JPWO2006107059A1 - 腎灌流障害用薬 - Google Patents
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Abstract
Description
現在、市販のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬、例えば、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ベニジピン、アムロジピン、エホニジピンおよびアゼニルジピンなどは、カルシウム拮抗作用を薬理学的な作用機序とする強力な血管拡張作用を有する。これらのカルシウム拮抗薬は、血管作用選択性および臓器選択性に基づき、高血圧症および狭心症などを適応症として開発され、汎用されている。
日本において開発されたニカルジピンは、まず脳循環代謝改善薬(1981年)として、次いで降圧薬(1982年)として発売された。降圧剤ニルバジピン(1989年発売)は、適応症の追加により脳循環代謝改善作用が一時期は認められていたが、厚生省による1999年の第二次脳循環代謝改善薬の再評価において、本剤の適応症は本態性高血圧症のみに変更された。このように市販のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は、脳卒中、脳梗塞、脳浮腫などの予防と治療に対する薬物、および/又は各種の腎臓障害、透析合併症に関わる病態の治療と予防に対する薬物として臨床使用は認可されていない。
一方、腎臓障害に対する市販のカルシウム拮抗薬の研究例としては、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニカルジピン(Mikoda N.et al,.日本薬理学雑誌 Vol.114 373−382(1999)、猿田亨男:循環器科 Vol.37 379−383(1995)、山田薫ほか:治療学 Vol.32 202−210(1998)、ニルバジピン、アムロジン、ベニジピン(Yao K.et al.,Journal of Pharmacy and Pharmacology.Vol.52 561−568(2000)、Yue W.et al.,Hypertension Research Vol.24 429−436(2001))、エホニジピン(Yokoyama T.et al,.Journal of Cardiovascular Pharmacology Vol.19 851−856(1992)、Shudo C.et al.,General Pharmacology Vol.25 1451−1458(1994))、ニトレンジピン(Journal of Cardiovascular Pharmacology Vol.9 S57−S59(1987)およびアゼニルジピン(藤本壮八ほか:Progress Medicine Vol.2 42670−2675(2004))などがある。しかしながら、腎臓障害に対する予防法、および/または治療法、とりわけ血圧に対する影響が少ない投与量において、腎炎および腎不全などの腎臓疾患および透析合併症などの病態に対して奏功し得るジヒドロピリジン系化合物は知られていない。
近年、生体内における活性酸素種、一酸化窒素(Nitric oxide:NO)などのラジカル種の過剰産生、即ち、臓器障害を起こす酸化ストレスあるいはカルボニルストレスが、主要臓器、例えば、脳、心臓、消化管および腎臓などにおける各種病態の発症と進展、組織の蛋白変性と機能障害および細胞死などに関与することが明らかになってきた。
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の抗酸化能に関する研究は、例えば、Zimmerman J.J.et al.,Biochemical Pharmacology Vol.38 3601−3610(1989)、Janero D.R.et al.,Biochemical Pharmacology Vol.38 4344−4348(1989)、Rojstaczer.N.et al.,Biochemical Pharmacology Vol.51 141−150(1989)、Mak I.T.et al.,Circulation Research Vol.70 1099−1103(1992)、Lupo E.et al.,Biochemical and Biophygical Research Communications Vol.203 1803−1808(1994)、Sugawara H.et al,Hypertension Research Vol.19 223−228(1998)、Mason R.P.et al.,Journal of Molecular and Cellular Cardiology Vol.31 275−281(1999)、Yao K.et al.,Biological Pharmaceutical Bulletin Vol.23 766−769(2000)、Cominacini L.et al.,Biochemical and Biophygical Research Communications Vol.302 679−684(2003))などが知られている。
