkách, jako je ”Compendium of Organic Syntetic Methods”, sv. I až VI (vydal Wiley-Interscience) nebo Bodansky ”The Practice of Peptide Synthesis” (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza esteru, jak se popisuje výše pro převedení XIII-2 na XIII-3, potom poskytuje XIII-5. Alternativně se může v případě požadavku izolovat meziprodukt karboxylatová sůl XIII-5 nebo lze připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
*· «0 9· · · · · » · · · * * 9 i · ♦ ί · · fc ♦ *·* · · « · · ·'*-«< · »» » * • β ·« ·· • « • 4 • · · t*
Schéma XIV
CO,Bn
ΟΟ,,Βπ
a) (Boc)20, NaOH, 1,4-dioxan, H^O, b) BrCHaCO2Bn, K2CO3, aceton, c) 4 M HCl/dioxan, d) kyselina 2-(benzimidazolyl)octová, EDC, DIEA, DMF, e) Ha, 5% Pd/C, MeOH.
» I •». tototo»
Q to to to » « • to « to · i ΐ · toto' to to to i» to · « to to « toto toto • to • ·· · to ·· * .to ««· «· to to A· ·♦
XIV-1 reaguje s di-terc.butyldikarbonatem a hydroxidem sodným ve vodném dioxanu s obdržením XIV-2, který se alkyluje na kyslíku benzylbromacetatem a uhličitanem draselným v acetonu s obdržením XIV-3. Skupina Boc ve XIV-3 se odstraní chlorovodíkem v dioxanu a výsledný XIV-4 se acyluje na dusíku kyselinou (2-benzimidazolyl)octovou,
1—(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem a diisopropylethylaminem v dimethylformamidu s obdržením XIV-5. Benzylester XIV-5 se štěpí reakcí s vodíkem v přítomnosti palladia na uhlíku v methanolu s obdržením XIV-6-. .
»ft ·· «· ···# *· ·· *··· * ϊ * : :: :
_ _ » » ·· ·*« *·»» -98- »··;··· · > · · _ fa · fa· * ft · * · ·'· · ft
0«ft ·« ft • ft ft fa r
Schéma XV
a) Kyselina 2-(benzimidazolyl)octová, EDC, DIEA, DMF, b)
NaOH, H 0, CH OH.
' 3 f 3
Sloučenina XI-1 připravená tak, jak popisuje Alig a kol., EPA 0372486, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina • 9 • Φ ·
Φ ΦΦ
Φ · Φ :···.
* • φ φ Β φ φ φ φ φ
Φ 9 Φ’ φφ Φ ΦΦΦ (2-benzimidazolyl)octová za přítomnosti 1-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a. diisopropylethylaminu ve vhodném rozpouštědle, například dime.thylformamidu nebo acetonitrilu. Je známa řada. dalších způsobů převedení karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardních příručkách, jako. je Compendium of, Organic Synthesis, sv, I až VI (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza esterů se uskuteční saponifikací vhodným činidlem,' například hydroxidem sodným ve vhodném rozpouštědle, například ve vodném methanolu. Alternativně lze převést benzylester na kyselinu pomocí vhodného katalyzátoru, například palladia na uhlí., a vodíku ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu nebo kyselině octové.
- 100 • · « fe fefe fe « fe fe fe fefe * · · » * • fe · · ♦ fe fe fe • · fe · 9 •fefe ·«·
Schéma XVI
a) Kyselina 2-benzimidazolyl)octová, EDC, DIEA, DMF, b) TFA
Sloučenina XVI-l připravená podle popisu Aliga a kol., EPA 0505868, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina (2-benzimidazolyl) octová za přítomnosti l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethy1karbodiimidhydrochloridu a diisopropylethylaminu ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo acetonitri
101 · *· '»· • · · * β ·±· ♦ · * « · »e a v » ·
I · · ♦ <ř’ > · · *·· fc · · » i · · p * »fc *· «* , ·♦ ·
lu s obdržením sloučeniny XVI-2. Jsou známé mnohé další způsoby převedení karboxylové .kyseliny na amid a. lze je nalézt ve standardních příručkách jako je '.'Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag).. Hydrolýza esteru XVI-2 se uskuteční kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkem s obdržením sloučeniny XVI-3 .. .Alternativně se může ester XVI-2 saponifikovat vhodným činidlem,,:například IN roztokem hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu.
- 102 • ft ftft «· ·»·* '·· *· ftftftft ·♦. · ft * ?
* * ft · * · * j * _. ί
Φ ft ««ft » : · · · · * · · · »··· · ·♦ * * * ftft ftt ftft »· ··
Schéma XVII π r~\
Η,Ν^' \ /N tBu
O
H,CO
O
QN O O ,_, „
NH NH O H.CO
I
tBu
a) Kyselina 2-(benzimidazolyl)octová, EDC, DIEA, DMF, b)
TFA, CH Cl r 2 a
Sloučenina XVII-1 připravená podle popisu Sugihary a kol., EP 0529858, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina (2-benzimidazolyl)octová s obdržením XVII-2 a terc.butylester se štěpí kyselinou trifluoroctovou s následným použitím obecného postupu Sugihary a kol., příklad 59, s obdržením sloučeniny XVII-3. Jsou známé mnohé další způsoby převedení karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních příručkách, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag).
«« ··* » 0
103 • 0 *» • 0 · • 0 ·· • · · • · ·
0 0 • 0«· ♦ *
Schéma XVIII
OH
a) 4-[2-(benzimidazolyl)methyl]fenol, Cs2CO3,
DMF, b) TFA
Sloučenina XVIII-l připravená podle popisu Himmelsbacha a kol., australská patentová přihláška AU-A-86926/91, příklad VI(28), reaguje se substituovaným fenolem, jako je 4-[ 2-(benzimidazolyl )methyl] fenol,. připraveným obecným způsobem Wahlgrena a Addisona, J. Heterocycl. Chem., 26, 541-3 (1989) podle obecného způsobu Himmelsbacha a kol., příklad 3(51), s obdržením sloučeniny XVIII—2. Terc.butylester XVIII-2 se hydrolyzuje IN roztokem hydroxidu sodného v methanolu s použitím obecného, způsobu Himmelsbacha, příklad 7(3), s obdržením sloučeniny XVIII-3. Alternativně je možno terc.butylester štěpit pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové*
104
a) HO CCH Ph-4-CH CH CO CH , Ph POCl, Et N, DMAP, THF, fc>) NaH, DMF, BrCH^O^CH^, c) KOt-Bu, THF, DMF, d) KOt-Bu, CH3I, DMF, e) LiOH, THF, H^O.
Postupy podle Linze a kol., EP 0567968, se použijí pro přípravu sloučeniny.XIX-5 s použitím (2-benzimidazolyl)methanaminu místo 4-kyanoanilinu.
a) ClCHaCO2Et, Et3N, DMF, b) BBra, C) (CF3SO)2O, d) CO, Pd(OAc) , PPh , DlEA, NMP, NH HCO , H O, e) H N-R, EDC/HOBt,
3 4 3 2 2
DIEA, DMF, f) HaN-R, CO, Pd(OAc)2, PPh, DIEA, NMP, NH4HCO3, H3O, g) IN NaOH, HOEt.
ΦΑ *«·· φ φ
106 *« ♦ · • · · φ · ·Φ • · · • · · φ· ·· • φ φφ φφ φ · · • ♦ · ·»· φφ ··
Schéma XX poskytuje způsob přípravy 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů podle popisu M. J, Fishera a. kol., (EP 0635492, 25. ledna 1995). V souladu s tím se připraví 6-methoxy-3,4-dihydroisochinolin jako sloučenina XX-1.způsobem, který popisují D. J. Sall a G. L. Grunewald [J. Med. Chem. 30, 2208-2216 (1987)]. Isochinolin reaguje s esterem halogenoctové kyseliny v přítomnosti terciárního aminu s obdržením esteru kyseliny 2-octové, jak ukazuje příklad sloučeniny XX-2. 6-Měthoxysloučenina se převede na odpovídající 6-hydroxysloučeninu způsoby známými z oboru, například pomocí bromidu boritého, který se převede na trifluormethansulf onat anhydridem kyseliny trifluorsulfonové. Karbonylace katalyzovaná palladiem poskytuje 6-karboxysloučeninu, jako je sloučenina XX-5, která se potom kondenzuje aminem, jak uvádí příklad kyseliny (2-benzimidazolyl)octové, s použitím standardního prostředku pro vytvoření amidové vazby, s obdržením žádaného amidu, jako je sloučenina XX-6. Saponifikace poskytuje sloučeninu XX-7. Alternativně se může produkt karbonylační reakce katalyzované palladiem uvedený jako sloučenina XX-4 zachytit aminomethylovou sloučeninou s poskytnutím po saponifikaci odpovídající
6-(2-benzimidazolyl)methyl- aminokarbonylové sloučeniny
XX-7.
·· ··««
107
IV ·· • · ♦ · « · ·· β · · · • · · · ·· ·* ·· ··
II • « · ··· ««· « · ·· '·*
Schéma XXI
θ
a) 1. LÍN(TMS)a, 2. ClCH^CC^Et, DMF, b) BBr^, c) (CF3SO2)2O,
d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, HaO, e) H^N-R, EDC/HOBt, DIEA, DMF, f) Η,Ν-R, CO, Pd(OAc)a, PPh^, DIEA,
NMP, NH4HCO3, HaO, g) IN NaOH, HOEt
Schéma XXI znázorňuje způsob přípravy
3,4-dihydroisochinolin-l-onových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol. (EP 0635492, 25. ledna 1995). V souladu s tímto schématem se 1-oxosloučenina XXI-1 popsaná D. J. Sallem a G. I». Grunewaldem (J.. Med. Chem., 30, 2208-2216 (1987)] reaguje s bází, jako je LiN(TMS)2 a esterem halogen108 • · · ♦ • *« · • · · ·’ · • fr * ♦ ·· ♦ »»·
•.fc, · • ·
octové kyseliny s poskytnutím esteru kyseliny 2-octové, jak je ukázáno na příkladu sloučeniny XXI-2. 1-oxosloučenina se poté použije v analogické řadě reakcí rozvinuté ve schématu XX s použitím odpovídajícího 1-oxo analogu, jak ukazuje Schéma XXI, pro obdržení XXI-7. Podobně jako ve schématu XX se může příklad produktu karbonylační reakce .katalyzované palladiem, sloučenina XXI-4, zachytit aminem s obdržením po saponifikaci amidu XXI-7 ♦
a) RCO-X, b) TFA/CH2Cla
Schéma XXII poskytuje způsob přípravy 6-acylaminotetralinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol.. (EP 0635492, 25. ledna 1995). Podle tohoto schématu 6-amino-2-terc.butyloxykarbonyl-tetral-l-on, znázorněný sloučeninou. XXII-1, který se připraví podle způsobů popsaných M. J. Fisherem a kol. (EP 0635492, 25. ledna 1995) se kondenzuje s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, jako je aktivovaný derivát kyseliny (2-benzimidazolyl)octové s poskytnutím po deesterifikaci amidu XXI1-2.
- 110 • φ • φ φφ φ* ·♦
Φ 4 • Φ φ« φφφφ
Φ Φ ΦΦ »Φ ·· ► · ♦ ϊ » Φ Φ · •ΦΦ ·Φ·
a) CF SO Ο, b) CO, Pd(OAc) , PPh , DIEA, NMP, NH HCO , H O,
2 2 3 4 3 2
C) H=N-R, EDC/HOBt, DIEA, DMF, d) H^N-R, CO, Pd(OAc)3, PPh3, DIEA, NMP, NHaHCO3, H_Q, e)' IN NaOH, HOEt
Schéma XXIII znázorňuje způsob přípravy 6-aminoacyltetralinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů podle popisu M. J. Fishera a kol. (EP 0635492, 25. ledna 1995). Podle tohoto schématu ethyloxykarbonylmethyl-6-hydroxy-tetral-l-on, uvedený jako sloučenina XXIII-i, který se připraví podle způsobů popsaných M. J. Fisherem a kol. (EP 0635492, 25. ledna 1995) reaguje s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, jak ukazuje sloučenina XXIII-2, která se použije v karbonylační reakci katalyzované palladiem s poskytnutím karboxylové kyseliny, jako je sloučenina XXIII-3, která se potom konden- 111 *« *fe • fe · · fe · ·· fe fefe * fe fefe · fefe fefe · ····
V * · fefe· • · « • fefe · ·· ·· • fe ·· fe *· · • · · ♦ fe fefe· ··· • · • fe ·* zuje s aminem s poskytnutím po deesterifikaci
Γ
6-aminoacylové sloučeniny XXIII-5. Alternativně se může produkt karbonylační reakce s kyselinou trifluormethansulfonovou katalyzované palladiem, uvedený jako sloučenina XXIII-2, zachytit uvedenou aminovou sloučeninou s poskytnutím po saponifikaci odpovídající 6-aminoacylové sloučeniny XXIII-5. - ’
a) 3rCH_.CC/Et, K^CO^, Nal, b) 1. DBU, EtOH, 2. HCl, EtOH, C) DiBAL, -73 °C, d) NaH, THF, e) H2, 10% Pd-C, f) R^CO-X, g)
IN NaOH, MeOH.
Schéma XXIV poskytuje způsob přípravy
5-acylaminobenzofuranových a 5-acylaminodihydrobenzofuranových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptářů popsaných M. L. Denneyem a kol. (EP 0655439, 31. května 1995). Podle tohoto schématu reaguje
4-nitrosalicylaldehyd uvedený jako sloučenina XXIV-1 s este rem kyseliny halogenoctové s obdržením esteru kyseliny feno xyoctové uvedeného jako sloučenina XXIV-2. 2-Alkoxykarbo113 ·· «»·· »· tt • · · · « ·· * » · · · · «» ··
• » nylfuran uvedený jako sloučenina XXIV-3 se obdrží reakcí aldehydu s bází například s DBU. 2-Alkoxykarbonylová skupina se redukuje ná aldehyd, například DiBALem. Wittigova reakce poskytuje 2-akrylatový ester uvedený jako sloučenina XXIV-4, který se redukuje na ester kyseliny benzofuran-2-propionové uvedené jako sloučenina XXIV-5 a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-propionové uvedené jako sloučenina XXIV-6. Amin XXIV-5 se potom kondenzuje s aktivním derivátem- karboxylové kyseliny s poskytnutím po deesterifikaci amidu 5 XXIV-8. Alternativně se amin XXIV-6 kondenzuje s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny s poskytnutím po deesterifkaci amidu XXIV-7.
114
0« • 0 · »
0 · 0 · • 0 · · •0 ···» • · • ·
0*
00 • · · · « ·· · « 40» «0«
0
0« ·*
Schéma xxva
a) 1. TBDMS-C1, imidazol, b) DiBALAl-H,
e) Η , 5% Pd-C, f) Et N^F“.
7 4
-78 °C, d) NaH, THF, ··· «·· • · ro toto • to · ·
to · • u • to « to toto ··
Schéma XXVb
a) (CF3SO2)2O, b) CO, Pd(ÓAc)a, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, Ha°' c) H2N“Rr EDC/HOBt, DIEA, DMF, d) H^N-R, CO, Pd(OAc) , PPha, DIEA, NMP, NH4HČO3, H^O, e) IN NaOH, EtOH.
-AvhW·
Jll |,H τ^··Λ Kl IfttiM-vy.
CHS ftft «ft *·!;'1’1*', *° *
- „ - ΐ' β» ft ft <n f- ·’ síti·
116- r ·* ·* p r řl * í * n « i·' x x u fc. ft β O « fr . h »' * ***: ft ’ í ft ftft * ΐ b , j. *r '·/ --'iiv tr »ft mmy iťfo···“ *e.Hk»« íhi>
* Schéma; XXVc £4^ rs\-'V;...·' ;;.
‘ - * *. - r-s-©ct^vů i ; m,;' ”>;
CF,SO3 #* -« T-fc ''>fp '·’ *··*** 4 a *
* c-fc-η* _ , •COgEt . O v—CO2Et %,· ;', .·' -'! 'Thtv-rar-j “EřCtO'/·····' ((Χ’Λ·fi hrth ^:tťSr Xví-,j. f
-i Q»|· ; .o:íttran*^-c®*:ov<! Γ3Γ/£/· .-. ' (tór
R-NHCO
c-3 ho2c
C02Et
C-2
CO2Ei
a) (CF3SOa)2O, b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP·, NH4HCO3, H20, c) H2N-R, EDC/HOBt, DIEA, DMF, d) H<N-R, CO·, Pd(OAc)a, PPh , DIEA, NMP, NH HCO , H 0, e) IN NaOH, EtOH.
Schéma XXV znázorňuje způsob přípravy 5-aminoacylbenzofuranových a 5-aminoacyldihydrobenzofuranových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů popsaných M. L. Denneyem a kol. (EP 0655439, 31. května 1995). Podle tohoto schématu reaguje ester kyseliny 5-hydroxybenzofuran-2-karboxylové jako sloučenina XXVa-1, připravený způsobem M. L. Denneye a kol. (EP 0655439, 31. května 1995), s TBDMS-Cl s poskytnutím TBDMS-derivátu esteru XXVa-2. Tento ester se redukujenaaldehyd, jako je sloučenina XXVa-3. Wittigova reakce poskytuje ester kyseliny akry-
β * φ ·
- 117 -ί ϊ .’“,
Φ » 9- Í
Φ · Φ* ·· ·*»» ♦ Φ ’ ♦ · • * « ♦ ♦♦ * lově XXVa-4. Katalytická redukce poskytuje ester kyseliny benzofuran-2-octové a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-octové. Štěpení silyletherové skupiny každého esteru způsoby známými v oboru poskytuje buď ester kyseliny benzofuran-2-octové XXVa-5 nebo ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-octové XXVa-6.
Jak lze vidět ze schémat XXVb a XXVc, každý alkohol může být převeden karbonylací katalyzovanou palladiem na karboxylovou kyselinu, jako je sloučenina XXVb-2 nebo , XXVc-2, která poté kondenzuje s aminem s poskytnutím po deesterifikaci amidu XXVb-4 nebo XXVc-4. Alternativně se může produkt karbonylační reakce katalyzované palladiem s trifluormethansulfonatem, uvedený jako sloučenina XXVb-1 nebo XXVc-1 zachytit danou aminomethylovou sloučeninou s poskyt nutím po deesterifikaci 6-aminoacylové sloučeniny XXVb-4 nebo XXVc-4.
Amidové spojovací prostředky, jak se zde užívají, značí činidla, která mohou být použita k vytvoření peptidových vazeb. Typické spojovací způsoby používají karbodiimidy, aktivované anhydridy, estery a acylhalidy. Činidla, jako je l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid, dicyklohexylkarbodiimid, difenylfosforylazid, cyklický anhydrid kyseliny 1-propanfosfonové, činidlo benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluor- fosfát, 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxysukcinimid a oxalylchlorid jsoutobvyklá.
Způsoby spojování s vytvořením peptidových vazeb jsou v oboru obecně dobře známy. Způsoby peptidové syntézy obecně publikované Bodanskym a kol., The Practice of Peptide
- 118
i.
I «
*· # · · • * · • · · · • · * · 4 »« '· * 4*
Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984, Ali a kol., J. Med. Chem., 29, 984 (1986) a J. Med. Chem., 30, 2291L(1987) obecně zobrazují tyto způsoby a uvádějí se zde formou odkazu.
Amin nebo anilin se obvykle spojuje prostřednictvím své volné aminoskupiny s příslušným substrátem karboxylové kyseliny s použitím vhodného karbodiimidového spojovacího prostředku, jako je N,N’-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), případně v přítomnosti katalyzátorů, jako je
1-hydroxybenzotriazol (HOBt.) a dimethylaminopyridin (DMAP). Ostatní způsoby, jako je vytváření aktivovaných esterů, anhydridů nebo halidů kyselin, volného karboxylu vhodně chráněného substrátu kyseliny a následná reakce, s volným aminem vhodně chráněné aminoskupiny, případně v přítomnosti báze, jsou též vhodné. Například chráněná Boc-aminokyseliná nebo Cbz-amidinobenzoová kyselina reaguje v bezvodém rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin, dimethylaminopyridin nebo trialkylamin, s isobutylchlorformiátem s vytvořením aktivovaného anhydridů, který následně reaguje s volným aminem druhé chráněné aminokyseliny nebo anilinu.
Sloučeniny obecných vzorců XIX a XX jsou komerčně dostupné nebo se připraví způsoby známými v oboru, jak se zde znázorňuje, publikovanými ve standardních příručkách, jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydal wiley- Interscience). Obecně použitelný způsob získání benzimidazolů uveřejnil Nestor a kol., J. Med.
Chem., 27, 320 (1984). Reprezentativní způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce XX jsou v oboru rovněž známy a mohou být například nalezeny v EP-A 0 381 033..
·
119 • ft ft* ft · · ft ir · ·· • ♦ · * • . · · # ·· »· » · · ► ft * • * í » · · * ·♦ »·'
Adiční soí^nsíoucenin se připraví standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z mateřské sloučeniny a přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Některé z těchto ‘sloučenin vytvářejí vnitřní soli neboli zwitter ionty,, které mohou být přijatelné. Kationtové soli se připraví reakcí mateřské sloučeniny s přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, karbonát nebo alkoxid, obsahujícího příslušný kation nebo s příslušným organickým aminem. Kationty, jako je lithný, sodný, draselný, vápenatý, hořečnatý a amonný kation, jsou specifickými příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
Tento vynález též poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu podle vzorců I až V a XXI a XXII a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku. V souladu s tím lze použít sloučeniny obecných vzorců I až V a XXI a XXII při výrobě léků. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecných vzorců I až V a XXI a XXII připravené podle popisu výše se mohou formulovat jako roztoky či lyofilizováné prášky pro parenterální podávání. Prášky se mohou rozpouštět přídavkem vhodného zřeďovacího činidla nebo jiné farmaceuticky přijatelné nosné látky před použitím. Kapalný prostředek může být pufrovaný izotonický vodný roztok. Příklady vhodných zřeďovácích prostředků jsou normální izotonický fyziologický roztok, standardní 5% roztok dextrózy ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného či amonného. Tato formulace je zvláště vhodná pro parenterální podávání, avšak může se též použít pro perorální podávání nebo může být obsažena v inhalátoru či nebulízátoru s odměřováním dávky pro insuflaci. Mohou se přidávat vhodné pomocné látky, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, akáciová ti J-, ·♦ • · * tt tt 9· · 9 « I ··
• · I «» i·· * · * v·· ··· klovatina, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citran sodný.
Alternativně se mohou tyto sloučeniny uzavírat do tobolek, tabletovat nebo připravovat ve formě emulze čí sirupu pro perorální podávání. Mohou se přidávat farmaceuticky přijatelné pevné či kapalné nosné látky pro zvýšení stabilizace složení nebo pro usnadnění přípravy prostředku. Pevné nosné látky zahrnují škrob, laktózu, dihydrat síranu vápenatého, bílou hlinku, stearat hořečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, akáciovou klovatinu, agar nebo želatinu. Kapalné nosné látky zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Nosná látka může též zahrnovat materiál pro pozdržené uvolňování, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samotný nebo s voskem. Množství pevných nosných látek se může měnit, avšak přednostně bude mezi zhruba 20 mg a zhruba 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky se zhotovují konvenčními způsoby farmacie včetně mletí, míšení, granulování a lisování, při přípravě tablet nebo mletí, míšení a plnění při přípravě formy tvrdých želatinových tobolek. Při použití kapalné nosné látky bude přípravek ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné či nevodné suspenze. Tento kapalný prostředek se může podávat přímo perorálně nebo plněný do měkké želatinové tobolky.
Pro rektální podávání se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu též kombinovat s pomocnými látkami, jako je kakaové máslo, glycerol, želatina nebo polyethylenglykoly a tvarovat do formy čípků.
Sloučeniny, které se zde popisují, jsou antagonisty vitronektinových receptorů. a mohou šé použít pro léčbu oné- 121 i · · · >— · 0 0 * 0 Φ » « • ·· * «0 0«.
·«·· • 0 0 ·
0 • · · • 0 ·* « 0 6 · « 0 ·.
000 0·» »
0 A· mocnění, jejichž patologický základ lze přisoudit ligandu nebo buňce, které interagují s vitronektinovým receptorem. Tyto sloučeniny jsou například použitelné pro léčbu onemocnění, při kterých dochází k patologické ztrátě kostní hmoty. Proto jsou tyto sloučeniny použitelné pro léčbu osteoporózy, hyperparathyroidismu, Pagetovy choroby, maligníhyperkalcémie,,osteolytických lézí tvořených kostními metastázami, ztráty kostní hmoty následkem immobilizace nebo nedostatku pohlavních hormonů. Uvažuje se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu též mají použitelnost jako antitumorové, antiangiogenní, protizánětlivé a antimetastatické prostředky a mohou být použitelné při léčbě aterosklerózy a restenózy.
Sloučenina se podává buď perorálně nebo parenterálně takovým způsobem, že koncentrace léku postačuje k inhibici kostní resorpce nebo pro jinou podobnou indikaci. Farmaceutický prostředek obsahující peptid se podává v perorální dávce mezi zhruba 0,1 a zhruba 50 mg/kg způsobem konzistentním se stavem pacienta. Přednostně bude perorální dávka okolo 0,5 až okolo 20 mg/kg. Pro akutní terapii se dává přednost parenterálnímu podávání. Intravenózní infuze peptidu v 5% roztoku dextrózy ve vodě nebo normálním fyziologickém roztoku nebo podobná formulace s vhodnými pomocnými látkami je nejúčinnější, i když lze též použít intramuskulární injekci bolusu. Obvykle bude parenterální dávka okolo 0,01 až okolo 100 mg/kg, přednostně mezi 0,1 a 20 mg/kg. Tyto sloučeniny se podávají jednou až čtyřikrát denně při hladině pro dosažení celkové denní dávky okolo 0,4 až okolo 400 mg/kg/den. Přesnou dávku a způsob podávání těchto sloučenin určí ten, kdo má rutinní zkušenost v oblasti srovnávání hladiny prostředku v krvi s koncentrací požadovanou pro dosažení terapeutického účinku.
fl· ··
I fl · · » * fl* • flfl ·*· • · fl· ··
- 122 !-
Tyto sloučeniny se mohou testovat v jedné nebo několika biologických analýzách pro stanovení koncentrace látky, která se požaduje pro daný farmakologický účinek.
Inhibice vitronektinové vazby
Vazba [3H]-SK&F-107260 v pevné fázi na
Lidský placentární nebo trombocytární avB3 (0,1 až 0,3 mg/ml) v pufru T (2 mM roztok chloridu vápenatého obsahující 1 % oktylglukosidu) se zředí pufrem T o koncentracích 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu manganatého, l mM chloridu hořečnatého (pufr A) s 0,05 % natriumazidu a ihneď se umístí na 96-jamkové desky ELISA (Corning, New York, NY) v množství 0,1 ml na jamku. Do každé jamky se přidá 0,1 až 0,2 μg Desky se inkubují přes noc při 4 °C. Během experimentu se desky promyjí jednou pufrem A a inkubují s 0,1 ml 3,5% bovinního sérumalbuminu ve stejném pufru po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po inkubaci se jamky úplně odsají a promyjí dvakrát 0,2 ml pufru A.
Sloučeniny se rozpustí ve 100% dimethylsulfoxidu s obdržením zásobního roztoku o koncentraci 2 mM, který se zředí vazebným pufrem (15 mM Tris-HCl (pH 7,4), 100 mM KC1, mM Ca Cl , 1 mM MnCl , 1 mM MgCl ) s obdržením koncentrace sloučeniny 100 μΜ. Tento roztok se potom zředí na požadovanou konečnou koncentraci sloučeniny. Přidají se různé koncentrace neznačených antagonistů (0,001 - 100 μΜ) k jamkám po trojicích s následným přídavkem 5,0 nM roztoku [3H]-SK&F-107260 (65 až 86 Ci/mmol).
ν· ·*·· • v
• ·
II fe*
Desky se inkubují po dobu 1 h při teplotě místnosti. Po inkubaci se jamky úplně odsají a promyjí jednou 0,2 ml ledově chladného pufru A jamka po jamce. Receptory se solubilizují s použitím 0,1 ml 1% SDS a určí se vazba [3H]-SK&F-107260 měřením četnosti impulsů pomocí kapalného scíntilátoru po přídavku 3 ml Ready Safe s použitím scintilačního počítače Beckman LS Liquid s 40% účinností. Nespecifická vazba [3H]-SK&F-107260 se určí v přítomnosti 2 μΜ SK&F-107260 a je konzistentně nižší než 1 % celkového vstupu radioligandu. ICgo (koncentrace antagonisty pro inhibici 50 % vazby [3H]-SK&F-107260) se určí nelineárním postupem proložení křivky metodou néjmenších čtverců, který je modifikací programu LUNDON-2. K (disociační konstanta antagonisty) se vypočítá z rovnice K± = IC /(1 + L/K ), ve které L a Ka jsou koncentrace a disociační konstanta [3H}-SK&F-107260.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují vazbu vitronektinu na SK&F-107260 v koncentračním rozmezí od 0-,001 do 50 μΜ.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se též testují v analýzách resorpce kosti in vitro a in vivo, které jsou standardní v oboru vyhodnocování inhibice tvorby kostní hmoty, jako je analýza vytváření důlků uveřejněná v EP 528 587, která se může též provádět s použitím lidských osteoklastů místo krysích osteoklastů a modelu ovariektomizované krysy popsaného Wronskim a kol., Cells and Materials, 1, 69-74 (1991).
Analýza migrace buněk vaskulárního hladkého svalu
Použijí se buňky hladkého svalu krysí či lidské aorty. Migrace buněk se monitoruje pomocí Transwellovy komo- 124 • · · ·
0 · 0' «0 ♦ · « · ♦ *
I · · 0 » * » • « « 0
0 0 * · ·
«00 »0 ·
• « »·· ry pro tkáňové kultury s použitím polykarbonátové membrány s póry 8 Mm (Costar). Spodní povrch filtru se povleče vitronektinem. Buňky se suspendují v DMEM, dodá se 0,2 % bovinního sérumalbuminu.při koncentraci 2,5 až 5,0 x 10s buněk/ml a vystaví se působení zkoušené látky při různých koncentracích po dobu 20 min při 20 °C. Jako kontrola se použije samotné rozpouštědlo. 0,2 ml buněčné suspenze.se umístí do horního oddělení komory. Spodní oddělení obsahuje 0,6 ml DMEM s doplňkem 0,2% bovinního sérumalbuminu. Inkubace se provede při 37 °C v atmosféře 95 % vzduchu/5 % oxidu uhličitého po dobu 24 h. Po inkubaci se nemigrující buňky na vrchním povrchu filtru odstraní jemným seškrábnutím. Filtr se potom fixuje v methanolu a obarví 10% barvivém Giemsa. Migrace se měří buď a) počítáním počtu buněk, které migrovaly ke spodnímu povrchu filtru nebo b) extrakcí obarvených buněk 10% kyselinou octovou s následným stanovením absorban,ce při 600 nm.
Model parathyroidektomizované krysy
Každá experimentální skupina se skládá z 5 až 6 krysích samců Sprague-Dawley. Krysy se 7 dnů před použitím parathyroidektomizují (zajišťuje dodavatel, Taconic Farms). 24 h před použitím se měří hladiny cirkulujících volných vápenatých iontů v celkové krvi ihned po odebrání vzorků krve z ocasní vény do heparinizovaných zkumavek. Zvířata se zahrnou do pokusu, pokud hladina volných vápenatých iontů (měřeno analyzátorem Ciba-Corníng model 634 pro měření vápníku a pH) je >1,2 mM. Krysy potom dostávají dietu bez vápníku a deionizovanou vodu. Na počátku pokusu krysy váží zhruba 100 g. Měří se výchozí hladiny vápníku a krysám se podává kontrolní vehikulum (fyziologický roztok nebo sloučenina (rozpuštěná ve fyziologickém roztoku) jako jednotlivá
0« ·♦
- 125 i « 0 · · 0 · · · ·*··
00
0 0 *
0 0 ·
000 ··* 0 * intravenózní (do ocasní žíly) injekce bolusu s následnou jednotlivou subkutánní injekcí buď lidského parathormonu peptidu 1 až 34 (hPTHl-34, dávka 0,2 mg/kg ve fyziologickém roztoku/0,1% bovinního sérumalbuminu, Bachem, Ca) nebo vehikula PTH. Kalcemická odpověď na PTH (a jakýkoliv účinek sloučeniny na tuto odpověď) se měří 2 h po podání sloučeniny/PTH.
Model driftu do krysí ulny
Každá pokusná skupina se skládá z 8 až 10 krysích samců Sprague-Dawley nebo Wistar o tělesné hmotnosti na počátku pokusu 30 až 40 g. Testovaná látka se podává vhodným způsobem jako jednotlivá nebo několikanásobná denní dávka po dobu 7 dnů. Před podáním první dávky se krysám podá jednotlivá dávka fluorescenčního markéru (tetracyklin 25 mg/kg nebo kalcein 10 mg/kg), který označuje v daném čase polohu povrchů tvorby kostní tkáně. Po skončení podávání sloučeniny se krýsy usmrtí a obě přední končetiny se odstraní v lokti, odstraní se noha v kotníku a sejme se kůže. Vzorek se zmrazí a uchytí vertikálně do držáku mikrotomu. V kryostatu se řežou řezy ze střední oblasti ulny. Rychlost kostní resorpce se měří morfometricky v medialně-dorsální části kortikální kosti. Měření se provádí následujícím způsobem: množství resorbované kosti při povrchu periostu se rovná vzdáleností, o kterou povrch periostu pokročil směrem k fluorescenční značce, která se inkorporovala v den nula na povrchu vytváření endosteální kosti. Tato vzdálenost se vypočítá odečtením šířky kosti mezi značkou a periostálním povrchem 7. dne od šířky v den nula. Rychlost resorpce v μπι/den se vypočítá dělením výsledku číslem 7.
Analýza resorpce lidských osteoklastů (důlková analýza) «* ·*·· • * · « * · »· «· «
»· • 9 *· • · · 9 · * · 9 9 * • · ··· ·** • · ·
9· >9 ··
Alikvóty buněčných suspenzí odvozených od osteoklastomu se vyjmou z. kapalného dusíku, rychle ohřejí na 37 °c a promyjí v médiu RPMI-1640 centrifugací (frekvence otáček 1000 min-1, 5 min, 4 °C).
Médium se odsaje a nahradí myší protilátkou proti HLA-DR zředěnou 1:3 v médiu RPMI-1640. Inkubuje se po dobu 30 min na ledu a buněčná suspenze se často zamíchá.
Buňky se promyjí 2x chladným RPMI-1640 při centrifugaci (frekvence otáček. 1000 min-1, 5 min při 4 °C) a přenesou do sterilní centrifugační zkumavky 15 ml. Počet mononukleárních buněk se stanoví ve zlepšené Neubauerově počítací komoře.
Ze zásobní láhve se odebere dostatečné množství magnetických kuliček (5/mononukleární buňka) potažených kozí protilátkou proti myšímu IgG a umístí do 5 ml čerstvého média (tím se odstraní toxické azidové konzervační činidlo). Médium se odstraní immobilizací kuliček na magnetu a nahradí se čerstvým médiem.
Kuličky se promísí s buňkami a suspenze se inkubuje po dobu 30 min na ledu. Suspenze se často míchá.
Buňky potažené kuličkami se immobilizují na magnetu a zbývající buňky (frakce bohatá na osteoklasty) se dekantují do sterilní 50-ml centrifugační zkumavky.
K buňkám potaženým kuličkami se přidá čerstvé médium pro odstranění všech zachycených osteoklastů. Tento krok promývání se opakuje lOx. Buňky potažené kuličkami se • to ··
- i 7 7 t ·,« * > to · *· φ to · · to»to • to * to to • ···· ·« to· * · t to to * » · «toto* • to * «·· ·· · t to · to * odloží.
Osteoklasty se počítají v počítací komoře s použitím plastikové Pasteurovy pipety se širokým otvorem pro jednorázové použití pro naplnění komory vzorkem.
Buňky se peletují centrifugací a hustota ..osteoklastů se upraví na Ι,δχΙΟ^/πΙ v médiu EMEM s přídavkem 10 % fatálního telecího séra a roztoku hydrogenuhličitanu sodného 1,7 g/l.
ml alikvótu buněčné suspenze (na zpracování) se dekantují do 15-ml centrifugačních zkumavek. Buňky se peletují centrifugací. . ·
Do každé zkumavky se přidají 3 ml příslušného zpracování (zředěno na 50 μΜ v médiu EMEM). Použijí se též případné kontroly vehikula, pozitivní kontrola (87 MEM1 zředěno na 100 pg/ml) a izotypová kontrola (IgG2a zředěno na 100 pg/ml). Inkubuje se při 37,°C po dobu 30 min.
Alikvóty buněk 0,5 ml se nanesou na sterilní dentinové řezy v desce se 48 jamkami a provede se inkubace při 37 °C po dobu 2 h. Každé zpracování se provádí ve 4 provedeních.
Řezy se promyjí šesti výměnami teplého fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem (10 ml/jamka v 6-jamkové desce) a potom se umístí do čerstvého zpracování či kontroly. Inkubuje se při 37 °C po dobu 48 h.
Postup s kyselou fosfatázou rezistentní na tartarát (selektivní barvení pro buňky osteoklastové linie) • ft *«··
- 123 *
·· ft* • · · · • *« · ··· ·*· • V
Řezy se promyjí ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem a fixují v 2% glutaraldehydu (v 0,2 M roztoku kakodylatu sodného) po dobu 5 min.
Promyjí se vodou a inkubují v pufru TRAP po dobu 5 min při 37 °C.
Po promytí chladnou vodou se inkubují v chladném acetátovém pufru/rychlá granátová červeň po dobu 5 min při 4 °C.
Přebytečný pufr se odsaje a řezy se suší na vzduchu po promytí vodou.
TRAP-positivní osteoklasty se vyhodnotí mikroskopií v zářícím poli a poté se odstraní z povrchu dentinu pomocí ultrazvuku.
Objemy jamek se určí pomocí konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21W.
Analýzy resorpce a adheze lidských osteoklastů
Analýzy resorpce a adheze byly vyvinuty a standardizovány s použitím normálních lidských osteoklastů odvozených od tkání osteoklastomu. Populace osteoklastů se vybere negativně ze suspenzí buněk osteoklastomu s použitím magnetických kuliček (Dynal lne., NY). Tyto kuličky jsou povlečeny myší monoklonální protilátkou, která rozpoznává lidský antigen s lidskou histokompatibilitou třídy II, který je přítomen na velkém počtu mononukleárních buněk v buněčných suspenzích. Buňky, které exprimují tento antigen a následně «· •4 ··♦·
4· • · 4 · 4
- 129 ·« • 4· * 4 · · ·
Γ · ·· « · · 4 · 4 4 • a ·· se váží na kuličky, se odstraní ze směsi buněk s použitím magnetu. Suspenze bohatá na osteoklasty se potom použije v níže popsaných rozborech.
Analýza resorpce (s odečítáním ELISA)
Obohacené preparáty osteoklastů se předběžně inkubují po dobu 30 min při 37 °C se sloučeninou (4 dávky) nebo bez sloučeniny jako kontroly. Potom se očkují, na řezy hovězí . kortikální kosti v jamkách 48 jamkové desky pro tkáňové kultury a inkubují po dobu dalších 2 h při 37 °C. Řezy kostí se promyjí 6 výměnami teplého fyziologického roztoku pufrované-, ho fosfátem pro odstranění neadherujících buněk a potom se vrátí do jamek 48 jamkové desky obsahujících čerstvou sloučeninu nebo kontroly. Deska pro tkáňové kultury se potom inkubuje po dobu 48 h při 37 °C. Supernatanty z každé jamky se nasají do jednotlivých zkumavek a analyzují kompetitivní metodou ELISA, která detekuje kolagenový peptid, který se uvolňuje během resorpce. Používá se komerčně dostupná souprava ELISA (Osteometer, Dánsko), která obsahuje králičí protilátku, která specificky reaguje se sekvencí 8 aminokyselin (Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg), která je přítomná v karboxy-terminálním telopeptidu αΐ-řetězce kolagenu typu I. Výsledky se vyjádří jako % inhibice resorpce ve srovnáni s kontrolou obsahující vehikulum.
Analýza adheze
Osteoklasty odvozené od osteoklastomu se předběžně inkubují se sloučeninou (4 dávky) nebo jako kontroly při 37 °C po dobu 30 min. Buňky se potom naočkují na podložní skla povlečené osteopontinem (lidský nebo krysí osteopontin 2,5 Mg/ml) a inkubují po dobu 2 h při 37 °C. Neadherující buňky φφ φφ
- i3o:-:·.·’ • · · « • · · · •· ♦·
Φφ ···· » «· « ·« ·· *φ ·· * φ · * * φ φ ·
Φ·# φ·· φ · φ· ♦· se odstraní energickým promytím podložních skel fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem a buňky zůstávající na podložních sklech se fixují acetonem. Osteoklasty se obarví na tartrat-rezistentní kyselou fofatázu (TRAP), selektivní markér pro buňky tohoto fenotypu a počítají ve světelném mikroskopu. Výsledky se vyjádří jako % inhibice adheze ve srovnání s kontrolami, ve kterých se.použilo vehikulum.
Inhibice vazby GPIIB-IIIA zprostředkovaná RGD
Čištění GPIIb-IIIa
Deset dávek prošlých promytých lidských destiček (obdržených od Červeného kříže) se lyžuje jemným· mícháním v 3% oktylglukosidu, 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 140 mM chloridu sodném, 2 mM chloridu vápenatém při 4 °C po dobu 2 h. Lyzát se centrifuguje při 100 000 g po dobu 1 hy. Obdržený supernatant se nanese na 5 ml sloupec lektin-sefarózy 4B (E.Y. Labs), na kterém se předtím ustavila rovnováha s 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM NaCI, 2 mM CaCl^, 1 % oktylglukosidu (pufr A). Po dvouhodinové inkubaci se sloupec promyje 50 ml chladného pufru A. GPIIb-IIIa zadržený lektinem se eluuje pufrem A obsahujícím 10% dextrózu. Všechny kroky se provedou při 4 °C. Obdržený GPIIb-IIIa má čistotu více než 95 %, jak ukazuje elektroforéza na polyakrylamidovém gelu SDS.
Inkorporace GPIIb-IIIa v liposomech
Směs fosfatidylserinu (70 %) a fosfatidylcholinu (30 %) (Avanti Polar Lipids) se suší na stěnách skleněné zkumavky v proudu dusíku. Vyčištěný GPIIb-IIIa se zředí na konečnou koncentraci 0,5 mg/ml a smíchá s fosfolipidy v poměru ' protein:fosfolipid 1:3 (hmotnostní poměr). Směs se resuspenft·· «· ftft ·· • · · 4
131 ·ftft ···♦ ft · » · ··· • ft duje a vystaví účinku ultrazvuku v lázni po dobu 5 min.
Potom se směs dialyzuje přes noc s použitím dialyzačního zařízení pro odříznutí molekulové hmotnosti 12 000 až 14 000 proti 1000-násobnému.přebytku 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM chloridu sodného, 2 mM chloridu vápenatého (s 2 výměnami). Liposomy obsahující GPIIb-IIIa se centrifugují při 12 000 g po dobu 15 min a resuspendují v dial.yzačním pufru s konečnou koncentrací proteinu zhruba 1 mg/ml. Liposomy lze uchovávat při -70 °C tak dlouho, jak je třeba.
