CN111447932A

CN111447932A - 含有1,4-苯并硫氮杂*-1-氧化物衍生物的光学异构体的肾功能障碍的改善药

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Publication number: CN111447932A
Application number: CN201880078068.8A
Authority: CN
Inventors: 金子升
Original assignee: Aetas Pharma Co ltd
Current assignee: Aetas Pharma Co ltd
Priority date: 2017-12-11
Filing date: 2018-12-11
Publication date: 2020-07-24
Also published as: WO2019117116A1; US20200390782A1; EP3725315B1; EP3725315A4; EP3725315A1; TWI741240B; TW201927307A; JPWO2019117116A1; JP7228529B2; US11844803B2

Abstract

本发明的课题是提供一种用以治疗伴随肾功能障碍的各种疾病的医药组合物。通过含有下述通式[II]所示的1,4‑苯并硫氮杂

‑1‑氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐而构成的医药组合物，可改善肾功能障碍。

(式中，R表示氢原子或羟基。*表示光学异构体)。

Description

含有1,4-苯并硫氮杂䓬-1-氧化物衍生物的光学异构体的肾功能障碍的改善药

技术领域

本发明涉及一种用以改善肾功能障碍的医药组合物，该医药组合物含有1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐。

背景技术

肾脏是存在于左右的背侧腰部，在成人中重量约130克左右的脏器。肾脏的主要作用是通过尿的生成和排出，可以(1)维持体内水分量、(2)排出尿素氮、肌酐等废弃物、(3)维持钠(Na)、钾(K)、氯(Cl)、磷(P)等电解质在生物体内的稳态。

在肾脏中存在着许多被称为肾小球(肾单位)的结构物，其是与毛细血管几乎相同粗度的血管，呈球状形态，并且成为毛丝卷状。肾小球在1个肾脏中存在约100万个，肾小球内形成复杂的吻合，具有直径约0.1mm的大小。

肾小球的作用是从血液将水分、肌酐、尿素氮等废弃物以及电解质等进行过滤。被过滤的这些物质是在与肾小球连接的近端肾小管、远端肾小管、集合管中，应生物体所需，将水分、电解质等进行再吸收或再分泌，将生物体内不需要的属于废弃物的肌酐、尿素氮等作为尿而排出体外。肾脏通过将这些物质适当地排出而发挥着可将生物体内的浓度维持恒定、维持生物体环境的作用。

作为肾功能障碍的原因，成为主要原因的是肾小球的过滤量减少，过滤量的减少造成生物体内的血中肌酐和尿素氮的增加、钾值的增加。

肾功能障碍根据病程长短可分类为：从发病起不足3个月的急性疾病(以下，也称为“急性肾脏疾病”)以及经过3个月以上的慢性疾病(以下，也称为“慢性肾脏疾病”)。伴随着近年来糖尿病患者的增多，成为慢性肾脏疾病最多起因的是糖尿病性肾障碍(糖尿病性肾病变)。其次，也有很多是由慢性肾小球肾炎引起的。

急性肾脏疾病从其发生部位可进一步分类为：肾前性、肾性及肾后性的急性肾脏疾病。肾前性的急性肾脏疾病是由于出血或急剧的血压降低(休克等)等，流向肾脏的血流量减少而导致发病的肾功能障碍。肾动脉因动脉硬化变得狭窄时，由于肾缺血而引起肾功能障碍。另外，心力衰竭也会在脏器产生瘀血而引起肾功能障碍。肾性的急性肾脏疾病是肾小球本身的障碍。它是因急性肾小球肾炎或药物(例如，抗癌剂或抗生素)所造成的肾实质的障碍。肾后性的急性肾脏疾病是因前列腺肥大或尿路梗阻所导致的排尿抑制而致使肾小球或肾小管的内压上升，进而引起肾功能障碍。

伴随肾功能障碍的疾病依据其疾病状态和障碍部位可分类为肾小球疾病、肾小管间质性疾病、肾衰竭、肾病、多嚢肾病等。在肾小球疾病中，包含急性肾炎综合征、快速进行性肾炎综合征、反复性及持续性血尿、慢性肾炎综合征、肾病综合征等伴随肾小球障碍的疾病。在肾小管间质性疾病中，包含肾小管间质性肾炎(急性、慢性或未明确是哪种类型)等伴随肾小管间质性障碍的疾病。在肾衰竭中，包含急性肾衰竭以及慢性肾衰竭。在肾病中，包含病毒肾病(HB病毒肾病、HC病毒肾病、HIV肾病、BK病毒肾病等)、肾肉瘤病、糖尿病性肾病变、遗传性肾病、家族性肾炎、高血压性肾病、肝肾综合征、NSAID肾病、镇痛剂性肾病、造影剂肾病、重金属诱发性肾病等。

引起肾功能障碍时，会降低肾过滤量，结果造成血中肌酐、尿素氮的增加。肾功能障碍变得更严重时，血中钾(K)的排泄受损，使血中K值增加。血中K的增加也有引起心室震颤等致死性心律失常的情形。肾功能障碍也会损害钠(Na)排出。由于血中Na的增加导致循环血液量增加，引起全身性浮肿。此时，作为改善浮肿的药剂，例如可使用通过阻碍在肾小管中的Na再吸收而促使Na排泄、使尿量增加的袢利尿剂(ループス利尿薬)或噻嗪类利尿剂。另外，临床上也可使用通过在肾小管中抑制醛固酮而促进利尿的钾保持性利尿剂。然而，这些药剂没有排出肌酐或尿素氮等废弃物的作用。此外，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂不仅没有改善肾功能的作用，反而会导致恶化，因而不能给予严重肾功能障碍的病例。