電子スピン共鳴法(ESR)を用い、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の抗酸化活性を測定した報告例は、例えば、Matucci R.et al.,The British Journal of Pharmacology Vol.122 1353−1360(1997)、Fujii H.et al.,Magnetic Resonance in Medicine Vol.42 691−674(1999)などがある。
ESRを用いて測定された既知のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の抗酸化活性は、ぞれぞれの薬物のカルシウム拮抗作用(Yousif F.B.et al.,The Canadian Journal of Physiology and Pharmacology Vol.64 273−283(1986)、Mason M.et al.,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol.275 1157−1166(1995)など)と比較して弱く、それぞれの作用強度の間に乖離がみられる。
現在、市販ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬において、病態の発症と進展過程においてラジカル種の関与が指摘されている腎臓疾患、とりわけ腎炎と腎不全などの腎臓障害および透析合併症などの予防および/又は治療に対して奏功する薬物は知られていない。
腎疾患において活性酸素種などの各種ラジカルおよびNOを含むNOx類の体内動態と病態との関連を論じた報告例としては、佐仲 孜:臨牀透析 Vol.14 397〜404(1998)、大湊政之ほか:腎不全 Vol.10 11〜14(1998)、白井小百合:聖マリアンナ医科大学雑誌 Vol.54 615〜624(2000)、宮田敏夫ほか:腎と透析 Vol.53 485〜490(2002)、青柳一正:腎と透析 Vol.54 724〜727(2003)、大和田 滋:腎と透析 Vol.54 759〜764(2003)、杉浦和秀ほか:東京女子医科大学雑誌 Vol.74 314〜320(2004)、Okumura M.et al.,American Journal of Renal Physiology Vol.288 F181〜F187(2005)などがあり、病態の改善法の一つとして生体におけるラジカルコントールの重要性を指摘している。
日本では末期腎不全患者の増加に伴い、人工透析患者は2003年度の集計で約23万人に達し、治療が患者の社会生活に与える影響が大であるのみならず、国家財政を脅かす医療費増大の一因となっている。腎臓疾患は、例えば、糸球体疾患(急性糸球体腎炎症候群、急性進行性糸球体腎炎症候群、反復性あるいは持続性血尿症候群、ネフロ−ゼ症候群など)、腎循環障害(腎梗塞、腎硬化症、腎血管性高血圧、腎皮質壊死、腎乳頭壊死、腎血管血栓症など)、尿細管・間質性疾患(腎盂腎炎、間質性腎炎)、全身疾患に伴う腎疾患(糖尿病性腎症、アミロイドドーシス、痛風腎、肝疾患に伴う腎障害、溶血性尿毒症症候群、紫斑病性腎炎、膠原病に伴う腎障害)、腎不全(急性腎不全、慢性腎不全)などがある。また、透析療法の合併症として低血圧、発癌、易感染症或いは動脈硬化症などがある。このような腎臓障害における進展予防法および根本的な治療法の早期の開発が求められている。
本発明者らは、上記期待に答えるためカルシウム/カルモジュリン拮抗作用を有する薬物による臓器障害の抑制および治療を目標として鋭意研究を行った結果、一般式(1)で表されるジヒドロピリジン系化合物が腎臓機能障害に対し、血圧に影響が少ない投与量において、すぐれた抑制効果を示し、且つ、抗ラジカル作用などを有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記一般式(1)
〔式中、R1及びR2は、同一又は異なって水素原子、ニトロ基又は塩素原子を表し、R3は水素原子、塩素原子又はフッソ原子を表し、nは6〜8の整数を表す。〕で示されるジヒドロピリジン化合物もしくはそれらの光学異性体を有効成分として含有することを特徴とする腎臓機能障害用薬を提供するものである。本発明は、上記一般式(1)で示されるジヒドロピリジン化合物もしくはそれらの光学異性体の有効量を患者などの対象者に投与することを特徴とする腎臓機能障害治療及び/又は予防法をも提供する。
[発明の効果]
本発明の一般式(1)で表されるエステル側鎖にピラゾール構造が結合したジヒドロピリジン化合物は、腎再灌流モデルを用いた実験の結果、血圧に影響を殆ど与えない投与量において、腎虚血を機転とする腎臓障害に優れた抑制効果と利尿作用を併せ持ち、且つ、虚血下の腎臓内部で発生するラジカル種を生成阻害することにより、組織障害時における抗酸化能の低下を抑制する。