Kompetitivní vazba na GPIIb-IIIa
Vazba na fibrinogenové receptory (GPIIb-IIIa) se analyzuje nepřímou kompetitivní vazebnou metodou s použitím [3H]-SK&F-107260 jako ligandu typu RGD. Analýza vazby se provede v 96-jamkovém filtračním deskovém zařízení (Millipore Corporation, Bedford, MA) s použitím hydrofilních membrán Durapore 0,22 Mm. Jamky se předem potáhnou 0,2 ml polylysinu 10 Mg/ml (Sigma Chemical Co., St..Louis, MO) při teplotě místnosti po dobu l hy pro zablokování nespecifické vazby. Přidají se různé koncentrace neznačených benzadiazepinů do jamek po čtveřicích. Do každé jamky se nanese [3H]—SK&F-107260 v konečné koncentraci 4,5 nM s následným přídavkem 1 m<J vyčištěných destičkových liposomů obsahuj íj ' cích GPIIb-IIIa.'Směsi'se inkubují po dobu I h při teplotě místnosti. [3H]-SK&F-107260 vázaný na GPIIb-IIIa se oddělí od nevázaného filtrací s použitím filtračního zařízení Millipore s následným promytím ledově chladným pufrem (2x, vždy 0,2 ml). Navázaná radioaktivita zůstávající na filtrech se měří v 1,5 ml kapalného scintilátoru Ready Solve (Beckman Instruments, Fullerton, CA) s použitím čítače Beckman Liquid Scintillation Counter (Model LS68Q0) s účinností 40 %. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 2 μΚ neznačeného • 9 9· » 9 «
- 132 ·» ··
L. · · • · ·· • · · · • · · · ·· ♦ · ·· 9 9 99 · · 1 • t *9
SK&F-107260 a je konzistentně nižší než 0,14 % celkové radioaktivity přidané ke vzorkům. Všechny údaje se uvažují jako střední hodnoty z jednotlivých čtveřic.
Údaje o kompetitivní vazbě se analyzují s použitím způsobu nelineárního proložení křivky metodou nejmenších čtverců..Tento způsob poskytuje ICsq antagonistů (koncentrace antagonisty, která inhibuje specifickou vazbu [3H]-SK&F-107260 o 50 % v rovnovážném stavu. Tato IC se
SO vztahuje k rovnovážné disociační konstantě (Ki) antagonisty na základě Chengovy a Prusoffovy rovnice Ki =
ICso/(l+L/Kd), ve které L je koncentrace [3H]-SK&F-10726Q použitá v kompetitivní vazebné analýze vazby (4,5 nM) a Kd je disociační konstanta [3H]-SK&F-107260, který je 4,5 nM podle určení Scatchardovou analýzou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují vitronektinovou vazbu na SK&F-107260 s Ki při vitronektinovém receptorů, která je zhruba desetkrát větší než tato konstanta pro fibrinogenový receptor. Preferované sloučeniny mají Ki při vitronektinovém receptorů, které jsou třicetkrát vyšší než hodnoty pro fibrinogenový receptor. Většina preferovaných sloučenin má Ki při vitronektinovém receptorů, která je stokrát větší než konstanta pro fibrinogenový receptor.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady nemají v žádném případě omezovat rozsah tohoto vynálezu, avšak poskytují se pro ilustraci toho,, jak zhotovovat a používat sloučeniny podle tohoto vynálezu. Mnohá další ztělesnění budou snadno zřejmá tomu, kdo má zkušenost v oboru.
«· ·· « · · · · a · · · · • · · · » · · · ♦ · aa ·· ··
- 133 r aa ««·· , * · · » ··
Obecná část
Spektra nukleární magnetické rezonance se snímají při 250 nebo 400' MHz s použitím spektrometru Bruker AM 250 respektive Bruker AC 400..0001^, značí .deuteriochloroform, DMSO-<3>.. je hexadeuteriodimethylsulfoxid a CD3.0D je tetradeu. teriomethanol. Chemické posuny se udávají v?ppm (6) směrem k nižším hodnotám od vnitřního standardu tetramethylsilanu. Zkratky pro údaje NMR jsou následující: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m - multiplet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů, app - zdánlivý, š = široký, j značí vazebnou konstantu NMR měřenou v Hz. Infračervená (IČ) spektra se měří pomocí infračerveného spektrometru Perkin-Elmer 683 a infračervená spektra Fourierovy transformace (FTIR) se zaznamenávají na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. IČ spektra a FTIR se zaznamenávají v režimu transmise a polohy pásů se uvádějí v inverzních vlnočtech (cm”1). Hmotnostní spektra se měří na přístrojích VG 70 FE, PE Syx API III nebo VG ZAB HF s použitím bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektrosprejovou (ES) ionizační technikou. Výsledky elementární analýzy se získají s použitím elementárního analyzátoru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání se zjišťují pomocí aparatury pro stanovení teploty tání Thomas-Hoover a uvádějí se bez opravy. Veškeré -teploty-seuvádějí”ve- stupních Celsia;
Pro chromatografií na tenké vrstvě se užívají desky s tenkou vrstvou Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Mžiková i tíhová chromatografie se provádí na silikagelu E. Merck KieselGel 60 (0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh). Analytická a preparační vysokotlaká kapalinová chromatografie se provádí na chromatografech Rainin nebo Beckman. ODS se vztahuje k silikagelovému chromatografickému • * · · · ·
134 • · ·· fr · · 1 nosiči derivatizovanému oktadecylsilylem. 5 μ Apex-ODS značí silikagelový chromatograf ický nosič derivatizovaný oktadecylsilylem s nominálním rozměrem částice 5 μπι výroby Jones .Chromatography, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQR je chromátografický.nosič ODS, chráněná obchodní značka YMC Co, Ltd., Kyoto, Japan. PRP-1R je polymerni (styren-divinylbenzen) chromatograficky nosič a je chráněnou ...obchodní značkou Hamilton Co., Reno, Nevada. Celíte11 je filtrační pomůcka z křemeliny promyté kyselinou a je. chráněnou obchodní značkou Manville Corp., Denver, Colorado.
Methyl-(±) -7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat, methyl-(2S) -7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiázepin-2-acetat, methyl- (2R)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat, methyl- (±) -7-karboxy-4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat, methyl- (±) -7-karboxy-3-oxo-2- (2-f enyl ethyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat, methyl-(±) -8-karboxy-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-acétat, methyl-(±)-7-amino-5-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat_^_____________ ______________________________...
terc.butyl-4-fluor-3-methylbenzoat se připraví způsobem podle Bondinella a kol., WO 93/00095. Methyl-( +) -7-karboxy-4-(2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat, methyl-(+ ) -7-karboxy-4-[ 2-( 3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat, methyl-(±)-7-karboxy-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat,
X35
A · · · A A
A A A A A A
A A « A A A • A A A A * A
A · · · A A « A A · Φ A ·» ·· • A · • A ·
A · A V A · • a
A· AA methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl ]amino Jkarbonyl ] -4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetat, kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl Jmethylamino Jkarbonyl J-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová,
2- (methylaminomethy 1) benzimidazoldihydrochl orid a
4-aza-5-methyli-2-(methylamino)methylbenzimidazol se připraví podle P50256-1.
Příprava 1
Příprava 2-{aminomethyl)-4-aza-5-methylbenzimidazoldihydrochloridu
a) 2,3-Diamino-6-methylpyridin
10% palladium na uhlíku (3,2 g, 3 mmol) se přidá do roztoku 2-amino-6-methyl-3-nitřopyridinu (2,30 g, 15 mmol) v absolutním ethanolu (150 ml) a směs se třepe při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku při tlaku 345 kPa (50 psi). Po 1,5 h se směs filtruje CelitemR a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté olejovité kapaliny. Ta se použije bez dalšího čištění.
’-Η NMR (250 MHZ, CĎ30D) í 6,82 (d,lH), 6,36 (d, ÍH) ,
2,25 (S, 3H).
b) 2-Amino-3-[ (benzyloxykarbonyl)glycyl]amino-6-methylpyridin
Dicyklohexylkarbodiimid (3,09 g, 15 mmol) se přidá k roztoku 2,3-diamino-6-methylpyridinu (15 mmol) • 4 • * • 4 4 ·
136
4· ·4 » · * a » * ·· i « · a ft · · a · · • 4 »4 • 4 4 ·
4 4
444 444 a Cbz-glycinu (3,14 g, 15 mmol) v dimethylformamidu (19 ml) a dichlormethanu (19 ml) při teplotě 0 eC pod atmosférou argonu. Po rozpuštění dicyklohexylkarbodiimidu se slabě zakalený roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 18,5 h se směs filtruje CelitemR a filtrát se odpaří do sucha ha rotační odparce. 2bytek se rozpustí v xylenu a znovu odpaří (pro odstranění dimethylformamidu) s obdržením žlutě tuhé látky, čištění chromatografií na silikagelu (10¾ směs methanol/chloroform) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (2,24 g, 48 %) ve formě žluté tuhé látky. Ř při chromatograf i i na tenké vrstvě (10 „% methanol/chloroform) je 0,57.
XH NMR (250 MHz, DMSÓ - d ) S 9,11 (široký s, 1 Η.), €
7,48-7,60 (široký t, 1H), 7,20-7,48 (m, 6H), 6,40 (d, ÍH),
5,69 (široký s, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 2,23 (s, 3H).
c) 4-Aza-2-(benzyloxykarbonyl)aminomethyl-5-methylbenzimidazol
Roztok 2-amino-3-[(benzyloxykarbonyl)glycyl]amino-6-methylpyridinu (2,24 g, 7,13 mmol) v ledové kyselině octové (70 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Po 17 h se roztok odpaří do sucha (v rotační odparce s ροή ži_tím jvysqké_hodnoty...vakua.)—azbytek-se--rozpustí- v-toluenu a znovu odpaří (pro odstranění kyseliny octové). Zbývající žlutá olejovitá kapalina se zpracuje horkým ethylacetátem (20 ml) a směs se ochladí na teplotu místnosti. Tuhý podíl se oddělí odsávací filtrací a promyje ethylacetátem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,72 g, 81 %) ve formě bělavé tuhé látky. Rť při chromatografií na tenké vrstvě (15% směs methanol/chloroform) 0,63.
·« « * · ·
9
137 fe 9 · 9 · fe 9 9 « · 9 « · 9 9 «
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 297,4 (M + H)4.
d) 2-(.Aminomethyl-4-aza-5-methylbenzimidazoldihydrochlorid
10% palladium na uhlíku (153 mg, 0,14 mmol) se přidá k roztoku
4-aza-2- (benzyloxykarbonyl) aminomethyl-5-methylbenzimidazolu (213,4 mg, 0,72 mmol) a 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (1,44 ml, 1,44 mmol) v absolutním ethanolu (7,2 ml). Směs se promývá proudem vodíku a poté se rychle míchá při teplotě místnosti, pod atmosférou vodíku. Po 2 h se směs filtruje Celitem a filtrát se odpaří na rotační odparce s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 163,2 (M + H)4.
Příprava 2
Příprava methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-4-(3,3-dimethylbutyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu
a) terč.Butyl-3-[(3,3-dimethylbutyl)amino]methyl-4-nitrobenzoat
Směs terc.butyl-3-methyl-4-nitrobenzoatu, WO 93/00095, (17,7 g, 74,7 mmol), n-bromsukcinimidu (19,9 g, 112,0 mmol), benzoylperoxidu (1,81 g, 7,47 mmol) a tetral chlormethanu (370 ml) se vaří pod zpětným chladičem. Po 17,5 h se reakční směs důkladně ochladí na ledu a zfiltruje pro odstranění vysráženého sukcinimidu. Filtrát se odpaří s obdržením hnědožluté olejovité kapaliny.
tt • * · · · ·
138 « fl fl · · · · fl·*· ♦' · ·· flfl · fl · fl fl • flfl ··« fl flfl flflflflflv • ••fl · · ♦ fl · fl
Tato olejovitá kapalina (4,2 g, 13,29 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a najednou se přidá 3,3-dimethylbutylamin (3,0 g, 29,64 mmol). Oranžově-žlutý roztok se míchá při teplotě místnosti po.dobu 80 min, poté se odpaří pro odstranění tetrahydrofuranu. Zbytek se rozpustí v diethyietheru (150 ml) a postupně promyje 1,0 N, roztokem hydroxidu sodného (25 ml) a vodou (25ml). Kombinované vodné vrstvy se zpětně extrahují diethyletherem (50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (25 ml) a suší s použitím síranu hořečnatého. Odpaření poskytuje surovou sloučeninu podle nadpisu (4,19 g, 94 %) ve formě světle hnědé olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 337,2 (Μ + H)*.
b) terc.Butyl-3-[[N-(3,3-dimethylbutyl)-N-(terc.butoxykarbonyl )]amino]methyl-4-nitrobenzoat
Di-terc.butyldikarbonat (4,0 g, 18,39 mmol) se přidá’ najednou k roztoku terc.butyl-3-[ (3,3-dimethylbutyl.)amino]-·· methyl-4-nitrobenzoatu (4,12 g, 12,26 mmol) v chloroformu (80 ml) při teplotě místnosti. Po 18 h se směs odpaří do sucha, rozpustí v hexanu a znovu odpaří (pro odstranění chloroformu). Chromatografie na silikagelu (10 až 25% směs ethylacetat/hexan)_ poskytne-sloučeninu-poďle-nadpisu-(5,0 g, 93 %) ve formě žluté olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ÉS) m/e 437,2 (Μ + H)*, 459,2 (M + Na)*.
c) terč.Butyl-4-amino-3-[[N-(3,3-dimethylbutyl)-N-(terč.butoxykarbonyl )lamino]methylbenzoat
- 139 «· toto • •toto · • « ·· « • « · · · · ···· to •to to··· • to • · · · · • « · · · to · ··* ··· « ··
10% palladium na uhlí? ; (1,0 g, 0,94 mmol) se přidá k roztoku terč.butyl 3-[[N-(3,3-dimethylbutyl)-N-(terč.butoxykarbonyl )]amino]methyl-4-nitrobenzoatu (4,95 g, 11,35 mmol) v ethylacetátu (50 ml) a směs se třepe na Parrově aparatuře při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku při 380 kPa (55 psi). Po 4 h se reakční směs filtruje přes CelitR a filtrát se odpaří do sucha s obdržením sloučeniny podle nadpisu (4,3 g, 93 %) ve formě červenohnědého oleje.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 407,4 (Μ + H)*.
d) terč.Butyl-(+)-4-[2-(1,4-dimethoxy-l,4-dioxobutyl)amino]-3-[[N-( 3,3-dimethylbutyl)-N-(terč.butoxykarbonyl)]amino]methylbenzoat
Roztok terč.butyl-4-amino-3-[[N-(3,3-dimethylbutyl)-N-(terč.butoxykarbonyl)]amino]methylbenzoatu (5,6 g, 13,79 mmol) a dimethylacetylendikarboxylatu (1,86 ml, 15,17 mmol) v methanolu (28 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu r. h a poté se ochladí na teplotu místnosti. Výsledný roztok se smíchá s methanolem (80 ml) a 10% palladiem na uhlíku (2,9 g, 2,76 mmol) a směs se míchá v Parrově aparatuře při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku při tlaku 345 kPa (50 psi). Po 22 h se reakční směs filtruje Celitem11 a filtrát se odpaří na rotační_ odparce..- Zbytek- se -rozpustí-v-chloroformu a znovu odpaří pro odstranění methanolu a poté se vyčistí chromatografií na silikagelu (25% směs rozpouštědel ethylacetat/hexan). Sloučenina podle nadpisu (2,64 g, 42 %) se obdrží ve formě slabě žluté olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 551,2 (M + Η)*.
e) Kyselina methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-4»· ···
140 • · · · • 4 ♦ ♦ » • * * · · · · · · ···»·« • · · · ·«»· · φ
-(3,3-dimethylbutyl)-3-οχο-1Η-1,4-benzodiazepin-2-octová (Kyselina trifluoročtová (25 ml) se přidá najednou k roztoku terč.butyl-(±)-4-[2-(1,4-dimethoxy-l,4-dioxobutyl)amino]-3-[[N-(3,3-dimethylbuťyl)-N-(terč.butoxykarbonyl)]aminoJmethylbenzoatu (12,64 g, 4,8 mmol) v bezvodém dichlormethanu (25 ml) při 0 °C a slabě žlutý roztok.se ohřeje na teplotu místnosti. Po 1 h se roztok odpaří na rotační odparce a zbytek se rozpustí v toluenu a opět odpaří pro odstranění zbytkové kyseliny trifluoroctové. Výsledná olejovitá kapalina se smíchá s toluenem (50 ml) a triethylaminem (3,34 ml, 24 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem. Získá se světle žlutý homogenní roztok. Po 16 h se reakční směs odpaří na rotační odparce s obdržením pevného zbytku. Ten se rozpustí v minimálním množství methanolu (zhruba 10 ml), zředí vodu (10 ml) a okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 4,5. Směs se zfiltruje a sraženina se promyje postupně methanolem a diethyletherem, poté se vysuší pomocí silného vakua s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,88 g, 93 %) ve formě téměř bezbarvého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 363,2 (M + Η)-1-.
Příprava 3
Příprava bis[(benzimidazol-2-yl)methyl]amin-tris(trifluoracetatu)
a) Bis[[l-N-(terč.butoxykarbonylJbenzimidazol-2-yl]methyl]-N-(terč.butoxykarbonyl)amin
K míchanému roztoku 2-aminomethylbenzimidazoldihydrochloridhydrátu (6,26 g, 28,4 mmol) a triethylaminu (4,0 ml,
141 • · ·· • · ft · · • · · · • ft ♦ ··· • ft • ft ft · • « ftftft ftftft • · ft
28,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá 1 (terč.butoxykarbonyl)-2-(brommethyl)benzimidazol (P50256-1, 2,00 g, 9,48 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 8 h se pomalu přidává roztok di-terc.butyldikarbonatu (10,0 g, 45,84 mmol) v chloroformu (50 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes.noc a poté se odpaří. Zbytek se vyjme- dichlormethanem (150 ml) a promyje postupně vodou (60 ml), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a roztokem chloridu sodného (60 ml). Po vysušení pomocí síranu horečnatého, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu (6% směs rozpouštědel methanol/dichlormethan) se obdrží sloučenina podle nadpisu (0,46 g, 8 %) ve formě slabě žluté olejoví té kapaliny..
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 578,4 (Μ + H)*.
b) Bis[(benzimidazol-2-yl)methyl]amin-tris(trifluoracetat)
Roztok kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (9 ml) se přidá při teplotě místnosti najednou k bis [ [ l-N- (terč .butoxykarbonyl )benzimidaz,ol-2-yl ]methyl ] -N-(terč.butoxykarbonyl)aminu (0,23 g, 0,4 mmol). Po 35 min se roztok odpaří na rotační odparce a zbytek se rozpustí v toluenu a opět odpaří (pro odstranění zbytkové kyseliny trifluoroctové) „s pbdr ž.en ím_s loučen i ny-pod-le—nadpisu (O;17' g;
%) ve formě bělavého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 278,0 (Μ + H)*.
Příprava 4
Příprava 2-[[1-[(benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol]methy1]amin-bis(trifluoracetatu) • 9 · 9 9 ·
142 « · ·· 9 * · • 9 ·· · · . 9 · • ft • ft
a) [ [1-N-(terč. Butoxykarbonyl )benzimidazol-2-yl)methyl-N-(terč.butoxykarbonyl) amin
K míchanému roztoku 2-aminomethylbenzimidazoldihydrochlóridhydrátu (3,0 g, 13,63 mmol) a triethylaminu (8,44 ml,
61,3 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml) se přidá roztok di-terc.butyldikarbonatu (6,54 g, 30,0 mmol) v dichlormethanu (50 ml.) při 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu l h, potě se přidá další triethylamin (1,9 ml,
13,8 mmol) a di-terč.butyldikarbonat (2,97 g, 13,63 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a potom se odpaří. Zbytek se vyjme dichlormethanem a promyje postupně 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 40 ml), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Surový produkt.se rekrystaluje ze směsi dichlortmethan/ether s obdržením sloučeniny podle nadpisu (2,8 g, 59 %) ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 348,2 (Μ + H)*.
b) 2-[[1-[í(l-(terč.Butoxykarbonyl)benzimidazol-2-yl]methyl]benz imidazol]methyl]-Ν,N-di-(terč.butoxykarbonyl)amin
K míchanému roztoku Γ ΓΙ-N-fterc..butoxykarbony-1-)-benz-----imidazol-2-yl]methyl]-N-(di-terc.butoxykarbonyl)aminu (0,6 g,
1,73 mmol) a hydroxidu sodného (0,1 g, 4,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (12 ml) a dimethylformamidu (4 ml) se přidá l-(terč.butoxykarbonyl)-2-(brommethyl)benzimidazol (0,6 g,
1,93 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místností po dobu lha poté se odpaří. Zbytek se vyjme dichlormethanem (100 ml) a promyje postupně vodou (50 ml), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a roztokem chloridu
143 • 0 · 0 · · · 0 0 0 · 0»*· « 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 «00 000 0000 « 0 * 0 0 0 sodného (30 ml). Sušení s použitím síranu hořečnatého, odpařeni a chromatografické čištění na silikagelu (směs rozpouštědel .ethylacetat/hexan 2:3) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,27 g, 27 %) ve formě slabě žluté olejovíté. kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 578,2 (Μ + H)1'.
c) 2-[[l-[Benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol]methyl]amin-bis(trifluoracetat)
Roztok kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (30 ml, 25 %) při teplotě místnosti se přidá najednou k 2-[ [l-[ [ (1-N-terc. butoxykarbonyl Jbenzimidazol-2-yl ]methyl]benzimida zol]methyl]-N,N-di-(terc.butoxykarbonyl)aminu (0,25 g, 0,43 mmol). Po 25 min se roztok odpaří na rotační odparce a surový produkt se rekrystaluje ze směsi dichlormethan/ether s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,17 g, 63 %) ve formě bělavého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ÉS) m/e 278,0' (Μ + H)*.
Příklad 1
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-teteahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl .lamino-] karbonyl-]— 4- — -(2-methoxyethyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methy1]amino]karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
1,3-Dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidhydro*0 0000
144 » 0 .· 0 00 0 *00· *0 00 *0 0 0»*0 0 00 0 · * * 00 *00 000 • 0 0 0 *0*0 » 0 chlorid (138 mg, 0,72 mmol) se přidá k roztoku methyl-(±)-7-karboxy-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (202 mg, 0,60 mmol), 2-(aminomethyl)-4-aza-5-methylbenzimidazoldihydrochloridu (0,72 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (97 mg, 0,72 mmol) a diisopropylethylaminu (0,84 ml, 4,8 mmol) v bezvodém acetonitrilu (3 ml) při teplo.tě^.místnosti. Po 16 h se reakční. směs odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi xylen/chloroform a opět odpaří. Chromatografie na silikagelu (15% směs rozpouštědel methanol/chloroform) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (surovou). Hodnota R£ při chromatografií na tenké vrstvě (15% směs methanol/chloroform) je 0,55.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 481,5 (M+H)*.
Tato sloučenina se použije bez dalšího čištění.
b) Kyselina (±}-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyllamino jkarbonyl]-4- (2-methoxyethyl)-3-οχο-1Η-1,4-benzodiazepin-2-octová
Dvoufázová směs methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyljamino]karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-ace ta tu_(0,60 mmo 1.),. 1,0. Nro z toku hydroxidu-·1-i-thného -(-1-73-ml, 1,8 mmol) a tetrahydrofuranu (4,2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 min. Poté se odpaří pro odstranění tetrahydrofuranu. Vodný roztok se promyje diethyletherem (2 x 2 ml) a vrstvy diethyletheru se odstraní. Vodná vrstva se zředí acetonitrilem (.2 ml) a okyselí kyselinou trifluoroctovou (0,23 ml). Výsledný roztok se odpaří do sucha na rotační odparce a zbytek se vyčistí chromatografií na nosiči ODS [12% směsí rozpouštědel acetonitril/ voda obsahující 0,1 % •0 000· • ·
145 « 0 · 0 000 00· « 0 kyseliny trifluoroctové (250 ml) a poté směsí acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové]. Odpaření a lyofilizace poskytuje sloučeninu podle nadpisu (199,5 mg, 50 % pro dva stupně) ve formě světle žlutého prášku. Při vysokotlaké kapalinové chromatografií (PRP-13*, 15% směsí acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové) K' = 1,4.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 467 (M + H)+.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N 0 .1,5 CF3C0aH.l,33 H2O (%) C 47,21, H 4,60, N 12,70, nalezeno (%)
C 47,20, H 4,73, N 12,79.
í
Příklad 2
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-(2-methoxy— ethyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-/+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-lH-1,4benzodiazepin-2-acetat
1,3-Dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (230 mg, 1,2 mmol) se přidá k roztoku methyl-(±)-7-karboxy-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (336,4 mg, 1,0 mmol), hydrátu
2-(aminomethyl)benzimidazoldihydrochloridu (264 mg, 1,2 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (162 mg, 1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (0,70 ml, 4,0 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 17 h se re146 φφ «φ « φ φ φ φφφ
V Φ · φ φ φ φ φφφ φφφ akční směs odpaří a zbytek se odpaří dvakrát s přídavkem xylenu pro odstranění· dimethylformamidu. Zbytek se zředí vodou (3 ml) a extrahuje chloroformem (3 x 5 ml). Spojené extrakty se zpracují methanolem (2 ml) pro rozpuštění sraženiny, poté se suší s použitím síranu hořečnatého a odpaří do sucha. Po přídavku xylenu a opětovném odpaření (pro odstranění zbytkového dimethylformamidu) se získá světle- žlutá tuhá látka. Ta se rozpustí ve směsi methanol/chloroform a roztok se odpaří do sucha s obdržením olejovíté kapaliny. Chromatografie na silikagelu (10% směs rozpouštědel methanol/chloroform) poskytuje bělavou tuhou látku, která se trituruje ethylacetatem (3 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (397,1 mg,
%) jako bezbarvé tuhé látky. Hodnota Re při chromatografii na tenké vrstvě (10% směs rozpouštědel methanol/chloroform) je 0,46.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 466,2 (M+H)*.
b) Kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methy1]amino]karbony1]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
1,0 N roztok hydroxidu lithného (1,0 ml, 1,0 mmol) se přidá k suspenzi methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]aminoJkarbonyl]-4-r(2-methoxyethyl·)-3- · - - - -oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (397 mg, 0,85 mmol) v tetrahydrofuranu (4,3 ml) a vodě (3,3 ml) při teplotě místnosti. Světle žlutá směs se míchá při 40 až 50 °C po dobu lha výsledný homogenní roztok se míchá při teplotě místností po dobu 17,5 h. Reakční směs se odpaří a výsledná olejovitá kapalina se rozpustí ve vodě (4 ml). Roztok se zfiltruje pro odstranění částic a filtrát se neutralizuje 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,0 ml). Žlutavá tuhá
147 ♦ φ φ· φ · < φ • · φ· • >« φ • φ * φ ·· φφφφ
φ < · φ φ φφ φφφ φφ· • > φ φφ φ · · látka se oddělí a trituruje při dostatečném míchání horkou směsí 1:1 acetonitril/voda. Výsledná tuhá látka se oddělí, promyje dostatečným množstvím směsi acetonitril/voda 1:1 a suší s použitím silného vakua (40 °c) s.obdržením sloučeniny podle nadpisu (327,9 mg, 85 %) ve formě bezbarvého prášku. Při vysokotlaké kapalinové chromatografií (PRP-1R, 15% směsí acetonitril/voda obsahující 0,1% TFA) je K' = 4,6.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 452,2 (Μ + Η)1-.
*
Elementární analýza: vypočteno c23H2SNsOs (%)
C 61,19, H 5,58, N 15,51, nalezeno (%) C 61,18, H 5,58,
N 15,39.
Příklad 3
Příprava kyseliny (±)-4-[4-[[[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]fenyl]-3-fenylbutanové
a) Ethyl-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-3-fenylbutanoat
Bezvodý ethylacetát. (4,3 ml, 44 mmol) se přidává po kapkách po dobu 5 až 6 min k roztoku lithium-bis-(trimethylsilyl)amidu (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 40 ml, 40_mmol ). v suchém .tetrahydrofuranu - (-60 -ml)— v · láhvi^vysušené nad plamenem při -78 °C pod atmosférou argonu. Žlutý roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 0,5 h a poté se po kapkách přidává roztok 2-(4-methoxyfenyl)-l-fenylethanonu [Chem. Ber. 91, 755-759 (1958), 4,53 g, 20 mmol] v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) během 12 min. Pro převedení se použijí další 2 ml tetrahydrofuranu. Po 0,5 h se reakce ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného (120 ml) a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Extrakce s ethylace148
4* 4«
4 4 4
4 44
4 4 4
4 4 4 «4 4444
4 4
4 4 4 4
4 4 *4
444 44« *4 tatem, sušení pomocí síranu hořečnatého, odpaření a chromátografie na silikagelu (20% směs ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (6,13 g, 96 %) ve formě světle žluté olejovité kapaliny. Při chromatografií na tenké vrstvě s použitím 20% směsi ethylacetat/hexan je Rfi 0,34.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 315,2 (Μ + H)*.
b) Ethyl-4-(4-methoxyfenyl)-3-fenylbutanoat
Etherat fluoridu boritého (4,8 ml, 39 mmol) se přidává po kapkách po dobu 3 min k roztoku ethyl-3-hydroxy-4-{4methoxyfenyl)-3-fenylbutanoatu (6,13 g, 19,5 mmol) a tri— ethylsilanu (6,2 ml, 39 mmol) v bezvodém dichlormethanu (49 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu..Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se reakce ukončí přídavkem 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Směs se rychle míchá po dobu 10 min a poté se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (100 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší s použitím síranu sodného a odpaří. Zbytek se rozpustí v hexanu a znovu odpaří pro odstranění dichlormethanu s obdržením žluté olejovité kapaliny. Ta se rozpustí v absolutním ethanolu (100 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (775 mg, 1,95 mmol). Směs se třepe v Parrově aparatuřepři teplotě-místnosti pod atmosférou-vo-” díku za tlaku 345 kPa (50 psi) po dobu 2 h a poté se filtruje CelitemR. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu (15% směs rozpouštědel ethylacetat/hexan). Obdrží se sloučenina podle nadpisu (5,27 g, 91 %) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. Při chromatografií na tenké vrstvě 15% směsí rozpouštědel ethylacetat/hexan je R 0,40.
£ •ft *···
149 ftft ftft • ftft ft • ftft· • ftft · • ftft ft ftft ft* ftft ft • · · • ftft ftft • ft * · ftft ftft • ft ftft ft ftft · ft · « « • ftft ftft* ft · • ft ftft
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 299,2 (Μ + H)*”.
c) Ethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbutanoat
Bezvodý chlorid hlinitý (4,49 g, 33,7 mmol) se přidá najednou k roztoku.ethyl-4-(4-methoxyfenyl)-3-fenylbutanoatu (2,01 g, 6,74 mmol) a ethanthiolu (2,5.ml, 33,7 mmol) v bezvodém dichlormethanu (67 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Žlutý roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 3 h, poté se opět ochladí na 0 °C a reakce se ukončí chladným 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (67 ml). Směs se míchá po dobu 5 min a poté se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší s.použitím šíránu sodného a odpaří. Chromatografie na silikagelu (25% směs rozpouštědel ethylacetat/hexan) .poskytuje sloučeninu podle nadpisu (1,84 g, 96 %) jako bezbarvou olejovítou kapalinu. Při chromatografií na tenké vrstvě v 30% směsi ethylacetat/hexan je R 0,47.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 285,2 (Μ + Η)*.
d) Ethyl-3-fenyl-4-[4-(trifluormethansulfonyloxy)fenyl]butanoat
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,4 ml,
8,4 mmol) se rychle po kapkách přidává k roztoku ethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbutanoatu (1,84 g, 6,47 mmol) a 2,6-lutidinu (1,5 ml, 12,9 mmol) v bezvodém dichlormethanu (32 ml) při teplotě -78 °C pod atmosférou argonu. Po 0,5 h se žlutý roztok ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 h. Reakční směs se zředí diethyletherem (150 ml) a promývá postupně 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml)
150 βι . * * • · <ί φ • · *· • · · · • · · . * fl* ♦· «I > ♦ a · · • 9 · · · • · ♦, · ··· · fl · • · · • fl ·* a nasyceným roztokem chloridu sodného (15 ml). Sušení s použitím síranu hořečnatého, odpaření a chromatografie na silikagelu (15% směs rozpouštědel ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (2,62 g, 97 %) jako téměř bezbarvou olejovitou kapalinu. Při chromatografií na tenké vrstvě s použitím 20% směsi ethylacetat/hexan je R 0,55.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 417,0 (Μ + H)*.
e) Ethyl-4-(4-karboxyfenyl)-3-fenylbutanoat
Směs ethyl-3-fenyl-4-[4-(trifluormethansulfonyloxy)fenyl]butanoatu (2,62 g, 6,29 mmol), bezvodého octanu draselného (2,47 g, 25,16 mmol), octanu palladnatého (70,6 mg, 0,31 mmol), 1-1'bis-difenylfosfinoferrocenu (697,4 mg,
1,26 mmol) a bezvodého dimethylsulfoxidu (31 ml) se, promývá proudem oxidu uhelnatého (tři cykly evakuace/pro- bublávání oxidem uhelnatým s následovným probubláváním oxidem uhelnatým po dobu 5 min), poté ,se ohřeje na teplotu 70 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého. Po 3,5 h se „reakční směs zředí vodou (31 ml), ochladí v ledu a okyselí 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (25 ml). Extrakce dichlormethanem (2 x 100 ml), sušení pomocí síranu hořečnatého, odpaření, rozpuštění v toluenu a opětovné odpaření poskytuje červeno_.oranžovou--kapal4nu-.--e-h-romatografie- na silikagelu 1^1-%“kyseliny octové ve směsi rozpouštědel toluen/ethylacetat 7:3) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (1,78 g, 91 %) jako krémově zbarvenou tuhou látku. Při chromatografií na tenké vrstvě (l % kyseliny octové ve směsi rozpouštědel toluen/ethylacetat 7:3) je R£ 0,47..
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 313,2 (M + H)+.
fttéB
151 « 9 * ·
9··
V 9 9 ·
9 · .·
9 ·
99 • · · 9
9 9
999 999
9 »9 9·
f) Ethyl-(±)-4-[4-( ([(lH-benzimidazol-2-yl)methyljmethylamino]karbonyl]fenyl]-3-fenylbutanoat
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (230 mg, 1,2 mmol) se přidá k roztoku ethyl-4-(4-karboxyfenyl)-3-fenylbutanoatu (312,4 mg, 1,0 mmol), 2- (methylamínomethy1)benzimidazoldihydrochloridu (281 mg, 1,2 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (162 mg,
1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (0,70 ml, 4,0 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 18 h se reakční směs odpaří a hnědý zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (5 % methanolu ve směsi ethylacetat/chloroform 1:1). Sloučenina podle nadpisu (439,2 mg, 96 %) se obdrží ve formě světle oranžové pěny. Při chromatografií na tenké vrstvě (5 % methanolu ve směsi ethylacetat/chloroform 1:1) je Rť 0,50.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 456,2 (Μ + H)~.
g) Kyselina (+)-4-(4-([[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]fenyl]-3-fenylbutanová
Roztok ethyl-(+)-4-(4-([[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino].karbonyl.].f.enyl.]-3-feny-lbutanoatu- (439-j 2 mg, 0,96 mmol) a 1,0 N roztok hydroxidu sodného (1,2 ml,
1,2 mmol) v ethanolu (8,4 ml) se míchá při teplotě 50 °C. Po 24 h se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí chromatografií na nosiči ODS (35% směs methanol/voda). Odpaření a lyofilizace poskytne sloučeninu podle nadpisu (412,2 mg,
%) ve formě bezbarvého prášku. Při vysokotlaké kapalinové chromatografií (PRP-1R, 35% směs acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové) je K’ = 1,4.
152 toto toto to · • ·· to · · toto ·· toto Oto ο » * · » » « to 9 v « · to « « « « toto toto
Hmotnostní spektrometrie (ES) 428 (Μ + H)*, 450 (M +
Na)*.
Elementární analýza: vypočteno pro c36H34N3°3 Na·2,75 H3O (%) C 62,58, H 5,96, N 8,42, nalezeno (%) C 62,34, H 5,84, N 8,44.
Příklad 4
Příprava kyseliny (±)-4-(4-((((benzimidazol-2-yl)-methyl]methylamino]karbonyl]fenyl]-3-(dimethylaminokarbonyl)butanové
a) terc.Butyl-4-brombenzoat
Kyselina trifluormethansulfonová (0,18 ml, 2 mmol) se přidává po kapkách do směsi kyseliny 4-brombenzoově (20,10 g, 100 mmol), bezvodého dichlormethanu (100 ml) a kondenzovaného isobutylenu (-78 °c, 100 ml) a výsledná směs se udržuje pod zpětným chladičem chlazeným suchým ledem/acetonem. Po 40 minách se přidá další isobutylen (30 ml) a udržování pod zpětným chladičem pokračuje dalších 20 min. Reakční směs se vylije do diethyletheru (500 ml) a postupně promyje 1,0 N roztokem hydroxidu_draselného (2 x 50 ml-), vodou · (50 ml-)-— a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Sušení pomocí síranu hořečnatého, odpaření a čištění, chromatografií na silikagelu (5% směs rozpouštědel ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (15, 28 g, 59 %) ve formě světle žluté olejovité kapaliny. Při chromatografií na tenké vrstvě (5% směs ethylacetat/hexan) je Rf 0,59.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 259/257 (Μ + H)*.
153 • · « »* ·» • * ¢¢¢4 ··
Φ · · Φ • Φ · Φ
999 999 • Φ
99
b) Methyl-3-[4-( terč.butoxykarbonyl)fenyl]propenoat
Roztok terc-butyl-4-brombenzoatu (5,14 g, 20 mmol), methylakrylatu (9,1 ml., 100 mmol), octanu palladnatého (224,5 mg, 1 mmol), tri-o-tolylfosfinu (608,8 mg, 2 mmol) a diisopropylethylaminu (7,0 ml, 40 mmol) v.propionitrilu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h a poté se odpaří na rotační odparce. Zbytek se zředí diethyletherem (200 ml) a promyje postupně 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x 50 ml), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Sušení pomocí síranu hořečnatého, odpaření a chromatografie na silikagelu (15% směs rozpouštědel ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (3,34 g, 64 %) ve formě světle žluté tuhé látky. Při chromatografií na tenké vrstvě (20% směs rozpouštědel ethylacetat/hexan) je R 0,51.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 263,0 (Μ + H)*.
c) Methyl-3-[4-(terč.butoxykarbonyl)fenyl]propanoat
10% palladium na uhlíku (2,71 g, 2,55 mmol) se přidá k roztoku methyl-3-[4-terc.butoxykarbonyl)fenylJpropenoatu _(3,34 g, 12,_73_mmol) . v__ethylacetatu. (.65 ml)- a- methanolu (65ml) a směs Se třepe v Parrově aparatuře při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku při 345 kPa (50 psi). Po 3 h se směs filtruje CelitemR a filtrát se odpaří do sucha na rotační odparce. Rozpuštění v hexanu a opětovné odpaření poskytuje sloučeninu podle nadpisu (3,27 g, 97 %) jako zakalenou šedavou olejovitiou kapalinu. R při chromatografií na tenké vrstvě (20% směs rozpouštědel ethylacetat/hexan) je 0,63.
154 β ΐ. * * % « · 4 • 4 ·· « 4 4 · • 4 4 · ·· 44
Ββ ίβ«· « · · • 4 * • 4 « • · · • rt «4 ·· «4 • v · · • 4 4 4 • 4 · 4 4 4 • » • 4 44
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 265,0 (M + H)*.
dj Kyselina 3-[4-(terc.butoxykarbonyl)fenyl]propanová
Směs methy1-3-[4-(terč.butoxykarbonyl)fenyl]propanoatu (3,27 g, 12,37 mmol), 1,0 N.roztoku hydroxidu lithného (14,8, ml, 14,8 mmol), tetrahydrofuranu (31 ml)
-a vody (16 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 h, poté se odpaří na rotační odparce pro odstranění , tetrahydrofuranu. Vodný roztok se promyje diethyletherem ,(2 x 30 ml) a diethyletherové vrstvy se odloží do odpadu. Vodná vrstva se okyselí 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (zhruba 17 ml) a směs se extrahuje chloroformem (3x50 ml). Sušení s použitím síranu sodného a odpaření poskytuje sloučeninu podle nadpisu (3,04 g, 98 %) ve formě bezbarvého prášku.
Teplota tání 88,5 až 89,5 °C.
Hmotnostní spektrometrie (DCI/NHJ m/e 268,0 (M +
NH f.
e) Ν,N-Dimethy1-3-[4-(terč.butoxykarbonyl)fenyl]propanamid
1- (3-Dimethylaminopropyl )_-3-ethylkarbodi.imidhydro---r- chlorid (2,09 g, 10,88 mmol) se přidá k roztoku kyseliny
3-[4-(terč.butoxykarbonyl)fenyl]propanové (2,27 g, 9,07 mmol), dimethyláminhydrochloridu (0,88 g, 10,88 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,47 g, 10,88 mmol) a diisopropylethylaminu (3,2 ml, 18,14 mmol) v bezvodém acetonitrilu (45 ml) při teplotě místnsoti. Po 19,5 h se směs odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (elucí ethylacetatem). Sloučenina podle nadpisu (2,46 g, 98 %) se obdrží
155 «» ·* • φ φ φ · ·· ♦ · * b « · *· ΦΦ ·» φφ· · ♦ ♦ · « * · « · ·
Φ · Φ Φ
Ο Φ« » « ΦΦΦ jako bezbarvá olejovítá kapalina. Re při chromatografií na tenké vrstvě (ethylacetát) je 0,52.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 278,4 (Μ + H)*.
f) Ethyl-4- [ 4-( terč .butoxykarbonyl}fenyl] -3-(dimethylaminokarbonyl)butanoat
Roztok lithium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (1,0 M, 5,8 ml, 5,8 mmol) se přidává pó kapkách po dobu 2,5 min k roztoku N,N-dimethyl-3-[4-(terc. -butoxykarbonyl)fenylJpropanamidu (1,34 g, 4,83 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (48 ml) při teplotě -78 °C pod atmosférou argonu. Žlutý roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 0,5 h a poté se přilévá během 15 s po stěně baňky (předchladit) ethylbromacetat (2,7 ml, 24,15 mmol). Po 0,5 h se reakční směs vylije do nasyceného roztoku chloridu amonného (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sušení pomocí síranu hořečnatého, odpaření a rozpuštění v xylenu s opětovným odpařením poskytuje světle žlutou olejoví tou kapalinu. Chromatografie na silikagelu (směs rozpouštědel ethylacetat/hexan 1:1) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (453,5 mg, 26 %) ve formě světle žluté olejovité kapaliny. Při chromatografií na tenké vrstvě (směs rozpouštědel - ethyl aceta-t-/hexan- -1-:-1-)- je—R— -0-, 44-.----------------------Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 364,2 (M + H)'.
g) Ethyl-4-(4-karboxyfenyl)-3-(dimethylaminokarbonyl)butanoat
Kyselina trifluoroctová (2,3 ml) se přidá najednou k roztoku ethyl-4-[4-(terč.butoxykarbonyl)fenyl]-3-(dimethyl«· ·»
CZ7 · * * * — 156 — · · ·* • · * » • · ♦ · • 4 ·* ·« ··4 • « * · · · 4 ·
*..··..· ··’ ·· • « 4 «4 4 • · « · · · aminokarbonyl)butanoatu {168,6 mg, 0,46 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2,3 ml) při teplotě 0 °C. Roztok se míchá při tepltoě místnosti po dobu 0,5 h, poté se odpaří do sucha na rotační odparce. Zbytek se .rozpustí v .toluenu a opět odpaří s.obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světlé žluté olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 308,0 (M + H).*.
h) Ethyl-(+)-4-[4-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methy1amino]karbonyl]fenyl]-3-{dimethylaminokarbonyl)butanoat
1- (3-Dime thyl ami nopropy 1)-3-ethýlkarbodiimidhydrochlorid (105,8 mg, 0,55 mmol) se přidá k roztoku ethyl-4- (4-karboxyfenyl )-3-( dimethylaminokarbonyl) butanoátu^ (0,46 mmol), 2-(methylaminomethyl)benziraidazoldihydrochloridu (129,2 mg, 0,55 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (74,6 mg, 0,55 mmol) a diisopropylethylaminu (0,32. ml, 1,84 mmol) v bezvodém acetonitrilu (2,3 ml) při teplotě, místnosti. Po 22 h se reakční směs odpaří a žlutý zbytek se; čistí chromatografií na silikagelu (10 % methanolu ve směsi ethylacetat/chloroform 1:1). Sloučenina podle nadpisu (191,5 mg, 92 %) se obdrží ve formě světle žluté olejovité kapaliny.,Při chromatografií na tenké vrstvě (10 % methanolu νθ-3Ήέ5ί““β^γ-1-30βΪ3Ϊ/θίΐ-1-ΟΓΟΐΟΓΙΠ--1-:-1--)-7β- Η--- 0 ,-44-.-.----Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 451 (Μ + H)*.
i) Kyselina (±)-4-[4-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methyl- , amino ] karbonyl ] fenyl ] -3- (dimethylaminokarbonyl) butanová
Roztok ethyl-(±)-4-[4-[ [ [ (benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino ]karbonyl ] fenyl ] -3- (dimethylaminokarbonyl) buta157 ·» ·· • · · # ·· • ♦ · • * · «« · ft ft · ft ft « « * · • « · « ft · · • · · · «· ·· noatu (191,5 mg, 0,43 mmol) a 1,0 N hydroxidu lithného (0,52 ml, 0,52 mmol) v tetrahydrofuranu (2,2 ml) a vodě (1,6 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 h, poté se okyselí kyselinou trifluoroctovou (0,10 ml, 1,29 mmol). Odpaření poskytne vodný zbytek, který se čistí chromatografií na nosiči ODS (17% směs acetonitril/Voda.obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, opakovaná chromatografie s použitím 15% směsi acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Odpaření a lyofilizace poskytne sloučeninu podle nadpisu (133,4 mg, 47 %) ve formě bezbarvého prášku. Při vysokotlaké kapalinové chromatografií (PRP-1R, 20% směs acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) je K' = 1,3.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 423,2 (M + H)1·.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N O .2 CF3CO2H.0,5 H30 (%) C 49,17, H 4,43, N 8,49, nalezeno (%) C 49,13, H 4,62, N 8,52.