已报导在心力衰竭患者中，有60％男性、90％女性并发肾功能障碍(非专利文献1)。发生心力衰竭时，引起全身性浮肿，因而使用作为浮肿治疗药的袢利尿剂或噻嗪类利尿剂。然而，由于这些药进一步造成肾功能的障碍，导致与心力衰竭并发的肾功能障碍严重化，造成患者的预后不良。已报导心力衰竭患者的预后比一般的“癌症”(不包括胰腺癌等)更差(非专利文献2)。据此，肾功能障碍与心力衰竭患者的预后密切相关，因而期望开发出改善肾功能障碍的新颖的利尿剂。

由于没有提高肾小球过滤量、降低血中肌酐等的药剂，因此，肾功能障碍治疗的现状是：1)限制过量的水分摄取、2)限制食盐(NaCl)的摄取、4)限制钾盐(K)的摄取、5)限制蛋白质的摄取、6)血压的稳定化(高血压是肾小球内压提高的结果，助长肾障碍)、7)预防脱水等尽可能不会对肾脏造成负担的保守治疗。然而，保守治疗的效果有限，由于无法充分地排出肌酐或尿素氮等废弃物，有最终仍产生肾衰竭(后述的肾功能障碍G5)、不得已进行人工透析或肾移植的情形。

肾功能障碍患者的预后，在急性肾脏疾病中，半数患者若其原因被除去则感到轻快/治愈。但是，在慢性肾脏疾病中，由于没有改善肾功能障碍的药剂，虽然存在个人差异，但在多数情况下随时间而恶化。进一步，伴随着年龄增长的肾动脉硬化也使肾功能恶化，因此伴随着年龄增长，肾功能障碍变得容易逐渐地发展。最终肾功能障碍成为G5时，受限于无法获得肾移植，不得已进行人工透析治疗。目前，推测在日本透析患者数约为30万人。透析不仅有治疗上的问题，每年需花费庞大的医疗费，因而成为个人损失、经济损失等巨大的社会问题。今后，随着老龄化和糖尿病患者的增多，肾功能改善药的开发成为迫切的课题。目前，由于没有降低血清肌酐的药剂，因此，对肾功能障碍患者而言，降低血清肌酐的药剂成为划时代的药剂。

到目前为止，本发明人等针对4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

及其衍生物(参照专利文献1及专利文献2)进行研究并报导。另外，也发现并报导上述化合物例如：具有对抗癌药的效果增强作用(参照专利文献3)；通过雷诺定受体(リアノジン受容体)功能的改善和/或稳定化，具有抑制来自肌质网(筋小胞体)的Ca²⁺泄漏的作用(参照专利文献4)；可作用为肌肉松弛促进剂、左心室舒张障碍的治疗药、心绞痛的治疗药、急性肺气肿的治疗药、微循环的血流改善药、高血压的治疗药、室性心动过速的治疗药和尖端扭转型室性心动过速(トルサドポアン)的治疗药等(参照专利文献5)等。然而，关于属于4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

及其衍生物的化合物JTV519(也称为K201，相当于本说明书的化合物[III]化合物)，已被报导对完全性房室传导阻滞的犬进行1.2mg/kg体重的JTV519给药时，有产生属于致死性心律失常的尖端扭转型室性心动过速的情况(非专利文献3)。因此，JTV519(K201)不是能直接对人类进行临床应用的化合物。

另外，针对相当于前述化合物的氧化物，本发明人等以4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物为代表的通式[I]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物，也发现并报导可作为伴随心力衰竭和高血压、舒张障碍、心绞痛和心肌梗塞、高血压症、或缺血性心疾病、心力衰竭、室性心律失常，在房性心律失常中发现心肌弛缓障碍的治疗药或预防药有用(参照专利文献6)。

(式中，R表示氢原子或羟基)

专利文献6中，虽然记载心脏功能的改善作用，但是就化合物的作用而言并未记载关于肾脏功能改善作用。

此外，通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物是在S-氧化物的部分中硫原子成为手性中心，具有中心性手性。

(式中，R表示氢原子或羟基，*表示光学异构体)。

本发明人针对属于通式[II]所示的化合物之一的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物，尝试分离该中心性手性中的立体异构体时，即使在40℃仍可稳定地分离，成功地分离出各对映异构体(专利文献7)。在本说明书中，与专利文献7同样地，本发明人将使用手性柱分离出的2个对映异构体中先洗脱的对映异构体称为第1成分(或者，也有称为化合物(A)的情形)，将接下来洗脱的对映异构体称为第2成分(或者，也有称为化合物(B)的情形)。分离出的第1成分与第2成分的量的比几乎为1:1。接着，本发明人分别单独收集了2种对映异构体(以下，也称为光学异构体)。

然后，在探讨两者的药理活性时，发现光学异构体第1成分(化合物(A))和第2成分(化合物(B))的性质具有相反的作用，特别是关于心房颤动，仅第1成分具有可期待的高的抗心房颤动效果和降低促心律失常作用效果的极为特异的药理活性(专利文献7)。然而，关于任一光学异构体，并没有记载作为其作用的肾功能改善作用。此外，通过结晶结构解析，可确认前述第1成分为(R)体，前述第2成分为(S)体。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO92/12148

专利文献2：日本特开2000-247889号公报

专利文献3：日本特开2001-31571号公报

专利文献4：日本特开2003-95977号公报

专利文献5：WO2005/105793

专利文献6：日本特许第4808825号

专利文献7：WO2016/017448

非专利文献

非专利文献1：Am.Heart J.，2005；149(2)：209-216

非专利文献2：BMC Cancer，2010；10：105

非专利文献3：Eur.J.Pharmacol.，2011；672(1-3)：126-134

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的技术问题是提供一种对改善肾功能障碍有用的医药组合物，该医药组合物具有增加尿量、增加尿中钠量、增加尿中钾量和/或降低血清肌酐量的作用。

解决技术问题的技术手段

本发明人是针对通式[I]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的各种药理作用进行精心的研究。

(式中，R表示氢原子或羟基)