本発明において、一般式(1)の中の好適なR1およびR2の組み合せ例としては、R1がニトロ基でR2が水素原子、R1が水素原子でR2が塩素原子、R1とR2が塩素原子を挙げることができる。好適なR3としては、水素原子、塩素原子、フッソ原子を挙げることができる。R1とR2が塩素原子のときは、他に比し長持続性が期待できる。nは実験腎臓障害に対する抑制効果とラジカル消去作用の特徴からみて6が好ましい。
本発明において、一般式(1)の非対称性ジヒドロピリジン化合物は、1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジエステルの合成に汎用される文献記載の方法、又は置換ベンジリデンアセト酢酸メチルとアミノクロトン酸誘導体を用いる方法〔Drugs of the Future Vol.14(3)206−210(1989)〕に準じて合成することができる。
また、一般式(1)で表される化合物は、特公昭63−23193号公報において血管拡張作用、カルシウム拮抗作用、血圧降下作用を示す化合物Aとして一部公知である。そのうち、式中のR1がニトロ基、R2及びR3が水素原子で、nが6である化合物の薬理学的特性の概要については、Drugs of the Future Vol.14 206−210(1989)にCV−159として記載され、抗高血圧薬として有用であることが示唆されている。また、CV−159における新規な作用効果は、特許第3365732号公報に脳再灌流治療薬として開示されているが、虚血性臓器不全、とりわけ腎臓障害の予防および/又は治療に関して何ら言及されていない。
本発明の好適な化合物例を以下に示すが、目的に応じてこれらから適宜選択して使用することができる。
1)1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−メトキシカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−フェニル−3−ピラゾリルオキシ)ヘキシルエステル(CV−159と称す)
2)1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−メトキシカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−フェニル−3−ピラゾリルオキシ)ヘプチルエステル
3)1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−メトキシカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−フェニル−3−ピラゾリルオキシ)オクチルエステル
4)1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−メトキシカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−オルトフルオロフェニル−3−ピラゾリルオキシ)ヘキシルエステル
5)1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−メトキシカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−オルトクロロフェニル−3−ピラゾリルオキシ)ヘキシルエステル
6)1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)−3−メトキシカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−フェニル−3−ピラゾリルオキシ)ヘキシルエステル
本発明の一般式(1)で表されるジヒドロピリジン化合物は、公知の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、エマルジョン、軟カプセル剤、リピッドマイロスフェア、リポゾーム、もしくは坐剤などの任意の製剤形態をとることができ、経口投与法もしくは舌下投与法、坐剤などの非経口投与から使用目的に応じて投与することができる。本発明化合物を製剤化する場合には、投与形態に応じて主薬に賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、着色料、緩衝剤、付湿剤、pH調整剤、溶解補助剤、溶剤、海面活性剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、界面活性剤、保存剤、荷電リポゾーム担体、水溶性又は水分散剤の高分子化合物などから適宜選択して製剤構成成分として使用することができる。本発明の予防又は治療用製剤は、剤形に応じて混和、混合、混練、造粒、打錠成形、コーティング、溶解、乳化、高周波加熱、高圧蒸気加熱、滅菌処理、遠心分離、などの公知の慣用される製剤化方法により調製することができる。