Příklad 5
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo·—ÍH—1—4-ben-zoďi-a-zepin—2-octové, - - - ··— —---------------------------------[(2,2-dimethyl-2-raethoxyacetyl)oxy]methylesteru
a) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[l-(terc.butoxycarbonyl)benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo- -1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Ke směsi kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7—[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4158 • 4 4 4 ‘4 4 · 44 4 4 • 4 * · · · · · · · · ·
44 ·4
4« 4444
4 ·
4 4
44 4 • 4 44
-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové (444 mg, 1,0 mmol)., triethylaminu. (0,1464 ml, 1,05 mmol.) v dimethylformamidu (8 ml) se po kapkách přidává./di-terc.butyldikarbonat (230 mg, 1,05 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se míchá při. teplotě místnosti po dobu 18 h.. Použi je se alikvót pro indikaci pouze 50% konverze.. Přidá se další množství triethylaminu a di-terc.butyldikarbonatu ;a:pokračuje se v míchání po dalších.18 h. Alikvót indikuje určité . nezreagované látky, takže se přidá třetí množství reagujících složek a rekční směs se míchá po dalších 18 h. Poté se směs odpaří do sucha a zbytková olejovitá .kapalina se trituruje vodou, filtruje a suší ve vakuu.při 40 až 50 °C s obdržením bílé tuhé sloučeniny podle nadpisu (0,442 g, 85 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 522,4 (Μ + H)“.
b) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[[(l-(terc.butoxykarbonyl)benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, [(2,2-dimethyl-2-methoxyacetyl)oxyJmethylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 5a (0,209 g, 0,4 mmol) v suchém acetonu (10 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (0,25 g, 1,8 mmol). Reakční směs se míchá při
--------teplotě- -m-í-stnost-i—pod-atmosf érou-argonu_po.._dob.u_l._hPotéjse přidá chlormethylester kyseliny 2-methoxy-2-methylpropanové, patent US č. 4 602 012, 22. července 1986, (0,334 g,
2,0 mmol) s následným přidáním tetrabutylamoniumjodidu (0,03 g, 0,08 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 48 h. Poté se zfiltruje a filtrát se odpaří na žlutý olejovitý zbytek sloučeniny podle nadpisu (0,67 g, kvantitativní výtěžek). Při chromatografií ha tenké vrstvě (silikagel, 6 % methanolu
ΦΦ ····
159 v methylenchloridu) je R^ 0,48.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 652,2 (Μ + H)*.
c) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [ [. (benzimidazol-2-yl) . methyl Jmethylamino Jkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l ,’4-benzodiazepin-2-octová, [ (2,2-dimethyl-2-methoxyacetyl)oxy Jmethylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 5b (0,67 g, 1 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá kyselina.trifluoroctová (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 4 h. Odpaří se do sucha a zbytek se odpaří třikrát s methylenchloridem pro odstranění stop kyseliny trifluoroctové s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,4 g,' 73 %). Ta se čistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (stupňový gradient, 2 až 3 % methanolu v methylenchloridu) . Frakce obsahující čistou sloučeninu se sbírají, odpaří a poskytují výtěžek sloučeniny podle nadpisu (65 mg) ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 552,2 (Μ + H)*.
XH NMR (400 MHz, (CDClj $ 7,6 (široký S, IH), 7,22 -------- — (-m:,__6H.)_,_6_,.5__(.d.,_lH.).,_5_,_85_/d. 5.,_8_(d.,_. IH),. 5,4 (d_ ___
IH), 5,05 (m, IH), 4,79 (q, 2H), 4,3 (d, IH), 3,7 (d, IH),
3,25 (s, 3H), 3,15 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,02 (dd, IH), 2,7 (dd, IH), 1,4 (s, 6H).
Elementární analýza: vypočteno pro C H NO .1,25
3 3 3 5 7
H3O (%) C 58,58, H 6,23, N 12,20, nalezeno (%) C 58,60, H 5,94, N 12,00.
Příklad 6 ·· φφφφ
- 160 β« ®φ φφφφ · φ φ φ φφ · φ φ « φ φφφ φ «φφφ · ·· φφ *· • φφφφ » φφφφ • « φφφ φφφ φ · · • Φ * ·· ' φφ
Příprava (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino JkarbonylJ-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-(N-hydroxy)acetamidu
a) (±)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-[[((benzimidazol-2-yl)methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH^l,4-benzodiazepín-2-(N-hydroxy)acetamid t
Natrium-methanolat (Aldrich, roztok v methanolu, 25 hmotnostních procent, 2,2 ml, 9,7 mmol) se přidá ,k roztoku hydroxylaminhydrochloridu (0,67 g, 9,7 mmol) v methanolu (40 ml) při 45 °C a směs se míchá po dobu 5 min.
Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl.J amino Jkarbonyl ]-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-. -2-acetat (0,82 g, 1,9 mmol) se suspenduje v methanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) a přidává se po kapkách k roztoku popsanému výše. Reakční směs se poté míchá při teplotě 45 °C po dobu 24 h. Směs se odpaří ve vakuu a zpracuje se 10% směsí acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové (5 ml). Veškerý materiál se rozpustí a poté se vysráží tuhá látka. Polovina tohoto materiálu se rozpustí v mobilní fázi s přídavkem přebytku kyseliny trifluoroctové a čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (YMC
ODS—AQ/ 50x 250 mm, - průtok-8 O_ml/min,_.lO_%.7..směs_...„_____________ acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, t = 57 min) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (91 mg, 22 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 423,1 (M + H)-1.
XH NMR (400 MHZ, DMSO-d^) í 9,06 (široký t, J = 4 Hz, IH), 7,77 (m, 2H), 7,58 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H), 6,60 (d,
J = 10 Hz, IH), 6,40 (široký s, IH), 5,52 (d, J = 19 Hz, * a ¢040
- 161 ·· ·» » · « ·· 0· • 0 *0 • 0 0 0 • 0 0 · « 0 0 0 0 0 . 0 0 • 0 0 0
1H), 5,18 (Široký t, J = 9 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3,83 (d, J = 19 Hz, 1H) ,> 2,95 (s, 3H) , 2,60 (dd, J = 17,9 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 15,7 HZ, 1H).
Elementární analýza: vypočteno pro c2;lH2ÍN6Q4 . 1,5 C2HF3°2 . 1,0 H20 (%) C 47,14, H 4,20,. N 13,74 ,..nalezeno (%) C 46,95, H 4,24, N 13,37.
Příklad 7
Příprava kyseliny (±)-2,3,4-,5-tetrahydro-7-[3-(benzimidazol-2-yl)fenyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) 2-(3-Jodfenyl)benzimidazol >
Ke chladnému roztoku kyseliny 3-jodbenzoové (5,0 g, mmol) a triethylaminu (3,7 ml, 26mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá isobutylchlorformiat (2,9 ml, 21 mmol). Roztok se míchá po dobu 1 h při teplotě 10 °Č. Veškerý roztok se přidává pomalu k roztoku 1,2-diaminbenzenu (2,2 g, mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 18 h se reakční směs · odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 5% roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a ethylacetatová vrstva se promyje vodou. Odpaření organické vrstvy poskytuje zby— -tek-, -který—se—zpracu-j e-ethylacetatem-a— ponechá stát-po-dobu-----15 min. Filtrace poskytuje tuhou látku, která se zpracuje kyselinou octovou (50 ml) a zahřeje na 110 °C. Po 18 h se roztok odpaří. Zbytek se zpracuje ethylacetátem a roztok se filtruje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (3,14 g, 50 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 321,2 (M+H)*.
b) 2-[(3-Tributylstannyl)fenyljbenzimidazol • * Bt»· *·
162 » · 0 ’ «0 »· • 0 00 0 0 0 0
Φ 0 · 0 « 0 0 * 0 0 0 0 0
0· ··
Roztok 2-(3-jodfenyl)benzimidazolu (1,0 g, 3,1 mmol), bistributylstannanu (3,9 ml, 6,2 mmol) a di-(trifenylfosf in)palladiumchlor idu (100 mg, 0,14 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá na 90 °C pod atmosférou argonu. Po 2 h se roztok odpaří. Zbytek se zpracuje hexanem a zfiltruje. Přidá se ethylacetát a roztok se zfiltruje. Filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (812 mg, 54 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 485,4 (M+H)*.
c) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(terc.butoxykarbonyl)-7-jod-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
K roztoku methyl-7-jod-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (1,6 g, 4,3 mmol) a dimethylaminopyridinu (10 mg, 0,08 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidá di-terc.butyldikarbonat (2,0 g, 8,6 mmol) a roztok se míchá., při teplotě místnosti. Postupně se přidává další di-terc.butyldikarbonat (celkem 8 g, 34,4 mmol) až do ukončení reakce. Odpaření a chromatografie na silikagelu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (1,8 g, 90 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 497,2 (Μ + H)*.
d) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[3-(benzimidazol-2-yl)fenyl]-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Směs 2-[(3-tributylstannyl)fenylJ]benzimidazolu (0,24 g, 0,5 mmol), methyl-(+)-l-(terc.butoxykarbonyl)-7-jod-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu .(0,223 g, 0,7 mmol), jodidu měďného (10 mg, 0,05 mmol) a di-(třifenyl163 ftft «ft • ftft ft ft ·· • ftft * • · * ·» ♦ · · ft ft ftft · • ftft ft · · • ftft · ftft «· ftft ftft • « · · • ftft • ftft · ft ft ft ft • « ftft fosfin)palladiumchloridu (40 mg, 0,05 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá na 100 °C pod atmosférou argonu. Po h se roztok odpaří..Chromatografie na silikagelu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,06 g, 22 %).
. Hmotnostní spektrometrie (ES) .m/e 541,5 (M + H)~*~.
e) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[3-(benzimidazol-2-yl}fenyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Roztok methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[3-benzimidazol-2-yl)fenyl] -l- (terc.butoxykarbonyl)-4-methy1-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-ácetatu (0,06 g, 0,11 mmol) ve 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3 ml) se míchá po .
dobu 1 h při teplotě místnosti. Roztok.se odpaří s obdržením . ·.
sloučeniny podle nadpisu (0,05 g, 100 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 441,4 (M + H) + .
f) Kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[3-(benzimidazol-2-yl)fenyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová . 1,0 N roztok hydroxidu sodného (0,22 ml, 0,22 mmol) se přidává po kapkách k roztoku methyl-(±)-2,3,4,5-tetra--------hydro-7--[-3-benz-imidazol-2---yl) fenyl-]-] -X-methyl-3-oxo-____._______ ____
-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu. (0,05 g, 0,11 mmol). ve směsi methanol/voda 1:1 (2 ml) při teplotě místnosti a výsledný roztok se míchá po dobu 18 h a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí kyselinou octovou.na pH 4 (lakmusový papírek). Filtrace poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,005 g, 10 %).
NMR (250 MHz, DMSO-dJ S 2,4-2,9 (m, 2H), 3,0-3,1
164 ·· ·· • ·« · • · ··
9 · · • · · • · · · ·· ♦ ··* • · « 99 99
99
9 9 9
9 9 9
999 999 «
• fl · · (s, 3H), 3,8-4,0 (d, IH), 5,0-5,1 (m, IH), 5,5-5,6 (d, IH) , 6,7-6,8 (d, IH) , 7,5-8,5 (m, 11H).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 427,5 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N O . 1,5 HCl . 1,0 . ACOH . 0,5 H30 (%) C 58,94, H 5,22, -N .10,18, nalezeno (%) C 59,00, H 5,15, N 9,92.
Příklad 8
Příprava kyseliny (+)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[(fenanthrimidazol-2-yI)methyl]amino]karbonyl]-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) 2-[[(N-Benzyloxykarbonyl)amino]methyl]fenanthrimidazol
Podle obecného způsobu příkladu 7a, s použitím N-Cbz-glycinu místo kysleiny jodbenzoové a 9,10-diaminofenanthrenu místo 1,2-diaminobenzenu, se připraví sloučenina podle nadpisu (0,41 g, 45 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 382,4 (M+H)*.
b) 2-(Aminomethyl)fenanthrimidazol__________
Roztok 2-[[(N-benzyloxykarbonyl)amino]methyl]Λ fenanthrimidazolu (0,2 g, 0,52 mmol) v 30% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (0,8 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje diethyletherem. Filtrace poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,138 g, 80 %) ve formě olejovitého zbytku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 248,3 (Μ + H)*.
• ft *· • · · . ·
165 • ♦ ·· · • ♦ · · · · • ftftft • ft ·« ft • · • ft ··
c) Methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[(fenanthrimidazol-2-yl)methyl]amino}karbonylj-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetat
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,08 g, 0,42 mmol) se přidá k roztoku
2-(aminomethyl)fenanthrimidazolu (0,138 g, 0,42 mmol), methyl-(±)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,123 g, 0,42 mmol), hydrátu
1-hydroxybenzotriazolu (0,063 g, 0,42 mmol) a triethylaminu (0,14 ml, 1 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 18 h se reakční směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi éthylacetat a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se pro-, myje vodou. Sušení s použitím síranu sodného a odpaření poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,2 g, 90 %).
Hmotnostní spektromerie (ES) m/e 522,4 (M+H)*.
d) Kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[(fenanthrimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová příkladu_7( f fsě methyl-(Tf-273/4', 5- -tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[(fenanthrimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (0,2 g, 0,38 mmol) saponifikuje a čistí s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,014 g, 10 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 508,5 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro Č2gH2sNsO4 . 1,0
9999
166
9·
9 9 9
9 99
9 9 * • · · ·
99
9 9
9 9
9 · • 9 9 9 ·· • · «β • « · 9 • · · · • ··♦ ·«·
·. · · ··
TFA . 3,0 HaO (¾) C 55,11, Η 4,77, Ν 10,37, nalezeno (%)
C 55,38, Η 5,13, Ν 10,74.
Příklad 9
Příprava methyl-(±)-7-karboxy-4-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ace.tatu
a) terč.Butyl-3-[(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl-4-nitrobenzoa.t terč.Butyl-3-[(2,2,2-trifluorethyl)amino]methy1-4-nitrobenzoat (2,4 g, 8 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a přidá se-najednou 2,2,2-trifluorethylamin (3 ml, 38 mmol). Oranžově žlutý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 min a poté se odpaří pro odstranění tetrahydrofuranu. Zbytek se zředí diethyletherem (100 ml) a promyje dvakrát 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva se suší s použitím síranu.hořečnatého. Odpaření a chromatografie na silikagelu (2,5 až 10% směs ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (1,6 g, 63 %) ve formě žluté olejovité kapaliny.
XH NMR (250 MHz, CDC1J 6 8,21 (d, J = 1,3 Hz, IH), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, IH), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, IH), 4,20 (s, 2H), 3,24 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 1,62 (s, 9H).
b) terč.Butyl-3-[[N-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(terč,butoxykarbonyl]amino]methyl-4-nitrobenzoat
Di-terc.butyldikarbonat (2,15 g, 10 mmol) se přidá najednou k roztoku terč.butyl-3-[(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl-4-nitrobenzoatu (1,6 g, 5 mmol) v dichlormethanu (25 ml.) při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zahřívá na 50 °C ve vakuu po dobu 18 h. Chromatografie na • a
167 • · · * · » ·
1« 0 0 · · * < I ··· ·*♦ • · · · · silikagelu (2% až 5% směs ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (2 g, 96 %) ve formě žluté olejovité kapaliny.
TH NMR (400 MHZ, CDC1J δ 7,85-8,15 (m, 3H),
4,75-5,05 (>, 2H), 3,80-4,10 (m, 2H), 1,60 (s, 9H),
1,15-1,80 (m, 9H).
c) terč.Butyl-4-amino-3-[[N-(2,2,2-trifluorethyl)-N- (terč.butoxykarbonyl]amino ]methylbenzoat
10% palladium na uhlStQ (0,4. g, .0,4 mmol) se přidá k roztoku terč.butyl-3-[[N-(2,2,2-trifluorethyl)-N-{terč.butoxykarbonyl]amino]methyl-4-nitrobenzoatu (2,0 g, mmol) v ethylacetátu (20 ml) a směs se třepe v Parrově aparatuře při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku při tlaku 380 kPa (55 psi). Po· 4 h se směs .zfiltruje. Ce li temR a filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,9 g, 99 %) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
* XH NMR (400 MHz, CDC1.J δ 7,76 (dd, J = 8,5 Hz, 1,8 Hz, IH), 7,68 (d, J - 1,8 Hz, IH), 6,62 (d, J = 8,4 Hz,
IH), 4,53 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,51 (m, 9H).
Butyl- (±) - 4-[ 2-(1,4-dimethoxy-l, 4-dioxobutyl) amino ] -3-[[N-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(terč.butoxykarbonyl]amino ] methylbenzoat
Roztok terc.butyl-4-amino-3-[[N-(2,2,2-trifluorethyl )-N-( terč. butoxykarbonyl] amino Jmethylbenzoatu (1,9 g, 5 mmol) a dimethylacetylendikarboxylatu (0,58 ml, 5,5 mmol) v methanolu (10 ml.) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 60 min a poté se ochladí na teplotu místnosti. Výsledný roztok se spojí s methanolem (20 ml) a 10% palladiem na uhlí. . (0,5 to · toto · ♦
- 163 • to to to *» ·»
I · · * ► · · *«« ·** ·· g, 0,5 mmol) a směs se třepe v Parrově aparatuře při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku při tlaku 345 kPa (50'psi).
Po 3 h se směs filtruje CelitemR a filtrát se odpaří na rotační odparce. Sloučenina podle nadpisu (1,6 g, 62 %) se obdrží ve formě slabě žluté olejovité kapaliny.
* * ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1J S 7,85 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz,
1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,15 (široký s, 1H), 4,55-4,70 (m, 2H), 4,40 (1/2 AB, J =
1.5,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) , 3,35-3,50 (m,
2H), 2,95 (dd, . J = 16,9, 6,8 Hz, 1H) , 2,84 (dd, J = .16,9 Hz,
6,9 Hz, 1H) , 1,56 (S,. 18 H).
e) Methyl-(+)-7-karboxy-4-(2,2,2-trifluorethyl)-3-óxo- d
-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Kyselina, trifluoroctová (7 ml) se přidá najednou k roztoku terč.butyl-(±)-4-[2-(l,4-dimethóxy-l,4-dioxobutyl)— amino]-3-[[N-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(terč.butoxykarbonyl]— amino]methylbenzoatu (1,6 g, 3 mmol) v bezvodém dichlormet] hanu (20 ml) při teplotě 0 °C a slabě žlutý roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 2 h se roztok odpaří na rotační odparce a zbytek se rozpustí v toluenu a opět odpaří pro od----stran ěn-í—zbytkové—kys e 1 i ny—t r i fluor octové. —Výs 1 edná^o. 1 ej o v i _________ tá kapalina se spojí s toluenem (10 ml) a triethylaminem (2 ml, 15 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Po 18 h se směs ponechá ochladit a odpaří do sucha ve vakuu. Zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu (zhruba 15 ml) při refluxu, zředí vodou (10 ml) a okyselí ledovou kyselinou octovou (4 kapky). Směs se poté udržuje v chladničce přes noc a zfiltruje. Tuhá látka se suší s použitím silného vakua pro obdržení sloučeniny podle nadpisu (0,80 g, 76 %) ve formě hnědého prášku.
169 1H NMR (400 MHz, DMSO-dG) <S 7,61 (2, IH) , 7,57 (dd, J = 8,5, 2 Hz, IH), 6,63 (d, J = 2 Hz, IH), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,59 (d, J = 16,7 Hz, IH), 5,25 (m, IH), 4,28 (m,
2H), 4,15 (d, J = 16,7 Hz, IH), 3,61 (s, 3H), 2,86 (dd, J = 16,8, 8,7 Hz, IH) 2,74 (dd, J = 16,8, 5,4 Hz, IH) .
f) Methyl-(±)-2, 3,4,5-tetrahydro-7-[ [ [ (benzimidazol-2-yl)methyl]amino jkarbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,16 g, 0,86 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku methyl-(±)-7-karboxy-4-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,20 g,
0,71 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,12‘g, 0,86 mmol) 2-aminomethylbenzimidazoldihydrochloridu (0,19 g,
0,86 mmol), diisopropylethylaminu (0,5 ml, 2,8 mmol) a acetonitrilu (5 ml) pod atmosférou argonu. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Chromátografie na silikagelu (1% až 10% roztok kyseliny octové v dichlormethanu) poskytuje'sISiTčeninu_pódle_ nadpisu' ( 0,12 g ; 44 % ) jako -hnědou--tuhou-látku.
NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 8,59 (t, J = 5 Hz, IH), 7,61
(m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,57 (d, J = 11,1 Hz,
IH), , 6,17 (d, J = 5 Hz, , IH), r 5,53 (d, , J = 16,7 Hz, IH), 5,13
(m, IH), 4,75 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,62 (S, 3H), 2,94 (dd,
J = 16,8, 8,5 Hz,' IH), 2,69 (dd, J = 16,8, , 5,4 Hz, IH).
* * ·
- 170
- I «9 9 9 ’* t · * ύ « * ·· * « fe 9 · ť fe b '· · » · , ’ ii a·» ·* ··
9 9 ·
9 · ·
99· ··· * 9 · · · i« ·»
g) Kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Roztok methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluořethyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,12 g, 0,25 mmol) a monohydrátu hydroxidu lithného (0,017 g, 0,4 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml),methanol (2 ml) a voda (2 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se směs. odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. pH se upraví na 4 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové a směs se chladí v chladničce po dobu 1 h. Výsledná tuhá látka se oddělí filtrací a vysuší s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,11 g, 90 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 476 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η Ν P 0 .
1,25 Ha0 (%) C 53,07, H 4,55, N 14,06, nalezeno (%) C 52,85, H 4,36, N 13,98.
Příklad 10
- -Pří-pr-ava—kysel-iny— (-+)--2-,-3-,-4 ,-5-tetrah-ydro--7--[-[-[-(benz^----------imidazol-2-yl)methyl]methylaminoJkarbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepín-2-octové
a) Methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methylJmethylamino Jkarbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl )-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Pomocí způsobu příkladu 9(f), s použitím
2-(methylaminomethyl)benzimidazoldihydrochloridu místo
- 171
JI A
A A
A A A A A *
A A A • A ♦
C A k * A « Á A * ♦ Á A A
A A :
A A A ti
2-aminomethylbenzimiazoldihydrochloridu, se připraví sloučenina podle nadpisu.
ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,67 (m, 2H), 7,37 (m, 2H),
7,25 (m, 2H),. 6,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,46 (d, J - 16,7 Hz,
ÍH), 5,20 (m,. ÍH), 5,04 (s, 2H), 4,71 (m, ÍH)., 4,17 (m, ÍH) ,
3,94 (m, 1H), 3,92 (d, J = 16,7, 1H), 3,74 (s, 3H) , 3,23 (s,
3H), 2,98 (m, ÍH), 2,74 (m, 1H).
b) Kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol - 2 -yl ) methy1]methylamino]karbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethylJ-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 9(g) se saponifikuje methyl- -(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzímidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1í4-benzodiazepin-2-acetat s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
r
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 490,2 (Μ + Η).
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N F O
2,25 Ha0 (%) C 52,12, H 5,04, N 13,21, nalezeno (%) C 52,00, H 5,12, N 13,09.
Příklad 11
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methylJaminoJkarbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]aminoJkarbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2172 «0 *0 « * · « « 00 i :: i
9 «·
4'» «000 » 0 » · » » b 0 ř 0 ·' »
0' 0 <' ·· * · · ! «>β * « «»« 0·« «ι 0
0 ♦ «&
-trifluorethyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Pomocí způsobu příkladu 9(f), s použitím
2-(aminomethy1)-4-a za-5-methylben z imi da z oldihydroch1or i du místo 2-aminomethylbenzimidazoldihydrochloridu, se připraví sloučenina podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie (ĚS) m/e 505,2 (Μ + H)*.
b) Kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4í '
-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Pomocí způsobu příkladu 9(g) se saponifikuje methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]aminoIkarbonyl]-3-oxo-4-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 491,2 (M+H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N F 0 . 2
2 2 L 6 2 4
7/8 H^O (%} C 48,73, H 4,97, N 15,50, nalezeno {%) C 48,50, H.4,59, N 15,33.
Příklad 12
Příprava kyseliny ( +)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylaminoIkarbonyl]-4-[2-(3,4-methylen dioxyfenyl)ethyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
á) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]aminoIkarbonyl]-4-[2-(3,4-methylendioxyte • · · > · ♦ ·· · ·'
173
4« *· « · · · — · * ·· » · · · bii · · *
4· M »» t
• I* k
• fl)· fenyl)ethyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,10 g, 0,55 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku methyl-7-karboxy-4-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,14 g, 0,3 mmol),
2-(methylaminomethyl)benzimidazoldihydrochloridu (0,12 g,
0,51 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,072 g, 0,55 mmol) a diisopropylethylaminu (0,32 ml, 1,84 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) pod atmosférou argonu. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografie na silikagelu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,11 g, 59 %) jako bezbarvou pěnu.
XH NMR (CDC13) 6 7,62 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,20 (d, 8,1 Hz, ÍH), 7,07 (s, ÍH), 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), (s, 1H), 6,55 (d, J.= 7,9 Hz, ÍH), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 5,90 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,26 (d, J = 16,5 Hz, ÍH), (m, ÍH), 4,93 (d, J = 14,6, ÍH), 4,83 (d, J = 14,6 Hz, 4,51 (d, J = 5 Hz, ÍH), 3,74 (s, 3H),.3,71 (m,'lH), (Π, ÍH), 3,58 (d, J - 16,5 Hz,. ÍH) , 3,18 (S, 3H), 2,99
J 6,60 ÍH) , 5,02 ÍH),. 3,60
------(ddy -J-=-t6ý-678-Hz~lH)y-.-27-70.....(m-,--1-H-)-.——· - ----b) Kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-ylJmethyl]methylamino]karbonyl]-4-[2-(3,4-methylendioxyf enyl )ethyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
K roztoku methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzÍmidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-[2-(3,4-methylendioxyf enyl )ethyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,11
- 174
4 4 4 * V » ·
A 44
Λ 4 4 4 • 4 4 * ·· • · 4
4 4 * 4 4 Λ • · > 4 « 4 4 4 ·· ” » 4 4 *
I · · * «·· ··· • * »· ·· g, 0,19 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) míchanému při teplotě místnosti se přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,01 g, 0,23 mmol) ve vodě (1 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě, a roztok se promyje ethylacetátem a pH se upraví na 4 pomocí 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší
... s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,055g, 51 %) ve- formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 556,2 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro c3OHa&Ns°6 · HJ (%) C 62,82, H 5,45, N 12,21, nalezeno C 62,69, H 5,26, N 12,15.
Příklad 13
Příprava kyseliny (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[2-(benzimidazol-2-yl)acetyl]amino]-5-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[2-(benzimidazol-2-yl)acetyl]amino]-5-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat------------------------- —· — ----- ---------—-....... ··- ---------------1—(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,27 g, 1,4 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-amino-5-oxo-4-(2-fenylethyl )-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,40 g, 1,1 mmol), kyseliny benžimidazol-2-octové [Archiv. Der Pharmazie, 293, 758 (1960)],0,25 g, 1,4 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,20 g, 1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (0,35
- 175 • 4 ft 4 4 ί ft 4 44 > · · ’ » 4 * «
AΒ . 995fl
4 4
4' 4' · 4 · 4 4 • 4 »· ř 4 4 4.| . «4 * • 4* * 4
4., 4 ' • 4' '•'i··'1»...............I i‘ '>
- - - * - 4 - ,ml,. 2 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Výsledný roztok se míchá _ po dobu 2 d a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografie na silikagelu (1 až 10 % methanolu v.dichlormethanu) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,21 g, 36 %) ve formě jantarově žluté pěny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 512,2 (Μ + H)*.
b) Kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[2-(benzimidazol-2-yl)acetyl]amino]-5-oxo-4-(2-fenylethyl)-1Η-1,4-benzodiazepin-2-octová
Roztok methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[2-(benzimidazol-2-yl)acetyl]amino]-5-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,21 g, 0,41 mmol) a monohydrátu hydroxidu lithného (0,022 g, 0,52 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a vodě (2 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se promyje ethylacetátem a poté se upraví pH na 4 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,12 g, 59 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 498,2 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C H NO .1,5 H20 (%) C 64,11, H 5,76, N 13,35, nalezeno C 64,36, H 5,57, N 13,21.
f 4
Příklad 14
Příprava (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-['[[(benzimid176 ·« « · · · • · *· « β * · * · · ·
A« *· «· «··* • * • » • ·' • « * I '9 «
Λ
9
9» ·· » · « * • 9 9 * • 9 9 9 9 9· ·
«V ·*
-- a z o 1 - 2 -yl·) methyl ] methylamino ] karbonyl ] - 4 -methyl - 3 -oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetamidu
a) (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [ [ (benzimidazol-2-yl)methyl Jmethylamino]karbonyl ]-4-methyl-3-oxó-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetamid . Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimida zol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat (330 mg, 0,76 mmol) v suchém . methanolu (10 ml) se ochladí v ledové lázni při promývání roztoku proudem amoniaku po dobu 0,5 h. Reakční směs se poté nechá usadit zazátkovaná při teplotě místnosti po dobu 18 hi Po odpaření se'zbytek vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs rozpouštědel dichlormethan/methanol 90:10) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (52 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 421,2 (M+H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro c22Ňa4NeO3 . 1,5 Ha0 (%)' C 59,05, H 6,08, N 18,78, nalezeno (%) C 58,90,
H 6,04, N 18,45.
”PfíkIad_l“5 “ ' ~ ~ ~ —
Příprava (±)-5-[[2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl ] amino ] karbonyl ] -3-oxo-4- (2-f enylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-yl]methyl]tetrazolu
a) Methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-(terč.butoxykarbonyl)-3-ΟΧΟ-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-3-oxo-4177 , 9 4 0« · · · • · 00 • a * · • · « . · » « * ·
0« «000 ·· · * • · « · * * f a · · 0 0· *
0: . 0 0 ··· ··· • •«10 · *
-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat (1,0 g, 2,6 ’ · r*- ·· -Η , nuaol) se suspenduje v toluenu (10 ml) a přidává se po kapkách Ν,Ν-dimethylformamid-di-terc.butyl-acetal (5 ml,
20,8 mmol). Reakční směs se zahřívá při 80 °C po dobu 1,5 h, poté se ochladí na teplotu místnosti a vylije do 5% „ roztoku uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát toluenem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,91 g, 82 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 439,2 (M+H)*.
b) Kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-(terc.butoxykarbonyl)— -3-oxo-4-(2-fenylethyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Roztok methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-(terč.butoxykarbonyl )-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (1,5 g, 3,4 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru.
(160 ml) se zpracuje vodou (20 ml) a 0,91 N roztokem hydroxidu sodného (5 ml). Reakční směs se míchá pod atmosférou argonu po dobu 24 h, poté se okyselí na pH 3 ledovou kyselinou octovou, odpaří na malý objem (10 ml) a vylije do ledové vody. Vysrážená tuhá látka se oddělí a vysuší s obdržením
--------sloučeniny· podle nadpisu s kvantitativním výtěžkem. - — --------Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 425,2 (Μ + H)*.
c) (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-(terč.butoxykarbonyl)-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-[N-(2-kyanoethyl)acetamid]
Roztok kyseliny (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-(terc.but178 * B ft ft * ft · • · ft* ft ft ·,- ft « ft ft * ·* »··♦ » ♦)! · I ft! ft ··* <·· oxykarbonyl)-3-oxo-4-(2-fenylethyI)-lH-l,4-benzodiazepín-2H·“ —1 ί .-«. t /
-octové (1,2 g, 2,6 mmol) v suchém dimethylformamidu (12 ml) pod atmosférou argonu se zpracuje diisopropylethylaminem (0,65 g, 5 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (0,764 g, 4 mmol) a hydrátem 1-hydroxybenzotrialzolu (0,54 g, 4 mmol). Výsledný roztok se míchá po dobu 10 min, poté se zpracuje roztokem
3-aminopropionitrilfumaratu v suchém dimethylformamidu (2 ml) obsahujícím diisopropyléthýlamin (0,85 g, 6,6 mmol). Reakční směs se míchá pod atmosférou argonu po dobu 18 h, poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetat a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří.. Olejovitý zbytek se vyčisti mžikovou chromatografií na. silikagelu (směs rozpouštědel dichlormethan/methanol 98:2) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (750 mg, 50 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 477,2 (Μ + H)*.
d) (±)-1-(2-Kyanoethyl)-5-[[2,3,4,5-tetrahydro-7-(terč. butoxykarbonyl)-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-lH-l,4-benzodi4 azepin-2-yl]methyl]tetrazol
Ro z tok (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-(terč.butoxy- - karbonyl-) -3-oxo-4-(-2^fenylethyl,) =lH-.L,.4r)^nzpdiazep_in-2_-____ [N-(2-kyanoethyl)acetamidu] (750 mg, 1,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) pod atmosférou argonu se zpracuje trifenylfosfinem (1,14 g, 4,6 mmol), trimethylsilylazidem (0,52 g, 4,6 mmol) a diethylazodikarboxylatem (0,8 ml, 4,6 mmol) při teplotě místnosti. Po 50 h se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs rozpouštědel dichlormethan/methanol 98,5:1,5) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,56 g, 86
179 — 9 ·« »· »· ··«· i · · t * · «ί »* • · « • «ι. a • · ·’ · • . . « «' i ·· ·· ** • 1 1 · • · · ·.
• 1 fl ·* * * ·
4* ·*
%)Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 502,2 (M+H)*.
ř
e) (±)-l-(2-Kyanoethyl)-5-[[2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-3-OXÓ-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-yl]methyl]tetrazol ’ Roztok (±)-l-(2-kyanoethyl)-5-[[2,3,4,5-tetrahydro-7-(terč.butoxykarbonyl)-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-l,4-benZOdiazepin-2-yl]methyl]tetrazolu (0,5 g, 1 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se zpracuje při teplotě místnosti pod atmosférou argonu 4 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (10 ml). Po 20 h se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se zředí 5% roztokem uhličitanu sodného. Roztok se. extrahuje ethylacetátem a ethylacetatová vrstva se odstraní. Vodná vrstva se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené ethylacetatová extrakty se promyjí roztokem, chloridu Sodného, vysuší Síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,36 g, 81 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 445,4 (Μ + H)*.
-----f_). - (-+-/=1 - (-2-Kyanoe.thy 1) -5- [_[_2. ,.3_,.4.,.5-tetrahydro-_7r C_C C- Chenz^_.___ imidazol-2-yl)methyllamino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl )-1H-1,4-benzodiazepin-2-yl]methyl]tetrazol
Roztok (±)-l-(2-kyanoethyl)-5-[[2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-3-oxo-4-(2-fenylethyl J.-1H-1,4-benzodiazepin-2yl]methyl]tetrazolu (360 mg, 0,8 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se zpracuje pod atmosférou argonu diisopropylethylaminem (129 mg, 1 mmol), l-(3-dimethylΦΦ
Φ Φ ♦
Φ Φ ·
ΦΦΦ
Φ
Φ Φ φφ
180 φ φ · φ • φφφ φ φ ♦ * * φ φ φ * • Φ φφ β β φφφφ φ φ- φ « φι φ. φ φ1 φ φ
·.. V ·; 4
Φ Φ, Φ Φ
ΦΦ
Φ
Φ
ΦΦΦ
Φ
Φ Φ aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (172 mg, 0,9 mmol) a hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (122 mg, 0,9 mmol). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 min a poté se přidá roztok hydrátu 2-aminomethylbenzimidazoldihydrochloridu (352 mg, 1,6 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) obsahujícím diisopropylethylamin (413 mg, 3,2 mmol). Po 20 h se reakční směs odpaří do sucha a,zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (směs rozpouštědel dichlormethan/methanol 95:5) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (120 mg, 21 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 575,2 (Μ + H)*.
I
g) (±)-5[[2,3,4,5-Tetrahydro-7-[[[benzimidazol-2-yÍ)methyl]amino Jkarbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ylJmethyl]tetrazol
Roztok (±)-1-(2-kyanoethyl)-5-[[2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl]methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ylJmethyl]tetrazolu (100 mg, 0,2 mmol) v methanolu (1 ml) se zpracuje
--------------th-i-ofeno-l-em-- ( 0,02 ml ) a poté lN roztokem hydroxidu- sodného (2,2 ml). Po 3 h se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (směs rozpouštědel dichlormethan/methanol 85:15). Izolovaný pro-, dukt se rozpustí ve vodě a roztok se zfiltruje pro odstranění nerozpustných materiálů. K filtrátu še přidají 2 kapky ledové kyseliny octové.VysráŽená tuhá látka se oddělí a suší s obdržením sloučeniny podle nadpisu (45 mg, 41 %).
181 β« ** • · · · · ·· • » » · • * · 4 « » · ··a· · « • 4 ·
·. · 4' « ·- · « · · ·· ··
4· » 4 4 *
I · · · ··· ·*·
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 522,2 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro c3OH3a_N90il · 2,25 H20 (%) C 56,15, H 5,52,. N 19,65, nalezeno (%) C 56,51, H 5,05, N 19,72.
Příklad 16
!
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimida zol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-[4-[(2-karboxybenzoyl)aminojbut-1-yl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (
a) B-Methylester kyseliny N-[[2-(N-4-hydroxybut-l-yl)~ aminomethyl-4-terc.butoxykarbonyl]fenyl]-L~aspartové
Směs B-methylesteru kyseliny N-[[2-formyl-4-terc.butoxykarbonyl]fenyl]-L-aspartové (WO 95/18619, 2,55 g, 7,26 mmol), molekulárních sít 0,4 nm a 4-hydroxybutylaminu (0,64; g, 7,26 mmol) v methanolu (35 ml) se míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 30 min a poté se přidám natrium-kyanoborohydrid (0,49 g, 0,79 mmol) a kyselina octová. (0,3 ml). Reakční směs se udržuje při teplotě místnosti, přes noc a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí zředěnou kyselinou - chlorovod-í-kovGu—na pH- 4.- Extrakce- ethylacetátem , susení po- mocí síranu hořečnatého, filtrace a odpaření poskytuje sloučeninu podle nadpisu (1,75 g, 57 %) ve formě bledě žluté tuhé látky. Při chromatografií na tenké vrstvě (směs rozpoušI tědel methanol/ethylacetat/hexan/dichlormethan 4:20:20:56) je R 0,22.
-H NMR (CDC13) S 1,55 (s, 9H), 1,56 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,05 (m, IH), • fl lirτ*182 β 6 • · · ·
·. · ·* • ♦ * *
9 9 » «· ·· ··' ··»· • « ·-' : · ♦: · •í · · · • · · · ·· ·· ** » · · · » · · 9
99 · 99
4,40 (m, 1Η), 4,55 (m, IH), 6,81 (d, J = 8,4 Ηζ,.ΙΗ), 7,70 (S, IH)/ 7,89 (d, J = 8,4 Hz, IH).
b) Methyl-(S)-7-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(4-hydroxybut-l-ylJ-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
K roztoku β-methylesteru kyseliny N-[[2-(N-4-hydroxybut-l-yl)aminomethyl-4-terc.butoxykarbonyl]fenyl]-L-aspartové (1,75 g, 4,1 mmol) a triethylaminu (1,15. ml, 8,2 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přidá benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát (2,08 g, 14,7 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se promyje postupně ledově chladnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým. Filtrace a odpaření poskytne zbytek, který se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% směs rozpouštědel methanol/ethylacetat) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,631 g, 38 %). Při chromatografií na tenké vrstvě (4% směsí rozpouštědel methanol/ethylacetat) je R 0,26.
^•H NMR (CDC13) δ 1,46-1,61 (m, 4H) , 1,57 (s, 9H),
-2 64--(-d-,—J—=-6 ,-9-H-z , —1-H-)-,- - 266-(-dd-,-J- =15,9, -6-,-3- HZ-,- -1-H-)-,— 2,99 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, IH), 3,56-3,54 (m, 4H), 3,74 (S, 3H), 3,84 (d, J = 16,2 Hz, IH), 4,54 (m, IH), 5,10 (m, IH), 5,41 (d, J = 16,2 HZ, IH), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,59 (d, J = 1,8 HZ, IH), 7,67 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, IH).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 407,2 (M+H)*, [a]D = -185,4° (c = 1, CH30H)..
133 to • ·» · — · · «· • ·· * • toto to to· toto toto «to ««·· *· ♦· toto to · · · T • to* « · · · · • to ·« ······ • toto'· to . · to· toto toto **
Τ'
c) Methyl-(S)-7-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-OXO-4-(4-ftalimidobut-l-yl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
K roztoku methyl-(S)-7-(terč.butoxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(4-hydroxybut-l-ylJ-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (437 mg, 1,07 mmol) a trifenylfosfinu (308 mg, 1,17 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu se postupně přidává ftalimid (173 mg, 1,17 mmol) a diethylazodikarboxylát (205 mg, 1,17 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (směs rozpouštědel methanol/ethylacetat/hexan/dichlormethan 4:20:20:56) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,430 g,
%). Při chromatografií na tenké vrstvě (směs rozpouštědel methanol/ethylacetat/hexan/dichlormethan 4:20:20:56) je Rf 0,32.
ΧΗ NMR (CDC1J S 1,55 (s, 9H), 1,55-1,61 (m, 4H),
2,68 (dd, J = 14,0, 5,7 HZ, 2H), 2,98 (dd, J = 14,0 , 6,6 Hz:
1H), 3,46-3,64 (m, 4H), 3,71 (s, ’3H), 3,85 (d, J = 16,5 HZ,
1H) , 4,63 (d, J = 4,4 HZ, 1H), 5 ,08 (d d, J = 5,7, 6 ,6 Hz,
1H) , 5,37 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,48 ( d, J = 8,3 Hz , 1H),
7,67 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3, 1,8 Hz ;, 1H), 7,72-7 ,76 (m,
2H-}-,- -7; 8-1-7T86 - (m, 2H). - - - ----—- —---τ---- -- - -------------
d) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-3-oxo-4-(4-ftalimidobutyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
K roztoku methyl-(S)-7-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(4-ftalimidobutyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (660 mg, 0,89 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové v di184 »· ·· ·♦#« ·· ··, • '· · ·· * ·· · · · · · · . · · ·· · · * · «>· ··· • · · · · .· · · · ·» ·· ·· »· ·» ··
V ............ ' oxanu (5 ml, 20 mmol) pří teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Reakční směs se míchá po dobu 18 h. Suspenze se.odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (425 mg, 98 %).
’Ή NMR (CDCl^) δ 1,55-1,61 (m, 4H) , 2,71.(dd, J = 14,1, 6,0 HZ, 2H), 3,01 (dd, J = 14,1, 6,3 Hz, IH), 3,50-3,65 (m,. 4H), 3,75 (s, 3H) , 3,89 (d, J = 16,5 Hz, IH) , 4,68 (d, J =4,5 Hz, IH), 5,12 (dd, J = 6,0, 6,3 Hz, IH), 5,40 (d, J = 16,6 HZ, IH), 6,41 (bs, IH), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,69—7,75 (m, 4H),„7,82-7,85 (m, 2H).