其结果，本发明人发现通式[II]所示的光学活性1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物，即，光学活性4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物中的一种光学异构体(化合物(A))具有改善肾功能障碍的作用，即，以低用量而可增加尿量，并且，除了Na排泄、K排泄以外，还促进血中肌酐排泄，降低血中肌酐的惊人的作用，进而完成本发明。

(式中，R表示氢原子或羟基，*表示光学异构体)

即，本发明涉及一种医药组合物，该医药组合物含有下述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐。更详细而言，本发明涉及含有前述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体第1成分或其药学上可接受的盐的医药组合物。本发明的医药组合物具有增加尿量、增加尿中钠量、增加尿中钾量和/或降低血清肌酐量的作用，是对肾功能障碍的改善有用的医药组合物，可使用于伴随肾功能障碍的各种疾病的治疗。

(式中，R表示氢原子或羟基，*表示光学异构体)

若更详细地说明本发明，则如下所述。

(1)一种肾功能障碍改善用医药组合物，所述医药组合物是含有下述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体构成的医药组合物，

(式中，R表示氢原子或羟基，*表示光学异构体)。

(2)如前述(1)所述的医药组合物，其中，肾功能障碍的改善是血中肌酐值的降低。

(3)如前述(1)或(2)所述的医药组合物，其中，肾功能障碍的改善是向尿中的Na和/或K排泄增加。

(4)如前述(1)至(3)中任一项所述的医药组合物，其中，肾功能障碍的改善是尿量的增加。

(5)如前述(1)至(4)中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是针对肾功能障碍并发的心力衰竭和/或心律失常的心脏功能改善用医药组合物。

(6)如前述(5)所述的医药组合物，其中，心律失常是心房颤动和/或心房扑动。

(7)如前述(1)至(6)中任一项所述的医药组合物，其中，药学上可接受的盐是盐酸盐或柠檬酸盐。

(8)如前述(1)至(7)中任一项所述的医药组合物，其中，肾功能障碍是急性肾脏疾病。

(9)如前述(1)至(7)中任一项所述的医药组合物，其中，肾功能障碍是慢性肾脏疾病。

(10)如前述(1)至(7)中任一项所述的医药组合物，其中，肾功能障碍是选自于由糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、起因于休克或出血的肾功能障碍以及心律失常或心力衰竭并发的肾功能障碍所组成的组中的肾功能障碍。

(11)如前述(1)至(10)中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是使用于患有肾功能障碍的患者的医药组合物。

(12)如前述(1)至(11)中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是使用于患有心律失常或心力衰竭并发的肾功能障碍的患者的医药组合物。

(13)如前述(1)至(12)中任一项所述的医药组合物，其中，1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体是光学异构体第1成分。

(14)如前述(13)所述的医药组合物，其中，1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体是4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物的光学异构体第1成分。

(15)一种改善肾功能障碍的方法，所述方法包含对患有肾功能障碍的对象给予有效量的含有前述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐而构成的医药组合物的步骤。

(16)如前述(15)所述的方法，其中，对象是患有肾功能障碍并发的心力衰竭和/或心律失常的对象。

(17)如前述(16)所述的方法，其中，心律失常是心房颤动和/或心房扑动。

(18)如前述(15)至(17)中任一项所述的方法，其中，药学上可接受的盐是盐酸盐或柠檬酸盐。

(19)如前述(15)至(18)中任一项所述的方法，其中，前述1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体是光学异构体第1成分。

(20)如前述(19)所述的方法，其中，1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物的光学异构体第1成分。

(21)一种前述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐，其使用于肾功能障碍的改善或治疗。

(22)如前述(21)所述的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐，其使用于肾功能障碍的改善或治疗以及肾功能障碍并发的心力衰竭和/或心律失常的改善或治疗。

(23)如前述(22)所述的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，心律失常是心房颤动和/或心房扑动。

(24)如前述(21)至(23)中任一项所述的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，药学上可接受的盐是盐酸盐或柠檬酸盐。

(25)如前述(21)至(24)中任一项所述的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，前述1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体是光学异构体第1成分。

(26)如前述(25)所述的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物的光学异构体第1成分。

(27)一种前述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐的用途，所述用途用以制造肾功能障碍的改善或治疗用的医药组合物。

(28)如前述(27)所述的用途，所述用途用以制造肾功能障碍、以及肾功能障碍并发的心力衰竭和/或心律失常的改善或治疗用的医药组合物。

(29)如前述(27)所述的用途，其中，心律失常是心房颤动和/或心房扑动。

(30)如前述(27)至(29)中任一项所述的用途，其中，药学上可接受的盐是盐酸盐或柠檬酸盐。

(31)如前述(27)至(30)中任一项所述的用途，其中，前述1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体是光学异构体第1成分。

(32)如前述(31)所述的用途，其中，1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物的光学异构体第1成分。

发明效果

前述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体第1成分或其药学上可接受的盐改善肾功能障碍。通过给予通式[II]所示的光学活性1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物，即光学活性4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物中的一种光学异构体(化合物(A))，如后述实施例3至5所具体地显示的那样，可获得尿量、Na排泄和K排泄的增加以及血中肌酐量的降低。并且，化合物(A)不会在完全性房室传导阻滞犬中引起属于不良事件的尖端扭转型室性心动过速。尖端扭转型室性心动过速导致致死性心律失常，而医药化合物不会引发致死性的心律失常成为临床上有益的性质。

通过给予含有化合物(A)的医药组合物，可实现先前有效的治疗方法所无法提供的对肾功能障碍的改善，由此可防止患有肾功能障碍的患者发展成肾衰竭，或者可延长发展成肾衰竭的年数。结果，可以避免人工透析，或者可以延长发展成需要人工透析的年数。另外，由于目前的袢利尿剂和噻嗪类利尿剂不具有改善肾功能的作用，甚至是阻碍肾功能，因而由心力衰竭引起的肾功能障碍患者的预后不良，但具有利尿作用并且降低肌酐的含有化合物(A)的肾功能障碍的改善药成为由心力衰竭引起或并发心力衰竭的肾功能障碍患者的福音。