具体的な製剤担体としては、でんぷん類、白糖、乳糖、結晶化セルロース、カルボキシメチルセルロース、D−マンニトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリル酸コーポリマー、メタアクリル酸メチルコーポリマー、ポリエチレングリコール等の水溶性又は水分散性の高分子化合物、精製タルクおよびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、トリアタノールアミン、トリスアミノメタン、コレステロール、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの溶解補助剤、注射用水、エチルアルコール、プロピレングリゴール、ごま油、トウモロコシ油などの溶媒、レシチン(フォスファチジルコリン)、フォスファチジン酸、フォスファチジルグリセロール、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルイノシトール、ポリオキシエチレンセチールエーテル、蔗糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンモノオレエートおよびグリセリンモノテアレートなどの乳化剤、ウイテブゾールおよびカカオ脂などの基剤、L−システイン、グルタチオン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリム、アスコルビン酸2−グルコシド、アスコルビン酸2,6−ジブチレート、アスコルビン酸リン酸2−リン酸エステルマグネシウム塩、アスコルビン酸リン酸2,6−ジパルミチン酸エステル、アスコルビン酸リン酸2,6−ジラウリル酸エステル、アスコルビン酸2−硫酸エステル、トコフェロール、フェルラ酸、フェルラ酸アルギニン塩、紫根エキス、アミノ安息香酸エチル、塩酸ジブカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、セトリド、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸セチリジン、医療用活性炭、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、フラーレンなどのナノカーボン類、L−アルギニン、L−カルノシン、尿素などを挙げることができる。
本発明化合物の投与量は、投与経路、治療対象となる病態の種類と程度、患者の年齢と性別、体重、投与薬物に対する感受性、投与時期と投与間隔などによって異なるが、通常成人1日当たり約1pg〜40mg、静脈内投与法においては、好ましくは約1pg〜2mgである。皮下投与法においては、好ましくは約2pg〜4mgある。経口投与法においては、好ましくは約0.1〜50mgである。坐剤の場合には、好ましくは約0.1〜20mgである。バイオアバイラビリティーの高い経口投与製剤に好適な薬剤組成物の例として、本発明化合物と前記高分子化合物とからなる易溶性固体分散体などを挙げることができる。
本発明者らは、前記一般式(1)で表される、エステル側鎖にピラゾール構造が結合したジヒドロピリジン化合物について、腎不全状態における薬物の効果を明らかにするために、腎再灌流モデルを用いて実験を行った結果、なかでも、後述の実施例に示すように1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−メトキシカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−フェニル−3−ピラゾリルオキシ)ヘキシルエステル(CV−159)化合物が、特に血圧に影響を殆ど与えない投与量において、腎虚血を機転とする腎臓障害に優れた抑制効果と利尿作用を併せ持ち、且つ、虚血下の腎臓内部で発生するラジカル種を生成阻害することにより、組織障害時における抗酸化能の低下を抑制するという作用において特に優れている。
なお、薬理実験において、実験動物は、SD雄性ラットを、薬物非投与のSham群(n=4)、薬物非投与の虚血性急性腎不全モデル群(n=6):ARF(−)、薬物投与した虚血性急性腎不全モデル群(n=6):ARF(+)の3群とした。
実施例1
〔薬理実験1〕虚血性急性腎不全モデルによる薬効評価系の作製:
1腎性再灌流モデルは、常法により作製した。即ち、体重250g前後のSD雄性ラットの右腎を摘出した。虚血再灌流障害は、腎門部にて血流と尿管を遮断し、45分経過後に臓器血流の再開(再灌流)と尿流を再開させる方法を用いた。
実験動物は、尿検査用の尿を採取するために、麻酔から覚醒後に代謝ゲージに移して水分と食餌を自由摂取させた。薬物投与群は、上記の虚血性再灌流障害実験の開始1時間前にCV−159を30μg/kgを皮下投与した。
(1)血圧測定:各動物群に対し、非観血式自動血圧計((株)理研開発製)を用い、tail−cuff法により収縮期圧、拡張期圧および心拍数を、上記のSham群、虚血再灌流実験の開始実験前および虚血性急性腎不全モデル実験終了後の翌日に測定した。表1に示すように血圧には殆んど影響を与えなかった。