Hmotnostní.spektrometrie (ES) m/e 480,2 (M + Η)-*.
e) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]aminoJkarbonyl]-3-oxo-4-(4-ftalimidobut-1-yl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (240 mg, 1,25 mmol) se přidá k míchanému roztoku methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-3-oxo-4-(4-ftalimidóbut-l-ylJ-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,85 g, 0,88 mmol), 2-(aminomethyl)benzimidazoldihydrochloridu (230 mg, “ Ί704 _mmol_)~_hydrátu~l-hydroxybenzotr ia z olu--(16 9-mg/-lý-2 5-^—^mmol) a diisopropylethylaminu (0,78 ml, 4,5 mmol) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) při teplotě místnosti. Po 19 h se reakční směs odpaří na vakuové odparce (vysoké vakuum) a zbytek se rozdělí mezi vodu (5 ml) a ethylacetát (20 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (5 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpařeni a chromatografie na silikagelu (5% směs methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (230 mg, 43 %) ve formě bělavé tuhé látky. Při chro ftft · · » ·
185 ft ft » · ft* ·· i ·♦ ·
I · « ♦ «·· ··· * · matografii na tenké vrstvě (5% směs rozpouštědel
methanol/i dichlormethan) je Rf 0,30.
XH NMR (CDaOD) í 1,42-1,56 (m, 5H), 2,63 (dd, J =
6,4, 16,2 Hz, ÍH),2,95 (dd, J = 6,7, 16,2 HZ, 1H),
3,33-3,40 (m, 2H), 3,48- 3,55 (m, 2H), 3,57 (d, J = 16,5 Hz,
ÍH), 3,67 (s, 3H), 4,72- 4,80 (m, 3H), 5,03 (dd, J = 6,4, 6,7
Hz, ÍH), 5,20 (d, J = 16 ,5 HZ, ÍH), 6 ,44 (d J = 8,4 HZ,
XH), 7,18-7,21 (Λ, 2H), 7,52-7,63 (m, 6H), 7,74-7,76 (m, 2H), 9,08 (široký s, ÍH).
f) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-ylJmethyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-[4-[(2-karboxybenzoyl )amino]but-l-ylJ-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Hydroxid lithný (30 mg, 0,71 mmol) se přidá při teplotě místností k roztoku methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7[ [[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(4-ftal imidobut-l-yl}-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (223 mg, 0,33 mmol) v methanolu (2 ml) a vodě (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 h. Okyselení zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a odpaření poskytuje pevnou látku. Filtrací se získá sloučenina podle nadpisu (145 -mg-,—66—%-)—jako-bí-lá— tuhá—látka-;-----------------------= -100,4° (c = 1, CHaOH).
NMR (CD3OD) 5 1,32-1,65 (m, 5H), 2,58 (dd, J = 16,4, 6,7 Hz, ÍH), 2,90 (dd, J =16,4, 7,9 Hz, ÍH), 3,06 (m, 1H),3,69 (m, 1H), 4,00 (d, J = 16,7 Hz, ÍH), 4,69 (široký s, 2H), 5,11 (dd, J = 7,9, 6,7 Hz, ÍH), 5,36 (d, J = 16,7 Hz, ÍH), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, ÍH), 7,29 (ϊα, 2H) , 7,37 (m, 4H), * 186 ·· » 9 « 9 · · • 9 9« · · · 9 · · * ·
0 9 « « · «β 0 9 · ·’ • I 99««
9» • « · * 0 0 0 9 · « 000 ·0« ♦ * 0 09 ·«
7,51 (m, 2Η), 7,664 (s, IH), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, IH).
<· W »Ί Τ· I
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 613,2 (Μ +H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro c32H32NgOT - 1,5 H20 (%) C 60,08, H 5,51, N 113,14, nalezeno (%) C 59,77, H 5,46, N 12,98.
Příklad 17
Příprava kyseliny (±)-7-[3-(benzimidazol-2-yl)propyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-octové _
a) Methyl-(±)-1-(terč.butoxykarbonyl)-7-(4-hydroxy-1-butin-1-yl)-4-methyl-3-oxo-2, 3 > 4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-acetat
3-Butin-l-ol (65 mg, 0,93 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (5 mg, 0,007 mmol), trifenylfosfin (10 mg, 0,038 mmol) a jodid měďný (10 mg, ,0,052 mmol) se přidá pod atmosférou argonu k roztoku methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(terč.butoxykarbonyl)-7-jod-4-methyl-3-oxo-IH-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (obdrženého podle příkladu 7(c), 440 mg, 0,94 mmol) v triethylaminu (34 ml_)_. _ Reakční__směs_.se_vaří._pod_ zpětným chladičem,po^ dobu. .
h, poté se zfiltruje Celitem3* a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (směs rozpouštědel methanol/ethylacetat/hexan/dichlormethan 4:20:20:56) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (390 mg,
%) ve formě bledě žluté kapaliny. Při chromatografií na tenké vrstvě (5% směs methanol:dichlormethan) je Rg 0,37.
ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC1J 6 7,34 (dd, J =1,8, 8,1 Hz,
- 187 • · · ·« ·· • · · · • · ** • »· · • »· · *· ·* ·« ftftft·
IH), 7,31 (d, J ~ 1,8 Hz, IH),.7,13 (d, J = 8,1 Hz, IH) ,
5,15-5,23 (m, IH), 4,75 (d, J = 14,4 Hz, IH), 3,68 (d, J =
14,4 Hz, IH), 3,63 -3,67 (m, 2H), 3,59 (S, 3H), 3,04 (s, 3H),
2,88 (dd, J = 5,5, 15,2 Hz, IH)/ 2,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
2,26 (dd, J - 9,5, 15,2 Hz, IH), 2,04 (široký s, IH), 1,34,
(široký s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 417.(Μ + H)*.
b) Methyl-(±)-1-(terč.butoxykarbonyl)-7-(4-hydroxybut—1-yl)-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-acetat
10% palladium na uhlíku (40 mg) se přidá k roztoku methyl-(±)-1-(terč.butoxykarbonyl)-7-(4-hydroxy-l-butin-1-yl )-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l., 4-benzodiazepin-2-acetatu (370 mg, 0,89 mmol) v ethanolu (20 ml) a směs se třepe v Parrově aparatuře při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku při. tlaku 345 kPa (50 psi). Po 12 h se reakční směs zfiltruje Celitem” a filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisů (350 mg, 94 %) ve formě bledě žluté kapaliny. Při chromatografií na tenké vrstvě (směs rozpouštědel methanol/ethylacetat/hexan/dichlormethan 4:20:20:56) je R 0,55.
J =e r XH NMR (400 MHz, CDC1J S 7,10-7,19 (m, 3H) ,
5,59-5,77 (m, IH), 4,85 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,68-3,60 (m, 5H), 3,12 (s, 3H), 2,85 (dd, J = 5,4, 15,3 Hz, IH), 2,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34 (dd, J = 10,0, 15,3 Hz, IH),
1,30-1,78 (m, I3H).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 421 (Μ + H)*.
188 • 9 99 • · · * • · ·· • 9 9 9 9 • 9 · « ·· •9 ···♦ · « * · 9 • · 9 9
9 · · »9 9«
c) Methyl-(±)-1-(terč.butoxykarbonyl)-7-(4-karboxybut-l-yl)F *
-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-acetat
K roztoku methyl-(+)-l-(terc.butoxykarbonyl)-7-(4-karboxybut-l-yl)-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetřahydro-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (350 mg, 0,82 mmol) v dichlormethanu při teplotě 0°C se přidá 2,2,6,6-tetra'methylóxopiperídiniumchlorid [J. Org. Chem., 50., 3930-3931 (1985), 220 mg, 1,1 mmol}; Směs se míchá po dobu 2 h při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Přidá se 2-methyl-2-buten (1 ml) s následným přídavkem čerstvě připraveného roztoku chloritanu sodného (0,76 g, 6,7 mmol), monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (0,78 g, 5,68 mmol) a vody (25 ml). Chladící lázeň se odstraní a směs se vyjme ethyl- - ΐ acetatem a promyje postupně 0,05 M roztokem kyseliny chloro- > «» vodíkové a roztokem chloridu sodného. Sušení síranem hořečnatým, zahuštění a chromatografie na silikagelu (5 % kyseliny octové ve směsi rozpouštědel methanol/ethylacetat/hexan/ dichlormethan 4:20:20:56) poskytuje sloučeninu podle nadpisu χ· (350 mg, 98 %). Při chromatografií na tenké vrstvě (5 % kyseliny octové ve směsi rozpouštědel methanol/ethylacetat/ hexan/dichlormethan 4:20:20:56) je R^ 0,32.
------—-H NMR (-400-MHz, CDC-1-) 5 -7,13-7,-18 -(m, -3H)-,· ._______.........
5,60-5,69 (m, IH), 4,83 (d, J = 14,2 HZ, IH), 3,76 (d, J =
14,2 Hz, IH), 3,66 (S, 3H), 3,12 (S, 3H) ,2, 93 (dd, J =
4,5, 15,3 Hz, IH), 2,67 (t, J = 7,3 : Hz, 2H), 2,36 (t, J =
7,3 HZ, 2H), 2,30- 2,34 (m, IH), 1,95 (q. J = 7,3 HZ, 2H),
1,34 (S, 9H).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 435 (M + Η)·“.
189 a* ·· * · 4
4 ·· • 4 · »4 ···* • 4 4 4 ·4
4,4 · 4 4 • 4 44
d) Methyl-(±)-1-(terč.butoxykarbonyl)-7-[3 -(benzimidazol-2-yl)propyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-acetat
K.míchané a chlazené (-10 °C) směsi methyl-(+)-l- (terč.butoxykarbonyl)-7-(4-karboxybut-l-yl)-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (350 mg, 0,8 mmol) a triethylaminu (81 mg, 0,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) se přidá isobutylchlorformiat (97 mg, 0,8 mmol). Po 10 min se přidá roztok 1,2-fenylendiaminu (1,43 g, 0,9 mmol). v tetrahydrofuranu (2 ml).Mícháni pokračuje při teplotě místnosti přes noc a poté se rozpouštědla odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Sušení s použitím síranu hořečnatého a zahuštění poskytuje bledě žlutou tuhou látku. Ta se rozpustí v ledové kyselině octové (5 ml) a reakční směs se zahřeje na 60 °C. Po 3 h se směs ochladí, odpaří, zneutralizuje 2,5 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu (gradientová eluce 1 až 5% směsí methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (200 mg, 50 %). Při chromatografií na tenké vrstvě (směs rozpouštědel methanol/ethylacetat/hexan/dichlormethan -4-:-20 :-20-:-56-) - je-R— - o -,-18-.---------- -··-----------------— - ---------ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1J S 7,57-7,61 (m, 2H) ,
7,15-7,28 (m, 4H), 7,08 (s, IH), 5,60-5,55 (m, IH),
4,75-4,88 (m, IH), 3,71 (d, J = 14,2 Hz, IH), 3,70 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 4,2, 15,3 Hz, IH), 2,85-2,90 (m
2H), 2,73-2,79 (m, 2H), 2,32-2,36 (m, IH), 2,15-2,23 (m,
IH), 1,34 a 1,55 (široký s, rotametr, 9H).
4· «»·>
··
190
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 507 (Μ + Η)4.
* ρΗ- .«
e) Kyselina (±)-7-(3-benziraidazol-2-yl)propyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Hydroxid lithný (17 mg, 0,71 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku methyl-(±)-1-(terč.butoxykarbonyl)-7-(3-(benzimidazo-2-yl)propyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (200 mg, 0,395 mmol) v methanolu (2 ml) a vodě (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Okyselení zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a odpaření poskytuje bílou tuhou látku. Ta se rozpustí ve směsi methylenchloridu (10 ml) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) při 0 °C a reakční směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 30 min. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se trituruje diethyletherem a čistí mžikovou chromatografií na podložce ODS (gradientová eluce 10 až 18% směsí acetonitril/voda 0,1 % kyseliny třifluoroctové). Odpaření a lyofilizace poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bezbarvého prášku (75 mg, 48 %).
XH NMR (400 MHZ, CDC1J 6 7,58-7,61 (m, 2H) , 7,37-7,39 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (s, ÍH), 6,39 (d, J = 8,2 Hz, ÍH), 5,18 (d, J = 16,8 Hz, ÍH), 4,77
------(-dd-—J- = 7,0 , 7> 5 Hz > IHj , 3 ; 63 · (d, J —- 16,8 Hz , 1H) , · · ·-3,03-3,19 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 7,0, 16,4 Hz ÍH), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,08-2,12 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 393,0 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N 0 czHF302 · 0,5 H20 (%) C 55,92, H 5,08, N 10,89, nalezeno (%) C 56,16, H 4,92, N 10,88.
191 • 0 0
0ι3 »·
0· »1 *0 ·« · ·
*« » * · · . 0 0 0 ’·: *·ι «« ».» « * ·'. < ’·> -,Příklad 18
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benz imidazol-2-yl) methyl ] -N- (4-aminobutyl) amino ] karbonyl ] -4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octové
a) 4—[(Benzimidazol-2-yl)methylJaminobutyronitril
K míchané směsi 2-aminomethylbenzimidazoldihydrochloridu (0,5 g, 2,2717 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,67 g, 7,951 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se přidá 4-brombutyronitril (0,37 g, 2,4989 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 24 h se směs odpaří. Zbytek se vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se suší síranem hořečnatým, odpaří a čistí mžikovou chromatograf ií na sloupci silikagelu (5% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,15 g, 35 %) ve formě hnědé olejovíté kapaliny.
NMR (250 MHz, DMSO-dJ: 5 1,82 (m, 2H) , 2,45 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H),
7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
- - - -b j -Methyl— (-S j — 2,3,4,5-tetra-h-yd-ro-7---[-(-N--[-(-benz - _ —. imidazol-2-yl)methyl ]-N- (4-kyanopropyl) amino Ikarbonyl ]-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-acetat
K míchanému roztoku 4-[benzimidazol-2-yl)methyl]aminobutyronitrilu (0,159 g, 0,7422 mmol), methyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,217 g, 0,7422 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,120 g, 0,8906 mmol) a diisopropylethylaminu • > o Φ
- 192 - : ;·./ > s: :
o* ·· (0,192 g, 1,4844 mmol) v suchém acetonitrilu (7 ml) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,265 g, 0,8906 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 48 h se směs odpaří. Zbytek se vyjme vodou a extrahuje díchlormethanem. Organická vrstva se promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením hnědé olejovité kapaliny. Mžiková chromatografie na sloupci silikagelu (3% směs rozpouštědel methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,261 g, 74 %) ve formě bělavé pěny.
XH NMR (250 MHZ, DMSO-d.g) : & 1,95 (m, 2H) , 2,66 (dd,
J = 16,4, 3,5. Hz, IH), 2,78 (dd, J = 16,4, 3,5 Hz, IH), 2,85 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (d, J = 16 Hz, IH), 4,52 (s, 2H), 4,84 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 5,15 (m, IH), 5,48 (d, J = 16 Hz, IH), 6,40 (d, J = 3,5 Hz, IH), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,25 (m, 4H), 7,50 (m, IH), 7,62 (m, IH).
c) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)methyl]-N-(4-kyanopropyl)amino]karbonyl]-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazěpin-2-octová
------------K-míchanému -roztoku -methyl-^ (-S ) --2-, 3,-4,5-tetrahydro^- - -7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)methyl]-N-(4-kyanopropyl)amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetatu . (0,261 g, 0,5478 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá 2,5 N roztok hydroxidu sodného (0,7 ml, 1,6433 mmol). Po míchání při teplotě místnsoti přes noc se směs odpaří. Zbytek se vyjme vodou a roztok se okyselí 6 N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 4. Bílá tuhá látka se odfiltruje a suší s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,21 g, 81 %).
* · ·*.
193
« • 9
XH NMR (250 MHz, DMSO-ά.): 6 1,95 (m, 2H), 2,66 (dd,
J = 16,4, 3,5 Hz, IH), 2,78 (dd, J = 16,4, 3,5 Hz, IH), 2,85 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,80 (d, J =
Hz, IH), 4,52 (s, 2H) , 4,84 (d, J = 2,9 Hz,'2H), 5,15 (m,
IH), 5,48 (d, J = 16 Hz, IH), 6,40 (d, J = 3,5 Hz, IH), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,25 (m, 4H), 7,50 (m,..lH), .7,62' (m,
d) Kyselina (Ξ)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)methylJ-N-(4-aminobutyl)amino Jkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Směs kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[CN—[(benz- . ' imidazol-2-yl)methyl]-N-(4-kyanopropyl)amino Jkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové (0,200 g,
0,4325 mmol) a hydroxidu amonného (1 ml, 30% roztok) v methanolu (5 ml) se hydrogenuje pomocí Raneyova niklu při. teplotě místnosti po dobu 24 h. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a vyčistí chromatografií s obrácenými fázemi (10% směs acetonitril/voda) obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,100 g, 33 %) ve-formě bělavé tuhé látky.
nmr rzmn mhz nMsn-djj 6/l,_45_(m.,_ 2H), 1,72 /m.,_ 2Η), 2,54 (dd, J = 16,4, 3,5 Hz, IH), 2,70 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 16,4, 3,5 Hz, IH), 2,95 (s, 3H), 3,65 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 16 Hz, IH), 5,05 (s, 2H), 5,15 (m,
IH), 5,48 (d, J = 16 Hz, IH), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,20 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,75 (S, 2H), 7,85 (m, 2H).
IČ (KBr) 3425, 3000, 3100, 1728, 1675, 1630, 1625, 1613 cm’1.
v ···
194 • · ftft • ft · * ft ft ftft
1» 9 · < « . · ·» ♦» • · · ft · * · « ft * 4 ft · ft •ί· · .· ft > ft # 9 ft · 4' • ' ·· i 4 ft <* ftC ftft ftft * Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 479 (M + H).
Λ
Elementární analýza: vypočteno pro c25ií3qN60ji . 2 CF3CO2H (%) C 49,30, H 4,56, N 11,89, nalezeno (%) C 49,22,
H 4,89, N 11,84.
Příklad 19
Příprava kyseliny (S)-2,3,4, 5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)methyl]-N-(2-kyanomethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octové
a) [(Benzimidazol-2-yl)methyl]aminoacetonitril
Podle způsobu příkladu 18(a), spoužitím bromacetonitrilu místo 4-brombutyronitrilu, se připraví sloučenina podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (0,15 g, 35 %).
^H NMR (250 MHZ, DMSO-d ): 6 3,71 (s, 2H) , 3,98 (s,
2H), 7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
b) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)methyl]-N-(2-kyanomethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-l_H-l, 4-benzodiazepín-2-acetat -—----------—
Podle způsobu příkladu 18(b), s použitím [benzimida zol-2-yl)methyl]aminoacetonitrilu místo
4-[(benzimidazol-2-yl)methyl]aminobutyronitrilu, se připraví sloučenina podle nadpisu ve formě bělavé pěny (0,487 g, 66 1H NMR (250 MHz, DMSO-ds): í 2,66 (dd, J = 16,4, 3,5
195 v««« «
·· • · t ••Φ ·♦·
Hz, IH), 2,78.(dd, J = 16,4, 3,5 Hz, IH) , 2,92 (s, 2H), 3,60 (S, 3H)', '.‘3,80 (d, J = 16 HZ, IH) , 4,52 (s, 2H), 4,84 (d, J =
2,9 Hz, 2H), 5,15 (m, IH), 5,48 (d, J.= 16 Hz, IH)., 6,40 (d, J =3,5 Hz, IH), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 7,25 (m, 4H),
7,50 (m, 2H), 7,62 (m, 2H).
c) Kyselina (S)-2,3,4·,5-tetrahydro-7-[ [N-[ (benzimidazol-2-yl)methyl]-N-(2-kyanomethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-íH-1,4-benzodiazepin-2-oótová
Podle způsobu příkladu 18(c) se saponifikuje methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)methyl]-N-(2-kyanomethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-3—oxo—1H—1,4-1,4—benzodiazepin—2—acetat a produkt se překrystaluje z ethanolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,420 g, 89 %).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d ): S 2,66 (dd, J = 16,4, 3,5 <5
Hz, IH), 2,78 (dd, J = 16,4, 3,5 Hz, IH), 2,92 (s, 2H), 3,80 (d, J = 16 Hz, lHj , 4,52 (S, 2H), 4,84 (d, J = 2,9 Hz, 2H) ,
5,15 (m, IH), 5,48 (d, J = 16 Hz, IH), 6,40 (d, J = 3,5 Hz, IH), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 7,25 (m, 4H), 7,50 (m, IH) 7,62 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 465 (M+H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N 0 .2 HCI (%) C 53,19, H 4,66, N 16,18, nalezeno (%) C 52,98, H 4,43,
N 16,53.
Příklad 20
196
ΦΦ φ» « φ φ φ φ φ φφ
Ε> Φ · * ·» *
9« «''
ΦΦ *Φ ΦΦΦ ’ ι ta ·
I ta · i >»· 9# • Φ ΦΦ
Φ Φ
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydrο-7-[[[benzimidazol” 2-yl)methyl Jmethylamino Jkarbonyl ]-3-οχο-1Η-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Dimethyl-(R)-2-trifluormethansulfonylsukcinat
K míchané směsi dimethyl-D-malatu (5,5 g, 33,9213 , mmol) a suchého pyridinu (2,82 g, 35,7164 mmol) v suchém ’ dichlormethanu (55 ml) ochlazené na 0 °C se přidává po kapkách anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (10,0 g, 35,7164 mmol). Po.míchání při teplotě 0 °C po dobu 4 h se reakce ukončí přídavkem vody a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje postupně zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (8,50 g, 96 %) ve formě bílé tuhé látky.
NMR (250 MHz, CDC1J: S 3,10 (d, J = 5,8 Hz, 2H), .3,74 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H).
b) Dimethyl-D-(2-kyanofenyl)malat
Směs 2-aminobenzonitrilu (0,5 g, 4,2323 mmol),
2,6-di-terc.butylpyridinu (0,85 g, 4,4439 mmol) a diiiietoyJH (R )j-27trlfluormetha.nsulf ony lsukcina.tu _ _ve. .směsi_____________ hexan/chloroform 2:1. (25 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 76 h. Směs se odpaří a zbytek se vyjme vodou a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se postupně promyjí 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (10% ethylacetat/hexan) s. obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,886 g, 80 %) ve formě žluté tuhé látky.
197 «· • 9 9 't '9 9 99 • 0 0 » | » *0 * 9 0 0 0·
9 i
«
0
O • 0 * · · • · * · · a o et > ·· ♦ » to' fc 4 · * *
”.....-H-NMR (250 MHz, CDC1J: S 2,95 (d, J = 5,8 Hz, 1H) ,
3,74 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (t, J « 8,5 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H).
c) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxorlH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (
Roztok dimethyl-D-(2-kyanofenyl)malatu (10,75 g,
41,0006 mmol) se v methanolu (předem syceném plynným amoniakem po dobu 10 min, 100 ml) hydrogenuje pomocí Raneyova niklu při tlaku 380 kPa (55 psi). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a čistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (40% směs ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (5,03 g, 53 %) ve formě bělavé tuhé látky.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: 6 2,65 (dd, J = 16,3, 7,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, 16,3, 5,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,95 (dd, J = 16, 6,9 HZ, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,95 (dd, J = 16,
5,3 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
d) Methyl-(3)-2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Směs methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydřo-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (5,03 g, 21,4746 mmol) a n-tetrabutylamoniumbromidu (10,35 g, 21,4746 mmol) v chloroformu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h a poté se odpaří. Zbytek se vyjme vodou, míchá a filtru198 l4 93 ««·· • 4 · * * · * • · »· » 9 '·’ · · »· »' O * i '·, ? fc * ft 9 1* 4 · 4 |>Ί ··! *· ·· «99.
«' · ' je s obdržením sloučeniny podle nadpisu (5,61 g, 83 %) ve , - . formě bělavé tuhé látky.
XH NMR (250 MHz, CDClj: δ 2,74 (dd, J = 16,3, 7,6 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 16,3, 5,9 Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H), 4,05 (dd, j = 16, 6,9 HZ, 1H), 4,73 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 16, 5,3. HZ, 1H), 6,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,75 (t,
J = 5,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,25 (d, J= 7,6 Hz, 1H).
e) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [N-[benziinidazol-2-yl)methyl1-N-methylamino]karbonyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Směs methyl-(Ξ)-2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (1,5 g, 4,77905 mmol), 2-(methylaminomethylJbenzimidazoldihydrochloridu (2,24 g, 9,5809 mmol), trifenylfosfinu (1,26 g, 4,7905 mmol), n-tributylaminu (6,21 g, 33,5333 mmmol) a tetra(trifenylfosf in) palladia (1,10 g, 0,9581 mmol) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (20 ml) se promývá po dobu 10 min proudem argonu a oxidu uhelnatého. Poté se směs zahřívá na 100 až 105 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 8 h. Směs se ochladí a okyselí 6 N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH
2. Roztok se extrahuje ethylacetátem a ethylacetatová vrstva se odstraní. Vodná vrstvase..ne.utral.izuge-30%-roz-tokem-------— hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se suší síranem hořečnatým, odpaří a vyčistí mžikovou chromatografií ná sloupci silikagelu (5% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,62 g, 80 %) ve formě bělavé tuhé látky.
XH NMR (250 MHz, DMSO-d^): δ 2,65 (dd, J = 16,3, 7,6 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 16,3, 5,9 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,60
199 β * β I λ i · · to > toto υ 9 « · * to to v to · * »» toto to to · · · · · to b o to a ft > to * ♦· to to to · to to» to1’ ' to ' · · * to · *·' «» toto to·- »* >
(S, 3H), 3,75 (dd, J = 16,3, 6,9 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,95 - (m,’ 1H),-5,05 (dd, J = 16, 5,3 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,6 HZ, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,55 (m, 2H) , 8,21 (t, J = 5,3 Hz, 1H).
f) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [.(benzimidazol- 2-yl) methyl ] methylamino] karbonyl ] -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 18 (c) se methyl-(Ξ)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol-2-yl)methyl]-N-methy1amino ].karbonyl ]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat saponifikuje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,06 g, 57 %) ve formě bělavé tuhé látky.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d ): $ 2,52 (dd,J = 16,3, 7,6
Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 16,3, 5,9 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 16,3, 6,9 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 16, 5,3 HZ, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,12 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H) ,
7,69 (m, 2Hj, 7,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
<
XČ (KBr) 3600-3100, 3100-2800, 1681, 1613, 1601,
1485, 1445, 1314, 830, 764, 742 cm’1..
spektrometrie (ES) m/e 422 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro ε21Η2χΝ3°4 (%) C
61,91, H 5,20, N 17,19, nalezeno (%) C 61,57, H 5,32, N
17,29.
Příklad 21
200 • * ♦* *» ft · · ft *» ft ♦ · · ♦ ft '4 ftft·· • ft ft· ftft1 ft ft · ft · > b 9 a */ft φ · · «>» ®«» ...
ft · ’· ft · ft’'' · · « · - · ’ ft· ftft- ·· ftft ftl ··
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[[l-(2-hydroxyethyl)benzimidazo1-2-yllmethyl]amino jkarbonyl]-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octové
a) Ethyl-2-[[(benzimidazol-2-yl)methyllaminoJacetat
Směs 2-aminomethylbenzimidazoldihydr.ochloridhydrátu (4,0 g, 18,1736 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (7,63 g, 90,868 mmol) a ethyl-2-bromacetátu (4,55 g,‘27,2603 mmol) v suchém dimethylformamidu (60 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a poté se odpaří. Zbytek se vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se suší síranem hořečnatým, odpaří a vyčistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (5% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,50 g, 12 %) ve formě hnědé olejovité kapaliny. · XH NMR (250 MHZ, CDCl3): í 1,95 (s, 3H), 3,48 (s,
2H), 4,50 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, ÍH), 7,73 (m, ÍH) .
b) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[[1-(2-acetyloxyethyl)-benzimidazol-2-yllmethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle příkladu, 18(b), ,s použitím, ethy.1-2-[..Γ-í-benz-... imidazol-2-yljmethyl]amino]acetatu místo 4-[(benzimidazol-2-yl)methyl]aminobutyronitrilu, se připraví sloučenina podle nadpisu (0,251 g, 78,5 %) ve formě- bílé tuhé látky.
1H NMR (250 MHz, CDClJ: 5 1,95 (s, 3H) , 2,66 (dd, J =16,4, 3,5 HZ, ÍH), 2,95 (s, 3H) , 3,05 (dd, J=16,4, 3,5 Hz, ÍH), 3,60 (d, J = 16 Hz, ÍH), 3,75 (S, 3H) , 4,45 (d, J =
5,9 HZ, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,92 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,10 (m, ÍH), 5,40 (d, J = 16 Hz, ÍH), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, ÍH), • 4 «
« · »9 0 « ·
201 »1 ·* • · 4 4 • « «·
Φ 0 9 Β « ♦ « * • · ' * ♦' « Α 0 0 · » • · ί... 4» • 4'^· »
9 · • 4 ο ο • · « *'
4 0;
*
7,32 (m, 3Η) , 7,60 (IL, 2Η) , 7,71 (m, 1Η) , 8,15 (t, J =*5 7 3* Hz,' ΊΗ)\
c) Kyselina (3)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[[1-(2-hydroxyethyl) benzimidazol-2-yl ]methyl ] amino ] karbonyl ] -4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octová
K míchané částečné suspenzi methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[[l-(2-acetyloxyethyl)benzimidazol-2-yl]methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetatu (0,241 g, 0,475 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1,0 N roztok hydroxidu lithného (1,4 ml, 1,425 mmol). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se směs odpaří do sucha. Zbytek se vyjme vodou a okyselí kyselinou octovou na pH 4. Bělavá tuhá látka se odfiltruje a trituruje: acetonem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,16 g, 75 %) ve formě bílé tuhé látky.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ: 6 2,54 (dd, J = 16,4, 3,5 Hz, IH), 2,95 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 16,4, 3,5 Hz, IH), 3,60 (d, J = 16 ΗΖ,'ΐΗ), 4,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,62 (S, 2H) , 4,92 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,10 (m, IH), 5,40 (d, J = 16 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,3 HZ, IH), 7,32 (m, 3H), 7,60. (m, 2H), 7,71 (m, IH), 8,15 (t, J = 5,3 Hz, IH).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 452 (Μ + H)*.
t
Elementární analýza pro C Hj o . 0,75 HJ: vypočteno (%) C 59,71, H 5,72, N 15,14, nalezeno (%)
C 59,65, H 5,70, N 14,88.
Příklad 22
202 • ft ·» » * ft ft • ft ft· ft ft 9 * b ft ft ft ft ft ftft*· • ,♦ ft • •ft ft o ft * · ft •ft · * · .
• ♦ · • ♦ ft ftftft o»’ ft ft
Příprava kyseliny (+ )-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N-[ [ 4- (2-karboxybenzoy1) amino]butyl ]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) 4-[ ['(Benzimidazol-2-yl)raethyl]amino]butyIftalimid
Směs 2-aminomethylbenzimidazoldihydrochloridhydrátu (22,10 g, 100,7269 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (42,40 g, 503,6347 mmol) a 4-brombutylftalimidu (34,10 g, 120,8723 mmol) v suchém dimethylformamidu (250.ml) se zahřívá na.100 až 110 °C po dobu 6 h, poté se ochladí a odpaří. Zbytek se vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší,síranem hořečnatým, odpaří a vyčistí mžikovou ’ chromatografií na sloupci silikagelu (5% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (10,8 g,
%) ve formě hnědé pěny.
^H NMR (250 MHz, CDC1J: á'l,65 (a, 2H), 1,85 (m,
2H), 2,75 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 8,9 Hz, 2H) ,
4,17 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,88 (ra, 2H).
b) Methy1-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimidazol-2-yl)methy 1 -N-[[4-(f ta1imido)butyl jamino]karbony1 ]-3-ÓXO-4-{2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
K míchanému roztoku 4-[[(benzimidazol-2-yl)methyl]aminojbutylftalimidu (1,75 g, 5,0525 mmol), methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (1,61 g, 4,2104 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,69 g, 5,0525 mmol) a diisopropylethylaminu (1,10 g, 8,4209 mmol) v suchém acetonitrilu (30 ml) se přidá l-( 3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimida »
- 203 ·· 00 * » 0 ♦ • 0 0 0
0 0 * *' k 00- 0 ' «0 · ·
0 0 « · '0 • ·,Ι’ 0 '' 0 «0
0' · 0 « • · ·>
··
0 0 ·
0 0 0 » 0 » a 4 f '· ·« M hydrochlorid (1,50 g, 5,0525 mmol). Po míchání při teplotě λλa. * ·'» ι·ι» -π-H» ff ‘ místnosti po dobu 24 h se směs odpaří.' Zbytek.se vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, odpaří a vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% směs methanol/dichlormethan)'s-obdržením sloučeniny podle nadpisu (2,85 g, 95 %) ve formě žluté pěny.
ý-H NMR (250 MHz, DMSO-dJ: 6 1,60 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 16,4, 3,5 Hz, IH), 3,55 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 4,00 (d, J = 16,0 Hz, IH), 4,18 (q, J = 8,9 Hz, 2H),
4,75 (s, 2H), 5,15 (m, IH), 5,45 (d, J = 16,0 Hz, IH), 6,23 ‘ (d,J = 5,3 Hz, IH), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,20 (m,
7H), 7,55 (m, 4H), 7,90 (m, 4H).
c) Methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimida zol-2-yl)methyl-N-(4-aminobutyl)amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Směs methyl-( + )-2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [N- (benzimidazol-2-yl)methyl-N-[[4-(ftalimido)butylJamino Jkarbonyl]-3-OXO-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,50 g, 0,7015 mmol) a hydrazinu (0,07 g, 2,1045 mmol) v methanolu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 h a poté se-ochladí-a odpaří. Zbytek se vyjme vodou, okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a zfiltruje. Pevná látka se odstraní. Vodný filtrát se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se odstraní. Vodná vrstva se zalkalizuje uhličitanem sodným na pH 9 a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,41 g, 89 %) ve formě bělavé tuhé látky.
- 204 • 4 *» • · · * • · ··
4 φ ♦ · · · • · * • 4 / 4 ·/ 4' 4 ' 4 * ♦ » W ¢6 · · ·
1H NMR (250 MHz, DMSO-ds) S 1,47 (m, 2H), 1, 75 (m,
’2H) ,' 2,65 (m, 5H), 2,85 (dd, J = 16,3, 5 ,9 Hz’, IH), 3,65 (s,
7H), 4,05 (d, J = 1 6,0 Hz, IH), 5,05 (S, 2H), 5,15 (m, IH),
5,45 (d, J = 16,IH) , 6,65 (d, J = 7,6 Hz , IH), 7,25 (m, 6H),
7,41 (S, IH), 7,60 (Π, 2H), 7,85 (m, 2H)
d) Kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N-[[4-(2-karboxybenzoyl)amino]butyl]amino] karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
K míchanému roztoku methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N-(4-aminobutyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenyIethyl)-lH-l,4-benzodiazepin~2-acetatu (0,34 g, 0,47 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá 1,0) N roztok hydroxidu lithného (1,2 ml). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se směs odpaří a zbytek se okyselí kyselinou octovou na pH 4. Tuhá látka se odfiltruje a trituruje směsí aceton/ether s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,130 g, 39 %) ve formě bílé tuhé látky.
XH NMR (400 MHz, DMSO-de): ď 1,47 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 16,3, 3,5 HZ, IH) , 2,65 (in, 2H) , 2,85 (dd, J = 16,3, 5,9 Hz,- IH), 3,20 (m, 2H) , 3,75 (m, 4H) , 4,05 (d, = J.6,0 HZ, IH),: 5,05_..( s ,.„2H )_,_.5_,_15_(-m ,^lH-)-,-5,45 -(-d-,- J= 16 Hz, IH), 6,65 (d, J= 7,6 Hz, IH), 7,25 (m, 6H), 7,41 (s, IH), 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
IČ (KBr) 3400, 3326, 3100-300Ό, 1721, 1637, 1626, 1616, 1607, 1300, 750, 694 cm-1.
Hmotnostní spektrometrie (EŠ) m/e 717 (M+H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C
- 205 φφ *♦ »»46 φ φ φφ • φ φ •. φ ·' φφ φφ’ * ·.!
φ φ*
Φ Φ 4
ΦΦΦΦ ·« • Φ « • Φ Φ »»»·'..
• Φ Α
Η_Ο (%) C 63,56, Η 5,87, Ν 11,12, nalezeno (%) C 63,56, ’'ΗΪ,8υΝ 11,04.
Příklad 23
Příprava kyseliny (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N-[[4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)~ amino jkarbonylJ-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N-[[4-(4-azido-2-hydroxybenzoyí}aminojkarbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-lH-l,4-benzodi- azepin-2-acetat
Ke směsi methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimid azol-2-yl )methyl-N- [ [ 4-ftalimido) butyl J amino Jkarbonyl J -3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepín-2-acetatu (0,409 g, 0,702 mmol), N-hydroxysukcinimidesteru kyseliny
4-azidosalicylové (0,194 g, 0,702 mmol) a diisopropylethyl— aminu (0,272 g, 2,106 mmol) v suché směsi acetonitril/dimethylformamid 2:1 (10 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,25 g, 0,8424 mmol) . Po míchání při teplotě místnosti po dobu 24 h se směs _______odpaří—Zbytek—se-vyjme-vodouy_miíchá'á_firťřujé' s obdržením po vysušení sloučeniny podle nadpisu (0,204 g, 39 %) ve formě bělavé tuhé látky.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d ) : S 1,40 (m, 2H), 1,75 (m,
2H), 2,65 (m, 3H), 2,75 (dd, J = 16,3, 5, 9 Hz, IH), 3,20 (m,
2H), 3,51 (m, 4H), 3,65 (m, 3H), 3,95 (d, J = 16 Hz, IH),
4,79 (S, 2H), 5,12 (m, IH), 5,37 (d, J = 16 Hz, IH), 6,20
(s, IH), 6,55 (m, 3H), 7,20 (m, 8H), 7,55 (m, 3H), 7,85 (d,
206
9» 9« • 9 9 9 • 9,99
9 9 9
9 9 9 ·9: 9 9» •I 9«ao
9' 9 • · 9 • ι ·'?- 91! 9 • 9 fl fl
Ο 9 99
9 9 9
9 9 ·
Ο- 0 0 3 0 9 9 • >
J = 7,6 Hz, IH), 7,98 (s, IH), 8,75 (s, IH).
sw · l w *»» * ** ' *
b) Kysélina.(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N-[[4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 22(d) se methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[N-(benzimidazol-2-yl)methyl]-N-[[4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl )-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat saponifikuje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,100 g, 50 %) ve formě bílé tuhé látky.
f
NMR (400 MHz, DMSO-dJ: í 1,40 (Μ, 2H) , 1,75 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 2,75 (dd, J = 16,3, 5,9 Hz, IH), 3,20 (m
2H)’, 3,51 (m, 4H), 3,95 (d, J = 16 Hz, IH), 4,79 (s, 2H) ,
5,12 (m, IH), 5,37 (d, J - 16 Hz, IH), 6,20 (s, IH), 6,55 (m, 3H), 7,20 (m, 8H), 7,55 (m, 3H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,98 (s, IH} , 8,75 (s, IH).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 730 (M+H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C H NO .2,5 H2.0-.(%-)—C-6 0,-4 6 ,—-Η·^5ν-7-2,—N-16-; 2 77'nal éz’ěno^(’%')^/2^60^36 7h” 5,43, N 15,90.
Příklad 24
Příprava kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N-[[[{+)-biotinoyl]amino]butyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-(2RS) -octové
207 ftft ft* .
• ftft· ft · ftft * ftft · .·} ft ftft ft ftftoft ftft ftft I · · · ř ftft · »93 ftftft ft ft
---^a)· Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N-[[[(+)-biotinoyl]amino]butylJamino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H.-1,4-benzodiazepin-(2RS)acetat
Ke směsi methyl-(±)-tetrahydro-7-[ [N-.[.benzimidazol-2-ylJmethyl]-N-(4-aminobutyl)amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl )-lH-l,.4-benzodiazepin-2-acetatu (0,40 g, 0.6865 mmol), (+)-biotinu (0,17 g, 0,6865 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,11 g, 0,8239 mmol) a:diisopropylethylaminu (0,18 g, 1,3730 mmol) ve směsi..dimethylformamid/ acetonitril 1:2 (12 ml) se přidá l-(3-dimethylaminoprQpyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,25 g, 0,8239 mmol). Po míchání pří teplotě místnosti po dobu 24 h se směs odpaří. Zbytek se vyjme vodou a extrahuje chloroformem. Organické extrakty se promyjí postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (10% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,24 g, 44 %) ve formě žluté pěny.
XH NMR (250 MHz, DMSO-d ): í 1,30 (m, 2H), 1,60 (m,
4H h °_5 2'^L-8 ,_9 _Hz.,_2H)_,-^-2-,-60-(m,'3H) , 2,68 -(ddJ- =
16,3, 5,9 Hz, ÍH), 3,10 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,01 (d, J = 16 Hz, ÍH) , 4,12 (t, J = 8,9 Hz,. ÍH), 4,30 (t, J = 8,9 HZ, ÍH), 4,78 (s, 2H), 5,10 (m, 1H),
5.45 (d, J =16 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 5,3 Ηζ, ÍH), 6,40 (d,
J = 8,9 HZ, 2H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, ÍH), 7,25 (m, 9H),
7.45 (m, ÍH), 7,55 (m, ÍH), 7,70 (t, J = 8,6.Hz, ÍH).
• · fcfcSfl
208 »· *· • ·► · ·' • 9 * 99
9 9 * « 9 9 · ·♦ ♦ ·' «9 • · · * • » » · »99 O 3 9
b) Kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimida zol-2-yi) methyl-N- [[[(+) -biotinoyl ] amino ] butyl ] amino ] karbonyl ] -3-oxo-4-( 2-f enylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin- (2SS) -octová
K míchanému roztoku methy1-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzímidázol-2-yl)methyl-N-[[[(+)-biotinoyl.laminoJbutyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin- (2RS)-acetatu (0,24 g, 0,2967 mmol) vé směsi tetrahydrofuran/methanol 1:2 (6 ml) se přidá 1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,44 ml). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se směs odpaří. Zbytek se vyjme vodou a okyselí kyselinou octovou na pH 4. Bělavá tuhá látka se odfiltruje a tritúruje horkým acetonem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,160 g, 68 %) ve formě bílé tuhé látky.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 1,30 (m, 2H), 1,60 (m, 4H) , 2,05 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,68 (dd, J =
16,3, 5,9 Hz, IH), 3,10 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,60 (m, 2Hj 4,01 (d, J = 16 HZ, IH), 4,12 (t, J = 8,9 Hz, IH), 4,30 (t,
J = 8,9 HZ, IH), 4,78 (s, 2H). 5,10 (m, IH), 5,45 (d, J = 16 Hz, IH), 6,2Q (d, J = 5,3 Hz, IH), 6,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,25 (m, 9H), 7,45 (m, IH), 7,55 (m, IH), 7,70 (t, J = 8,6 Hz, IH).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 795 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro c42H5oNg06S .
1,75 H 0 (%) C 61,04, H 6,52, N 13,56, nalezeno (%)
C 60,89, H 6,24, N 13,31.
Příklad 25
209
ΦΦ «Φ
Φ · Φ · • ·,· φ ©Ο · ♦ φ « φ · φ» »»
Μ ΦΦΦΦ φ · • φ φ· ©.
• φ « α· φφ φφ »· • · φ * © Φ · · © © ά ο ο β • Φ
Φ« Φ·
Příprava kyseliny (±.)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[Ν—[(benzimidi Vw* fc*· ’ — azol-2-yl')methyl]-N-(4-aminobutyl )amino jkarbonyl J-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) Kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(behzimidazol-2-yl) methyl ]-N-(4-aminobutyl) amino ]karbonyl]-3-oxo-4-( 2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 24(b) se methyl-(±)-2,3,4,5tetrahydro-7-[[N-[benzimidazol-2-ylJmethylJ-N-(4-aminobutyl) amino Jkarbonyl ] -3-oxo-4- (2-f enylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetate saponifikuje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,250 g, 30 %) ve formě bělavé tuhé látky.