附图说明

图1显示将光学活性4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物使用于采用手性柱的色谱法时的洗脱曲线。本发明的光学异构体第1成分在约8.1分钟被洗脱，属于其对映异构体的光学异构体第2成分在约11.4分钟被洗脱，显示两者被完全分离。

图2显示将单独收集的本发明的光学异构体第1成分使用于单独收集时采用相同手性柱的色谱法时的洗脱曲线。

图3显示将属于本发明的光学异构体第1成分的对映异构体的光学异构体第2成分使用于单独收集时采用相同手性柱的色谱法时的洗脱曲线。

图4显示属于4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物的光学异构体第1成分(化合物(A))对犬尿量所造成的影响。化合物(A)显示用量相关性的尿量增加作用。图中，**表示存在p＜0.01的显著性差异。

图5显示化合物(A)对犬尿中Na排泄所造成的影响。化合物(A)显示用量相关性的尿中Na排泄增加作用。图中，*表示存在p＜0.05的显著性差异。

图6显示化合物(A)对犬尿中K排泄所造成的影响。化合物(A)显示尿中K排泄增加作用。图中，**表示存在p＜0.01的显著性差异。

图7显示化合物(A)对犬血清肌酐值所造成的影响。化合物(A)显示用量相关性的降低血清肌酐值。图中，*表示存在p＜0.05的显著性差异。

图8显示化合物(A)在大鼠缺血再灌注损伤实验中对肌酐清除所造成的影响。化合物(A)显著地改善缺血再灌注24-48小时后的肌酐清除。图中，*表示存在p＜0.05的显著性差异。

图9显示化合物(A)在大鼠缺血再灌注损伤实验中对血中肌酐值所造成的影响。化合物(A)显示使血清肌酐值显著降低。图中，*表示存在p＜0.05的显著性差异。

图10显示对成人给予化合物(A)时的血中化合物(A)浓度以及从刚给药后至给药8小时后的尿量。尿量是依据条的高度，并与标准偏差一起显示。血浆中化合物(A)浓度以◇绘制，并与标准偏差一起显示。*表示存在p＜0.05的显著性差异。

具体实施方式

本发明的一种实施方式是一种肾功能障碍改善用的医药组合物，该医药组合物是含有通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体而构成的医药组合物。本文中，作为1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体的优选例，可举出光学异构体第1成分。另外，优选的光学异构体第1成分的例子，是1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体为4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物的光学异构体第1成分。本文中，光学异构体第1成分是R构型的异构体。本文中，作为药学上可接受的盐的优选例，可举出盐酸盐和柠檬酸盐。

本发明的另一种实施方式是一种改善肾功能障碍的方法，该方法包含对患有肾功能障碍的对象给予有效量的含有前述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐而构成的医药组合物的步骤。本文中，作为1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体的优选例，可举出光学异构体第1成分。另外，优选的光学异构体第1成分的例子是1,4-苯并硫氮杂

本发明的又一实施方式是一种用于肾功能障碍的改善或治疗的前述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐。本文中，作为1,4-苯并硫氮杂

本发明的再一实施方式是一种前述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐的用途，该用途是用以制造肾功能障碍的改善或治疗用的医药组合物。本文中，作为1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体的优选例，可举出光学异构体第1成分。另外，光学异构体第1成分的优选例是1,4-苯并硫氮杂

在上述所例示的各种实施方式的本发明中，肾功能障碍是急性肾脏疾病或慢性肾脏疾病，作为本发明的治疗目标，以糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、起因于休克或出血的肾功能障碍以及心律失常或心力衰竭并发的肾功能障碍为例。在本发明中，肾功能障碍的改善是可获得血中肌酐值降低、向尿中的Na和/或K排泄增加、或尿量增加的情形。另外，成为本发明的治疗对象的患者是患有肾功能障碍的患者。本文中，患有肾功能障碍的患者包含呈现心律失常或心力衰竭并发的肾循环衰竭的患者。另外，本发明的医药组合物也可对患有肾功能障碍并发的心力衰竭和/或心律失常的患者使用作为肾功能和心功能改善用的医药组合物。本文中，心律失常包含心房颤动和/或心房扑动。

(1)肾功能的评估对象

药物对肾功能造成的影响可以使用人类或动物进行试验。动物可使用小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、犬、猫、猪、山羊、绵羊等任意的动物。肾功能的评估可通过从被试验者或被试验动物采尿，测定尿量、尿中钠量、尿中钾量等而进行。另外，也可通过采血，测定血中(血清或血浆)肌酐值而评估肾功能。另外，肾功能和肾功能的障碍程度可通过下述方法进行评估或分类。

(2)肾功能障碍的评估

肾功能障碍的评估可通过肾小球的过滤量(GFR)大小等而评估其程度。肾小球中的肾过滤量是单位时间的肌酐排出量，即，几乎与肌酐清除(Ccr)一致，因此，测定Ccr值可评估肾功能障碍的程度。

计算Ccr的计算式如下所述。

Ccr(mL/分钟)＝尿中肌酐浓度(mg/dL)×尿的流出速度(mL/分钟)/血清中肌酐浓度(mg/dL)

实际上，就更简便的测量方法而言，近年来，从年龄与血清肌酐值推算肾小球过滤量：eGFR(estimated glomerular filtration rate)被广泛用于临床上。

计算eGFR的计算式如下所述。

(男性的情形)

eGFR＝194×Cr(血清肌酐值)^-1.094×年龄(岁)^-0.287

(女性的情形)

eGFR＝194×Cr^-1.094×年龄(岁)^-0.287×0.739

(单位均为mL/分钟/1.73m²)