(2)尿量および尿検査:尿は、各群において蓄尿量の測定と潜血、蛋白を検査した後に蛋白定量、Na、K、Cl、Ca、Pi(無機リン)、NAG(N−acetyl−β−D−glucosaminidase)、Cr(クレアチニン)、Ccr(クレアチニンクリアランス)UN(尿素窒素)、UA(尿酸)を常法にて検査した。測定の結果、無処置群とARF群間において差がみられた測定値について表1に示す。
(3)血液検査:薬理実験1において虚血性急性腎不全モデル実験の終了後直ちに腹部大動脈からヘパリン採血した。該血液を遠心分離し、得られた血漿を2分し、一方は、血漿中総蛋白量、Na、K、Cl、Ca、Pi、Cr、UN、UAを検査した。測定した結果、無処置群とARF群間に差がみられた各測定値を表1に示す。
虚血性急性腎不全ラットにおける各種検査項目に対する薬物の評価結果を表1に示す。表中、Sysは収縮期圧、Diasは拡張期圧、FENa(fractional excretion of sodium:尿濃縮能)を表す。本発明の化合物CV−159は、血圧に影響が殆んどない投与量において、腎臓障害の指標である血清Cr、血清UN、CcrおよびFENaの増悪を著明に改善した。
X−band ESRによる腎臓組織の抗酸化能の測定(抗ラジカル作用の評価)
実施例1における虚血再灌流実験を終了後にESR測定用の血液を採取し、次いで20〜30mlの冷生理食塩水で灌流、脱血した後に右腎を摘出し、左腎上極の一部を切除して秤量後に病理組織検査用の検体としてホルマリン液に保存した。前記左腎の残部は秤量後、液体窒素中にて凍結保存した。その後、10倍量のホモジナイズ溶液(0.25mol蔗糖を含む50mmMolリン酸緩衝液、pH7.4)中にてホモジナイズした後に遠心分離し、細胞質画分とミトコンドリア画分とに分けてラジカル計測試料として調製した。測定結果を表2(腎臓スパーオキサイド消去活性抑制率(%))及び表3(腎臓ハイドロキシルラジカル消去活性抑制率(%))に示す。
300MHz in vivo ESR装置(日本電子(株)製)による虚血性急性腎不全モデルラットの腎臓における抗酸化能の評価:
薬物非投与群と薬物投与群において、腎虚血再灌流実験における1時間後の左腎を中心とする抗酸化能をスピントラップ剤3−carbamoyl proxyl(3CP)を用いてin vivo ESR法により評価した。即ち、体重250g前後のSD雄性ラットを用い、虚血性急性腎不全モデル(ARF)を作製し、45分間の虚血再灌流障害を加えた後、3CPを静脈内投与して、左腎部における3CPの減衰速度定数(k:−/min)についてARF薬物非投与群を対照としてARF薬物投与群間と比較した。薬物は、CV−159 30μg/Kgを腎虚血再灌流実験を開始する1時間前に腹腔内投与した。測定結果を表4に示す。
実施例3
腎皮質内のNO/酸素濃度の同時測定:
NOおよび酸素の測定は、一酸化窒素測定装置(MODEL NO−502:栄行科学(有)製)とNO電極、酸素分圧測定装置(MODEL PO2−150D)と酸素電極を使用した。即ち、各群の動物において背部に露出させた左腎の皮質内にNO電極と酸素電極を刺入し、対極は切開した皮部内に装着して測定した。虚血再灌流障害を行わないsham群では、薬物非投与対照群と薬物投与群について前記と同様にNO/酸素濃度を、偽手術時とその16時間後に測定した。その結果を表5に示す。虚血再灌流実験群において、ARF(−)とARF(+)について比較し、その測定値を表6に示す。虚血再灌流障害を実施した群は、それぞれ虚血実験前、腎虚血45分経過後の血流再開時および血流再開直16時間後の各時点において腎皮質内のNO/酸素分圧の推移を測定した。NO/酸素分圧の測定結果を表5に例示する。表中、酸素分圧(PO2)の単位はmmHgにより表し、NOは電流値pA(ピコアンペア)により表示した。
Claims (4)
- 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−メトキカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−フェニル−3−ピラゾリルオキシ)ヘキシルエステルを有効成分として含有することを特徴とする腎不全用薬。
- 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−メトキカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−フェニル−3−ピラゾリルオキシ)ヘキシルエステルを有効成分として含有することを特徴とする腎炎用薬。
- 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−メトキカルボニルピリジン−5−カルボン酸6−(5−フェニル−3−ピラゾリルオキシ)ヘキシルエステルを有効成分として含有することを特徴とする透析合併症用薬。
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