NMR (400 MHz, DMSO-dJ: 6 1,37 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 3,5 Hz, IH), 2,64 (m, 2H), 2,75 (dd, J =
16,3, 5,9 Hz, IH), 3,51 (m, 4H), 3,91 (d, J = 16 Hz, IH) ,
4,98 (s, 2H), 5,05 (m, IH), 5,37 (d, J = 16 Hz, IH), 6,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (m, 7H), 7,52 (m, IH), 7,62 (s,
IH), 7,78 (m, IH).
IČ (KBr): 3386, 3100-3000, 1647, 1613, 1403, 740, 699 cm-1.
Hmotnostní..spektrometrie^-(-ES-)—m/e-569—(-M-+-H-)-*.-----------Elementární analýza: vypočteno pro . 2,75
Ha0 (%) C 62,18, H 6,77, N 13,60, nalezeno (%} C 62,11,
H 6,68, N 13,57.
·· »·»·
210 «· ·· • » · * fl ♦ »· α fl · fl • · · • fl · • · · • •fl • flfl 9 * fl · · flfl ‘ ·· flfl ·· • · · · • · · « fl fl 6 fl flfl*.
• > · flfl ·*
Příklad 26
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[N-[(benzimidazol^-yl )methyl]-N-[[4-(4-azido-3-jod-2-hydroxybenzoyl)amino]butyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) N-hydroxysukcinimidester kyseliny 3-jod-4-azidosalicylóvé
K míchané směsi N-hydroxysukcinimidesteru kyseliny
4-a2Ídosalicylové (0,500 g, 1,8103 mmol) a trifluoracetatu stříbrného (0,44 g, 1,9913 mmol) v chloroformu (10 ml) se přidá jod (0,510 g, 1,9913 mmol). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se reakční směs zfiltruje pro odstranění sraženiny tuhé látky. Filtrát se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a poté se suší síranem hořečnatým. Odpaření poskytne sloučeninu podle nadpisu (0,703 g, 97 %) ve formě světle purpurové tuhé látky.
XH NMR (250 MHz, CDCIJ: 6 2,98 (s, 4H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, IH).
b) _ Methyl- (±) T^tetrahydro=7- [[-N- [- (-benzimidazol—2-ylj-=.....
methyl]-N-[[4-(4-azido-3-jod-2-hydroxybenzoyl)amino]butyl]amino ] karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu příkladu 22(b), s použitím N-hydroxysukcinimidesteru kyseliny 3-jod-4-azidosalicylové místo 4-[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]butylftalimidu, se připraví sloučenina podle nadpisu (0,312 g, 56 %) ve formě
0· ·«««
211 žluté pěny.
1H NMR (250 MHz, DMSO-de): δ 1,42 (m, 2H), l,'60 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 16,3, 3,5 Hz, IH), 2,63 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 16,3, 5,9 Hz, IH), 3,25 (s, 2H), 3,55 (m,-6H),
3,65 (s, 3H), 3,95 (d, J = 16 Hz, IH), 4,75 (s, 2H), 5,02 (m, IH), 5,35 (d, J = 16 Hz, IH), 6,14 (d, J = 5,3 .Hz,.IH), 6,52 (d, J = 7,9 Hz, IH), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,25 (m, 10H), 7,51 (s, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, IH), 9,01 (S, IH).
c) Kyselina (±)-tetrahydro-7-[[N-((benzimidazol-2-yl)methyl]-N-[[4-(4-azido~3-jod-2-hydroxybenzoyl)amino]butyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl}-IH-1,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 22(c) se methyl-(±)-tetrahydro-7-[[N-[(benz imidazol-2-yl)methyl]-N.-[[4-(4-azido-3-jod-2-hydroxybenzoyl)amino]butyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-1,4-benzodiazepin-2-acetat saponifikuje. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografíí na silikagelu (směs rozpouštědel kyselina octová/methanol/dichlormethan (0,5:0,5:9,5) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,170 g, 58 %) ve formě bělavé tuhé látky.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ: δ 1,42 (m, 2H)1,60 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 16,3, 3,5 Hz, IH), 2,63 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 16,3, 5,9 Hz, IH), 3,25 (s, 2H), 3,55 (m, 6H),
3,95 (d, 16, IH), 4,75 (s, 2H) , 5,02 (m, IH), 5,35 (d, J = 16 HZ, IH), 6,14 (d, J = 5,3 Hz, IH), 6,25 (d, J = 7,9 Hz, IH), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,25 (m, 10H), 7,51 (s, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, IH), 9,01 (s, IH).
- 212
9* 4«
4 « · • · 99 • 9 0 · • 4 9 · «4 »4
4 · · 4
0 «
4 « 9 ββ 9 4 »9 * · 4 4
4 4 · «*Ο Λ 4 ®
- 4 »«
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 856 (M+H)*.
Ič (KBr): 3360, 3100-3000, 2116, 1704, 1643, 1610, 1586, 1477, 1305, 1274, 766, 700 cm“1.
Elementární analýza: vypočteno pro C H IN 0 .4,5
Ha0 (%) C 50,01, H 5,06, N 13,46, nalezena (%) C 50,19,
H 5,01, N 13,12.
b . 1 ·
Příklad 27
Příprava kyseliny 5-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-lH-benzimidazol-2-aminooctové
a) Methy 1.-5-( [ [ (benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-lH-benzimidazol-2-aminoacetat
Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,48 mmol) se přidá k míchanému roztoku methyl-5-karboxy-benzimidazol-2-aminoacetatu (0,24 g, 0,96 mmol), 2-(methylaminomethyl)benzimidazol-bis-trifluoracetatu (0,56 g, 1,44 mmol), hydrátu l-hydroxybenzotriazolu (0,19 g, 1,44 mmol) a
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-karbodiimidhydrochloridu (0,28 g, 1,44 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (8 ml) při teplotě místnosti...Po 23 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a roztokem chloridu sodného (30 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu (10% směs methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,16 g, 42 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 393,0 (M+H)*.
·· 00 • 0 0 »· «««4
213 « · ·· • · 0 *
b) Kyselina 5-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl ] -lH-benzimidazol-2-aminooctová
1,0 N roztok hydroxidu lithného (1,0 ml, 1,0 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke .'směsi methyl- 5-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-lH-benzimidazol-2-aminoacetatu (0,16 g, 0,41 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a vodě (10 ml). Po 1 h se reakční směs odpaří na malý objem na rotační odparce a ochladí v ledové lázni před neutralizací 1,0 N roztokem kyseliny octové (1,0 ml). Tuhá látka se oddělí, promyje chladnou vodou a vysuší na vzduchu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,15 g,
100 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 379,2 (M + Hj*.
Příklad 28
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyljmethylamino]karbonyl]—4—(3,3-dimethylbutyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[([(benzimidazol- 2-yl /methylJ.methylamino-Jkarbonýl-J-A-C-Sy-S-dimethyl^ butyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Diisopropylethylamin (0,94 ml, 5,4 mmol) se přidá k míchanému roztoku methyl-(±)-7-karboxy-4-(3,3-dimethylbutyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,39 g, 1,08 mmol), 2-(methylaminomethyl)benzimidazol-(bis-trifluoracétatu) (0,42 g, 1,08 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,22 g, 1,62 mmol) a
- 214 • · -ρ.
• ··· • i • e
1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,31 g, '1,62 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (8 ml) při teplotě místnosti. Po 23 hodinách se reakční.směs zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (2 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (25 ml). Vysušení síranem hořečnatým,. odpaření a chromatografie na silikagelu (7% směs.-.methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,39 g, 71 %) ve formě bílé tuhé látky.
. Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 506,4 (Μ + H)*.
b) Kyselina-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimid- ...
azol-2-yl)methylJmethylamino J karbonylJ-4-(3,3-dimethylbutyl )-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová .
1,0 N roztok hydroxidu lithného (1,0 ml, 1,0 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro~7-[[[(benzimid-azol-2-yl)methylJmethylamino JkarbonylJ-4-(3,3-dimethylbutyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,38 g, 0,75 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml).a vodě (10 ml). Po 50 min se reakční směs odpaří na malý objem na rotační odparce a ochladí na ledové lázni před neutralizací 1,0 N roztokem kyseliny octové (2,5 _ ml JT.uhá_lá.tka-se-oddělí , promyj e~chíadnou’vodou a vysuší na vzduchu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,27 g, 73 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 492,2 (Μ + H)*.
Příklad 29
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimid215
4* * φ φ r · φ ο φφ • · » Φ * *
Α Φ Φ « <><
Φ * jj » • Φ ' ·’ β
Φ»« »
9'· azol-2-yl)methylJamino J karbonylJ-4-(3,3-dimethylbutyl)-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(±)i-2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [[ (benzimida zo1-2-yl)methyl]amino J karbonyl3-4-(3,3-dimethylbutyl) -3 -oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat . Diisopropylethylamin (0,79 ml, 4,56 mmol) se přidá k míchanému roztoku methyl-(+)-7-karboxy-4-(3,3-dimethylbutyl)-3-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,33 g, 0,91 mmol), 2-(aminomethyl)benzimidazoldihydrochlořidhydrátu (0,3 g, 1,36 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,18 g, 1,36 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,26 g, 1,36 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (8 ml) při teplotě místnosti. Po 20 h se reakční směs zředí dichlormethanem (70 ml) a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu (7% směs methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,25 g, 56 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 492,4 (Μ + H)-.
b) _Ky_selina_/.±.)_r2.,.3_,-4-,-5-tetrah-yd-ro—7-[-[-[-(-benzimid^-^ azol-2-yl)methylJaminoJkarbonyl)-4-(3,3-dimethylbutyl)-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová
1,0 N roztok hýdroxidu lithného (1,0 ml, 1,0 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methylJ amino Jkarbonyl]-4-(3,3-dimethylbutyl}-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,24 g, 0,49 mmol) v tetrahydrofu-
• · » 1
216 *
« ·· ránu (8 ml) a vodě (8 ml). Po 2,5 h se reakční. směs odpaří na malý objem na rotační odparce a ochladí se v ledové lázni před neutralizací 1,0 N roztokem kyseliny octové (1,2 ml). Obdržená tuhá látka se oddělí, promyje chladnou vodou a vysuší na vzduchu s obdržením sloučeniny.podle nadpisu .(0,25 g, 109 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 478,2 (M + H)*.
Příklad 30
Příprava kyseliny ( +)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-azabenzimid azo1-2-y1)methyl]methy1amino]karbony1]-4-(3,3-dimethy1butyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-azabenzimida zol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-(3,3-dimethy1butyl)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Diisopropylethylamin (0,53 ml, 3,0 mmol) se přidá k míchanému roztoku methyl-(+)-7-karboxy-4-(3,3-dimethylbutyl)-3-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,22 g, 0,61 mmol), 2-(methylamino)methyl-4-azabenzimidazol-diacetatu (0,29 g, 1,0 mmol), hydrátu 1 l-hydroxybenzotriazol-u— (Q/L-S-gr -0 ,-91^ mmolp a_l^(3^ďimetfíylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,17 g, 0,91 mmol) v bezvodém acetonitrilu (12 ml) při teplotě místnosti. Po 21 h se reakční směs odpaří, zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje postupně 5% roztokem hydrogenúhličitanú sodného (2 x 20 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromátografie na silikagelu (7% směs methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,147 g, 48 %) ve formě bílé tuhé látky.
- 217
Ά « e · .
* ♦ · · ato»· «a ··«· to, to.
to v:
to
• a- 4 © • · · * « to* ·
«. ·«· ···' • « síť, 4 ·
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 507,4 (Μ + H)*.
b) Kyselina (+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[([(4-azabenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl] -4-(3,3-dimethylbutyl )-3-οχο-1Η-1,4-benzodiazepín-2-octová .
1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,69 ml, 0,69 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi methyl (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-azabenzimidazol-2-yl)methyl ]methylamino]karbonyl]-4-(3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,14 g, 0,276 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) a vodě (8 ml). Po 2 h se reakční směs odpaří, na malý objem na rotační odparce á ochladí v le dové lázni před neutralizací 0,1 N roztokem kyseliny octové (0,69 ml). Pevná látka se oddělí, promyje chladnou vodou a vysuší na vzduchu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,074 g, 54 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 493,2 (Μ + H)*.
Příklad. 31
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[[l-[(benzimid azol - 2-yl-).me.thyl-[ benz-i-m-idazol-2-yl(methyl·] a mino ] Karbony!-]' -4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-([[[l-[(benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yljmethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-acetat .
Diisopropylethylamin (0,27 ml, 1,53 mmol) se přidává k míchanému roztoku methyl-(S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo218 > · · · 4 « ·' » * • 9 ft » (* » '4 4 «4 ·· · « >
» · * ««· 4·· »
4 4»
-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,14 g, 0,34 mmoí), 2-[.[l-[ (benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol]methyl]amin-[bis(trifluoracetatu)] (0,17 g, 0,34 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotríazolu (0,064 g, 0,48 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,091 g, 0,48 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) při teplotě místnosti. Po. 22 h se reakční: směs odpěří, zředí dichlormethanem (70 ml) a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2.x 30 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu (7% směs methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,080 g, 43 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 552,2 (M + H)+. ·
b) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[[l-[(benzimida zol-2-y1)methyl]benzimidazol-2-y1]methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,36 ml, 0,36 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[[l-[(benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]amino]karbonyl]-4rmethyl--3--=oxo-lH-l , 4-benzodiazepin-2-acétatu ( 0, ÓfT g, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a vodě (4 ml). Po 2 h se reakční směs odpaří na malý objem na rotační odparce a ochladí v ledové lázni před neutralizací 1,0 N roztokem kyseliny octové (0,69 ml). Roztok se lyofilizuje na surový produkt (0,086 g) ve formě bílého prášku. Čištění na C-18 Bond Elute (0% až 20% směs acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové) poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílého prášku.
- 219 Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 538,2 (Μ + H)' «0 00 ·'· »' > · · · * * /00· 9 · » 0* · · * &
ι 0 0 '> 0 0 0'
0 0 0 * ·' 5 »0 0» *·.
0 · · ·
Ϊ 6 0 · *
0 «00 * 0·
Příklad 32
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[bis[(benzimidazol-2-yl)methyl]aminóJkarbonyl]-4-methyl-3~oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[bis[(benzimidazol-2-y1)methyl]amino)karbonyl]-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Diisopropylethylamin (0,22 ml, 1,29 mmol) se přidává k míchanému roztoku methyl-(S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,075 g 0,26 mmol), bis[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino[tris(trifluoracetatu)] (0,16 g, 0,26 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,05 g, 0,36 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,069 g, 0,36 mmol) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) při teplotě místnosti Po 17 h se reakční směs odpaří, zředí dichlormethanem (8Q ml) a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodné ho (2 x 20 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml). Sušení _s_í ranem_hořečnatým,. odpařenía chr oma togřaf 'ie' nasilikagel u (7% směs methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,05 g, 36 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m]e 552,2 (Μ + H)*.
b) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[bis((benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-IH-1,4-benzodiazepin-2-octová
220
1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,23 ml, 0,23 mmol} se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[bis[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,05 g, 0,09 mmol) v'tetrahydrofuranu (6 ml) a vodě (4 ml). Po 1 h se reakční :směs odpaří na malý objem na rotační odparce a ochladí v ledové lázni před neutralizací 1,0 N roztokem kyseliny octové (0,3 ml). Pevná látka se oddělí, promyje chladnou vodou a vysuší na vzduchu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,048 g, 98 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 538,2 (Μ + H)*.
Příklad 33
Příprava kyseliny (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[bis[(benzimidazol -2-yl)methyljaminoJkarbonylJ-3-oxo-4-(2-fenethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[bis[(benzimidazol-2~y1)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Diisopropylethylamin (0,3 ml, 1,74 mmol) se přidá k míchanému roztoku methyl-(±)-7-karboxy-3-oxo-2-(2-fenethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,11 g, 0,29 mmol), bis((benzimidazol-2-yl)methyl]amin[tris(trifluoracetatu)] (0,18 g, 0,29 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,058 g, 0,43 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,083 g, 0,43 mmol) v bezvodém acetonitrilu (12 ml) při teplotě místnosti. Po
- 221 *'4 »·
Λ · « •a · ··>
a · á , ·,· a a * « fl · a .s a .i , ·
a.Ť“ * a · a a ·' a a a á a a á -v· . » a**·· h se reakční směs odpaří, zředí, dichlormethanem (100 ml) a promyje postupně 5% roztokem,hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu (7% směs rozpouštědel methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu, podle nadpisu (0,13 g, 70 %). ve;.formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 642,2 (Μ + H)1.
b) Kyselina (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[bis[(benzimidazol-2-yl )methyl ]amino]karbonyl ]-3-oxč>-4-( 2-fenethyl )-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová
1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,6 ml, 0,6 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[bis[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,13 g, 0,20 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a vodě (5 ml). Po 18 h se reakční směs odpaří na malý objem na vakuové odparce a ochladí v ledové lázni před neutralizací 1,0 N roztokem kyseliny octové (0,6 ml). Roztok se lyofilizuje na surový produkt (0,092 g, 77 %) ve formě bílého prášku..Chromatografie na nosiči ODS (eluce se stupňovým' grádientem'”5%-až''30%-’směsí rozpouštědel '-·. -- —— acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 628,2 (Μ + H)*.
Příklad 34
Příprava ethyl-(±)-3-[[[2-(benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]• 4 4»
222 »0 · · ' · ♦ * · · *♦ · • 4 4 4 ^4 • « «·. 4 4 ti «4 • 4 '9'
4 · • 4 · *· · ♦ • 4' *'» sukcinoyl]amino-4-pentinoatu
a) (±)-4-Ethinyl-2-azetidinon
4-Acetoxy-2-azetidinon (9,0 g, 69,7 mmol) se přidává pomalu k roztoku ethinylmagnesiumchlorídu (31 ml 0,5 M· roztoku v tetrahydrofuranu, 0,55 mmol). při 0 °C. Po 1,5 h se přidá 1,0 N roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a směs vyjme ethylacetátem (300 ml) a postupně promyje 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml). Po vysušení síranem hořečnatým á odpaření se obdrží sloučenina podle nadpisu ve formě světle hnědé tuhé látky. ' *
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 96,0 (Μ + H)*.
b) Ethyl-(±)-3-amino-4-pentinoat
Směs (±)-4-ethinyl~2-azetidinonu (1,3 g, 13,68 mmol.);, ethanolu (54 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (6 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti před úpravou pH na.8,0 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté šě~éxtráhuje“ “ethylacetátem- (~3~ x- -70-ml·)—a--spo jené -ethylacetat tové vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (50 ml). Sušení síranem hořečnatým a odpaření poskytuje sloučeninu podle nadpisu (1,06 g, 55 %) ve formě hnědavé kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 141,9 (M+H)*.
c) Methyl-[ [ 2-(benzimidazol-2-yl)ethyl ] amino ]sukcinát it · · · »
223
37Karbomethoxypropionylchlorid {0,6 g, 4,0 mmol) se přidá při 0 °C k míchanému roztoku 2-aminoethylbenzimidazoldiacetatu (1,13 g, 4,0 mmol) a diisopropylethylaminu (2,59 g, 20 mmol) v suchém dichlormethanu (45 ml). Po míchání po dobu 1,5 h při teplotě místnosti se;reakční směs zředí díchlormethanem (50 ml) a promyje postupně vodou (30 mlj,
5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného.(30 ml).a roztokem chloridu sodného (30 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu (8% směs rozpouštědel methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,2 g, 18 %) ve formě žluté tuhé látky..
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 276,4 (Μ + H)*.
Γ
d) Kyselina [[2-(benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]jantarová
Směs methyl-[[2-(benziraidazol-2-yl)ethyl]amino]sukcinatu (0,2 g, 0,73 mmol), 1,0 N roztoku hydroxidu sodného (1,82 ml, 1,82 mmol) a methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a poté se odpaří do sucha. Přidá se voda (5 ml), roztok se zneutralizuje 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,82 ml) a výsledný roztok se lyofilizuje s obdržením surové sloučeniny podle nadpisu (0,23 g) ve formě bělavého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 261,9 (Μ + H)*.
e) Ethyl-(±)-3-[[[2-(benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]sukcinoyl]amino-4-pentinoat
Diisopropýlethylamin (0,32 ml, 1,83 mmol) se přidává k míchanému roztoku ethyl-(+)-3-amino-4-pentinoatu (0,12 g, 0,88 mmol), kyseliny [ [ 2-(benzimidazol-2-yl)ethyllamino]224 ftft *· *ί · a * ·' · ·· > # · » ft· ft* >· ftftft* • ft ft! ♦ ft ···' ··· jantarové (0,19 g, 0,73 mmol), hydrátu l-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,1 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,21 g, 1,1 mmol) v*.bezvodém acetonitrilu (15 ml) a dimethylformamidu (3 ml) při teplotě místnosti. Po 23 h se reakční směs.odpaří, zředí, dichlormethanem (100 ml) a promyje postupně 5% roztokem'hydrogénuhličítánu sodného (2 x 25 ml) a roztokem chloridusodného (25 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu (7% směs rozpouštědel methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,07 g, 25 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 385,4’(Μ + H)*.
Příklad 35
Příprava kyseliny (±)-3-[[[2-(benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]sukciňoyl]amino-4-pentinové
a) Kyselina (±)-3-[[[2-(benzimidazol-2-yl)ethyllamino]sukcinoyl]amino-4-pentinová
1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,78 ml, 0,78 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi ěthýr+_( ± 3- ['[ [ 2(Běh ž imidázo 1= 2-y Γ/ethy r]amino] - J ----sukciňoyl]amino-4-pentinoatu (0,12 g, 0,31 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), vody (5 ml) a acetonitrilu (1 ml)..Po 3 h se reakční směs odpaří na malý objem na rotační odparce a ochladí v ledové lázni před neutralizací 1,0 N roztokem kyseliny octové (0,78 ml). Roztok se lyofilizuje na surový produkt (0,167 g) ve formě bílého prášku. Chromatografie na nosiči ODS (10% směs rozpouštědel acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) poskytuje sloučeninu podle
225 «« «* «η · « • ♦ *·
nadpisu ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 357,1 (m + H)*.
Příklad 36
Příprava kyseliny (±)-3-[[[4-(4-azabenzimidazol-2-yl)butanoyljglycyl] amino ]-4-pentinové (SB-237554) *
a) Methyl-(4-azabenzimidazol-2-yl)butyrat
Triethylamin (319 ml, 22,9 mmol) se.přidává ke směsi 2,3-diaminopyridinu (2,5 g, 22,9 mmol) a methyl-4-(chloroformyl)butyratu (3,77 g, 22,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C. Po míchání po dobu 16 h při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do. sucha ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové (25 ml) a zahří vá na 110 °C. Po 93 h se reakční směs ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Tmavě hnědý zbytek se zředí vodou (40 ml) a dichlormethanem (40 ml) a směs se neutralizuje na pH 7,5 5N roztokem hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a roztokem- chtoridu-sodného- / 30 -ml ) Sušení— sí ranem-hořečnatým-, od paření a chromátografie na silikagelu (7% směs rozpouštědel methanol/dichiormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,47 g, 9 %}.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 220,0 (Μ + H)*.
b) Kyselina (4-azabenzimidazol-2-yl)máselná
226 • fl flfl * * « fl t ·· i flfl · ·.
• · · >
• fl fl· • fl «·· • · · flfl» * 4 · · ·' I fl * flfl'' fl » • β » • flfl fl · fl fl. fl • fl r*fl
Směs methyl-(4-azabenzimidazol-2-yl)butyratu (0,47 g, 2-,13 mmol), 1,0 N roztoku hydroxidu sodného (6 ml, 6,0 mmol) a.methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 5,5 h a poté'se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě (2 ml) a neutralizuje 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,73 ml). Výsledná tuhá látka se oddělí a suší na vzduchu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,32 g, 73 %) ve formě žlutého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 206,0 (Μ + H)*.
c) Ethyl-(+)-3-[[(N-terc.butoxykarbonyl)glycyllamino]-4-pentanoat
Diisopropylethylamin (0,92 ml, 5,32 mmol) se přidá k míchanému roztoku ethyl.-( + )-3-amino-4-pentinoatu (0,3 g,
2,13 mmol), Boc-Gly (0,56 g, 3,19 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,43 g, 3,19 mmol) a
1—(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,61 g, 3,19 mmol) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) při teplotě místnosti. Po 34 h se reakční směs odpaří, zředí . dichlormethanem (70 ml) a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 15 ml) a roztokem chloridu sodného (15 ml).Sušení síranem horečnatým, odpaření a chromátógřafiě~na“sil'ikagelu—(směs-rozpouštědel----------------- .
ethylacetat/hexan 1:1) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,5 g, 79 %) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 299,2 (Μ + H)*.
d) Ethyl-(±)-3-[(glycyl)amino]-4-pentinoat-trifluoracetat
Roztok kyseliny trifluoroctové (5 ml) a dichlormetha«· «· 9r 9 9 ····
227
9 ··
9 9 «β, 9 9 · 911 «9 * . · 9 . <· 9 »
nu (15 ml) se přidá najednou při teplotě místnosti k ethyl - (+) -3 - [ [.(N-terc. butoxykarbonyl) glycyl ] amino ] - 4-pentanoatu (0,5 g, 1,68 mmol). Po 30 min se roztok· odpaří na rotační odparce a zbytek se.rozpustí v toluenu s opětovným odpařením (pro odstranění zbytkové kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny podle, nadpisu (0,55 g, 106 %) ve formě světle žluté sirupovité látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 199,2 (M + Η)4-.
e) Ethyl-(±)-3-[[[4-(4-azabenzimidazol-2-yl)butanoyl·]glycyl]amino]-4-pentinoat
Diisopropylethylamin (0,94 ml, 5,43 mmol) se přidá k míchanému roztoku ethyl-(±)-3-[ (glycyl)amino]-4r-pentinoat-trifluoracetatu (0,55 g, 1,76 mmol), kyselině
4-(azabenzimidazo-2-yl)máselné (0,32 g, 1,55 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,31 g, 2,33 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl ) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,45 g, 2,33 mmol) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) při teplotě místnosti... Po 64 h se reakční směs odpaří, zředí dichlormethanem (100 ml) á promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (2 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (25 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu (7%_směs' rozpouštědel- méthanol/diOhTormethanj poskytuje-” sloučeninu podle nadpisu (0,11 g, 18 %) ve formě, bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 386,4 (Μ + Η)4-.
f) Kyselina (±)-3-[[[4-(4-azabenzimidazol-2-yl)butanoyl]glycyl]amino]-4-pentinová
- 228 »> »·
9r · 1 *
9 4·
4' 4 · * ι ·/· • 4 4 · • 4 44
4· ···· • 4 4 • 4 *
·. · 4
4'J · 4 ·
91 9«
4 · 1 • 9 4 ·' •44 444
1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,71 ml, 0,71 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi ethyl-(±)-3-[[[4-(4-azabenzimidazol-2-yl)butanoyl]glycyl]amino]-4-pentinoatu (0,11 g, 0,285 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), vody (5 ml) a acetonitrilu (1 ml). Po 2 h se reakční směs odpaří na malý objem na rotační odparce a ochladí v ledové lázni před neutralizací 1,0 N roztokem kyseliny’octové (0,70 ml). Roztok se·lyofilizuje na surový produkt (0,1 g, 100 %) ve formě bílého prášku. Chromatografie na nosiči ODS (5% směs rozpouštědel acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/é 358,4 (Μ + Η)*.
Příklad 37
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylben zimida zol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Dimethyl-D-malat-O-trifluormethansulfonat
Roztok diméthyl-D-malatu (12,96 g, 80 mmol) a ’ pyridinu-('678~ml7· '84“mmol·)- v suchém-dichl-ormethanu .(50 ml) se přidává po kapkách pod atmosférou argonu při 0 °C k roztoku anhydridů kyseliny trifluormethansulfonové (14,2 ml, 84 mmol) v suchém dichlormethanu (40 ml) v baňce vysušené nad plamenem. Výsledná žlutooranžová směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 min a poté při teplotě místnosti po dobu 4 h. Reakce se ukončí přídavkem vody (50 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje postupně vodou (3 x) a roztokem chloridu sodného. Vysušení síranem hořečnatým
229
*] · · * · · * · · ár& Mi*
a odpaření^poskytuje sloučeninu podle nadpisu (22,45 g, 95 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 295 (Μ + H)*.
b) Dimethyl-N-(2-kyanofenyl)-D-aspartat
Roztok dimethyl-D-malat-O-trifluormethansulfonatu (22,4 g, 76,2 mmol) v chloroformu (40 ml) a hexanu (40 ml) se přidá k roztoku 2-aminobenzonitrilu (9,0 g, 76,2 mmol) a 2,6-di-terc.butylpyridinu v chloroformu (50 ml) a hexanu (50 ml) v baňce vysušené nad plamenem při 0 °C pod atmosférou argonu. Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 min a poté při teplotě místnosti po dobu 3 d. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme ethylacetatem a promyje postupně 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 x) a roztokem chloridu sodného. Sušení síranem hořečnatým, odpaření a mžiková chromatografie na silikagelu (12% směs ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (12,3 g, 62 %) ve formě čiré olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 263,3 (Μ + Η)*.
c) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazep'in-2 -acetat ---------r- --------. ·-—.............—
Směs dimethyl-N-(2-kyanofenyl)-D-aspartatu (12 g,
45,7 mmol), triethylaminu (7,64 ml, 54,84 mmol) a Raneyova niklu (46 g, vlhký, předběžně promytý methanolem) v methanolu (200 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 2 d. Katalyzátor se odstraní filtrací a promyje methanolem (3 x). Odpaření a mžiková chromatografie na silikagelu (0 až 5% směs methanol/dichlormethan) poskytuje
230 sloučeninu podle nadpisu (7,93 g, 74 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 235,3 (Μ + H)*.
d) Methyl-(3)-2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Tetrabutylamoniumtribromid (5,16 g, 10,7 mmol) se přidává po částech k roztoku methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-r2-acetatu (2,5 g, 10,7 mmol) v chloroformu (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 d. Poté se přidá voda (30 ml) a organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného:. Sušení síranem hořečnatým, odpaření a mžiková chromatografie na silikagelu (0 až 5% směs methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (1,99 g, 60 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 313,0 (M+H)*.
e) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[·[ [ (4-aza-5-methylbenzimidazol-2-ylJmethylJmethylamino Jkarbonyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat '
Směs obsahující methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydró-7-brom-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (624 mg, 2 mmol), 2-(aminomethyl)-4-aza-5-methylbenzimidazoldihydrochlorid (695 mg, 2,8 mmol), diisopropylethylamin (1,8 ml, mmol) a bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (126 mg,
0,18 mmol) v N-methylpyridinu (22 ml) se zahřívá při 110 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 48 h. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce (vysoká hodnota vakua) a zby231 • 0 ··
0; · ♦ « 00 • * · · ·
0· 0*
0,
4ι
4· 0«··
0. · · • 0 0
4: 0 >
•ϊ 0 0 0 β a1 a a
I · 0 *·· | 0 0 0» ♦ ·· ·00>· • 0J· • 0 0 tek se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu (0,5 až 5% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (170 mg, 19,5 %) ve formě bledě žluté tuhé látky.
..Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 437,5 (Μ + H)*.
f) Kyselina (s)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[. [ [ (4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino jkarbonyl]-3-οχο-1Η-1,4-benzodiazepin-2-octová
1,0 M roztok hydroxidu lithného (0,6 ml, 0,6 mmol) se přidává po kapkách k roztoku methyl-(s)-2,3,4, 5-tetrahydro-7-[ [ [ (4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl ] methy lamí no]karbonyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (170 mg, 0,39 mmol) v methanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá po dobu 20 h a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě okyselené 30% roztokem kyseliny trifluoroctové a čistí chromatografií na nosiči ODS (5% směs acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Odpaření a lyofilizace poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bělavého prášku.
[a]n 25 - 74,5° (c = 1, CH3OH).
'Hmotnostní 'spektrometrie-'(ESj~m/e*423)2 ‘ (M + Hj*.-----Elementární analýza: vypočteno pro C Η N 0 .2 TFA . 1,75 H20 (%) C 44,03, H 4,06, N 12,32, nalezeno (%)
C 44,33, H 4,04, N 12,28.
Příklad 38
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[benzimidazol- 232-
« · * · · ft · • · » • · · • · • ft ft.
• ft «
«· ·* «·** ft ft «
-2-yl)methylJamino JkarbonylJ-3-oxo-lH-l,4-benzodia2epin-2-octové
a) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-jod-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Komplex pyridin-chlorid jodný.. .Chlorid jodný (100 ml,
M. roztok v dichlormethanu) se přidává pomalu do roztoku pyridinu (8,5 ml, 105 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) při 5 °c pod atmosférou argonu tak, aby se udržovala teplota , mezi 10 až 15 °C. Směs se míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 20 min, potom se přidá hexan (50 ml) a směs se míchá v chladné lázni po dobu dalších 30 min. Tuhá látka se oddělí filtrací s odsáváním, promyje postupně hexanem a petroletherem a vysuší s obdržením činidla (22,5 g) ve formě žluté krystalické tuhé látky.
Komplex pyridin-chlorid jodný (1,27 g, 5,28 mmol) se přidává po částech k roztoku methyl-(S-2,3,4,5-tetrahydro--3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (1,18 g, 4,8 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a methanolu (20 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 min a poté se přidá 1 N roztok hydrogensiřičitanu sodného (20 ml). Tuhá látka se oddělí filtrací s odsáváním a promyje diethyletherem. Sušení poskytuje' sloučeninu podle_nadpisu^(1,72 g, kvantitativní------výtěžek) ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ÉS) m/e 361,2 (Μ + Η)*.
b) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[behzimidazol-2-yl)methyl]amino Jkarbonyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
233
Μ ·· Φ< Φ Φ ·· • · ·9 • · · a · • · « • · · · • · « · φ, φφφ φφφ φ «J'
Směs methyl-(.S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-jod-3-oxo-1Η-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (1,08 g, 3 mmol), hydrátu 2-aminomethylbenzimidazoldihydrochloridu (924 mg, 4,2 mmol), diisopropylethylaminu (2,6 ml, 15 mmol) a bis(trifenylfosf in)palladium( II) chlorid (211 mg, 0,3 mmol) v N-methylpyridinu (30 ml) se zahřívá při 110 °C pod.atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce (vysoká hodnota vakua) a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na. silikagelu (0 až 7% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (530 mg,
%) ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 408,1 (M + H)-.
c) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[benzimidazol-2-yl)methylJaminoJkarbonyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 37(f), s použitím' methy1-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[benzimidazol-2-yl)methyl]amino J karbony!]-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetatu místo methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidasol-2-yl)methylJmethylaminoJkarbonylJ-3- . -oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetatu se připraví sloučenina “ podle nadpisu · (66%) ve formě bílého prášku. --— —------:.
[a] 25 - 145,3° (c = 1, CH OH).
n 3
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 394,2 (Μ + Η)·.
Elementární analýza: vypočteno pro c2OH.lsNs04 . 2 TFA . 0,125 HaO (%) C 46,22, H 3,43, N 11,23, nalezeno {%)
C 46,13, H 3,78, N 11,49.
234 ·· ftft * ftft ft ft, · ·· • ft · • · ft (i.
Příklad 39
Příprava kyseliny (±)-N-[2-(aminomethyl)-4-[ [[(.4-aza-5-me thy 1 ben z imida z o1-2-y1) methyl ] methylamino ] karbonyl ] f eny 1 ] aspartové /
a) Methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-ylJmethyl]methylamino]karbonyl]-3-oxo-1,4-benzdiazepin-2-acetat
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (130 mg, 0,75 mmol) se přidá k roztoku
I ' * :· · · methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (190 mg, 0,68 mmol), 2-(aminomethyl)-4-aza-5-methylbenzimidazoldihydrochloridu (169 mg, 0,68 mmol), hydrátu 1-hydróxybenzotriazolu (lpi mg, 0,75 mmol) a diisopropylethylaminu (0,39 ml, 2,24 mmol) v bezvodém dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po 20 h se reakční směs odpaří na rotační odparce (vysoká hodnota vakua) a zbytek se podrobí chromatografií na silikagleu (1 až 6,5% směs methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (260 mg, 88 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie ( ESj-m/e—437-, 5 --(M-+- Hj—
b) Kyselina (.±)-N-[2-(aminomethyl)-4-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl Jmethyl ]methylainino Jkarbonyl ] fenyl ] aspartová
Podle způsobu příkladu 37(f), s použitím methyl-(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-ylJmethyl ] methylamino] karbonyl ]-3-oxo-lH-l, 4-
235
4
4.
4 4« φ 4 4 · • 4 4 4 4 • 4
-benzodiazepin-2-acetatu místo methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyljmethylamino]karbonylj-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu se připraví .sloučenina podle nadpisu (66 %) ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 441,2 (Μ + Ή)*.
Elementární analýza: vypočteno pro c2;LH24Neos · 2 TFA . 2,25 H20 (%) C 42,08, H 4,38, N 11,78, nalezeno (%)
C 42,01, H.4,18, N 11,55.
Příklad 40
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-ylJmethyl]amino JkarbonylJ-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-2,3,4,S-tetrahydro^-y-f [ [ (4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yljmethyl]amino]karbonylJ-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu příkladu 38(b), s použitím 2-(ami nome thyl) -4-aza-5-methylbenzimidazoldihydrochloridu, _mlstQ_hydr.átu_.2f.aminomethylbenziinidazoldi-hydroch-loridu- se- - — připraví sloučenina podle nadpisu (63 %) ve formě jantarově žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 423 (Μ + H)*.
b) Kyselina-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methylJaminojkarbonyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové.
- 236' ·· • « ♦ · • · ·· • · · · • · · · «· ®·
Podle způsobu příkladu 37(f), s použitím methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-lH-1,4-benZodiazepin-2-acetatu místo methyl-(S}-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetatu, se připraví sloučenina podle nadpisu (50 %) ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 409,2 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro CaoHaoNeOs . 1,75 TFA . Hao (%) C 45,09, H 3,82, N 3,45, nalezeno (%)
C 45,18, H 4,10, N 13,58.
Příklad 41
Příprava (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-[2-(pyrid-3-yl)ethyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu
a) terč.Butyl-4-fluor-3-[[2-(pyrid-3-yl)ethyl]amino]benzoat
------směs-terc-;butyl'-4-f luor-3-methy lbenzoatu -(3 /8 3-gn.....
18,22 mmol), N-bromsukcinimidu (3,57 g, 20,24 mmol), benzoylperoxidu (0,22 g, 0,91 mmol) a tetrachlormethanu (90 ml) se vaří pod zpětným chladičem. Po 16 h se reakční směs ochladí ve směsi ledu a vody a zfiltruje. Filtrát se odpaří. Zbytek se ponechá projít slabou vrstvou silikagelu (20% směs ethylacetat/hexan) pro odstranění výchozích materiálů a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (90 ml) a rychle se přidá 3-(2-aminoethyl)237· φ φφφφ ► φφφφ • φ « φ φ φφφ pyridin (6,97 g, 57 mmol). Reakce je mírně endothermní. Směs * X # — se míchá přes noc a poté se odpaří. Zbytek se zředí diethyletherem (100 ml) a postupně promyje 1,0 N roztokem hydroxidu sodného (30 ml), vodou (30 ml) a roztokem chloridu sodného (30 ml). Sušení síranem·-hořečnatým, odpaření a chromatografie na silikagelu (10% směs methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (2,58 g, 59 %) ve formě žluté olejovíté kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 331 (M + H)4“.
b) terč.Butyl-(S)-4-fluor-3-[2-aza-4-(benzyloxykarbonyl)amino-3,6-dioxo-6-methoxy-2-[2-pyrid-3-yl)ethyl]hexylJbenzoat
Dicyklohexylkarbodiimid (1,86 g, 9 mmol) se přidá k roztoku terc.butyl-4-fluor-3-[[2-pyrid-3-yl)ethyl lamino]benzoatu (2,7 g, 8,18 mmol), β-methylesteru
N-Cbz-L-ašpartové kyseliny [J.Am'. Soc., 79, 5697 (1957),
2,53 g, 9 mmol] a hydrátu l-hydroxybenzotriazolu (1,2 g, 9 mmol) v bezvodém. dimethylformamidu (10 ml) při teplotě místnosti. Po 24 h se směs zředí diethyletherem (25 ml) a zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a zbytek se zředí diethyletherem (50 ml) a promyje vodou (2 x 10 ml) a roztokem chloridu sodného (10 ml). Sušení síranem hořečnatým, —odpaření— a -chromatograf ie -na- s-i-l-i-kagel-U'- ( s použitím di-ehlor-— methanu jako eluentu) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (2,4 g, 49 %) ve formě bezbarvé olejovíté kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 594 (Μ + H)4“.
c) terč.Butyl-(S)-4-fluor-3-[4-amino-2-aza-3,6-dioxo-6-methóxy-2-[2-pyrid-3-yl)ethyl]hexyljbenzoat
238. -»· * to • · · • · « · •toto ··· • to »· ··
Směs terč.butyl-(s)-4-fluor-3-[2-aza-4-(benzyloxykarbonyl)amino-3,6-dioxo-6-methoxy-2-[2-pyrid-3-yl)ethyl]hexyl]benzoatu (2,4 g, 4 mmol), 10% palladia na uhlíku (184 mg, 0,17 mmol) a methanolu (17 ml)· se třepe při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku při tlaku 345 kPa (50 psi). Po .1,-5 h se reakční směs zfiltruje CelitemH a odpaří. Chromatografie na.silikagelu (10 % methanolu ve' směsi ethylacetat/chloroform 1:1) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (1,1 g, 59 %) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) 460 (M + H)*.
d) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-(terč.butoxykarbonyl)-4-[2-(pyrid-3-yl)ethyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Roztok terč.butyl-(S)-4-fluor-3-[4-amino-2-aza-3,6-dioxo-6-methoxy-2-[2-(pyrid-3-yl)ethyl]hexyl]benzoatu (0,64 g, 1,39 mmol) v bezvodém dimethylsulfoxidu (5,7 ml) se zahřívá pod atmosférou argonu na olejové lázni nastavené na 120 až 125 °c. Po 17,5 h se reakční směs ochladí ve směsi ledu s vodou a zředí vodou (12 ml). Směs se extrahuje ethylacetatem (3 x 20 ml) a spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí vodou (10 ml) a roztokem chloridu sodného (10 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření a čhromatografie
-----na silikagelu—(směs--rozpouštědel—dichlormethan/methanol-- 9-:-1-) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,15 g, 33 %) ve formě téměř bezbarvé, tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie. (ES) m/e 440 (Μ + H)*.
e) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-4-[2-(pyrid-3-yl)ethyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
239
M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (0,5 ml) se přidá k roztoku methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7- (terč.butoxykarbonyl.) -4-[2-(pyrid-3-yl)ethyl]-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat (0,18 g, 4,1 mmol) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Odpaření, ve vakuu, rozpuštění v toluenu a opětovné odpaření (3 x 10 ml) poskytuje/sloučeninu podle nadpisu (0,12 g, 65 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 384 (Μ + H)*.
f} Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl}methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-[2-(pyrid-3-yl)ethyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Směs methyl-(5)-2,3,4,5-tetrahydro-7-karboxy-4-[2-(pyrid-3-yl)ethyl]-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,12 g, 0,26 mmol) a thionylchloridu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Výsledný oranžový roztok se odpaří do sucha s obdržením žlutooranžové pěny. Ta se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a získaný roztok se přidává po kapkách k roztoku obsahujícímu hydrát
2-aminomethylbenzimidazoldihydrochloridu (0,058 g, 0,26 mmol), pyridinu (0,72 g, 9,1 mmol) a triethylaminu (0,55 g,
- 5,46 -mmol)-v- dichlormethanu (-1-5—ml·)- při 0 - °C pod -atmosférou- argonu. Reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po 25,5 h se přidá k reakční směsi dichlormethan (200 ml) a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) s obdržením světle žluté sraženiny, která se odděluje filtrací a suší na vzduchu se získáním sloučeniny podle nadpisu (0,030 g, výtěžek 22 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/s 513 (Μ + H)*.