人类的肾功能障碍的重症度是根据算出的eGFR值被分类成下表所示的6个阶段。

表1

将血清肌酐值(Cr)作为指标，还制成用以判断是否有肾功能障碍疑虑的基准值表。

表2

简言之，根据血清肌酐值(Cr)的上升可评估肾功能障碍的存在及其程度。

(3)本发明的医药组合物的有效成分

用以改善肾功能障碍的本发明的医药组合物的有效成分是通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体。本发明通式[II]所示的光学异构体具有通式[II]中的R为氢原子时的化合物以及R为羟基的化合物。作为本发明的医药组合物的有效成分的优选化合物，可举出下述式[IV]所示的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物的光学异构体第1成分或其药学上可接受的盐。

(式中，*标记表示手性中心)

在本发明的化合物中，杂环的硫(S)与氧(O)的键(SO)形成显示强电负性的极性原子团，为配位键，因此，针对硫与氧的键，为了显示其为配位键，可由杂环S→O的箭头表示，此时，该配位键可由杂环S⁺–O^-表示。

一般而言，R¹-S(O)-R²所示的亚砜化合物中，已知R¹与R²为不同的基团时，硫原子成为手性中心而具有中心性手性。即，已知氧原子从纸面的下侧结合的化合物以及氧原子从纸面的上侧结合的化合物的两种立体异构体存在。然后，忽视d轨道的参与，在硫原子的电子对的一部分结合原子序号0的假想原子时，依据R-S命名法的顺序规则可表示为R构型或S构型。

如图1所示，表明以通式[I]所示的化合物包含通过温度40℃、手性柱以约1:1的比例稳定且明确地分离的两种化合物。然后，所单独收集的两种化合物在仪器分析中表现相同的行为，所以被认为是以手性中心、按照中心性手性区分的两种立体异构体。另外，命名为本发明的第1成分的立体异构体经过结晶结构解析确认是R构型。

在本说明书中，将属于通式[I]所示的化合物之一的式[IV]的化合物通过手性柱(CHIRALPAK AD-H(日本大赛璐制)内径0.46cm×长度25cm)，在40℃，使用作为流动相的MeOH/MeCN/DEA＝90/10/0.1(v/v)以流速1.0mL/分钟使其洗脱时，将从7分钟至9分钟左右(保留时间为约8.1分钟)洗脱的成分称为第1成分(或者有时仅称为化合物(A))，接着，将从10分钟至13分钟左右(保留时间为约11.4分钟)洗脱的成分称为第2成分(或者，有时仅称为化合物(B))。如图2和图3所示的那样可以单独收集，前述第1成分和前述第2成分在明显呈现分离时，属于第1成分的化合物(A)是如前所述的(R)异构体，属于第2成分的化合物(B)是(S)异构体。此外，关于手性中心的考察也记载于专利文献7。

(4)本发明的光学活性1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的盐和溶剂合物

由于本发明的1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物具有碱性的氮原子，因此，在该位置可形成酸加成盐。作为用于形成该酸加成盐的酸，只要是在药学上可接受的酸即可，没有特别的限制。作为本发明的优选的酸加成盐，可以列举，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐等无机酸加成盐；草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或抗坏血酸盐等有机酸加成盐；天门冬氨酸盐或谷氨酸盐等氨基酸加成盐等。同时，本发明的化合物或其酸加成盐也可以是水合物等溶剂合物。

(5)本发明的光学活性1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体第1成分的制造方法

本发明的光学异构体第1成分的化合物可通过将通式[I]所示的化合物用于采用手性柱等的分离方法进行分离、单独收集而制造。

通式[I]所示的化合物可通过专利文献6所记载的方法将通式[III]所示的化合物进行氧化而制造。

(式中，R表示氢原子或羟基)

更详细而言，例如，可将下述反应式中以式[V]所示的化合物使用适当的氧化剂进行氧化而制造式[Ia]所示的氧化物。作为氧化剂，可使用过酸，例如，过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸(mCPBA)等。作为溶剂，可酌情使用二氯甲烷、三氯甲烷等卤化烃等。为了防止氧化成砜，反应温度为低温，例如，优选为0℃至5℃左右。通过萃取操作、色谱法或蒸馏等公知的分离纯化手段，可以从反应混合物将目标物分离纯化。

可以将化合物[V]的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

的杂环的硫在三氯甲烷(CHCl₃)溶剂中，通过作为氧化剂的间氯过苯甲酸(mCPBA)氧化而制造。

通过上述的反应路径，将式[V]所示的盐酸盐在三氯甲烷溶剂中，通过氧化剂的间氯过苯甲酸(mCPBA)进行氧化而制造的化合物[Ia]4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物，作为流动相使用三氯甲烷-甲醇混合液，通过硅胶色谱法分离，接着，从所分离的三氯甲烷-甲醇共沸溶剂将溶剂馏出，进一步在氩气中将残留溶剂去除而制成最终制品。如此操作所得的前述式[Ia]所示的化合物具有90％以上的纯度，具有440.61的分子量，是无定形的，在室温下对氧、湿度以及酸和碱稳定，易溶于乙醇和二甲亚砜(DMSO)，具有皮肤刺激性。另外，化合物[Ia]的草酸盐是具有530.65的分子量、纯度90％以上、具有167-168℃的熔点的结晶，可溶于水、乙醇和二甲亚砜。通过¹H-NMR在室温的测定，确认酰胺部分的立体异构体以约2:3的比例存在。

另外，本发明的通式[II]所示的化合物中，R为羟基的4-{3-[4-(4-羟基苄基)哌啶-1-基]丙酰基}-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物或其药学上可接受的盐，通过与前述同样的氧化反应，可以根据需要将羟基保护而制造。另外，也可对大鼠或犬给予属于其母体化合物的1,4-苯并硫氮杂

衍生物，在所得的尿和粪中加水并均质化，采用使用化学键合有十八烷基的硅胶(ODS)反相柱，流动相为：作为A液，使用含有0.1％三氟乙酸(TFA)的水；作为B液，使用含有0.1％TFA的乙腈，将其上清液通过使用梯度洗脱的高速液相色谱法，可以在保留时间19分钟-22分钟进行成分分离。通过质谱分析法，所分离的成分的质荷比(m/Z)为457。另外，化合物[Ia]也通过同样的手段，通过使用梯度洗脱的高效液相色谱法，可以在保留时间27分钟-30分钟进行成分分离而获得。

另外，也可考虑将7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

通过与前述相同的方法进行氧化，成为7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物，将它通过手性柱分离立体异构体，单独收集其一种对映异构体，通过将它在适当的反应条件进行酰胺化而制造本发明的通式[II]的方法。

(6)本发明的医药组合物的给药方式

本发明的通式[II]所示的化合物的光学异构体第1成分或其盐具有增加尿量、增加尿中钠量、增加尿中钾量和/或降低血清肌酐量的作用，并且具有对肾脏功能的改善效果。

因此，本发明的通式[II]所示的化合物的光学异构体第1成分或其盐可作为医药组合物的有效成分而使用。本发明的医药组合物可以经口、经粘膜、经皮、静脉内注射等途径给药。

(7)本发明的医药组合物的剂型、制剂化

在为了将本发明的医药组合物经口给药而制成固体组合物的情况下，可以是片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等剂型。在这种固体组合物中，可以将一种或多种活性物质与至少一种非活性的稀释剂、分散剂或吸附剂等，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝镁或无水硅酸粉末等混合，依照常规方法而制造。

在制备片剂或丸剂的情况下，根据需要可以使用白糖、明胶、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的膜进行包膜，也可以通过二个以上的层进行包膜。进一步地，也可制成明胶或乙基纤维素等物质的胶囊。

在制成用于经口给药的液体组合物的情况下，可以是在药剂上可接受的乳浊剂、溶解剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂(elixir)等剂型。作为所使用的稀释剂，例如有：纯化水、乙醇、植物油或乳化剂等。同时，该组合物也可与除稀释剂以外的润湿剂、悬浊剂、甜味剂、风味剂、芳香剂或防腐剂等佐剂混合。

在制成用于非经口给药的注射剂的情况下，使用无菌的水性或非水性的溶液剂、增溶剂、悬浊剂或乳化剂。作为水性的溶液剂、增溶剂、悬浊剂，例如有：注射用水、注射用蒸馏水、生理盐水、环糊精及其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三乙胺等有机胺类或无机碱溶液等。

在制成水溶性的溶液剂的情况下，例如也可使用：丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油或乙醇等醇类等。同时，作为增溶剂，也可使用例如：聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂(形成混合胶束)或卵磷脂或加氢卵磷脂(形成脂质体)等。同时，也可制成包含植物油等非水溶性溶解剂以及卵磷脂、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等的乳液制剂。

作为用于非经口的剂型，也可采用如贴剂的经皮吸收剂。在制成如贴剂的皮肤外用剂的情况下，可以水溶液体系、增溶化体系、乳化体系、粉末分散体系、水-油二层体系、水-油-粉末三层体系等任意形态进行制备。由于化合物(A)是水溶性的，在制备中可以优选通过使其溶解于水中或溶解于水后进行乳化而制备，但制备方法不限于此。在不损害本发明效果的范围内，皮肤外用剂可任意地配合通常配合于医药组合物的成分，例如：醇、油分、表面活性剂、紫外线吸收剂、保湿剂、增粘剂、防腐剂、无机粉末、有机粉末、香料等。另外，制成如软膏的皮肤外用剂的情况下，可通过在亲油性、水溶性或乳液型的基剂中使化合物(A)溶解或分散而制备。作为基剂，可列举：凡士林、羊毛脂以及聚乙二醇为例，但没有特别的限定。

给药途径设为经粘膜的情况下，可为例如舌下片等剂型。舌下片的制造可在通常制造片剂的方法中，通过比通常片剂低的低压进行压片等而进行。此外，关于栓剂、肠溶片、肠溶胶囊等经粘膜用的剂型也可适当采用通过通常方法所进行的制剂化。

(8)本发明的医药组合物的给药量

本发明的通式[II]所示的化合物或其盐，作为游离化合物，虽然随年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而有所不同，但以血中浓度成为10-3000ng/mL、优选为20-1500ng/mL、更优选为30-1000ng/mL的方式给药。优选刚给药后的血中浓度成为300ng/mL以上。为实现这样的血中浓度，例如，通常可以成人每人0.1mg至1g、优选为1mg至1g或0.1mg至0.5g的范围，从一日一次至分成数次进行经口或非经口给药。属于本发明的医药组合物的有效成分的本发明的通式[II]所示的化合物优选为通式[II]所示的化合物的光学异构体第1成分。更优选为光学活性4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物中的光学异构体第1成分(化合物(A))。

(9)本发明的医药组合物的医药用途

本发明的医药组合物可用于治疗或改善伴随肾功能障碍的疾病的症状。

伴随肾功能障碍的疾病依据其疾病状态或障碍部位被分类为肾小球疾病、肾小管间质性疾病、肾衰竭、肾病、多嚢肾病等。在肾小球疾病中，包含急性肾炎综合征、快速进行性肾炎综合征、反复性及持续性血尿、慢性肾炎综合征、肾病综合征等伴随肾小球障碍的疾病。在肾小管间质性疾病中，包含肾小管间质性肾炎(急性、慢性或未明确是哪种类型)等伴随肾小管间质性障碍的疾病。在肾衰竭中，包含急性肾衰竭以及慢性肾衰竭。在肾病中，包含病毒肾病(HB病毒肾病、HC病毒肾病、HIV肾病、BK病毒肾病等)、肾肉瘤病、糖尿病性肾病变、遗传性肾病、家族性肾炎、高血压性肾病、肝肾综合征、NSAID肾病、镇痛剂性肾病、造影剂肾病、重金属诱发性肾病等。这些疾病均可成为本发明的医药组合物的使用对象。肾功能障碍为急性疾病、或为慢性疾病皆成为本发明的医药组合物的使用对象。另外，作为本发明的医药组合物的优选用途，可列举：糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、起因于休克或出血的肾功能障碍以及心律失常或心力衰竭并发的肾功能障碍为例。