• 00 ·*
0 0 0» • · * · ·· «·· «·· • 0 ·
0« 00 4 — 240 **·..·* · · · 0 00 0
Ϊ· · 0 ft tf • β · ií
g) (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-[2-(pyrid-3-yl)ethyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat *
1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,57 ml, 0,57 mmol) se.přidává po kapkách při teplotě místnosti ke směsi méthyl-(S) -2,3,4,5-<tetrahydro-7-[ [ [ (benzimidazol-2-yl)methyllamino]karbonyl]-3-oxo-4-[2- (pyrid-3-yl)ethyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,030 g, 0,059 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (5 ml). Výsledný .světle hnědožlutý roztok se míchá po dobu 21,5 h a poté se odpaří na rotační odparce, výsledný.zbytek se lyofiližuje s obdržením surového produktu ve formě žlutavého prášku. Preparativní vysokotlaká kapalinová chromatografie (sloupec PRP-l*1, stupňový gradi·^ ěnt, 10 až 20% směs acetonitril/voda s.obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctová) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,010 g, výtěžek 34 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 499 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro c2?H36Ne°A · 3 C HF 0 . 3 HCI . 3.HO {%) C 37,41, H 3,41, N 7,52, nalezeno (%) C 37,6, H 3,52, N 7,52.
Příklad 42
Příprava ethyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol- 2-yl) methyl ] methylamino ] karbonyl ] -4-methyl-3 -oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetatu
a) Ethyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl ] methylamino] karbonyl ]-4-methyl-3-oxo-lH- 241 A • 9
B fl • · • 4 9«
B fl · 9
Β · · *í ««· ·· * ·· ··
-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Plynný chlorovodík se probublává ethanolem (200 ml) po dobu 10 min, poté se přidá kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová (2,00 g, 4,5 mmol). Reakční směs se míchá při” teplotě místnosti po dobu 24 h a poté se odpaří do sucha na vakuové odparce. Zbytek se rozpustí v toluenu s následným odpařením (2 x) pro odstranění zbytkového ethanolu a poté se provede chromatograf ické čištění na silikagelu [gradientová eluce, 7% směs methanol/dichlormethan (1 litr) poté 10% směs methanol/dichlormethan]. Výsledný zbytek se. rozpustí v ethanolu a přidá se diethylether pro vysrážení tuhé látky. Ta se oddělí a promyje diethyletherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 450,2 (M + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro · l,5
H20 (%) C 60,49, H 6,35, N 14,70, nalezeno (%) C 60,41,
H 6,27, N 14,38.
Příklad 43
Příprava kyseliny 4-[[[3-(lH-benzimidazol-2-yl)propyl]amino ] karbonyl ] piperidin-1-octové
a) 2-[3-(N-terc.Butoxykarbonyl)aminopropyl]benzimidazol
Roztok isobutylchlorformiatu (10,2 ml, 79 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá k roztoku kyseliny
4-(terč. butoxykarbonyl )aminomáselné [Organic Synthesis, 63,
- 242 fefe·
I *fe v · fe » «ο • fe fefe • · * » fefe • fefe · , fe « b ve * *
160 (1984), 13,5 g, 0,066 mol] a triethylaminu (11 ml, 80 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Po 0,5 h se k výsledné bílé suspenzi přidává po kapkách roztok 1,2-fenylendiaminu (7 g, 64,8 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se míchá po dobu 18 h, poté se filtruje a filtrát se odpaří s obdržením polotuhé látky. Ta se rozpustí v kyselině octové (100 ml) a roztok se zahřívá při 70 °C po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří a zbytek se několikrát rozpouští v toluenu a odpařuje. Mžiková chromatografie na silikagelu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (6,0 g, 33 %).
Hmotnostní, spektrometrie (ES) m/e 276 (M + H)*.
b) 2-(3-AminopropylJbenzimidazoldihydrochlorid
Roztok 2-[3-(N-terc.butoxykarbonyl)aminopropyl]benzimidazolu (1,2 g, 4,3 mmol) a 4 M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (20 ml) a dichlormethanu (25 ml) sě míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Výsledná bílá suspenze se zfiltruje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,07 g, 97 %).
c) Ethyl-4-[[[3-(lH-benzimidazol-2-yl)propyl]amino]karbonyl] piper idin- 1-acetat - ------------- . .
Směs ethyl-4-karboxypiperidin-l-acetathydrochlorid (Yellin's SB 223913 CIP) (0,76 g, 3 mmol) v thionylchloridu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 min a poté se odpaří do sucha. Po několikanásobném rozpuštění v toluenu a odpaření se zbytek rozpustí v roztoku 2-(3-aminopropyl)benzimidazoldihydrochloridu (0,77 g, 3 mmol) a diisopropylethylaminu (3 ml) v dimethylformamidu (25 ml). Po 18 h se ftft ft*
3 • ftft · > ftft*
• ftftft «
v • ft ·· ft · * · ft ♦ · · • ftft ftftft ft ft reakční směs rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) á extrahuje ethylacetatem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyj í vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým. Odpaření a mžiková chromatografie na silikagelu (6% směs methanol/dichlormethan)' poskytuje sloučeninu podle nadpisu (40 mg, 3 %).
d) Kyselina 4-[(i;3-(benzimidazol-2-yl)propyl]amino]karbonyl]piperidin-l-octová
IN roztok hydroxidu sodného (0,4 ml, 0,4 mmol) se přidává k míchanému roztoku ethyl-4-£[3-(lH-benzimidazol-2-yl)propylamino]karbonyl]piperidin-l-acetatu (40 mg, 0,1 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě místnosti. Po 18 h se reakční směs neutralizuje kyselinou octovou (1 ml) a odpaří pro odstranění methanolu. Vodný roztok se přivede na sloupec XAD-2 a eluuje vodou (500 ml) a poté 20% směsí acetonitril/voda. Frakce obsahující produkt se'spojí a lyofilizují s obdržením sloučeniny podle nadpisu (9 mg, 25 %).·.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 345,2 (Μ + H}*.
Elementární analýza: vypočteno pro c13H2ilN4O3 . 0,75 H2O (%). C 6.0,40,H.7,13,. N. .15.,6.5..,.. nalezeno. (%) C 60,48,... .. .... H 7,16, N 15,40.
Příklad 44
Příprava kyseliny 4-[[[3-(benzimidazol-2-yl)propyl]aminojkarbonyl]fenyloctové
a) Ethyl-4-[[[3-(benzimidazol-2-yl)propyl]amino]karbonyl]φ» «φ > Φ φ · >
ι » φ * φ« φφ» ·· ♦·- ·· ···« *1 Λ Λ ί_ * * · · ' · “ 244 β ' *: ·® β · , ίφ φ · φ φ φ · • α « φ φ φ < φ» · < Φ ·*
1-fenylacetat
Směs ethyl-2-(4-karboxyfenyl)acetatu (Yellin's SB 223913 CIP) (0,5 g, 2,4 mmol), 2-(3-aminopropyl)benzimidazoldihydrochloridu (0,7 g, 2,8 mmol), hydrátu
1-hydroxybenzotriazolu (0,36 g, 2,6 mmol), ..1-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,5 g, 2,6 mmol) a diisopropylethylaminu (1,5 ml, 8,8 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se krátce povaří a míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým. Zbývající odpařená tuhá látka se trituruje diethyletherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,56 g, 66 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 366,0 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C2XH33N3O3 . 0,25 HaO (%) C 68,18, H 6,40, N 11,36, nalezeno (%) C 68,16,
H 6,26, N 11,36.
b) Kyselina 4-[ [[3-(benzimidazol-2-yl)propyl]amino]karbonyljfenyloctová------------------- - --------------- - - --------1 N roztok hydroxidu sodného (6 ml, 6 mmol) se přidává k míchanému roztoku ethyl-4-[[[3-(benzimidazol-2-yl)propyl]amino]karbonyl]-l-fenylacetatu (0,38 g, 1 mmol) v methanolu (15 ml) při teplotě místnosti. Po 4 h se směs neutralizuje kyselinou octovou (6 ml) a výsledná tuhá látka se odfiltruje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (77 mg,
%) .
• 4 4 4' 4«
- 245 v ϊ·.,* :
* · '4 9 4 ft · 4 4 · • 4 4 4 •
ft «9 • 4 9 * • 9 4 9
994 «49 • ·
Teplota tání 108 až 110 °C.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 345,2 (M + H)^.
Elementární analýza: vypočteno pro εΧ9Η1£>Ν303 . 0,6 H.0 (%) C 65,54, H 5,85, N 12,07, nalezeno (%) C 65,63,
H 5,65, N 11,95. ' .
Příklad 45
Příprava kyseliny (3)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[(5-trifluormethylbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) 3,4-Diaminobenzotrifluorid
4-Amino-3-nitrobenzotrifluorid (3,7070 g, 17,98 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se katalytické množství 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se promývá proudem vodíku a míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Po 24 h se reakční směs filtruje vrstvou CelítuR a filtrát se odpaří ve vakuu S obdržením sloučeniny podle nadpisu (3,0878 g, 98 %). Tato látka se používá bez charakterizace.
b) 2-[N-(Benzyloxykarbonyl}-N-methyl]aminomethyl-5-trifluormethylbenzimidazol
Cbz-sarkosin (3,9950 g, 17,13 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu a přidá se isobutylchlorformiát (2,5 ml, 19,27 mmol) a poté triethylamin (5,0 ml, 35,95 mmol).
Při teplotě místnosti se během 30 min vytvoří směsný anhydrid, poté se přidá roztok 3,4-diaminobenzotrifluoridu ·· »··· tt >4'
- 246 • ♦ · · · * · • 4 «ί ·» v · ¢1 ·
Φ · · * » ««« ·♦♦ ·
(3,0818 g, 7,53 mmol) v suchém tetrahydrofuranu. Po 20 h při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1,0 N roztok hydrogenuhličitanu < sodného a, vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se .extrahuje ethylacetatem a spojené, organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, filtrují a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a opět odpaří a poté se rozpustí v (ledové kyselině octové (125 ml). Roztok se zahřívá na 110 °c po dobu 24 * h a poté se kyselina octová odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a opět odpaří a poté se adsorbuje na silikagelu a nanese na suchý sloupec silikagelu pro mžikovou chromatografií. Sloupec se eluuje směsí chloroform/diethylether 1:1 s obdržením sloučeniny podle nadpisu (2,9397 g, 47,2 %). Při chromatografií na tenké vrstvě, (směs dichlormethan/diethylether 1:1) je R^ 0,57.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 364,2- (Μ + H)*.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: 6 8,0-7,2 (m, 9H) , 5,05 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,07 (S, 3H).
c) 2-(Methylaminomethyl)-5'-trifluormethylbenzimidazol
2-[N-(ben zyloxykarbony1)-N-methy1]ami nomethy1-5-trifluormethylbenzímidazol (2,9397 g, 8,09 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se katalytické množství 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se promývá proudem vodíku a poté se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Po 5 min se reakční směs zfiltruje vrstvou Celitu** a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením hnědě zbarvené olejovité kapaliny. Analýza pomocí NMR 400 MHz ukazuje na to, že chránící skupina Cbz je dosud přítomna, takže zbytek se opět podrobí daným reakčním podmínkám. Po 18 h se odstraní katalyzátor filtrací vrstvou Celitu1* a filtrát se odpaří ve vakuu s poskytnutím flfl **
I * ♦ · k · · • flfl >*( • fl «« «* ·· ·«' *4 *··♦ ♦ * · · flfl ·.
- 247 '·- · «· «*· · · · • · fl fl I» · · · · ·· flfl flfl sloučeniny podle, nadpisu (1,7809 g, 96 %).
XH NMR (250 MHz, CDC1J: S 7,76-7,32 (m, 4H) , 4,32 {s, 2H), 2,59 (s, 3H) . .
d) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [ (5-trif luormethylbenzimidazoI-2-yl) methyl] methylamino ]karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Methyl - (S) -7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat (179,2 mg, 0,61 mmol) se naváží do baňky s kulatým.dnem 100 ml. Přidá se acetonitril (10 ml) a poté hydrát 1-hydřoxybenzotriazolu (97,9 mg, 0,72 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (149,3 mg, 0,78 mmol). Po rozpuštění všech tuhých látek se přidá roztok 2-(methylaminomethyl)-5-trifluormethylbenzimidazolu (186,1 mg, 0,81 mmol) v acetonitrilu s diisopropylethylaminem (0,25 ml, 1,44 mmol). Po 24 h při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu (3% směs methanol/chloroform) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (308,1 mg, 100 %). Při chromatografií na tenké vrstvě (5% směs methanol/chloroform) je Rf 0,21.
_ --------- · XH-NMR / 250’MHz , CDCI3 ):_’á ’7,83-7/16 (m,' '7H) ,' 5,37 (d,lH), 5,05-4,70 (m, 3H), 2,96 (ro, 3H), 3,72 (s,3H), 3,16 (S, 2H), 2,11 (s,3H).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 504,0 (Μ + H)*.
e) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[[[(5-trif luormethylbenzimidazol-2-yl) methyl ] methylamino ] karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
- 248 ř '♦ k 4 4«,
4« ···· « »4 > 4 β · k · · · «44 <44 • 4
Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7-[ [ [ (5-trifluormethylbenzimidazol-2-yl )methyl]methylamino]karbonyl]-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (308,1 mg, 0,61 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). Přidá se voda (5 ml) a poté 1,0 N roztok hydroxidu sodného (2,0 ml, 2,0 mmol). Po 24 h při teplotě místnosti se reakční.směs zneutralizuje 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2,0 ml). Mléčně bílá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 min, poté se zředí vodou a sraženina se oddělí pomocí nálevky s fritou. Bílý prášek se vysuší ve vakuovém exikátoru přes noc s obdržením sloučeniny podle nadpisu (268,0 mg, 90 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 490,2 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C H N 0 F .
2,25 H30 . 0>25 HCI (%) C 51,24, H 5,00, N 12,99, nalezeno (%) C 51,44, H 4,96, N 12,45.
Příklad 46
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4,7-dimethoxybenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) 2 - [ N- (Benzy loxykarbonyl) -N-methyl ] aminomethyl-4,7-dimethoxybenzimidazol
Podle způsobu příkladu 45(b), s použitím
1,2-diamino-3,6-dimethoxybenzenu místo 3,4-diaminobenzotrifluoridu, se obdrží sloučenina podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 356,2 (Μ + H)*.
«9 a > · · * • a a · a « a·a «a· »' · ♦ aa **
- 249» . i • a aa > · a β st *··· XH NMR (250 MHZ, CDC1J: 6 7,34 (S, 5H), 6,54 (d,
2H), 5,18 (S, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (S, 3H) , 3,03 (s, 3H).
b) 4,7-Dimethoxy-2-(methylaminomethyl jbenzimidazol
2-[N-(benzyloxykarbonyl) -N-methyl ] ami nomethyl-4,7-dimethoxybenzimidazol (186,5 mg, 0,53 mmol)se rozpustí v methanolu a přidá se katalytické množství 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se promyje proudem vodíku a poté se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Po 20 h se reakční směs filtruje CelitemR a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (96,9 mg, 8 3 %)..
XH NMR (250 MHz, CDC1'3): S 6,52 (s, 2H), 3,94-3,86 (m, 6H), 2,36 (s, 3H). .
c) Methyl-(Ξ)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4,7-dimethoxybenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl ]-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Methyl-(Ξ) -7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (112,3 mg, 0,38 mmol) se naváží ~do-baňky- s—kulatým-dnem 100-ml7 ‘’Při'dái’se''acetonitril a poté hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (62,3 mg, 0,46 mmol) a l-( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (120 mg, 0,63 mmol). Po rozpuštění pevných složek se přidá diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mmol) a poté suspenze 4,7-dimethoxy-2-(methylaminomethyl)benzimidazolu (96,8 mg, 0,44 mmol) v acetonitrilu obsahujícím diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mmol). Po 2,5 d při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se odpaří jednou
- 250 * · · • ♦ · I . ft ! .. ft.ft • ·' ·:. '« ft* ♦ ··· • ft » ft · . « ·· ·* ft* ·· » · · ♦ i ft » · ftftft ··< • · • ft ·· s toluenem a poté se čistí chromatograficky na silikagelu (chloroform a poté 5%.směs methanol/chloroform) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (152,0 mg, 80,0 %). Při chromatografií na tenké vrstvě (5% směs methanol/chloroform) je R^ 0,35.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 496,2 (Μ + H)*.
£Η NMR (250 MHz, CDCla): 5 7,25 (m, 2H), 6,56 (s,
2H), 5,36 (d, IH), 3,91 (s, 6H) , 3,70 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).
d) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4,7-dimethoxybenzimidazol-2-yl )methyl jmethylamino Jkarbonyl ] -4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 45(e) se methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [ [ (4,7-dimethoxybenZimidazol-2-ylJmethylJmethylamino ] karbonyl ]-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát saponifikuje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (110,0 mg, 74 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 482,2 (M+H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro . 0,75
H3O_ (%) C 58,23 c H 5,80, N 14,15, nalezeno^ (% f 58 ,_26,.
H 5,59, N 13,90.
Příklad 47
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-methylbenz imida zol-2-yl) methy 1] methylamino ] karbonyl J -4 -methyl -3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) 1,2-Diamino-3-methylbenzen
- 251·-··
0« ···· • ’ *1·· ♦♦ « · * 0 • · · »«· ·♦· 0 ·
Podle způsobu příkladu 45 (a),, s použitím 2-methyl-6-nitroanilinu (3,0204 g,. 19,98 mmol) místo 4-amino-3-nitrobenzotrifluoridu, se připraví sloučenina podle nadpisu (2,4815 g). Ta se používá bez charakterizace.
b) 2-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-4-methylbenzimidazol
Cbz-sarkosin (4,6466 g, 19,92 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu v baňce s kulatým dnem 100 ml. Přidá se triethylamin (3,0 ml, 21,57 mmol) a poté isobutylchlorformiat.(2,8 ml, 21,59 mmol).. Bílá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h a poté se přidá k roztoku ,
1,2-diamino-3-methylbenzenu (2,4815 g) v suchém tetrahydrofuranu při -20 až -30 °C. Po 20 min se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 16 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1,0 N roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a opět odpaří a suchá pevná látka se rozpustí v ledové kyselině octové (150 ml). Roztok se zahřívá na 110 °C po dobu 18 h a poté se odpaří v silném“vakuu. Zbytek sě rozpustí v toluenu a opět odpaří a poté se adsorbuje na silikagelu a zavede do suché kolony pro mžikovou chromatografií. Sloupec se eluuje směsí dichlormethan/diethylether 1:1 s obdržením sloučeniny podle nadpisu (3,1586 g, 51 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 310,2 (Μ + H)*.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: 6 7,35-7,01 (m, 10H) , 5,00 • «- · *
252 «- ♦+·· ** · · · 4 • 4 4« « · «» ·· « ♦· · ·- · · * · • 4 · · · ♦ φ 4 ·· ♦··«·· • V » 4 · · (S, 2H), 4,72 (S, 2H), 2,99 (s, 3H) , 2,55 (S, 3H).
c) 4-Methyl-2-(methylaminomethyl)benzimidazol
Podle způsobu příkladu 45(c), s použitím 2-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-4-methylbenzimidazolu místo 2-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyl·.] aminomethyl-5-trifluormethylbenzimidazolu, se připraví sloučenina podle nadpisu (2,9916 g, kvantitativní výtěžek).
XH NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,36-7,01 (m, 4H), 4,01 (S, 2H), 2,52 (S, 3H), 2,41 (S, 3H).
d) Methyl-(Sj-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-methylbenzimida zol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Methyl-(S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (188,5 mg, 0,64' mmol) se naváží do baňky s kulatým dnem 100 ml. Přidá se acetonitril a poté hydrát l-hydroxybenzotriazolu (103,5 mg, 0,77 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (149,3 mg, 0,78 mmol) a diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,86 mmol). Po 15 min se přidá roztok 4-methyl-2-(methylaminomethylJbenzimidazolu (273,8 mg, 1,56 mmol) v acetonitrilu. Pro rozpuštění látky se přidá dichlormethan (5 mí). Po 18 h při teplotě místnosti se reakční směs odpaří a.zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (5% směs rozpouštědel methanol/chloroform) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (307,3 mg, kvantitativní výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 450,2 (Μ + Η)*“.
XH NMR (250 MHz, CDC1J: í 7,23-7,03 (m, 7H) , 6,41
- 253 • 9 «
9 « «9 9 9
I 9 9 fl • 9 9· ·· «9. * • 9’ 9 • 9 9 · · · • 9
99 (široký S, IH), 5,33 (d, J = 16,3 Hz, IH), 3,69 (s, 3H),
3,46 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).
e) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-methylbenzimi da z ol-2-y1)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methy1-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 45(e) se methyl-(S)-2,3,4,5tetrahydro-7-[[[(4-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (307,3 mg, 0,68 mmol) saponifikuje s obdržením.sloučeniny podle nadpisu (243,9 mg, 82 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 436,2 (M+H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C23H25N5°4 · 2,75 H20 (%) C 56,96, H 6,34, N 14,44, nalezeno (%) C 56,72,
H 6,27, N 14,26.
Příklad 48
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5,7dimethylbenzimidazol-2-yljmethyl]methylaminojkarbonyl]-4methyl-3-σχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octové
a) 2-Ámino-4,6-ďimethy1-3-nitropyridin
2-Amino-4,6-dimethylpyridin (5,55 g, 45,43 mmol) se naváží do baňky s kulatým dnem 500 ml. Baňka se ochladí na -78 °C. Přidá se koncentrovaná kyselina sírová (25 ml, 450 mmol) a poté koncentrovaná kyselina dusičná (3,5 ml, 56,0 mmol). Ze směsi vznikne tuhá zmrazená hmota. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti, zhruba po 15 min nastane exothermní reakce s · · · · • fefe 9 fe· fefe· *·· • · ·
254:
♦ « · « • 9« V — 9 · uvolněním nitrosních plynů a reakční směs se zbarví do tmavočervené barvy. Poté se zahřívá na 85 až 90 °C po dobu 3 h, ochladí na teplotu místnosti, zředí ledem a neutralizuje 6 N roztokem hydroxidu sodného (160 ml). Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x) a spojené -ethylacetatové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Výsledná žlutooranžová tuhá látka se adsorbuje na silikagelu a podrobí mžikové chromatografií na sloupci suchého silikagelu. Sloupec se eiuuje směsí chloroform/diethylether 1:1 s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,0650 g, 14 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 168,0 (m + H)4*.
b) 2,3-Diamino-4,6-dimethylpyridin
Podle způsobu příkladu 45(a), s použitím 2-amino-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu (1,0650 g, 6,37 mmol) místo 4-amino-3-nitrobenzotrifluoridu, se připraví sloučenina podle nadpisu (836,1 mg, 95,7 %). Ta se používá bez charakterizace.
c) 4-A2a-2-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-5,7-dimethylbenzimidazol _—-Podle^-způsobu-příkladu-45(b)-,-s-použitím - ---------2.3- diamino-4,6-dimethylpyridinu (836,1 mg, 6,09 mmol) místo
3.4- diaminobenzotrifluoridu, se obdrží sloučenina podle nadpisu (1,2273 g, 62 %) po chromatografickém čištění na silikagelu (3% směs methanol/chloroform).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 325,0 (M + H)4·.
d) 4-Aza-2-(methylaminomethyl)-5,7-dimethylbenzimidazol > · » • «to
- 255 ·· ·♦ • · · · * »« • ·« · • · * · ·· ·♦ > ♦ * i ·· to·
Podle způsobu příkladu 45(c), s použitím 4-a za-2-[N-(benzyloxykarbony1)-N-methyl]aminomethyl-5,7-dimethylbenzimidazolu (1,2273 g, 3,78 mmol) místo 2-[N-(benzy1oxykarbony1)-N-methyl]aminomethy1-5-tri f1úormethylbenzimidazolu se obdrží sloučenina podle'nadpisu ve formě bílého prášku po trituraci s diethyletherem. Tato látka se používá bez charakterizace.
e) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5,7dimethylbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-acetat
Methyl-(S)-7-karboxy-4-méthyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (175,0 mg, 0,60 mmol) se naváží do baňky s kulatým hrdlem .100 ml. Přidá se acetonitril (10 ml) a poté hydrát l-hydroxybenzotriazolu (115,9 mg, 0,86 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (124,9 mg, 0,65 mmol) a diisopropylethylamin (0,13 ml, 0,75 mmol). Přidá se suspenze 4-aza-2-(methylaminomethyl)-5,7-dimethylbenzimidazolu (144,5 mg, 0,76 mmol) a diisopropylethylaminu (0,13 ml, 0,75 mmol) v acetonitrilu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 22 h se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se odpařuje spolu s toluenem. Čhromatografie na silikagelu (3% směs methanol/chloroform, 1 litr), a poté 5% směs methanol/chlorofom) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (76,9 mg, 28·%).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 465,2 (M+H)*.
f) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5,7dimethylben zimida zol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octová
4« ·4
4« ····
- 256
• 4 *» • 4 • · 4 ··· ···
Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5,7dimethylbenzimidazol-2-yljmethylJmethylaminoJkarbonyl]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-acetat (76,9 mg, 0,17 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) a vodě (5.ml) a přidá se 1,0 N roztok hydroxidu sodného (0,5 ml, 0,5 mmol). Po 24 h při teplotě·místnosti se reakční směs neutralizuje 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Chromatografie na nosiči ODS (gradientova eluce 5% směsí acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, poté 10% směsí acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, poté 15% směsí acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, a poté 30% směsí acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, poskytuje zbytek, který se odpaří jednou spolu s toluenem a vysuší v silném vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml) a srá* ží diethyletherem. Bílá tuhá látka se odděluje pomocí filtrační nálevky s fritou a suší ve vakuovém exikátoru přes noc s obdržením Sloučeniny podle nadpisu (52,0 mg, 68 ,%).
Při vysokotlaké kaplinové chromatografií (sloupec ODS, 1,5 ml/min gradient 5 až 50 % acetonitril/voda s obsahem- -0-,-1 -%-kyseliny- trif luoroctové)--je t- - 12,38 min;
Příklad 49
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 451,2 (Μ + Η)-.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N 0 .1
H_0 . 1 CF3CO2H (%) C 51,55, H 5,02, N 14,43, nalezeno (%)
C 51,34, H 5,00, N 14,41.
* · · · • · » · ··* ··· «
·· ··
- 257 • · • · · * «ta- · «ν « . · « · • · · · * · *«
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(5,6-difluorbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octové
a) l,2-Diamino-4,5-difluorbenzen
Podle způsobu příkladu 45(a), s použitím
4,5-difluor-2-nitroanilinu (2,0 g, 11,49 mmol} místo 4-amino-3-nitrobenzotrifluoridu se připraví sloučenina podle nadpisu. Ta se používá bez charakterizace.
b) 2-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-5,6-difluorbenzimidazol
Podle způsobu příkladu 47(b), s použitím 1,2-diamino-4,5-difluorbenzenu místo 1,2-diamino-3-methylbenzenu a provedením cyklizačního stupně s kyselinou octovou při 80 °C místo při 110 “C, se obdrží sloučenina podle nadpisu (1,3767 g, 36 %). Při chromatografií na tenké vrstvě (směs dichlormethan/diethylether 1:1) je R£ 0,42.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 332,0 (M+H)*.
XN NMR (250 MHz,. CDC1J: δ 7,50-7,14 (m, 8H) , 5,13 (S, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,06 (S,.3H)............. . ,................. - . ·
c) 5,6-Difluor-2-(methylaminomethyl)benzimidazol
Podle způsobu příkladu 46(b), s použitím 2-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-5,6-difluorbenzimidazolu ¢1,3767 g, 4,16 mmol) místo 2-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-4,7-dimethoxybenzimidazolu, se připraví sloučenina podle • ft ·· • « ·
258 :
ftt ···· • · · · • . · · · « · · · » ftft* ·
nadpisu (875,5 mg, kvantitativní výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 198,0 (Μ + H)*.
d) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [ [ (5,6-difluorbenzimidazol-2-yl)methylJmethylaminoJkarbonyl]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-acetat
Methyl-(S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat (415,7 mg, 1,42 mmol) sé rozpustí v malém množství acetonitrilu a přidá se hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (209,3 mg, 1,55 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (314,9 mg, 1,64 mmol). Po 5 min se přidá diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,64 mmol) s obdržením čirého bezbarvého roztoku. Přidá se roztok 5,6-difluor-2-(methylaminomethyl)benzimidazolu (284,5 mg, 1,44 mmol) v acetonitrilu. Po 30 min se směs slabě zakalí a přidá se další diisopropylethylamin (0,25 ml), po kterém bude reakční směs opět čirá a bezbarvá. PO 24 h se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se odpaří spolu š toluenem a poté čistí chromatograficky na silikagelu (chloroform, 0,25 litrů, poté 2% směs methanol/ chloroform, 1,5 litrů, poté 5% směs .methanol/chloroform) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (456,8 mg, 68 %).
------------Hmotnostní—spektrometrie -(ESj- - m/e- 472,2- (M + Hj *. ’ - 1N NMR (250 MHz, CDC1J: 6 7,34-7,08 (m, 6H) , 6,44 (široký S, ÍH), 5,39 (d, J = 16,2 Hz, .1H), 3,70 (S, 3H),
3,14 (S, 3H), 2,96 (s, 3H).
e) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(5,6-difluorbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]ká rbony1]-4• · • ·
- 259 r • · · 0
0*0 · β 0 0 0 • 00 · • · · t • 0 0 ·
0·* 000 methyl-3-οχο-ΙΗ-1,4-benzodiazepin-2-octová
Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(5,6-difluorbenzimidazol-2-yl)methyljmethylaminoJkarbonylJ-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (456;8 mg, 0,97 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a vodě (10 ml). Přidá se 1,0 N roztok hydroxidu sodného (3,0 ml, 3,0 mmol) a reakční směs se míchá při .teplotě.místnostiPo 18 h se reakční směs neutralizuje 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3,0 ml). Vytvořená bílá sraženina se oddělí filtrací pomocí skleněné frity a suší ve vakuovém exikátoru. Chromatografie na nosiči ODS (gradientově eluce 10% směsí acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové,
500 ml poté 18% směsí acetonitril/voda obsahující 0,1 %
- kyseliny trifluoroctové, 500 ml, a poté 25% směsí acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové,
500 ml) poskytuje zbytek, který se odpařuje, jednou spolu s toluenem. Výsledný zbytek se rozpustí v malém množství methanolu a sráží diethyletherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (330,9 mg) ve formě bílého prášku;
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec ODS, 1,5 ml/min, gradientově eluce 5 až 50 % acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) poskytla hodnotu t 14,12 min.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 45Š,2 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C H N O F .2,5 H_0 (%) C 52,57, H 5,22, N 13,94, nalezeno (%) C 52,76, H 5,15, N 13,67.
Příklad 50
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5• * 0 0*1 φ 0 φ · β φ • ♦ Ο ΦβΦ ♦·· φ · φ ♦ ·
- 260 • · · · · φ · ΦΦ ·
0—·- φ φ φ φ φ • 0 φ φ φ
-methylbenzimidazol-2-ylJmethyl]amino]karbonyl]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(s)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-a za-5-methylbenzimidazol-2-ylJmethylJamino]karbonyl]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-acetat
Methyl-(S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat (228,8 mg, 0,78 mmol) se rozpustí v malém množství acetonitrilu a postupně se přidá se hydrát 1-hydroxybénzotriazolu (154,2 mg, i,14 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (179,4 mg, 0,94 mmol) a diisopropýlethylamin (0,50 ml, 0,94 mmol). Přidá se roztok 2-(aminomethyI)-4-aza-5-methylbenzimidazoldihydrochloridu (125,4 mg, 0,77 mmol) ve směsi acetonitril/dimethylformamid a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 24 h se reakční-směs odpaří ve vakuu a zbytek se odpaří jednou s toluenem. Chromatografie na silikagelu (chloroform, 0,25 litrů, poté 3% směs methanol/chloroform, 0,5 litrů, poté 5% směs methanol/chloroform poskytuje sloučeninu podle nadpisu (159,9 mg, 48 %·).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 437,2 (Μ + H)*.
b-)-Kyselina- (-S-)-2,3,4,5-tetrahyďro--?-[[-[-(-4-aza-5-- - - ~-methyIbenzimidazol-2-ylJmethyl]amino]karbonyl]-4methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 48(f) se methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (159,9 mg, 0,37 mmol) saponifikuje a čistí s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
- 261 -:
»· ·· · ·
I ft 4 a ftft 44
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 423,39 (Μ + Η)1·.
Elementární analýza: vypočteno pro · °,5
H20 . 1,25 TFA (%) C 52,64, H 5,02, N 16,74, nalezeno (%)
C 52,65, H 5,02, N 16,74.
Příklad 51
Příprava kyseliny (S )-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7-[[[(4~
-n i troben z imida zo1-2-y1)methyl]methylamino]ka rbony1]-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) . 2-[N-(terč.Butoxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-4-nitrobenzimidazol
Boc-sarkosin (2,0320 g, 10,74 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu a ochladí v lázni suchý led/aceton na -15 °C. Přidá se triethylamin (5,0 ml, 3,6375 mmol) a poté isobutylchlorformiát (1,5 ml, 11,56 mmol). Po 0,5 h se směs· přidá k roztoku 1,2-diamino-3-nitrobenzenu (1,3047 g, 10,77 mmol) v suchém tetrahydrofuranu při -20 °C a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 24 h se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1,0 N roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí á vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové (100 ml) a roztok se zahřívá na 75 °C. Po 24 h se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se odpařuje spolu s toluenem (2 x). Získaná látka se adsorbuje na silikagelu a čistí mžikovou chromatografií na sloupci suchého silikagelu (gradientově eluce, chloroform, 0,5 litrů, poté 2% směs methanol/chloroform, 1 litr, poté 5% směs methanol/chloroform) s obdržením slouče·«
4«
262 -:
• · »
« · ·· «φ • * « ·.
V »' • ο · i· *»
Λ ♦ ♦ · «4 · » ρ • * * ·· 4 ·
Bl V · niny podle nadpisu (2,2089 g, 75 %).
rN NMR (250 MHz, CDCl^):. S 8,10 (dd, 2H) , 7,40-7,32 (m, IH) , 4,69 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
b) 2-(Methylaminomethyl)-4-nitrobenzimidazol
2-[N-(terč.Butoxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-4-nitrobenzimidazal (2,2089 g, 8,05 mmol) se zpracuje 4 N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě místnosti. Po přídavku dojde k okamžitému vysrážení bílé tuhé látky. Po 4 h se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje diethyletherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,639 gj ve formě bílé tuhé látky. Ta se používá bez charakterizace.
c) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-nitrobenzimidazol-2-yl)methy1]methy1amino]karbony1]-4methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu příkladu 49(d), s použitím 2-(methylaminomethyl)-4-nitrobenzimidazolu místo
5,6-difluor-2-(methylaminomethyl)benzimidazolu, se obdrží sloučenina podle nadpisu (292,9 mg, kvantitativní výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie (ĚS) m/e 481,2 (Μ + H)*.
d) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-nitrofaen z imidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbony1-4-methy1-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 45(e) se methyl-(3)-2,3,4,.5tetrahydro-7-[[[(4-nitrobenzimidazol-2-ylJmethylJmethyl- 263 ·· ΰο «· ft·»· ·· ftft ft·*'} ·· · · · e « ftft ae es * ···· • ftft ··* ft ft * ··· ·«· ·*·> ft·»· β « o ft ·· ftft íi i · ft ftft amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat (292,9 mg, 0,61 mmol) saponifikuje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (211,0 mg, 68 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 467,4 (Μ +H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N 0 .2,5
H20 (%) C 52,12, H 52,27, N 16,58, nalezeno (%) C 52,07,
H 4,97, N 16,40.
Příklad 52
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aminobenzimidazol-2-yl) methyl jme thylamino ]karbonyl'-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[([(4-aminobenzimidazol-2-yl)methyljmethylamino]karbonyl-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová
Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-nitrobenzimidazol-2-yl)methyl]methylaminoJkarbonyl-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová (108,7 mg, 0,21 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se katalytické množství 10% palladia, na uhlíku. Reakční. směs se .promývá-proudem vodíku a poté se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Po 20 h se katalyzátor odstraní filtrací Celitem“ a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledná tuhá látka se rozpustí v methanolu, znovu se vysráží diethyletherem, vysuší ve vakuovém exikátoru a čistí chromatografií na nosiči ODS (gradientová eluce, voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, poté 5% směs acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, poté 10% směs acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, poté 15% směs
0· ·0
A 0 0·· « 0 0··'
0 ··· «00
0 k« 0t «0
- 264
0· « acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové,
500 ml, poté 20% směs acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, poté 25% směs acetonitril/voda s- obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctová, 500 ml a poté 30% směs acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny, trifluoroctové, 500 ml). Výsledná látka se jednou odpaří spolu s toluenem a poté se trituruje diethyletherem.s.Obdržením -sloučeniny podle nadpisu (34,7 mg).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 437,5 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro lr5
H_O .. 1,5 TFA .(%) C 47,32,. H 4,53, N,13,24, nalezeno (%).
C 47,35, H 4,86, N 13,61.
Příklad 53
Příprava kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-7-f f[(lR)-benzimidazol-2-yl)ethyl]methylamino]karbonyl-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-(2S}-octové
a) 2-f1(R)-[N-(Benzyloxykarbony1)-N-methylJarnínoethy1]benzimidazol
Podle způsobu příkladu 47(13), s použitím cbz-N-methyl-D-alaninu místo Cbz-sarkosinu a dále s použitím 1,2-fenylendiaminu místo 1,2-diamino-3-methylbenzenu a provedením cyklizace s kyselinou octovou při 80 °C místo při 110 °C, se připraví sloučenina podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 310,2 (M+H)*.
b) 2-f1(R)-(Methylaminoethyl)Jbenzimidazol
C ό φ »
- '265 -í • · Φ » · Φ »
Φ Φ Φ o « «·«· «· · • * Φ » 9 Φ t
Φ · · · Φ Φ ® •Φ » ΦΦ ·«· ···
Ρ 1 » Φ ·
Podle způsobu příkladu 46(b), s použitím 2-[l(R)-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyljaminoethyljbenzimidazolu místo 2-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyljaminomethylJ-4,7-dimethoxybenzimidazolu, se .připraví sloučenina podle nadpisu (276,0 mg, 48 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 176,2 (Μ + H)*.
c) Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-([[(IR)-benzimidazol-2-yl)ethyljmethylamino]karbonyl-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu příkladu 49(d), s použitím 2-[l(R)-methylaminoethyl)jbenzimidazolu místo
5,6-difluor-2-(methylaminomethyl)benzimidazolu .se připraví sloučenina podle nadpisu (203,5 mg, 90 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 450,5 (Μ + H)*.
d) Kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-7-(([(lR)-benzimidazol-2-yl) ethyljmethylamino ]karbonyl-4-methyl-3-oxo-iH-l,4-benzodiazepin-2-octová
......Podle „způsobu příkladu -4 9 (e ) -se -methyl -(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(IR)-benzimidazol-2-yl)ethyljmethylamino jkarbonyl-4-methyl-3-oxo-iH-l,4-benzodiazepin-2-acetat saponifikuje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (179,3 mg 75 %) po chromatografickém čištění na nosiči ODS.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 436,5 (Μ + Η)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C H NO .0,75
-* x 2325S4 r
0· 4« 4444 44 ··
266 -i « *«·* I · · · · * · ta ♦ ♦ 4 · ♦· »·»·» • 444 · 4 Λ' 4 4 4
ΗΌ . 0,75 TFA (%) C 55,01, H 5,14, N 13,10, nalezeno (¾) C 54,98, H 5,42, N 12,75.
Příklad 54
Příprava ethyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5methy1ben z imi da zo1-2-y1)methyl]amino]karbony1- 4—methy1-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat
a) Ethyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5methylbenzimidazol-2-yl ).methyl]amino]karbonyl-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat , Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(4-aza-5methylbenz imida z ol-2-y1)methyl]amino]karbony1-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová (0,5 g) se rozpustí v ethanolu a roztok se ochladí v ledové lázni na 0 °C. Roztok se do nasycení promývá plynným chlorovodíkem, poté se baňka uzavře kaučukovou zátkou a chladící lázeň se odejme. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h a poté se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Zbytek se odpaří spolu s toluenem (3 x) a poté se rozpustí v ethanolu a sráží diethyletherem. Tuhá látka se oddělí na nálevce s fritou a suší se přes noc ve vakuovém exikátoru pro získání sloučeniny podle nadpisu (483,9 mg). r _.........Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 451,1 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C Η N 0 . HCI .
26 € 4
1,375 H20 (%) C 53,98, H 5,86, N 16,42, nalezeno (%)
C 54,00, H 5,82, N 16,42.
Příklad 55
0« « »0 « 0 ·0·0 • 0 · 0 · ·
V · * · 4 0 000 * 0 0 0 «
Příprava kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(1S)-(benzimidazol-2-yl)ethyl jmethylamino]karbonyl-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-(2S)-octové
a) 2- [l(S)-[N-(terč.Butoxykarbonyl)-N-methyl]aminoethyl]benzimidazol
Podle způsobu příkladu 5ť(a), s použitím Boc-N-methyl-L-alaninu místo Boc-sarkosinu a dále s použitím 1,2-fenylendiaminu místo l,2-diamino-3-nitrobenzenu, se připraví sloučenina podle nadpisu (1,7792 g, 65 %) po překrystalování ze směsi chloroform/hexan.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 276,4 (Μ + H)*.
b) 2-[ 1 (S)-(Methy laminoethylj] ben z imidazol
Podle způsobu příkladu 51(b), s použitím 2-[l(S)-[N-(terč.butoxykarbonyl)-N-methyl]aminoethyl]benzimidazolu místo 2-[N-(terč.butoxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-4-nitrobenzimidazolu, se připraví sloučenina podle nadpisu.
Ta se používá bez charakterizace.
c) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(lS)- (ben z imida zol - 2 -yl ).ethy l-]me thylamino Jkarbonyl·] -4 -methyl - 3 - -oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu příkladu 49(d), s použitím 2-[l(S)-(methylaminóethyl)]benzimidazolu místo 5,6-difluor-2-(methylaminomethyl)benzimidazolu, se připraví sloučenina podle nadpisu (414,7 mg, 89 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 450,2 (M + h)*.
4*
- 268
0 1. I* · * e » *44 * · ♦ • 4 4 »
4' « ·
4 4· • · · 4« · 4 · · « 4
d) Kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(lS)-(benzimidazol-2-yl)ethyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 45(e) se methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(1S)-(benzimidazol-2-yl')ethyl].methy lamino ] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat saponifikuje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (117,2.
w).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 436,2 (M+H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C23H25NSO4 - .0,75 H_0 . 0,75 TFA (%) C 55,05, H 5,14, N 13,10, nalezeno (%)
C 55,14, H 5,38, N 13,04.
Příklad 56
Příprava kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(1S)-(benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]karbonyl-4-methyl-3-0xo-lH-l,4-benzodiazepin-(2S)-octové
a) 2-[i(Š)-(terč.Butoxykarbonyl)aminoethyl]benz imida zol
..._______Podle -způsobu- příkladu- 5-l-(ej-, 's použitím' Boc-L-_ “ '
-alaninu místo Boc-sarkosinu a s použitím 1,2-fenylendiaminu místo 1,2-diamino-3-nitrobenzenu, se připraví sloučenina podle nadpisu (714,7 mg, 25 %).
Hmostnostní spektrometrie (ES) m/e 262,4 (Μ + H)*.
b) 2-[1(S)-(Aminoethyl)Jbenzimidazol
A A
269
AA Α» _ · · · * “ Á Á AA
A A A A « A · A
AA AAA* • A « A A A
A * * · A A
A AA A A A A A A
A A φ « »
Podle způsobu příkladu 51(h), s použitím 2-[l(S)-[N-(terč.butoxykarbonyl)aminoethylJbenzimidazolu místo 2-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylJaminomethyl-4-nitrobenzimidazolu, se připraví sloučenina podle nadpisu. Ta se používá bez charakterizace.
c) Methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(IS)-(benzimidazol-2-yl)ethylJamino JkarbonylJ-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle způsobu příkladu 49(d), s. použitím 2-[(lS)-(aminoethyl)Jbenzimidazolu místo 5,6-difluor-2-(methylaminomethy1)benzimidazolu, se připraví sloučenina podle nadpisu (270,7 mg, 80 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 436,0 (Μ + H).
d) Kyselina 2,3,4,5-tétrahydro-7-[[[(lS)-(benzimidazol-2-yl)ethyljaminoJkarbonylJ-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 45(e) se methyl-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(lS)-(benzimidazol-2-yl)ethylJamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat saponifikuje s.obdržením-sloučeniny -podle- nadpisu- (-158/1- mg 61 %) .