实施例

以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限定。

实施例1以式[Ia]表示的化合物4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物的制造

在反应容器中，装入30.0g以前述式[V]表示的化合物的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂

盐酸盐，在其中加入溶剂三氯甲烷(CHCl₃)800ml，在室温下搅拌使之溶解。接着，将反应容器浸在冰水浴中，冷却至容器内温度达到0℃-1℃。在此，在留意不使反应温度上升的同时，将14.0g间氯过苯甲酸(mCPBA)的三氯甲烷(CHCl₃)600ml的溶液以110分钟的滴入时间缓缓滴入。滴入结束后，在0℃-1℃搅拌约20分钟。

接着，将4.14g Na₂SO₃的H₂O溶液(200mL)在0℃-5℃经过1分钟滴入，滴入结束后，在0℃-5℃搅拌10分钟。接着，在0℃-5℃保冷的同时，将1摩尔/升NaOH水溶液以1分钟的时间段内滴入。滴入后，在0℃-5℃搅拌15-20分钟。将有机层分离后，将水层使用600ml的CHCl₃萃取。将有机层合并，使用200ml H₂O清洗1次，200ml饱和食盐水清洗1次。将有机层使用无水Na₂SO₄干燥后，在减压下浓缩。

将浓缩残渣通过硅胶色谱法使用乙醇使之流出而纯化。以无定形至粘性油状得到目的化合物13g。

IR(cm^-1)：3452，2919，1643，1594，1022

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)：δ1.1-2.95(17H，m)，3.78(3H，s)，3.86-4.16(2H，m)，4.65(2H，s)，6.8-7.65(8H，m)

MS(FD-MS)：441(M⁺)

实施例2

本发明的以式[IV]表示的化合物的光学异构体第1成分和第2成分是在下述条件下，将前述实施例1制造的以式[Ia]表示的化合物分离、单独收集而制造。

柱：CHIRALPAK AD-H(日本大赛璐株式会社制)

大小：内径0.46cm×长度25cm

流动相：MeOH/MeCN/DEA＝90/10/0.1(v/v)

流速：1.0mL/min

温度：40℃

检测波长：245nm

进样量：10μL

MeOH表示甲醇，MeCN表示乙腈，DEA表示二乙胺。

同时，作为仪器，使用：

泵：LC-20AD(日本岛津制作所制)

检测器：SPD-20A(日本岛津制作所制)

自动进样器：SIL-20A(日本岛津制作所制)

从以式[Ia]表示的化合物10g，分别单独收集了光学异构体第1成分和第2成分各4g。

将所单独收集的各成分在与前述同样的条件下进行柱色谱分析。结果分别表示于图2和图3。

实施例3通过给予本发明的式[IV]所示的光学异构体第1成分(化合物(A))对犬肾功能的作用

研究本发明的化合物(A)对肾功能造成的影响。

方法：对10-12kg比格犬(n＝4)进行麻醉前给药，将盐酸氯胺酮(KETALAR肌肉注射用500mg，50mg/mL，第一三共株式会社)进行5mg/kg肌肉注射后，吸入异氟醚进行麻醉。气管内插管后，吸入1-5％范围的异氟醚，实施人工换气，将气管导管插管，并装上人工呼吸器。换气条件以10-25mL/kg/stroke以及10-20stroke/分钟进行。切开下腹部，在两侧的尿管插管，持续采尿。排尿稳定后，将实施例2所得的属于光学异构体第1成分的化合物(A)溶解在生理盐水中，并分别以0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg以及3mg/kg，在20分钟的时间段内，从下肢静脉进行累积性给药。

采血是在给予化合物[IV]开始前、以给药刚完成(0分钟)为起点，给药完成每20分钟进行采血，另外，在每20分钟，研究来自两侧尿管的尿量、尿中Na、尿中K、血清肌酐值的变化。将1mg/kg和3mg/kg给药后的值与对照进行比较，以配对t检验(paired t)研究确认是否有显著性差异。将P＜0.05设为有显著性差异。

结果与考察：将属于本发明的式[IV]所示的化合物的光学异构体第1成分的化合物(A)对尿量造成的影响示于图4。相对于对照，在1mg/kg和3mg/kg给药后，确认到显著的尿量增加。另外，确认在尿量的增加方面具有用量相关性的倾向。

将属于本发明的式[IV]所示的化合物的光学异构体第1成分的化合物(A)对钠排泄(尿中钠量)造成的影响示于图5。相对于对照，在1mg/kg和3mg/kg给药后，确认到显著的钠排泄量增加。另外，确认在钠排泄量的增加方面具有用量相关性的倾向。

将属于本发明的式[IV]所示的化合物的光学异构体第1成分的化合物(A)对钾排泄(尿中钾量)造成的影响示于图6。相对于对照，在1mg/kg和3mg/kg给药后，确认到显著的钾排泄量增加。

将属于本发明的式[IV]所示的化合物的光学异构体第1成分的化合物(A)对血清肌酐值造成的影响示于图7。相对于对照，在1mg/kg和3mg/kg给药后，确认到显著的血清肌酐值降低。血清肌酐值的降低具有用量相关性的倾向。

实施例4通过给予本发明的式[IV]所示的光学异构体第1成分(化合物(A))对大鼠的缺血再灌注损伤的作用

研究本发明的化合物(A)对肾脏的缺血再灌注损伤的作用。

方法：使用11只8周龄的雄SD大鼠，在麻醉下开腹，将左肾脏、接着1分钟后将右肾脏的肾动脉使用非外伤性夹子夹住45分钟，之后进行再灌注。

将本发明的式[IV]所示的光学异构体第1成分(化合物(A))盐酸盐溶解于生理盐水在缺血前和刚完成再灌注前后10分钟的时间段内，分别给予4mg/kg(缺血前)、2mg/kg(再灌注前后)，合计6mg/kg的化合物(A)。另一方面，安慰剂组是除了仅给予生理盐水取代化合物(A)盐酸盐的生理盐水以外，其余全部与化合物(A)给药组进行相同的处置。第1组(安慰剂组)以n＝5、第2组(化合物(A)组)以n＝6分别进行实验，将结果进行组间比较。