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 422,0 (M + H).
Elementární analýza: vypočteno pro C22Ha3NsO4 . 1,75 H_0 (%) C 58,37, H 5,90, N 15,46, nalezeno (%) C 58,17,
H 5,77, N 15,08.
270 • 9 «·*· *9 ··
9 fl » 9 9 · 9 * 9 «9 9 9 999 999
9*91 9 ·
Příklad 57
Příprava kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(1R)- (benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]karbonyl ]-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-(2S)-octové
a) 2-[ 1 (R) - (Benzyloxykarbonyl Jamino.ethyl] benzimidazol
Podle způsobu příkladu 47(b), s použitím Cbz-D-alaninu místo Cbz-sarkosinu a s použitím 1,2-fenylendiaminu místo 1,2-diamino-3-methylbenzenu a s provedením cyklizačního kroku s kyselinou octovou při 80 °C místo při 110 °C, se připraví sloučenina, podle nadpisu (1,1455 g, 43 %).
r
Hmotnostní spektrometrie (ES.) m/e 296,4 (Μ + H)*.
b) 2-[l(R)-Aminoethyl]benzimidazol
Podle způsobu příkladu 46(b), s použitím 2-[l(R)-(benzyloxykarbonyl)aminoethyl]benzimidazolu místo 2-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl-4,7-dimethoxybenzimidazolu, se připraví sloučenina podle nadpisu (258,1 mg, 93 %)
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 161,9 (Μ + H)*.
c) Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(IR)-(benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-(2S)-acetat
Podle způsobu příkladu 49(d), s použitím 2-(1(R)-aminoethyl)benzimidazolu místo 5,6-difluor-2-(methylamino-
- 271 fe fe * fe fe fe methyl)benzimidazolu, se připraví sloučenina podle nadpisu (263,6 mg, 84 %).
Hmostnostní spektrometrie (ES) m/e 436,3 (M+H)*.
d). Kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-7-[ [ [ (lR),-(.benzimidazol-2-yl) ethyl ] amino Jkarbonyl ] -4-methyl-3-oxo-lH.-l, 4-benzodiazepin-2-octová
Podle způsobu příkladu 49(e) se methyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(lR)-(benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]karbonyl-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiázepin-{2S)-acetat saponifikuje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (125,0 mg 49 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 422,0 (Μ + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C H NO .1,25 HCI (%) C 55,51, H 5,35, N 14,71, nalezeno (%) C 55,70,
H 5,47, N 14,53.
Příklad 58
Příprava kyseliny (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(imidazo(1,2a) pyri_d-_2.ry 1.)methyl Jmethylamino-] karbony-1 -J -4-methy 1 -3-----oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) 2-Karboethoxyimidazo[1,2a]pyridin
2-Aminopyridin (4 g, 42,50 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml). Přidá se ethylbrompyruvat (8,3 g, 42,50 mmol) a reakční směs se míchá při 70 °C po dobu 2 h.
Poté se odstraní rozpouštědlo a roztok se neutralizuje 1 M
» Φ. Φ • ♦ Φ · φφ «φ
272 4 • · « • ·· • Φ Φ ·
9 · «« *··· roztokem hydroxidu sodného. Reakční směs se extrahuje ethylacetatem a spojené ethylacetatové vrstvy se promyjí roztokem chloridu .sodného. Sušení síranem hořečnatým,. filtrace, Odpaření a mžiková .chromatografie na sloupci silikagelu (2%. směs methanol/dichlormethan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (4,5 g, 56 %) ve formě ,bledě žluté tuhé látky.
XH NMR (400 MHz, CDC1J: 5 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,45 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 6,6 Hz, IH), 7,24 (t, J = 6,6 Hz, IH). ,
b) 2-Hydroxymethylimida zo[1,2a]pyridin
2-Karboethoxyimidazo[1,2a]pyridin (0,5 g, 2,81 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu při 0 °C a poté se přidá roztok lithiumaluminiumhydridu (0,5 .ml. 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu). Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 h. Přidá se voda (0,2 ml), poté 15% roztok hydroxidu sodného (0,2 ml) a konečně voda (0,6 ml). Tuhé látky se odstraní filtrací a promyjí horkým tetrahydrofuranem (2 x 100 ml) a horkým chloroformem (4 x 100 ml). Filtrát a podíly z promývání se spojí a suší síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědla odstraní při sníženém tlaku, zbytek se vyčistí mžikovou sloupcovou chromaťográfíí na sílikagelú í'5% směs methanol/dichlormethan) a obdrží se sloučenina podle nadpisu (0,1 g, 25 %) ve formě bledě žluté kapaliny.
XH ŇMR (400 MHz, CDC1J: S 4,85 (s, 2H) , 6,76 (t, J =
6,8 Hz, IH), 7,15 (t, J = 6,8 Hz, IH), 7,53 (s, IH), 7,54 (d, J = 6,7 Hz, IH), 8,1 (d, J = 6,7 Hz, IH).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 149 (Μ + H)4.
Ift ·· • · · • ft ·
I·» *··
- 273 ft* ftft • · · ft ft «ftftft • ft · « ft »9 V φ ft ftftft ·
c) 2-Chlormethylimidazo[1,2a Jpyridin
Thionylchlorid (0,4 ml, 3,2 mmol) se.přidá.k roztoku 2-hydroxymethylimidazo[l,2a]pyridinu (0,4 g, 2,7 mmol) v chloroformu . (30 ml) při o °C. Po míchání .při .teplotě místnosti. po dobu 1 h se suspenze nalije do..směsi ledu, 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a chloroformu.'Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Organické extrakty se spojí a suší síranem hořečnatým. Po zfiltrování se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku s..obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,4 g, 89 I).
1H NMR ('400 MHz, CDC1J: 5 4,7 (s, 2H) , 6,7 (ť, IH) ,
7,2 (t, IH), 7,5 (d, IH), 7,6 (s, IH), 8,0 (d, IH).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 167 (M+H)*.
d) 2-(Methylaminomethyl)imidazo[1,2a]pyridin
Čerstvě destilovaný methylamin (15 ml) se přidá k roztoku 2-chlormethylimidazo[l,2a]pyridinu (317 mg, 2 mmol) v ethanolu (5 ml) při 0 °C a reakční směs se míchá, při 0 °C po dobu 2 h. Poté se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií s obrácenými fázemi (silikagel Č-18, voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Lyofilizace poskytuje sloučeninu podle nadpisu (461 mg, 87 %) ve formě bílé tuhé látky.
£H NMR (250 MHz, CDC1J: 6 2,5 (s, 3H) , 4,0 (s, 2H) , 6,7 (t, IH)., 7,2 (t, IH), 7,5 (d, IH), 7,6 (s, IH) , 8,1 (d, IH) .
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 162 (Μ + H)*.
4 4 · ··· · 4 4 · * · ** • 4 4 ·
- 274 * · · · « · · « • · · 4
e) Methyl-(s)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(imidazo(1,2a)pyrid-2-yl)methyl]methylaminojkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Methyl-(S) -7-karboxy- 4 -methyl -3 -oxo-2,3,4,5-,tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat (828,2 mg, 2,.83. mmol) se rozpustí v malém množství acetonitrilu a postupně se přidá hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (398,1 mg, 2,92 mmol),
1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (562,9 mg, 2,94 mmol) a diisopropyléthýlamin .(1 ml, 5,74 mmol). Po rozpuštění pevných látek se přidá roztok
2- (methylaminomethyl)imidazo[l,2a]pyridinu (460,7 mg, 2,86 mmol) a diisopropylethylaminu (1,5 ml, .8,61 mmol) v' acetonitrilu a reakční směs se míchá při. teplotě místnosti. Po 24 h se reakční směs odpaří a zbytek se odpařuje spolu s toluenem (2 x). Výsledný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (5% směs methanol/chloroform) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (694,6 mg, 56 %). Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 436,4 (M + H) + .
f) Kyselina (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(imidazo(1,2a)pyrid-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-ÍH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Methyl-(3)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(imidazo(l,2a)pyrid-2-yl)methyl]methylaminojkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat (663,4 mg, 1,52 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml). Přidá se voda (10 ml) a 1,0 N roztok hydroxidu sodného (5 ml, 5,0 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 20 h se reakční směs neutralizuje 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na
275 to to• to ·· to * ··· · toto · · to · to · · to* to· toto·· • to ·· • to to to · • toto · • to' toto· ··· to · · nosiči ODS (gradientova eluce, voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, poté 5% směs acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 500 ml, a poté 10 % směs acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny .trifluoroctové, 500 ml, poté 15 % směs acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny, trif luoroctové, 500 ml, poté 20 % .směs acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny ..trifluoroctové,
500 ml) s opakováním čhromatografie na ODS (gradientově eluce, voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové 250 ml, poté 10% směs acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1,5 litrů, poté 20% směs-..acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 litr. Frakce obsahující čistý materiál.se spojí a odpaří. Zbytek se odpaT ří spolu s toluenem, poté se rozpustí v methanolu a přesráží. diethyletherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (96,4 mg).
Hmotnostní spektrometrie (ÉS) m/e 421,9 (M + H)*.
Elementární analýza: vypočteno pro C H NO .0,25 Ha0 TFA (%) C 53,38, H 4,57, N 12,97, nalezeno (%) C 53,68, H 4,97, N 12,94.
Příklad 59
Příprava kyseliny (±)-7-[[[(4,5-dimethyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) N-(karbobenzyloxy)-N-(methyl)acetonitril
Cbz-chlorid (7,40 ml, 49,3 mmol) se přidává pomalu při teplotě místnosti k roztoku N-methyláminoacetonitrilΦ* 00
0 0 0 «
0 0 0
0 000 000
0 ·
- 276 ·· 00 0 · · *
0 00 •V 0 0 0
0 0 0
0« 0000 hydrochloridu (5,0 g, 46,92 mol) a triethylaminu (13,4 ml,
96,2 mmol) v dichlormethanu (200,ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h a poté se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým-a odpaří. s obdržením sloučeniny podle, nadpisu (6,97 g, 73 %) ve formě čiré olejovité kapaliny.
b) N-(karbobenzyloxy) -N-(methyl)aminothioacetamid
Sirovodík se probublává roztokemN-(karbobenzyloxy)-N-(methyl)acetonitrilu (15 g, 73,5 mol) a triethylaminu (30,75 ml, 220,6 mmol) v dimethylformamidu (250 ml). Po 20 miň se baňka uzavře a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Poté se reakční směs vylije do 2 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 litr) a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (5 x), vysuší síranem horečnatým a odpaří s obdržením žluté olejovité kapaliny, která se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (stupňový gra.dient, 40 až 50% směs ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (12,26 g, 70 %) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 239,0 (Μ + H)*.
c) N-(karbobenzyloxy) -N-methyl-S-(methyl)acetothioimidat
Jodmethan (17,66 ml, 283,6 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku N-(karbobenzyloxy)-N-(methylJaminothioacetamidu (6,75 g, 28,36 mmol) v acetonu (100 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti ve tmě po dobu 3 h a výsledná sraženině se filtruje s obdržením sloučeniny podle nadpisu (9,63 g, 89 %) ve formě bílé tuhé látky.
·· ·· • · · · • · · · ·· ··· ··· · ·
- 277 — «· *· • · ♦ •f ····
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 253,4 (M+H)*.
d) (±)-2-Amino-3,3-dimethoxybutan
Natrium-kyanoborohydrid se přidá k roztoku 3,3-dimethoxy-2-butanonu (1,32 g, 10 ,παηοΐ) a octanuamonného (1,1 g, 100 mmol) v methanolu (30 ml). pH se·., upraví na 6 methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a pH se upraví na 5 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledný-roztok se.extrahuje diethyletherem (3 x) a vodná fáze· se zalkalizuje na pH 10 uhličitanem sodným a extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,1 g, 33 %) ve formě čiré olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 134,2 (Μ + H)*.
e) N- (karbobenzyloxy)-N-methyl-(4,5-dimethyl-lH-imidazol-2-yl)methanamin
Roztok (±)-2-amino-3,3-dimethoxybutanu (1,05 g, 7,39 mmol) a N-(karbobenzyloxy)-N-methyl-S-(methyl)acetothioimidatu (2,0 g, 5,26 mmol) v methanolu (30 ml) se zahřívá na 60 °C po dobu 2 ha odpaří s obdržením žluté olejovité kapaliny. Tato kapalina se rozpustí v 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Roztok se zalkalizuje na pH 12 vodným roztokem hydroxidu sodného a poté se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hnědou olejovitou kapalinu, která se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (4% směs methanol./dichlor methan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,590 g, 41 %) ve
278 ·· ·· • · · » · · 44 4 · ▼ · 4 4 4 4 4
4·4· 44 «9 94 94 ·* *#··
4 4 ·· « · 4 4 • · 44« 44« • · 4
4 9 4 4 4 formě čiré olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 274,0 (Μ +'H)*.
f) N-methyl-(4,5-dimethyl-lH-imidazol-2-yl J.methanamin
Roztok N- (karbobenzyloxy.) -N-methyl-(.4,5-dimethyl-lH-imidazol-2-yl)methanaminu (0,35 g, 1,28 mmol) v methanolu (15 ml) a ledové kyselině octové (5 ml) obsahující 10% palladium na uhlí.. . (0,035 g) se třepe v atmosféře vodíku při tlaku 310 kPa (45 psi) po dobu 6 h., Reakční .směs se zfiltruje a filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,22 g, 86 %) ve formě hnědé olejovité kapaliny, která se používá v dalším kroku bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 140 (M + H)*.
g) Methyl-(+)-7-([[(4,5-dimethyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]methylamino Jkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahyďro-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat
Roztok N-methyl-(4,5-dimethyl-lH-imidazol-2-yl)methanaminu (0,20 g, 1,1 mmol) a methyl-(+)-7-karboxy-2-/3 -,-4/-5-tetrahydro-4-methyi-3-oxo-TH-l·-, 4-benzodiazepin-2-J -acetatu (0,320 g, 1,1 mmol) v přítomnosti diisopropylethylaminu (0,287 ml, 1,65 mmol) se míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá l-(3-dimethylaminopropyl ) -3 -ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,316 g, 1,65 mmol) a dále dimethylaminopyridin (0,013 g, 0,11 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h a odpaří s obdržením olejovité kapaliny, která se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (stupňový gradient, 0,5 až 2% směs fr »»»*
TV
ft ft ft · ft • · ·
· ftft * · ft methanol/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,060 g, 9 %) ve formě čiré olejovité kapaliny.
Hmotnostní, spektrometrie (ES) m/e 414,2 (Μ + Η)*.
<h) Kyselina (±)-7-[[[(4,5-dimethyl-lH-imidazol-2-yl)methylJmethylaminoJkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová
IN roztok hydroxidu sodného (3 moly) se přidá k roztoku methyl-(±)-7-[[[(4,5-dimethyl-lH-imidazol-2-yl)methyl Jmethylamino Jkarbonyl J-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,060 g, 0,145 mmol), směs se míchá při teplotě místnosti po. dobu 5 h a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a pH se upraví 50% roztokem kyseliny octové na 5. Roztok se odpaří a vyčistí pomocí chromatografické metody MPLC (ODS-AQ, 10% směs acetonitril/voda obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, detekce ultrafialovým světlem při 220 nm) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,050 g, 86 %) ve formě bílé tuhé..· látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 400,2 (M + H)’1'.
Příklad-60·· ----- ··· ·— — ------- ·' - · -- -----........
Příprava kyseliny 3-[{3-[2-(benzimidazol-2-yl]ethylJisoxazolin-5(R,S)-yl]acetylamino-3(R,S)-methylpropanové
a) 4-(Benzimidazol-2-yl)-1-buten
Podle obecných způsobů přípravy 4 v P50256-1, s použitím kyseliny 4-pentenové místo Boc-sarkosinu, se ···♦ » ·
280 *} *' <·
Φ A » • **
9 9
9 · připraví sloučenina podle nadpisu.
b) 4-(1-Toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)-1-buten
Hydrid sodný se přidává opatrně k roztoku 4-(benzimidazol-2-yl)-l-butenu (50 mmol) a ,4-toluensulfonylchloridu (55 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do dokončení, poté se přidá nasycený roztok chloridu amonného (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým a odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
c) 4-(l-Toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)-1-butanal
Ozon se probublává roztokem 4-(1-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)-l-butenu (40 mmol) v dichlormethanu (160 ml) a methanolu (40 ml) při -78 °C tak dlouho, až přetrvává modré zbarvení a poté se přebytečný ozon odstraní promýváním roztoku argonem. Přidá se suchý dimethylsulfid (přebytek) a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do dokončení, poté se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením s loučeniny podle'-nadpisu : .
d) 4-(1-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)-1-butanaloxim
Hydroxylaminhydrochlorid (33 mmol) se přidá k roztoku 4-(1-toluensulfonylbenzimidazoí-2-yl)-l-butanalu (30 mmol) a bezvodého octanu sodného (66 mmol) v methanolu (150 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá při 0 °C do dokončení reakce, poté se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát.
0000
281
Μ «· » 0· 1 » 0 00 ί «0 « ί 0 0 4 ·'* 0 4
Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje, ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného,,vysuší síranem hořečnatým a odpaří, s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
e) 4-(1-toluensulfonylbenzimidazol-2-ylj-l^butanoximinoylchlorid
Podle způsobu příkladu l(b), WO 95/14682, s použitím 4-(i-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)-l-butanaloximu místo 4-kyanobenzoximu, se připraví sloučenina podle nadpisu.
f) terc.Butyl-[3-[2-(1-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)ethyl]isoxazolin-5(R,S)-yl]acetat
Podle způsobu příkladu l(d), WO 95/14682, s použitím 4-(1-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)-1-butanoximinoylchloridu místo 4-kyanobenzoximinoylchloridu a s použitím terc.butyl-3-butenoatu místo methyl-3-butenoatu, se připraví sloučenina podle nadpisu.
g) Kyselina [3-[2-(l-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)ethyl}isoxazolin-5(R,S)-ylJoctová
M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (10 ml) se přidá k roztoku terc.butyl-[3-[2-(l-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)ethyl]isoxazolin-5(R,S)-yl]acetatu (5 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce a poté se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
h} Ethyl-3-[[3-(2-(1-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)- 282 • ft- ···
I * · 4 ethyljisoxazolin-5(R,S)-yl]acetyl]amino-3(RS)-methylpropanoat
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (1,2 mmol) se přidá k roztoku kyseliny [3-[2-(l-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl)ethyl]isoxazolin-5(R,S)-yl] octové (1 mmol), ethyl-3(R,S)-aminobutyratu (1,2 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,2 mmol)-a diisopropylethylaminu (4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5. ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místností do skončení reakce, poté se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
i) Kyselina 3-[[3-[2-benzimidazol-2-yl)ethyl]isoxazolin- 5(R,S)-y1]acetyl]amino-3(RS)-methylpropanová
1,0 N roztok hydroxidu lithného (2,5 mmol) se přidá k roztoku ethyl-3-[[3-[2-(l-toluensulfonylbenzimidazol-2-yl) ethyl]isoxazolín-5(R,S)-yl]acetyl]amino-3(RS)-methylpropanoatu (0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml).. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce, poté se neutralizuje 1,0 N roztokem kyseliny.chlorovodíkové.
Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií s obrácenými fázemi s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 61
Příprava kyseliny 3-{3,4-dihydro-8-[[[(benzimidazol-2-yl)methyljmethylamino]karbonyl]-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin)-4-propanové
a) Kyselina 2-amino-4-jodbenzoová
283 • i « '0 «· ««ftft ftft ·· fti · * ft ftft · · · 3 · — * ft « · ft ' · · ftftft· ft.« ftft* · · · · · ftftft ftftft·' ftft·· ft' ·
Sloučenina podle nadpisu se připraví na základě oxidace 4-jod-2-nitrotoluenu na kyselinu 4-jod-2-nitrobenzoovou podle způsobu Sassona a kol., J. Org. Chem.,51, 2880-2883 (1986} s následující redukcí nítroskupiny s použitím železa a kyseliny octové.
b) Anhydrid kyseliny 4-jodisatinové
K mechanicky míchanému ledové chladnému roztoku kyseliny 2-amino-4-jodbenzoové (26,3 g, 0,1 mol), uhličitanu sodného (10,6 g, 0,1 mol) a vody (250 ml) se pomalu z dělící nálevky přidává roztok fosgenu v toluenu (80 ml 1,93 M roztoku) . Po 2 h se vysrážený produkt oddělí filtrací a pevná látka se postupně promyje vodou (200 ml), směsí, ethanol/diethylether 1:1 ( 300 ml) a etherem (200 ml). Sušení ve vakuu poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
c) Benzylester N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-B-alaninu
Magneticky míchaný roztok anhydridu kyseliny 4-jodisatinové (5,0 g, 0,0173 mol), tosylatu benzylesteru B-alaninu (5,85 g, 0,0173 mol) a dimethylaminopyridinu (0,5 g, 0,0041 mol) v pyridinu (35 ml) se zahřívá po dobu 2 h při teplotě 80 °C. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti - a- odpaří - ve- -vakuu-.- Výs ledný- zbytek se rozpustí.......
v ethylacetátu (100 ml) a promyje postupně 10% roztokem síranu měďnatého (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml). Vysušení síranem sodným, filtrace, odpaření a chromatografie na silikagelu (směs ethylacetat/hexan 1:1) poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
d) Benzylester N-(4-jod-2-methylaminobenzoyl)-B-alaninu »·**
284 *♦ »» ♦ · · • · · • 4· ·· ·' «,
Magneticky míchaný roztok benzylesteru-N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-B-alaninu (2,0 mmol), 2,6-lutidinu (0,35 ml, 3,0 mmol) a methyljodidu (0,19 ml, 3,0 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá, na 50 °C po dobu 15 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu.(75 ml) a promyje postupně 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml). Vysušení síranem sodným, filtrace, odpařeni a chromátografie na silikagelu (gradientová eluce 35 až 65% směsí ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
e).Benzyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-l-methyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepin]-4-propanoat
K chladnému (-30 °C) magneticky míchanému roztoku benzylesteru N-(4-jod-2-methylaminobenzoyl)-β-alaninu (0,305 g, 0,69 mmol) a triethylaminu (0,144 g, 1,04 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se pomalu přidává roztok a-bromacetylbromidu (0,09 ml, 1,04 mmol) v methylenchloridu (2 ml) pod atmosférou argonu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h. Směs se zředí methylenchlori dem^( 40 )_.a postupně. _pr omy j e.. 1 Q.% - ky s e linou- - citrónovou (1 x 50 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidává se pomocí dělící nálevky k suspenzi hydridu sodného (25 mg, 1,04 mmol) v dimethylformamidu (2 ml), která je ochlazená na 0 °C. Po 2 h míchání se směs nalije na ledově chladný roztok 10% kyseliny citrónové (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené extrakty « · fe fe
285 -
v fe · · * fe · • fe· fefe · fefefefe • fe fefe fefe se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (1 x 50 ml),.vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Chromatografie na silikagelu (gradientova eluce 40 až 70% směsí ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
f) Benzyl-3-[3,4-dihydro-8-[[[(benzimidazol-yl)methyljmethylamino Jkarbonyl]-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoat
Směs benzyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-l-methyl-2,5-dioxo-1H-1,4-benzodiazepin]-4-prppanoatu (2'mmol), 2-(methylaminomethyl)benzimidazoldihydrochloridu (3 mmol), diisopropylethylaminu (1,8 ml, 10 mmol) a bis(trifenylrt· fosfin)palladium(II)chloridu (140 mg, 0,2 mmol) v N-methy1-2-pyrrolidinonu (20 ml) se zahřívá při 110 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 3 h. Směs se poté odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
g) Kyselina 3-[3,4-dihydro-8-[[[(benzimídazol-2-yl)methylJmethylamino JkarbonylJ-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepinj-4-propanová
Směs benzyl-3-[3,4-dihydro-8-[[[(benzímidazol-2-yl)methyl-Jmeth-y-l-am-ino-J karbonyl J-l-methyl·-2, 5-dioxo-IH'-I'/4-behzčF diazepinJ-4-propanoatu (2 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,02 g) v ethanolu (100 ml) se hydrogenuje v atmosféře vodíku při tlaku 345 kPa (50 psi) po dobu 6 h. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením slučeniny podle nadpisu.
Příklad 62
286 ♦
• · * ft • ft « ftft k *' I • » i ft* ft· k ft ftftft
Příprava kyseliny 3-{4H-imidazo[l,2a][l,4jbenzodiazepin-5 (6H) -*l-methyl-6-oxo-9-[ [ [ (benzimidazol-2-yl) methyl jmethylamino jkarbonyl j} -4-propanové
a) Ethylester N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-B-alaninu
Magneticky míchaný roztok anhydridu kyseliny 4-jodisatinové (0,0173 mol), hydrochloridu ethylesteru B-alaninu (0,0173 mol) a dimethylaminopyridinu (0,5 g,
0,0041 mol) v pyridinu (35 ml) se zahřívá 2 h při 80 °C. Reakční směs se ponechá, ochladit na teplotu, místnosti a odpaří se ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetatu (100 ml) a promyje se postupné 10% roztokem síranu měďnatého (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml). Sušení síranem sodným, filtrace, odpaření a chromatografie na silikagelu (směs ethylacetat/hexan 1:1) poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
b) Ethyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepinj-4-propanoat «
K chladnému (-30 °C) magneticky míchanému roztoku ethyl-N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-B-alaninu (0,69 mmol) a triethylaminu (0,144 g, 1,04 mmol ). v ..methylenchloridu- (3-ml )- se pomalu přidává roztok a-bromacetylbromidu (0,09 ml, 1,04 mmol) v methylenchloridu (2 ml) pod atmosférou argonu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h. Směs se zředí methylenchloridem (40 ml) a promyje se postupně 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (i x 50 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml} a přidává se dělící nálevkou k suspenzi hydridu sodného
- 287 toto to to • · * to to « »·
-«to toto ·· to ·> » • to <· •4 ··· to* • · • ♦ · · * • toto · toto ··· ·· · • to *» (25 mg, 1,04 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) ochlazené na 0 °C. Po 2 h míchání se směs nalije na ledově chladný 10% roztok kyseliny citrónové (50 ml) a extrahuje ethylacetatem (3 x 40 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranem sodným, zfiltrují, odpaří a čistí chromatograficky na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
c) Ethyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-2-thion-5-oxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoat ' K roztoku ethyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoatu (1,0 g, 2,49 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá Lawessonovo činidlo (1,0 g) a směs se zahřívá na 50 °C po dobu 2 h. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Čhromatografie na silikagelu (gradientová eluce 40 až 60% směsí ethylacetat/hexan) poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
d) Ethyl-3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methy1-6-oxo-9-jod-4-propanoat
K energicky míchanému dvoufázovému roztoku ethy!-3-[-3,4-ďihydro-8-jod-2-thión-5-óxo-lH-l, 4-benžodiazepin]-4-propanoatu (0,95 g, 2,27 mmol) methyljodidu (0,2 gj a katalytickému množství tetrabutylamoniumhydrogensulfatu v dichlormethanu (10 ml) a vodě (10 ml) se přidá 2 N roztok hydroxidu sodného (1,2 ml) při teplotě místnosti. Po 2 h se vrstvy oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v toluenu (10 ml) a zpracuje propargylaminem
- 288 • 0 ·· »♦ • a · 0 *
9*0 « ·, « Β « · Β 0 *
0 0 0 · · ··♦· · ·
Φ · « ·
Β * Β «
Β <0 · · · · · · (0,64 ml, čtyřnásobný přebytek) a pyridinhydrochloridem (0,23 g, 1 mol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu θ h a poté se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. Odpaření a chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
e) Ethyl-3-{4H-ímidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]karbonyl])-4-propanoat
Směs ethyl-3-[4H-imidazo[l,2a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-jodJ-4-propanoatu (2 mmol), 2-(methylaminomethyl)benzímidazolu (3 mmol), diisopropylethylaminu (1,8 ml, 10 mmol) a bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu (140 mg, 0,2 mmol) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (20 ml) se zahřívá při 110 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 3 h. Směs se poté odpaří a zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu. .
f) Kyselina 3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(benzimidazol-2-yl)methylJmethylamino Jkarbonyl]-4-propanová
Směs_ ethyl-3- [JH-imidazo[1,2-a][1,4 Jbenzodiazepin-______
-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylaminoJkarbonyl]-4-propanoatu (54 mmol), hydrátu hydroxidu lithného (0,79 mmol), tetrahydrofuranu (5 ml) a vody (2 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a výsledný roztok se neutralizuje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se oddělí a suší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
- 289 • « • · · * • · fl · » • · ·» · ♦ · · · » · • · · · ·· * · ··
Příklad 63
Příprava kyseliny 4-[4-[2-(lH-benzimidazol-2-yljethyl]-1-piperazinyl]-1-piperidinoctové
a) Ethyl-4-[4-[(terč.butoxykarbonyl)]-1-piperazinyl]-l-piperidinacetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z terc.butyl-1-piperazinkarboxylatu (Aldrich) a ethyl-4-oxo-l-piperidinacetatu (Porter a kol., ΕΡΑ Ό. 542 363 A2) redukční aminací s natriumkyanoborohydridem podle' způsobu Portera a kol., EPA 0 542363 A2.
Λ '
b) Ethyl-4-(1-piperazinyl)-1-piperidinacetat
Roztok ethyl-4-[4-[(terč.butoxykarbonyl)]-1-piperazinyl.]-l-piperidinacetatu a 4 M roztok chlorovodík/dioxan v dichlormethanu se míchá při teplotě, místnosti po dobu 18' h. Reakční směs se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě hydrochloridu.
c) 2-[2-(Chlorethyl)]benzimidazol
..... --Roztok -2-benzimida'zólětfíáholú á'thionylchloriďu v dichlormethanu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Směs se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
d) Ethyl-4-[4-[2-(lH-benzimidazol-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl] -1-piperidinacetat
Roztok ethyl-4-(1-piperazinyl)-l-piperidinacetatu,
2-[2-chlořethyl)]benzimidazolu a diisopropylethylaminu v • 9 «999 9« · * > 9 9 9 9 9 9
9 ·· »99* · 99 0999·* · 9 9 · *
99 9* · ·
290 • 9 9* » 9 « 9* dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří a čistí chromatograficky s obdržením sloučeniny, podle nadpisu.
e) Kyselina 4-(4-[2-(lH-benzimidazol-2-yl)ethyl]-l-piperazinyl]-1-piperidinoctová
Roztok ethyl-4-[4-[2-(lH-benzimidazol-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl]-l-piperidinacetatu a 1,0 N roztok hydroxidu sodného v methanolu se míchá při teplotě místnosti. Po 18 h se směs neutralizuje kyselinou octovou, odstraní se sůl pomocí sloupce XAD-2 a provede se lyofilizace se získáním sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 64
Příprava kyseliny l-hydroxy-4-(4-[3-(lH-benzimidazol-2-yl)propyl ]-l-piperazinyl ]-cyklohexanoctové
a) terč.Butyl-l-hydroxy-4-[4-(2-(lH-benzimidazol-2-yl)propyl ]-1-piperazinyl ] -cyklohexanacetat
Roztok terč.butyl-l-hydroxy-4-(l-piperazinyl]-cyklohexanacetatu (EPA 0 537 980 Al), 2-(3-brompropyl)benzimidazolu [J. Org. Chem., 21, 2165 (1962] a diisopropyléthylámTňu”v dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří a čistí chromatograficky s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
b) Kyselina l-hydroxy-4-[4-[2-(lH-benzimidazol-2-yl)propyl]-l-piperazinyl]-cyklohexanoctová
Roztok terč.butyl-l-hydroxy-4-[4-(2-(IH-benzimidazol-2-yl)propyl]-1-piperazinyl]-cyklohexanacetatu a 4 M
- 291
4« ·· ·444 ·4 • 4*4 · · · *4·· • * ·· »·· ·· · · * ·> 4 · 4 ·’ · · *44 ·4·
44*· * · 4 4 ·' · roztok kyseliny chlorovodíkové/dioxan v dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti. Po 18 h se směs odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 65
Příprava N-[3-[1-[[2-(2-benzimidazolyl)ethyl]karbonyl]piperidinyl ] karbonyl ]-B-alaninu
Podle způsobu Beaverse a kol., WO 95/25091, příklad 1, s použitím kyseliny (2-benzimidazolyl)propionové místo Na-Boc-D-lys(Cbz)-OH, se získá sloučenina podle nadpisu.
Příklad 66
Příprava 2-[ (benzimidazol-2-yl)methyl]-5-[2-(karboxyethyl)amino]karbonyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindolu
Podle způsobů přípravy 1-12, Hartman a kol., EP 0 540 334 Al pro přípravu l-H-isoindol-5-karboxamid-2,3-dihydro-N-(2-karboxy-ethyl)-2-[2-(piperidinyl)ethyl]-3-oxo, s použitím 2-(aminomethyl)benzimidazolu (Aldrich) místo Boc-4-piperidin-2-ethylaminu, se získá sloučenina podle nadpisu.
Příklad 67
Příprava [3(R) -(2- (benzimidazol-2-yl)ethyl]-2-oxopiperidinyl]acetyl-3(R)-methyl-B-alaninu
a) Methyl-4-(benzimidazol-2-yl)butanoat
Podle způsobu příkladu 36(a), s použitím
- 292 ·· φφ φ · · « φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ©φ φ φφ ·· • φ « · φ φ φ * • φ φ φ · φ
1,2-diaminobenzenu místo 2,3-diaminopyridinu, se připraví sloučenina podle nadpisu.
b) Kyselina 4-(benzimidazol-2-yl)butanová
Podle způsobu příkladu 36(b) se methy1-4-(benzimidazol-2-yl)butanoat saponifikuje s „obdržením sloučeniny podle nadpisu.
c) [ 3 (R) -[2-(Benzimidazol-2-y1)ethyl]-2-oxopiperidinyl]acetyl-3(R)-methyl-B-alanin,.
Podle způsobu Duggana a kol., J. Med. Chem., 38., 3332 (1995), S použitím kyseliny 4-(benzimidazol-2-yl)butanové místo kyseliny (N-Boc-piperidin-4-yl)butanové se získá sloučenina podle nadpisu.
Příklad 68
Příprava kyseliny 4-[ [[[2-(benzimidazolyl)methyl]karbonyl]methylamino]-acetyl]fenoxyoctové
a) 4-[2-(Boc-methylamino)acetyl]fenol
Roztok di-(terč .butyl )dikarbonatu-( 5,96- g, - 27,3-mmol) v 1,4-dioxanu (25 ml) se přidává po kapkách při 0 °C ke směsi 4-[2-(methylamino)acetyljfenolhydrochloridu (5,0 g,
24,3 mmol), 1,4-dioxanu (30 ml), vody (25 ml) a 1,0 N roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 25 mmol). Po 24 h se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1,5 h. Přidá se další 1,0 N roztok hydroxidu sodného (25 ml, 25 mmol) a reakční směs se míchá dalších 0,5 h při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se zředí ethylacetátem (80 ml)
- 293
I 4
4
4· 44 • 4 4 * 4 4« · 4 4
4 4 4
4* «444
4 4
4 « · « ·4 4
Γ * a směs se okyselí na pH 2 1,0 M roztokem hydrogensíranu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vysuší síranem sodným. Filtrace a odpaření poskytuje sloučeninu podle nadpisu (6,49 g, 99 %).
XH NMR (250 MHz, CDC1J : β 6,70-8,05 (m, 4H)., .4,53 . (Š, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
b) Benzyl-4-[2-(Boc-methylamino)acetylJfenoxyacetat
Směs sloučeniny z příkladu 68(a) (5,04 g, 19,0 mmol) a uhličitanu draselného (2,63 g, 19,0 mmol) v acetonu (100 ml) se míchá při refluxu pod atmosférou argonu po dobu 1 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se benzylbromacetat (5,23 g, 22,8 mmol). Poté se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h s následujícím ochlazením a filtrací. Filtrační koláč se promyje acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a promyje postupně vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Vysušení síranem sodným, odpaření a mžiková chromatografie (silikagel, směs ethylacetat/hexan 1:3) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (7,28 g, 93 %).
,______ XH NMR _(2_50_MHz,....CDCljδ 6,85-7,-95-(m> -9H) , 5,23(s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 2,95 (d, 3H), 1,45 (d, 9H) .
c) Benzyl-4-[2-(methylamino)acetylJfenoxyacetathydrochlorid
Směs sloučeniny z příkladu 68(b) (7,26 g, 17,57 mmol) a 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu (150 ml) se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Odpaření a tri-
294 -:
• · fl fl • fl fl·· · • flfl · • · fl · ··· ·*· turace s diethyletherem poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílého prášku (5,93 g, 97 %).
XH NMR (250 MHZ, CD3OD): δ 7,05-8,00 (m, 9H), 5,23 (S, 2H), 4,88 (S, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
d) Benzyl-4-[.[[[2-(benzimidazolyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]fenoxyacetat
Směs sloučeniny z příkladu 68 (c) (1 mmol), kyseliny 2-(benzimidazolyl)octové (1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diísopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Směs se vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
e) 4-[[[[2-(Benzimidazolyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]fenoxyacetat
Sloučenina-z příkladu 68(d) (1 mmol) a 1 N roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) v methanolu (20 ml) se míchá a odpaří. Zbytek se rozpustí _ve. vodě,., extrahuje.....- - - —dichlormethanem a pH vodné fáze se upraví na 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 69
Příprava kyseliny 4~[[[[2-(benzimidazolyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxyoctové
295 -:
AA A···
a) 4-[2-(Boc-methylamino)acetylJ-l,2-dihydroxybenzen
Podle způsobu příkladu 68(a), s použitím adrenalonhydrochloridu (5,0 g, 23,0 mmol) místo 4—[2—
-(methylamino)acetylJfenolhydrochloridu se připraví sloučenina podle nadpisu (1,2 g, 19 .%) po vyčištění mžikovou chromatografíí (silikagel, směs ethylacetat/hexan 1:1).'
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 282,2 (Μ + H)*.
b) Dimethyl-4-[2-(Boc-methylamino)acetyl]-1,2-fenylendioxydiacetat
Podle způsobu příkladu 68{b)., s použitím sloučeniny příkladu 69(a) (0,9 g, 3,2 mmol) místo sloučeniny z příkladu 68(a) a methylbromacetatu (1,23 g, 8,0 mmol). místo benzylbromacetatu, se připraví sloučenina podle nadpisu (1,11 g,
%) .
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 426,2 (Μ + H)*.
. c) Dimethyl-4-[2-(methylamino)ačetyl]-l,2-fenylendioxy- - d-iaceta-thydrochlor-id—----------- -----------,_______,_______________
Podle způsobu příkladu 68(c), s použitím sloučeniny z příkladu 69(b) (1,11 g, 2,6 mmol) místo sloučeniny z příkladu 68(b), se připraví sloučenina podle nadpisu (1,1 g, kvantitativní výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 326,0 (Μ + Η)*.
• *
296 *4 • · ·« ···· • · · • · · ·
< · 9 9
99 ♦ 4 a
• · ·
d) Dimethyl-4-[[[[2-(benzimidazolylJmethyl]karbonyl]methylamino]acetyl]-l,2-fenylendioxydiacetat
Podle způsobu příkladu 68(d), s použitím sloučeniny z příkladu 69(c) místo sloučeniny z příkladu 68(c), se obdrží sloučenina podle nadpisu. .
e) Kyselina 4-[ [[(2-benzimidazolyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]-l,2-fenylendioxydioctová
Podle způsobu příkladu 68(e), s použitím sloučeniny z příkladu 69(d) místo sloučeniny z příkladu 68(d), se získá sloučenina podle nadpisu.
Příklad 70
Příprava N-[3-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]karbonyl]amino]benzoyl]-B-alaninu
a) Benzyl-N-[ 3-[ [ [ (2-benzimidazolylJmethyl]karbonyl]amino] — benzoyl]-B-alaninat
Směs benzyl-N-(3-aminobenzoyl)-B-alaninatu (Alig a kol., EPA 372486) (1 mmol), kyseliny (2-benzimidazolyl)- - --octové - (-1 -mno-1-),--l-( 3,-dimethylaminopropY 1.)-3-ethylkarbo.- .
diimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Směs se vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
«0 ··<·
- 297 • 0 * · » 5 S · • « ·· • * · » • · · 0
0« · ·
4 ·
0 0 · • 0 04 • 0 ·« · · · • * * 9 » 004 00· » 0 aft ·0
b) N-[3-[[[(2-Benzimidazolyl)methyl]karbonyl]amino]benzoyl]-B-alanin
Směs sloučeniny z přikladu 70(a) (l.mmol) a 1 N roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml) v methanolu (20 ml) se míchá a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje dichlormethanem a pH vodné fáze se upraví na 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 71
Příprava kyseliny [[1-[N-[[(2-benzimidazolyl)methyl]karbonyl]tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]octové
a) terč.Butyl-[[1-[N-[[(2-benzimidazolyl)methyl]karbonyl]tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]acetat
Směs terč.butyl-[(l-tyrosyl-4-piperidinyl)oxy]acetatu (Alig a kol., EPA 372486) (1 mmol), kyseliny (2-benzimidazolyl)octové (1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl ) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Směs se vylije do 5% roztoku -h-ydrogenuh-l-ičitanu-sodného-a-^ extrahuje...ethylacetátem.. Spoje.-... né organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
b) Kyselina ([l-[N-[[(2-benzimidazolyl)methyl]karbonyl]tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]octová
Směs sloučeniny z příkladu 71(a) (1 mmol) a kyseliny
- 298 , ϊ
4«
9 · 9 • · 44 • · 4 · · 4 4 »4 4» «4 4·*4 • · · « · *
4 4 · · · ·
4« 49 *·
4 4 <
«· ·
444 444 ·
*· trifluoroctové v dichlormethanu se míchá a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 72
Příprava kyseliny (S)-4.[[[(2-benzimidazolyl)methyl]karbonyl Jglycyl ] -3-methoxykarbonylmethyl-2-oxopiperazin-.l-octové
Podle způsobu Sugihary a kol., EP 0529858, příklad 59, s použitím kyseliny (2-benzimidazolyl)octové místo hydrochloridu kyseliny 4-amidinobenzoové, se získá sloučeni na podle nadpisu.
Příklad 73
Příprava (3S,5S)-5-[[4-[(2-benzimidazolyl)methyl]fenyl]oxymethyl]-3-karboxymethyl-2-pyrrolidinonu
a) 4-[(2-Benzimidazolyl)methyl]fenol
Podle obecného způsobu Wahlgrena a Addisona, J. Heterocycl. Chem., 26. 541-543 (1989), s použitím kyseliny 4-(hydroxyJfenyloctové místo kyseliny 2-(hydroxy)fenyl-octovése- získá sloučenina podle nadpisu...._____ L
b) (3S ,5S)-5-[ [4-[ (2-Benzimidazolyl)methyl] fenyl joxymethyl] -3 -[ (terč.butoxykarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
Podle způsobu Himmelsbacha a kol., australská patentová přihláška AU-A-86926]91, příklad 51, s použitím sloučeniny z příkladu 73(a) místo 4'kyano-3'-fluor-4-hydroxy)bifenylu, se obdrží sloučenina podle nadpisu.
- 299 -ί « 4 « * I *·
V 4 ’ • · <
·· » ·
99» »β
c) (3S,5S)-5-[ [4-[( 2-Benzimidazolyl Jmethyl]fenyl]oxymethyl ]-3-karboxymethyl-2-pyrrolidinon
Sloučenina z příkladu 73(b) se zpracuje kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu. '
Přiklad 74
Příprava l-[ (2-benzimidazolyl)methyl]-3-[4-(2-karboxyethyl)fenyl]-4-methoxy-3-pyrrolin-2-onu
Podle způsobů Linze a kol., EP 0567968, s použitím (2-benzimidazolyl)methanaminu místo 4-kyanoanilinu, se obdrží sloučenina podle nadpisu.
Příklad 75
Příprava kyseliny 2-[6-(benzimidazol-2-yl)methylaminokarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyljoctové
a) 6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
--------------6-Methoxy-l, 2-,3-,-4-tetrahydroisochinolin _se připraví podle způsobu D. J. Salla a G. L. Grunewalda, J. Med. Chem., 30, 2208-2216 (1987).
b) Ethyl-2-[6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroísochinolinyl]acetat
Roztok sloučeniny z příkladu 75(a) (1,1 mmol), ethylchloracetatu (1,17 mmol) a uhličitanu draselného (1,17
300 • <4 4 « 4 ft
4 C * a 4 4 ♦.
a 4 4 »'
444 444
4 •4 · « tf mmol) v acetonitrilu (10 ml) se míchá po dobu 18 h. Směs se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na silikagelu s. obdržením sloučeniny podle nadpisu.
n
c) Ethyl-2-[6-hydroxy-l,.2,3,4-tetrahydroisochinolinyl]acetat
Roztok sloučeniny z příkladu 75(b) (0,249 g, 1,0 mmol a bromidu boritého (1 M roztok v dichlormethanu, 1,0 ml, 1,0 mmol) se míchá při -70 °C po dobu 2 h a poté při teplotě místnosti po dobu 12 h.. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyjme ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou (1 x), 5%roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 χ), vodou (1 x). Vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na rotační odparce s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
d) Ethyl-2-[6-trifluormethylsulfonyloxy-l.,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl]acetat
Roztok sloučeniny z příkladu 75(c) (0,235 g, 1,0 mmol), anhydridu kyseliny trifluorsulfonové (0,23 ml, 1,1 mmol· )- a triethylaminu-(-0 ,-32 ml , . l.,.5_ mmol.)_v..dichlprmethanu (5 rol) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyjme ethylacetatem. Ethylacetátový roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), vodou (1 x), suší síranem sodným, filtruje a odpaří na rotační odparce s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
e) Ethyl-2-[6-karboxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl ] acetat
Roztok sloučeniny z příkladu 75(d) (0-,367 g, 1,0 mmol), palladium(II)bis-acetatu (0,022 g, 0,1 mmol), 'trifenylfosfinu (0,262 g, 0,1 mmol), diisopropylaminu (0,34 ml, 2,5 mmol) a N-methylpyridinu (5 ml ve vodném roztoku uhličitanu amonného (10 %) se míchá po dobu 8 h pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovítou kapalinu. Zbytek se. čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
f) Kyselina ethyl-(6-(benzimidazol-2-yl)methylaminokarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylJoctová
Roztok sloučeniny z příkladu 75(e) (0,263 g, 1,0 mmol), kyseliny (2-benzimidazolyl)octové (0,34 g, 1,0 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,191 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,151 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,235 ml, 2,0 mmol) v dimethylformamidu (7 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovítou kapalinu. Zbytek se čistí na sloupci silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
-- - g-)- -Kyselina- 2-[-6-(benzí-midazol--2-yl.)methylaminokarbonyl )_r..____
-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylJoctová
Roztok sloučeniny z příkladu 75(f) (0,42 g, 1,0 mmol) ve vodném 1 N roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mmol) a ethanolu (5 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovítou kapalinu. Zbytek se čistí na sloupci silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
302 ft · ftft ·· ···* ft* · · — ft . 9 α ' 3 s * · · ·* · ft * ftft t ii · flftftft
A ft, ft ft ftft » ft·· ftft···· ΐ í · ftft»» · * .1' ·« *> ti «· ·«
Příklad 76
Příprava kyseliny 2-[6-(benzimiazol-2-yl)methylaminokarbonyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl]octové
a) 6-Methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
6-Methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin se připraví podle způsobu D,. J. Salla a G. L. Grunewalda, J. Med. Chem., 30, 2208-2216 (1987).
b) Ethyl-2-(6-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl Jacetat
Směs sloučeniny z příkladu 76(a) (Ó,39 mmol) 'a hydridu sodného (0,17 g, 0,43 mmol, 60% disperze v oleji) v tetrahydrofuranu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá ethylchloracetát (0,43 mmol) a směs se míchá po dobu 1 h. Reakce se ukončí přídavkem vody (10 ml) a směs: se promyje ethylacetátem (2 x 15 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (10 ml) a odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se čistí chromatografií na šili· kagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
c) Ethyl-2-[6-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl ] acetat
Ro2tok sloučeniny z příkladu 76(b) (0,263 g, 1,0 mmol) a bromidu boritého (1 M roztok v dichlormethanu, 1,1 ml) se míchá při -70 °C po dobu 2 h a poté při teplotě místnosti po dobu 4 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyjme •a» · 9 • · 9 9
9 9 9 * 44 » 4· ·· 99 9 9
303 -; ; .. · .· ·.
t« « · f * « « · · * · ' .·« «.«- .«· <*·' ethylacetátem. Ethylacetát se promyje vodou (1 x), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), vodou (1 x). Ethylacetatový roztok se suší síranem hořečnatým,
.. zfiltruje a odpaří na rotační odparce s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
d) Ethyl-2- [ 6-trifluormethylsulfonyloxy-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl]acetat
Roztok sloučeniny z příkladu 76(c) (3,4 mmol) a anhydrídu kyseliny trifluormethansulfonové (3,4 mmol) v pyridinu (5 ml) se ochladí na 0 °C a ponechá ohřát na teplotu místnosti na dobu 1 hodiny. Do směsi se přidá voda (5 ml) a promyje se ethylacetátem (2 x 7 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (7 ml) a odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
e) Ethyl-2-[6-karboxy-l-oxo-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolinyl]acetat
Roztok sloučeniny z příkladu 76(d) (0,23 g, 1,0 mmol), palladium(II)-bis-acetatu (0,026 g, 0,1 mmol), tri. I fenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylaminu (0,23 ml,
- - --2;0 -mmol/y N-methyl pyr i dinu- (7-m-l-) ve-vodném -10%—roztoku .........
uhličitanu amonného se míchá po dobu 8 h pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
304 • ft fte>
Ífa ·· ř · · ·· «·) ·· ·«·· ř «- 5 r f · ť fa * » · · ft ·* <· i «ft · • · · · · · • « * · ··
f) Kyselina ethyl-[6-((benzimidazol-2-yl)methylaminokarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl]octová
Roztok sloučeniny z příkladu 76(e) (0,34 g, 1,0 mol) , kyseliny (2-benzimidazolyl)octové (0,43 g, 1,0 mol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidchydrochloridu (0,191 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,0 mol) a triethylaminu (0,234 ml, 2,3 mol) v dimethylformamidu (8 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Alternativně se roztok sloučeniny z příkladu 76(d) (0,23 g, 1,0 mol), palladium(II)bis-acetatu (0,026 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mol), diisoprópýlaminu (0,25 ml, 2,1 mol), N-methyIpyridinu (7 ml) a meziproduktu A (0,31 g, 1,0 mol) míchá po dobu 8 h ve vodném roztoku uhličitanu amonného (10%) pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovítou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu..
g) Kyselina 2-[6-((benzimidazol-2-yl)methylaminokarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl]octová
Roztok sloučeniny z příkladu 76(f) (0,25 g, 1,0 mol) ve vodném 1 N roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mol) a ethanolu (8 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovítou kapalinu. Zbytek se vyčisti silikagelem s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 77
305
·.
· 4 · «4··
- » '♦! 4 4 ' fl. S
4 44 * ·' »
Í4 4 9 * 4 .· » * * · V * * » . 4
4* ·· • « ·< 9.
» 4 4 · β 9 9 · · 4 .: * Λ »·* ··,
Příprava kyseliny 2—[6—((benzimidazol-2-yl)methylkarbonylamino)tetralini]octové
a) terc.Butyl-5-amino-tetralin-2-acetat
Terc.butyl-5-amino-tetralin-2-acetat se připraví podle způsobů popsaných M. J. Fisherem a kol. (schéma 12 a příklad 28, část A až D, EO 0635492, 25. ledna 1995).
b) Kyselina 2-[6-((benzimidazol-2~yl)methylkarbonylamino)tetra1in]octová
Roztok sloučeniny z příkladu 77(a) (0,261 g, 1,0 mmol), 2-(aminomethyl)benzímidazól (0,256 g, 1,0 mmol),
1- (3-dimethýlaminopropyl} -3-ěthýlkařbódiimidhydrochlOrřdu(0,191 g, 1,0 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,152 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,234 ml, 2,1 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Roztok amidu surového esteru (0,32 g, 1,0 mmol) á kyseliny trifluoroctové (5 ml) v methylenchloridu (5 ml) se . míchá ...po. dobu. .1. h.Poté__se. odp_aří na/rotační. odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se zpracuje diethyletherem. Filtrace a sušení ve vakuu poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
Příklad 78
Příprava kyseliny 2-(6-((benzimidazol-2-yl)methylaminokarbonyl)tetralinl]octové
306 • to toto ** *··· «· ·· to « t ·'! to to · ·- • to ·· * · < » · · · to toto to v to * toto «toto toto· to. toto * «.toto* to to * ·· ··. toto «· . · to.
a) Ethyl-5-hydroxy-tetralin-2-acetat
Ethyl-5-hydroxy-tetralin-2-acetat se' připraví podle způsobu M. J. Fishera a kol. (EP 0635492, schéma 6 a-příkladu 20, části A-D, str. 71).
b) Ethyl-5-trifluormethylsulfonyloxy-tetralin-2-acetat.
Roztok sloučeniny z příkladu 78(b) (0,321 g, 1,0 mmmol) v dichlormethanu (10 ml) se ochladí na 0 °C. Přidá se anhydrid kyseliny trifluormethyIsulfonové (0,125 ml, 1,1 mmol). Roztok se míchá po dobu 2 h. Poté se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyjme ethylacetatem. Ethylacetatový roztok se prómýjě vodou (1 x), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (1 x). Ethylacetatový roztok se suší síranem hořečnatým, filtruje a filtrát se odpaří na rotační odparce s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
c) Ethyl-6-karboxy-tetralin-2-acetat
Roztok sloučeniny z příkladu 78(c) (0,26 g, 1,0 mmol), palladium(II)bis-acetatu (0,023 g, 0,1 mmol), trife- ------ny-l-f-os-finu-(0-,.262_g.,..l.,.0_mmo.1.) ,-diisopropylaminu (0,245 ml,
2,1 mmol), N-methylpyridinu (10 ml) ve vodném roztoku uhličitanu amonného (10%) se míchá po dobu 8 h pod atmosférou, oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
d) Ethyl-[6-((benzimidazol-2-ylJmethylaminokarbonyl)-tetra1in-l-acetat
307
Roztok sloučeniny z přikladu 78(c) (0,34 g, 1,0 mmol), kyseliny (2-benzimidazolyl)octové (0,32 g, 1,0 .mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu .(0,191 g, 1,0 mmol), l-hydroxybenzotriazolu.(0,152 g, .1,0 mmol) a triethylaminu (0,23 ml, 2,1 mmol) v. dimethylformamidu (6 ml) se míchá po. dobu 8. h. .Roztok, se odpaří ;.na .rotační odparce na olejovítou kapalinu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Alternativně se roztok sloučeniny z příkladu 78{b) (0,34 g, 1,0 mmol), palladium(II.)bis-acetatu (0,023 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol),.diisopropylaminu (0,23 ml, 2,1 mmol), N-methylpyridinu (10 ml) a meziproduktu. A (0,32 g, 1,0 mmol) ve vodném roztoku uhličitanů amonného (10%) míchá po dobu 8 h pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovítou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
e) Kyselina 2-[6-benzimidažol-2-yl)methylaminokarbonyl)-tetra1in-1-octová
Roztok sloučeniny z příkladu 78(d) (0,31 g, 1,0 mmol)
- ve -vodnéra--’l-N-roztoku-h-ydroxidu,-sodného. (.1,5 _ml.,_ l.,.5._mmol) _a._.
ethanolu (5 ml) se míchá po dóbu 8 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovítou kapalinu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 79
Příprava kyseliny 2—[5—((benzimidazol-2-yl)methylkarbonyl)amino)benzofuran]propionová «9 ·* * · · · • · · · « fe 4 V · · · ·
«, ί
a) Ethyl-l-karboxymethoxy-4^nitrosalicylaldehyd
Roztok l-hydroxy-4-nitrosalicylaldehydu (Aldrich) (0,167 g, 1,0 mmol), ethylbromacetatu (0,166 g, 1,0 mmol')), uhličitanu draselného (0,276 g, 2,0 mmol) a jodidu sodného (0,015 g, 0,1 mmol) v tetrahydrofuranu (.10.ml) se;.zahřívá na 80 °C po dobu 24 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
b) Ethyl-2-karboxy-5-nitrobenzofuran
Roztok sloučeniny z příkladu 79(a) (0,229 g, 1,0 mmol) a DBU (0,152 g, 1,0 mmol) v ethylalkoholu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Poté se odpaří na· rotační odparce na olejovitou kapalinu a zbytek se zpracuje ethanolem (10 ml). Roztokem se probublává plynný chlorovodík po dobu 2 min a poté se roztok vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Odpaří se na olejovitou kapalinu, přidá se ethylacetat a promyje vodou (2 x), 5% roztokem kyseliny citrónové (2 x), vodou'(l x), 5% roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (2 x) a vodou (1 x). Ethylacetát se odpaří na rotační odparce s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
c) Ethyl-2-(2-karboxy)ethylen-5-nitrobenzofuran
Ochlazený roztok (-78 °C) sloučeniny z příkladu 79(b) (0,235 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje DiBALem (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 1,0 ml, 1,0 mmol). Roztok se míchá při -78 °C po dobu 30 min a při teplotě místnosti po dobu 3 h. Poté se zpracuje kyselinou octovou (3 ml) a přidá se voda (2 ml). Roztok se odpaří na
309 • » « · · ’ • «fl · · · • «'< fl fl flj · · • fl · * * · • · Mt I flfl · * . fl fl · fl · fl flfl»· * fl flfl» ··* • » · rotační odparce ná olejovitou kapalinu a zpracuje se toluenem pro odstranění kyseliny octové azeotropickou destilací. Sušení ve vakuu poskytuje surový aldehyd.
Roztok fosfonatového esteru (0,224 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracovává hydřidem sodným (60% suspenze v minerálním oleji, 0,04 g., . 1,0;mmol).. při 0 °C po dobu 1 h. K roztoku se přidá aldehyd (0,235 g, 1,0 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Poté se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu a zbytek se Čistí chromatografií na silikagelu s obdržením· sloučeniny podle nadpisu.
d) terč.Butyl-2-[5-amino-benzofuranyl]propionát
Roztok sloučeniny z příkladu 79(c) (0,261 g, 1,0 mmol) v ethanolu (5 ml) obsahující 10% palladium na uhlíku (0,026 g, 10 hmotnostních procent) se hydrogenuje při tlaku 310 kPa (45 psi) po dobu 1 h. Poté se filtruje Celitem a filtrát se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Chromatografie na silikagelu poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
e) Kyselina 2-[5-benzimidazol-2-yl)methylkarbonylamino)-benzofuran'] propionová - .......- - - ........ - - - ------............
Roztok sloučeniny z příkladu 79(d) (0,263 g, 1,0 mmol) , l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,191 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,150 g, 1,0 mmol), 2-(aminomethyl)benzimidazolu (0,234 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,288 ml, 2,0 mmol) v dimethylformamidu (5,0 ml) se míchá po dobu 18 h. Roztok se odpaří na ro^· tační odparce na olejovitou kapalinu a zbytek se Čistí chro0 A · » . - · 0 »
B A · » · A . » a* A A 0 · · ·
AAA ·' ·
A A 0 0 » » ·
310
0« 00 - · · i
A 0 « · • · · «' A 0 «0 A· matografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
. Roztok surového esteru (0,263 g, l.,0 mmol) v methanolu (3,0 ml) se zpracuje 1 N roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mmol) a vody (2 ml). Roztok se míchá .při teplotě místnosti-po dobu 18 h. Roztok se odpaří ’na.^rotační ;odparce na olejovitou kapalinu á čistí chromatografíí s obrácenými fázemi s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 80
Příprava kyseliny 2-[5-benzimidazol-2-yl)raethylkarbonylamino) -2., 3-dihydrobenzofuran]propionové
a) Ethyl-2-[5-amino)-2,3-dihydrobenzofuranylJpropionat
Při chromatografickém čištění sloučeniny z příkladu 79(d) se též obdrží sloučenina podle nadpisu.
b) Kyselina 2-[5-(6-aminopyridinyl-2-methylkarbonylamino)-benzofuran]propionová
Roztok sloučeniny z příkladu 80(a) (0,263 g, 1,0 mmol)', ~ 1-(l-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodlimidhydro- chloridu (0,191 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1,0 mmol), 2-(aminomethyl)benzimidazolu (0,32 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,288 ml, 2,0 mmol) v dimethylformamidu (5,0 ml) se míchá po dobu 18 h. Tento roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu a zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
i»· ·· · ·
- 311 , ·'·' * 4 ·» »444 * • ft 0 4 · ·
Roztok surového esteru (0,290 g, 1,0 mmol) v methanolu (5,0 ml) se zpracovává 1 N roztokem hydroxidu sodného (1,2 ml, 1,2 mmol) po dobu 18 h. Poté se roztok odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu a vyčistí chromatografií s ohrácenými fázemi s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 81
Příprava kyseliny 2-(5-(6-aminopyridinyl-2-methylaminokarbonyl)-benzofuran]propionové
a) 2-Ethyloxykarbony1-5-(terč.buty1-dimethylsilyloxy)-benzofuran
Roztok 2-ethyloxykarbonyl-5-(hydroxy)-benzofuranu se připraví způsobem popsaným M. L. Dennym a kol. (EP 0655439, 31. 5. 1995) (0,206 g, 1,0 mmol), mícháním terc.butyl-dimethylsilylchloridu (0,23 ml, 1,0 mmol) a imidazolu (0,34 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu po dobu 4 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Přidá se ethylacetatat a promyje se vodou. Ethylacetát se odpaří na rotační Odparce s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
b). -2.-Hydrokarbonyl--5--(terc.butyl-dimethylsilyloxy)-benzofuran
Ochlazený roztok (-78 °C) sloučeniny z příkladu 81(a) (0,35 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje DiBALem (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 1,0 ml, 1,0 mmol). Roztok se míchá při -78 °C po dobu 30 min a při teplotě místnosti po dobu 3 h. Dále se roztok zpracuje kyselinou octovou (3 ml) a vodou (2 ml). Odpaří se na rotační odparce
312
4« • 4 · ·
Μ *
na olejovítou kapalinu a zpracuje se toluenem pro odstranění kyseliny octové azeotropickou destilací. Sušení ve vakuu poskytuje aldehyd. .
c) Ethyl—2—[5—(terč.butyl-dimethylsilyloxy)-benzofuran]akrylat
Roztok fosfonatového esteru (0,224 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje hydridem sodným (60% suspenze v minerálním oleji, 0,04 g, 1,0 mmol) při 0 °C po dobu 1 h. K roztoku se přidá výše popsaný aldehyd (0)235 g, 1,0 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Odpaří se na rotační odparce na olejovitou ..kapalinu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu. ·........
L
d) 2-Ethyl-2-[5-(hydroxy)-benzofuran]-propionat
Směs sloučeniny z příkladu 81(c) (0,234 g, 1,2 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,023 g, 10 hmotnostních %) v ethanolu (5 ml) se hydrogenuje při tlaku 345 kPa (50 psi) po dobu 1 h. Filtrace Celitem a odpaření poskytuje ester (0,169 g, 56 %).
— .-Roztoksurového.esteru .(.0.,.3.4 g,. 1,0.. mmol)._ a .tetra_-^_‘ .
ethylamoniumfluoridu (0,149 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu a vyčistí chromatografií na silikagelu.
e) 2-Ethyl-2-[5-(trifluormethylsulfonyloxy)-benzofuran]-propionát
Φ* Ml·
313
ΦΦ
Φ Φ · ΦΦΦ
Φ φΦ Φ Φ·
Φ Φ
Roztok sloučeniny z příkladu 81(d) (0,366 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,23 ml, 1,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se zpracuje při 0 °C anhydridem kyseliny trifluormethyl sulfonové (0,21 ml, 1,1 mmol). Po 2 hodinách se roztok odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyjme ethylacetátem. Ethylacetatový roztok se.promyje postupně vodou (1 x), 5% roztokem hydrogenuhličitanu,sodného (2 x), vodou (1 x). Vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpaří na rotační odparce s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
f) 2-Ethyl-2-[5-(karboxy)-benzofuran]-propionat
Roztok sloučeniny z příkladu 81(e) (0,366 g, 1,0 mmol), palladium(II)bis-acetatu (0,023 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylethylaminu (0,23 ml, 2,1 mmol), N-methylpyridinu (7 ml) ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10%, 6 ml) se míchá. Poté se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
g} 2-Ethyl-2-[5-(6-(6-aminopyridinyl-2-methylaminokarbonyl)-benzofuran]-propionat
Roztok sloučeniny z příkladu 81(f) (0,366 g, 1,0 mmol), kyseliny (2-benzimidazolyl)octové (0,23 g, 1,0 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,191 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,152 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,235 ml, 2,1 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
··
314
9» 9* * * ·
9··
9. 9 · 9 • 9 9 ·
9» 9999
9 · · ·
9 9 · 9 9 • Alternativně se sloučenina z příkladu 81(e) (0,366 g, 1,0 mmol), palladium(II)bis-acetat (0,023 g, 0,1 mmol), trifenylfosfin (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylaminu (0,23 ml, 2,1 mmol), N-methylpyridinu (10 ml) a meziprodukt A (0,32 g, 1,0 mmol) míchá ve vodném roztoku uhličitanu amonného (10%, 10 ml) po dobu 8 h pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
h) Kyselina 2-[5-(6-( 6-aminopyridinyl-2-methylaminokarbonyl )-benzofuran]propionová· '
Roztok sloučeniny z příkladu 81(g) (0,366 g, 1,0 mmol) ve vodném IN roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 . mmol) a ethanolu (8 ml) se míchá po dobu 8 h. Poté se odpaří na rotační odparce na olejovitou- kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 82
Příprava kyseliny 2-[5-(benzimidazol-2-yl)-2,3-dihydro- benzofuranj -propionové--— -~·------ ~ ·... .............____________
a) 2-terč.Butyl-2-[5-(hydroxy)-2,3-dihydrobenzofuran) -propionát
Chromatografické čištění v příkladu 81(d) též poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
b) 2-terc.Butyl-2-[5-(trifluormethylsulfonyloxy)-2,3-dihydrobenzofuran)-propionát ftft »
I ft ft · « • ft. ·· ftft ftftftft • ft.
O 1 C * · i · · ?
— J10 * ft ·· · ·ι · ·
Chladný roztok sloučeniny z příkladu 82(a) (0,28 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,23 ml, 2,1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se zpracovává anhydridem kyseliny trifluormethyl sul fonové (0,15 ml, 1,1 mmol) po dobu 2 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyjme ethylacetátem. Ethylacetatový roztok se promyje vodou (1 x), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), vodou (1 x). Vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří na rotační odparce s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
c) 2-terc.Butyl-2-[5-(karboxy)-2,3-dihydrobenzofuran)-propionat
Roztok sloučeniny z příkladu 82(b) (0,24 g, 1,0 mmol), palladium(II)bis-acetatu (0,023 g, 0,1 mmol), trifenylfosf inu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylethylaminu (0,23 ml, 2,1 mmol), N-methylpyridinu (8 ml) ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml, 10%) se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
dy 2-térc.BuťyT-2-[5-(6-(6-aminopyridinyl-2-methy lamino- ---karbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran)-propionat
Roztok sloučeniny z příkladu 82(c) (0,366 g, 1,0 mmol) kyseliny (2-benzimidazolyl)octové (0,23 g, 1,0 mmol ),1-( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,191 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,152 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,23 ml, 2,1 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří na
i
4»
4 4 4 ί 4 4 4
444 *44
4 ί
4«
4444
4«
4 4
4 4 jyiwnÍ»<lb itaiAt. —o- ... . : nM<»r**Μ·
rotační odparce na olejovítou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Alternativně se roztok sloučeniny z příkladu 82 (b) (0,366 g, 1,0 mmol), palladium(II)bis-acetatu (0,023 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol),. diisopropylaminu (0,23 ml, 2,1 mmol)', N-methylpyridinu (10'ml) a meziproduktu A (0,23 g, 1,0 mmol) ve vodném roztoku uhličitanu amonného (10%, 10 ml) míchá po dobu 8 h pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok Se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
e) Kyselina 2-[5-(6-(béhžimidaz'ol-2-yl)methylaminokařboňyl)-2,3-dihydrobenzofuran)-propionová
Sloučenina z příkladu 82(d) (0,37 g, 1,0 mmol) ve vodném 1 N roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml, T,5 mmol) a ethanolu (8 ml) se míchá po dobu 8 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad _8 3
Příprava l-[(lH-benzimídazol-2-yl)methyl]-3-{4[(2-ethoxykarbony1)ethyl)]fenyl}-3-oxo-imidažolidinu
a) 2-Aminomethyl-l-p-toluensulfonyl-benzimidazol
Roztok 2-methylbenzimidazolu (1 mmol), p-toluensulf onylchloridu (1,05 mmol) a triethylaminu (1,05 mmol) ve
4
317
44 ,4 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 «
44 • · · β »
4 · * ·
4· 4 »1 44
444 vodě (2 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) se míchá po dobu 4 h. Směs se odpaří na rotační odparce a zředí vodou (10 ml). Roztok se promyje ethylacetátem (2 x- 15 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (5 ml) a odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu.
Roztok výše popsané olejovité sloučeniny (2-methyl-l-p-toluensulfonyl-benzimidazólu) (1 mmol) a N-bromsukcinimidu (1,05 mmol) v tetrachlormethanu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Při vychlazení se z roztoku vysráží bílá tuhá látka. Ta se filtruje, zpracuje tetrachlormethanem a vysuší ve vakuu na pevnou látku.
Roztok Boc_.NH (1 mmol) a hydroxidu draselného (1 mmol) v ethanolu (5 ml) se míchá po dobu 1 h. Přidá sé bezvodý diethylether (15 ml) a směs se zfiltruje s obdržením soli ve formě bílé tuhé látky. Roztok výše popsané tuhé látky 2-brommethyl-l-p-toluensulfonylbenzimidazolu (1 mmol) a (Βοσ)2Ν-Κ* (mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při , 60 °C po dobu 18 h. Směs se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu.
Roztok 2-[bis-(terč.butyloxykarbonyl)aminomethyl]-1-p-toluensulfonylbenzimidazolu (1 mmol) v kyselině tri. ..fluoroctové ¢1.,1 mmol). a dichlormethanu se míchá po dobu 1 h. Roztok se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatograficky s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
b) Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethylamino)fenyl]propionát
Tato sloučenina se připrav! podle způsobu F. Himmelsbacha a kol. (příklad V, str. 44, EP 0587134, 8. září • 4 s 9 .
1' •9 *«94
- ^xo
1993), ve kterém se glykolaldehydový dimer (Aldrich) (mmol) přidá k roztoku methyl-2-(4-aminofenyl)propionatu i (1 mmol) ve vodném acetonitrilu (pH 6 až 7) (ml) s následným přidáním natrium-kyanoborohydridu (1,1 mmol) a směs se míchá po dobu 1 h. Poté se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu a zbytek se rozpustí ve směsi ledové vody a ethylacetátu. Vodná vrstva se neutralizuje 4 N roztokem hydroxidu.sodného a promyje ethylacetátem. Organická fáze se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Roztok této olejovíté kapaliny v ethylacetátu se vyčistí na sloupci silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu..
c) N-[(l-p-toluensulfonyl-lH-beπzimidazol-2-yl)methyl]-N,-hydroxyethyl-Ň'-{4[(2-ethoxykarbonyljethyl)}fenyl}-močovina7
Tato sloučenina se připraví podle způsobu F. Himelsbacha a kol., EP 0587134, 8. září .1993 a EP 0612741, 21. února 1994), ve kterém se roztok sloučeniny z příkladu 83(a) (1 mmol) a fosgenu (1,1 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá při teplotě -20 °C po dobu 20 min. sloučenina- z příkladu 83(b) (1,0 mmol) se přidá k roztoku a výsledná směs se míchá po dobu 18 h. Výsledný roztok se odpaří na rotační odparce. Roztok zbytku v ethylacetátu se promyje 5% roztokem .kyseliny citrónové a poté vodou. Organická fáze se odpaří na rotační, odparce, na „olejovitou .kapal inu.,. Roztok, této. olejoví té kapaliny v ethylacetátu se vyčistí na sloupci silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
d) Nx-[(l-p-toluensulfonyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]-N3{4[(2-ethoxykarbonyl)ethyl)]fenyl}-2-oxo-imidazolidin
Tato sloučenina se připraví podle způsobů F. Himmelsbacha a kol., příklad III, EP 0587134, 8. září 1993 a EP φφ φφφφ
- 319 -:
Í Ο Λ =
ΦΦ· ··« · «ι w* 4 *·(
0612741, 21. února 1994, ve kterých se roztok sloučeniny z příkladu 83(c) (1 mmol), methansulfonylchloridu (1,2 mmol) á triethylaminu (1,2 mmol) v methylenchloridu (5 ml) míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 h. Směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organické fáze se spojí a vysuší pomocí síranu sodného a odpaří na rotační odparce.
Roztok zbytku po odpaření a jodidu sodného (1,1 mmol) v acetonu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h a poté se odpaří na rotační odparce na olejovitou kapalinu. Přidá, se kalium-bis-(trimethylsíl.yl)azid (1,2 mmol) k roztoku zbytku v dimethylformamidu (.5 ml) ochlazenému na 0 °C. Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti během 30 min a odpaří se na rotační odparce na olejovitou kapalinu.
1'
Zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organické ‘ fáze se spojí a suší síranem sodným a odpaří na rotační odparce. Roztok olejovité kapaliny v ethylacetátu se vyčistí na sloupci silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
e) N1-[ (lH-benzimidazol-2-yl)methyl]-N;3-{4[ (2-karboxyljethyl)]fenyl}-2-oxo-imidazolidin
Roztok sloučeniny z příkladu 83(d) (1 mmol) v tetra-1 _hy_drofuranu (5 ml) a 1 N roztoku. hydroxidu sodného (1,2 ml,_
1,2 mmol)-se míchá-po dobu. 18 h. Směs se neutralizuje kon-, .. centrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyčistí na sloupci silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Příklad 84
Složení parenterální dávkové jednotky
Prostředek, který obsahuje 20 mg sloučeniny z příkla320 • ft ft* • · · * • · · ft ft ftft * • · · · • ft »» ·· ···· ft · • ft ftft ♦· • · ft · • ftft · ··· ·« ft ft ft ·· ftft du 1 ve formě sterilního suchého prášku se připraví následujícím způsobem: 20 mg sloučeniny se rozpustí v 15 ml dešti* lované vody. Roztok se filtruje za sterilních podmínek do 25 ml vícedávkové ampule a lyofilizuje. Prásek se rozpouští přídavkem 20 ml 5% roztoku dextrózy ve vodě (D5W) pro intravenózní či intramuskulární injekce. Dávkování, se tedy .určí objemem injekce. Navíc se může provést následné zředění přídavkem odměřeného objemu této dávkové jednotky do jiného objemu D5W pro injekce nebo lze dodat odměřenou dávku pro *
jiný mechanismus distribuce léku, jako je v láhvi nebo sáčku pro intravenózní kapací infuzí nebo pro jiný injekční-infuzní systém.
i '4
Příklad 85
Složení perorální dávkové jednotky
Tobolka pro perorální podávání se připraví míšením a.· mletím 50 mg sloučeniny z příkladu 1 še 75 mg laktózy a 5 mg stearatu hořečnatého. Výsledný prášek se prosévá a plní do tvrdé želatinové tobolky.
Příklad 86
Složení .perorální .dávkové jednotky______ _ .
Tableta pro perorální podávání se připraví míšením a granulací 20 mg sacharózy, 150 mg dihydrátu síranu vápenatého a 50 mg sloučeniny podle příkladu 1 s 10% roztokem želatiny. Vlhké granule se prosévají, suší, mísí s 10 mg škrobu, 5 mg mastku a 3 mg kyseliny stearové a lisují do tablet.
Popisy znázorněné výše plně ukazují, jak provádět
Μ β 4 1 «4 44 ·· ·· «· ···· rt η * * * ♦ 9 9 4 ’····' · · * Λ 9 4 4 4 4 · · · ·
4 9 4 ·>
44 * 4
I · 4 4
444 4*4
4
44
Βκηφπ.·.
a užívat tento vynález. Tento vynález se však neomezuje na jednotlivá ztělesnění popsaná výše, ale zahrnuje’ veškeré je’ r jich modifikace v rámci následujících nároků. Různé odkazyna časopisy, patenty a další publikace, které se.zde. citují, zahrnují současný stav techniky a uvádějí, se .zde ..formou citace tak, jako kdyby byly uvedeny v.plném, znění.
I i
- 322
00 0 • 00 0· ·♦*♦ ·· Λ 0 · « 00 * 0·· • 0 » 0 0 0 • · 0 0 0 0 • 0 · 0 · «· 00 • 0 0 ·♦ 0· • «0 04 000 *0'

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina podle obecného vzorce I nebo II nebo III nebo IV nebo V:
W—a h
R! (IV) ve kterých
W je -(CHR*) -V’- nebo fenylová skupina,
A je templát antagonisty fibrinogenového receptorů,
V CONR21 nebo NR21CO,
G je NRe, atom síry či atom kyslíku,
R* je atom vodíku, Cx_6 alkylová skupina, Het-(Co_6 alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)“(CO_6 alkylová) skupina nebo Ar-(CQ_e alkylová) skupina,
R21 je Het-(CHjo_e-U’-(CH2) 1-6, (c3_7 cykloalkyl)-(CH^)o_e~U1 -(CH3)1_6“ nebo Ar-(CH ) -U’-(CH )
TU -j e—CONR—nebo_NRfCO.,________
T - · - - · - · - .... . . - rf . Rf je atom vodíku, alkylová skupina nebo Ar-(Cr_fs alkylová) skupina,
Re je atom vodíku, C alkylová skupina, Αγ-(Ο^^ alkylová) skupina, Het-fC^^ alkylová) skupina, (C3_v cykloalkyl)-(<ίχ_6 alkylová) skupina, (CHa JOH nebo (CHJ^CO^, ftft ·* ft β ft ft · • ftft · « ft ftftft ftftft ft · · • ft ftft
324 * ·.·’ ft «9 I ft ftft I «>·«« ftft ftft k je O, 1 nebo 2, q je 1 nebo 2, b je 0, 1. nebo 2, .
. rf,
Rfa a Ra se nezávisle na sobě volí ze seznamu::atom vodíku, Ci_6 alkylová skupina, Ar-(C'o_e alkylová) skupina, Het-(CÓ · alkylová skupina) nebo (C3_6 cykloalkyl)—(C alkylová skupina), atom halogenu, * , CF , 0R£, S(O)rR£, COR£, nitroskupina, N(Rc)a,
CO(NR£)2, CH2N(R£)2 nebo jsou Rto a R= spolu spojeny s vytvořením pětičlenného nebo šestičlenného aromatického nebo nearomatického karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, který může být. případně substituovaný až třemi substituenty zvolenými ze seznamu atom halogenu, CF3, alkylová skupina,
0R£, S(O)XR£, COR£, COaR£OH, Ν0=, N(R£)a, CO(NR£)a a CHaN(R£)2 nebo methylendioxyskupina, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které templát A antagon-i-sty—f-i-br-i-nogenových—receptorů—je-—
R « *« v kde
A1 až As tvoří přístupný substituovaný sedmičlenný .kruh, . který může být.nasycený nebo nenasycený, případně .obsahující až dva heteroatomy zvolené z'trojice atom kyslíku,. atom .síry a. atom- dusíku a .atom.síry .nebo atom dusíku může·být·případně oxidován,
D1 až D4 tvoří přístupný substituovaný šestičlenný kruh případně obsahující až dva atomy dusíku,
R je nejméně jeden substituent zvolený ze souboru R7 nebo Q“(c1_4 alkylová) skupina, Q-(C=4 alkenylové) skupina, Q-(C alkinylové) skupina, případně substituovaná jednou skupinou či více skupinami =0, R13- nebo R7, i
R* je atom vodíku, Q”(Ci-6 alkylová) skupina, Q“(Ci_e oxoalkylová) skupina, Q-(C3_6 alkenylové)'skupina, Q-(Ca_4 oxoalkenylová) skupina, Q-(C34 oxoalkinylová) skupina, Q-(G=_4 alkinylové) skupina, C cykloalkylové skupina, Ar nebo Het, případně substituované jedním nebo více substituenty R11,
------q — — je-a-tom--vod-íku-, -C^—-6-cyk-loa-lky-lová-skupina,, Het-nebo— —Ar,
R7 je -CORe, -COCR'3R9, -C(S)Ra, -S(O)mOR',
-S(Ó) NR’R”, -PO(OR'), -PO(OR') , -B(OR') , -NO a Tet, fe* »» fe fe fe · • fefe fe.
< «fefe · · fe
. · * · r «· ···♦
326Í -ί » · · · » fefe fl « · »9 * · * fe • 9 * ·
R8 je -OR', -NR'R, -NR'SOaR', -NROR' , -OCR'_C(O)OR',
-OCR* CO(O)-R', -OCR'aC(O)NR'aCF3. nebo AA ,
Re je -OR', -CN, -S(O)JV, S(O)mNR'2, -C(O)R’C(O)NR'a nebo -CO R' ,
2 1
R11 je atom vodíku, atom halogenu, -OR12, -CN, -NR.'R12, -NO , -CF , CF S{0) -CO R', -CONR' , Q-(C Λ
2 ’ 3 7 31,/r 2 2 O—o alkylová) skupina, Q-(C oxoalkylová) skupina, Q-(Ca_e alkenylová) skupina, Q-(Ca_e alkinylová) skupina, Q-(Cq_6 alkyloxyskupina), Q“('CO alkylaminoskupina) nebo skupina Q-(Co_e alkyl)-S(0)r-, RX= > R’r -C(0)R’, -C(O)NR'__, -C(O)OR1S, -S(0 )mR' ' nebo S(0) NR' τη 2
R13 je R', -CF3, -SR' nebo -OR',
R14 je R', C(O)R', CN, N0=, SO^R' nebo C(O)OR15,
R15 je atom vodíku, C^^ alkylová skupina nebo Ar-(Co_4 alkylová) skupina
..... R· ' je'atom vodíku; C— alkylová skupina/ (C.......
cykloalkyl-)-(C alkylová) skupina nebo Ar-(Co alkylová) skupina,
R je R', -C(O)R' nebo -C(O)OR1S,
R' '.· je R'' nebo AA2,
AA1 je aminokyselina připojená svou aminoskupinou a — 327 ♦— · ·· !
j «· · · * ♦ *· · b « · i · 4 • •i « mající karboxylovou skupinu případně chráněnou a AA2 je aminoskupina připojená svou karboxylovou skupinou a mající případně chráněnou svou aminoskupinu, m je 1 nebo 2, n je o až 3, p je 0 nebo 1 a
CZ982036A 1995-12-29 1996-12-20 Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití CZ203698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US936695P 1995-12-29 1995-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ203698A3 true CZ203698A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=21737205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982036A CZ203698A3 (cs) 1995-12-29 1996-12-20 Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0869787A4 (cs)
JP (1) JP2000502354A (cs)
KR (1) KR19990076878A (cs)
CN (1) CN1209744A (cs)
AU (1) AU1354097A (cs)
BR (1) BR9612327A (cs)
CA (1) CA2241633A1 (cs)
CZ (1) CZ203698A3 (cs)
HU (1) HUP9900754A3 (cs)
IL (1) IL125033A0 (cs)
MX (1) MX9805255A (cs)
NO (1) NO983003L (cs)
PL (1) PL327694A1 (cs)
TR (1) TR199801253T2 (cs)
WO (1) WO1997024119A1 (cs)
ZA (1) ZA9610859B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030125317A1 (en) 1996-10-02 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653647A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
US6218387B1 (en) * 1996-12-20 2001-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
EP1007051A4 (en) * 1997-08-04 2001-08-29 Smithkline Beecham Corp INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1999030709A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
ES2381591T3 (es) 1998-04-09 2012-05-29 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Derivados de aminopiperidina como antagonistas de integrina alfa v beta 3
IL139835A (en) 1998-06-12 2005-11-20 Sod Conseils Rech Applic Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands
SE9803518D0 (sv) * 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6339083B1 (en) 1998-12-14 2002-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Multiheterocyclic pharmAceuticals
WO2000046215A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
ATE277927T1 (de) * 1999-04-02 2004-10-15 Neurogen Corp Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl- imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
GB9908355D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
WO2001004103A1 (en) * 1999-07-13 2001-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepinones and quinazolines
EP1198231A1 (en) 1999-07-21 2002-04-24 American Home Products Corporation Bicyclic antagonists selective for the(alpha)v(beta)3 integrin
EP1209152A4 (en) 1999-08-05 2003-03-12 Meiji Seika Kaisha OMEGA-AMINO-ALPHA-HYDROXY-CARBONIC ACID DERIVATIVES WITH AN INTEGRIN ALPHA V BETA ANTAGONISM
JP2003506452A (ja) * 1999-08-06 2003-02-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 発作の治療に有用なビトロネクチン受容体アンタゴニスト
AU2001229580A1 (en) 2000-01-18 2001-08-14 Nuerogen Corporation Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors
US6545029B2 (en) 2000-06-12 2003-04-08 Bayer Aktiengesellschaft Phenylserine derivatives as integrin antagonists
IL154222A0 (en) 2000-08-01 2003-07-31 Sod Conseils Rech Applic Imidazolyl derivatives
CN1247258C (zh) 2001-04-24 2006-03-29 默克专利有限公司 使用抗血管生成剂和TNFα的联合疗法
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
CN100560131C (zh) 2001-10-22 2009-11-18 斯克里普斯研究学院 抗体靶向化合物
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP4728962B2 (ja) * 2003-05-19 2011-07-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
AU2005230846A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
AU2005272815A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of ATP-utilizing enzymes
EP1973569B1 (en) 2006-01-18 2013-05-22 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
JP2010526825A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
US20100069302A1 (en) 2007-07-18 2010-03-18 Stefan Krueger Specific therapy and medicament using integrin ligands for treating cancer
WO2010093706A2 (en) 2009-02-10 2010-08-19 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
JP2012528079A (ja) 2009-05-25 2012-11-12 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するためのインテグリンリガンドの連続投与
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
NZ762985A (en) 2017-09-22 2024-03-22 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3627754A (en) * 1970-05-13 1971-12-14 Hoffmann La Roche Process for preparing 7-lower alkanoyl benzodiazepines utilizing ceric salts
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor

Also Published As

Publication number Publication date
MX9805255A (es) 1998-11-29
CA2241633A1 (en) 1997-07-10
TR199801253T2 (xx) 1998-12-21
WO1997024119A1 (en) 1997-07-10
EP0869787A1 (en) 1998-10-14
PL327694A1 (en) 1998-12-21
CN1209744A (zh) 1999-03-03
IL125033A0 (en) 1999-01-26
BR9612327A (pt) 1999-07-13
JP2000502354A (ja) 2000-02-29
EP0869787A4 (en) 1999-03-24
AU1354097A (en) 1997-07-28
NO983003L (no) 1998-08-26
NO983003D0 (no) 1998-06-26
KR19990076878A (ko) 1999-10-25
HUP9900754A2 (hu) 1999-07-28
HUP9900754A3 (en) 1999-11-29
ZA9610859B (en) 1997-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ203698A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
US6159964A (en) Vitronectin receptor antagonists
DE69734833T2 (de) Vitronektinrezeptorantagonisten
AU702661B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
US6239138B1 (en) Vitronectin receptor antagonist
CA2241724A1 (en) Vitronectin receptor antagonists
JPH10504807A (ja) ビトロネクチン受容体拮抗剤
US5977101A (en) Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
CZ292925B6 (cs) Antagonisté receptorů integrinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití
US6825188B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
US20010034445A1 (en) Vitronectin receptor antagonists
US6458784B1 (en) Vitronectin receptor antagonists
CA2241755A1 (en) Vitronectin receptor antagonists
MXPA98005254A (en) Vitronect receptor antagonists