为了计算出肌酐清除值，收集每只大鼠给药前60分钟、给药0-8小时、8-24小时以及24-48小时的全尿，测定尿量和尿中肌酐值。另外，在给药前、给药4小时、8小时、24小时和48小时后进行采血，随时间测定血浆肌酐值。从通过这些测定所得的尿量、尿中和血浆肌酐值求出肌酐清除值。

通过Dunnett检验进行统计，将p＜0.05设为有显著性差异。

结果与考察1：将化合物(A)在大鼠缺血再灌注损伤实验中对肌酐清除造成的影响示于图8。

第1组、第2组的给药前肌酐清除值分别为54.5±6.9mL/小时以及44.2±4.7mL/小时。

给药24-48小时后，第1组的肌酐清除值是1.6±0.4mL/小时，确认到高度肾功能障碍，然而，在第2组是14.5±5.6mL/小时，确认到相较于安慰剂组，化合物(A)组显著改善肌酐清除。

由上述可知，化合物(A)显著改善由缺血再灌注损伤造成的肌酐清除的降低。

结果与考察结果2：将化合物(A)在大鼠缺血再灌注损伤实验中对血浆肌酐值的影响示于图9。

第1组、第2组的给药前血浆肌酐值分别为0.29±0.01mg/dL和0.27±0.01mg/dL。

给药48小时后的血浆肌酐值，第1组是6.07±0.36mg/dL，第2组是3.02±0.82mg/dL，相对于安慰剂组，化合物(A)组的血浆肌酐值是显著较低的值。另外，在给药8小时后的血浆肌酐值中，确认到化合物(A)组与安慰剂组之间有显著性差异。

由上述可知，化合物(A)显著改善由缺血再灌注损伤造成的血浆肌酐值增加。

实施例5通过给予本发明的式[IV]所示的光学异构体第1成分(化合物(A))对人类肾功能的作用

在化合物(A)给予前，使成人(男性)完全排尿后给予化合物(A)。试验通过双盲法进行。

方法：由化合物(A)0mg/kg给药组(安慰剂组：8名)、化合物(A)0.05mg/kg给药组(6名)以及化合物(A)0.15mg/kg给药组(6名)构成3组。将化合物(A)的盐酸盐溶解于生理盐水，在20分钟的时间段内，以2.5mL/分钟的速度进行静脉内给药。测定刚给药后至给药8小时后的尿量以及刚给药后的最大血浆中浓度。

结果与考察：将刚给药后至给药8小时后的尿量以及刚给药后的最大血浆中浓度的测定值示于图10。给药0-8小时的总尿量，安慰剂组为459.8(±184.1)mL，化合物(A)0.05mg/kg给药组为545.2(±362.1)mL，化合物(A)0.15mg/kg给药组为914.2(±431.0)mL。相对于安慰剂组，在化合物(A)0.15mg/kg给药组中，确认到显著的(p＜0.05)尿量增加。相对于安慰剂组，化合物(A)0.15mg/kg给药组中，尿量增加至约2倍。

刚给药后的化合物(A)的血中浓度，在化合物(A)0.15mg/kg给药组中为349.3±93.7ng/mL。由此结果可明确地得知，化合物(A)在人类中也使尿量增加。

相对于安慰剂组，在化合物(A)0.05mg/kg给药组确认到显著的(p＜0.05)尿量增加，因此，考虑期望以使化合物(A)的血中浓度在刚给药后成为300ng/mL以上、优选成为300ng/mL以上的方式给药，例如，300ng/mL-1500ng/mL、优选为350ng/mL-1000ng/mL的方式给药。

工业实用性

本发明提供一种具有增加尿量、增加尿中钠量、增加尿中钾量和/或降低血清肌酐量的作用并且对肾功能障碍的改善有用的医药组合物，该医药组合物在制药领域和医药领域中有用，具有工业实用性。

Claims

1.一种肾功能障碍改善用医药组合物，所述医药组合物是含有下述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

式中，R表示氢原子或羟基，*表示光学异构体。

2.如权利要求1所述的医药组合物，其中，肾功能障碍的改善是血中肌酐值的降低。

3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其中，肾功能障碍的改善是向尿中的Na和/或K排泄增加。

4.如权利要求1至3中任一项所述的医药组合物，其中，肾功能障碍的改善是尿量的增加。

5.如权利要求1至4中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是针对肾功能障碍并发的心力衰竭和/或心律失常的心脏功能改善用医药组合物。

6.如权利要求5所述的医药组合物，其中，心律失常是心房颤动和/或心房扑动。

7.如权利要求1至6中任一项所述的医药组合物，其中，药学上可接受的盐是盐酸盐或柠檬酸盐。

8.如权利要求1至7中任一项所述的医药组合物，其中，肾功能障碍是急性肾脏疾病。

9.如权利要求1至7中任一项所述的医药组合物，其中，肾功能障碍是慢性肾脏疾病。

10.如权利要求1至7中任一项所述的医药组合物，其中，肾功能障碍是选自于由糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、起因于休克或出血的肾功能障碍以及心律失常或心力衰竭并发的肾功能障碍所组成的组中的肾功能障碍。

11.如权利要求1至10中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是使用于具有肾功能障碍的患者的医药组合物。

12.如权利要求1至11中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是使用于患有心律失常或心力衰竭并发的肾功能障碍的患者的医药组合物。

13.如权利要求1至12中任一项所述的医药组合物，其中，1,4-苯并硫氮杂

-1-氧化物衍生物的光学异构体是光学异构体第1成分。