TW201927307A - 含有１，４－苯并硫氮呯－１－氧化物衍生物之光學異構物之腎功能障礙的改善藥 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係提供一種用以治療伴隨腎功能障礙之各種疾病的醫藥組成物。
藉由含有下述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽而構成之醫藥組成物，可改善腎功能障礙。
(式中，R表示氫原子或羥基。＊表示光學異構物。)

Description

含有1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物之腎 功能障礙的改善藥
本發明係關於一種用以改善腎功能障礙之醫藥組成物，該醫藥組成物含有1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許的鹽。
腎臟係存在於左右的背側腰部，在成人中重量約130克左右的臟器。腎臟的主要作用係藉由尿的生成及排出，而可1)維持體內水分量、2)排出尿素氮、肌酸酐等老廢棄物、3)維持鈉(Na)、鉀(K)、氯(Cl)、磷(P)等電解質之生體內的恆常性。
在腎臟中存在著許多被稱為腎絲球(腎單元)的結構物，其係與毛細血管幾乎相同粗度的血管，呈球狀形態，並且成為毛絲卷狀。腎絲球在1個腎臟中存在約100萬個，腎絲球內形成複雜的吻合，具有直徑約0.1mm的大小。
腎絲球的作用，係從血液將水分、肌酸酐、尿素氮等老廢棄物、及電解質等進行過濾。被過濾之該等物質係在與腎絲球連接的近端腎小管、遠端腎小管、集合管中，因應生體所需，將水分、電解質等進行再吸收，或者是再分泌，將生體內不需要的屬於老廢棄物之肌酸酐、尿素氮等作為尿而排出體外。腎臟係藉由將此等物質適當地排出，而進行著可將生體內的濃度維持一定，維持生體環境之作用。
就腎功能障礙之原因而言，成為主要原因的是腎絲球之過濾量減少，過濾量的減少造成生體內的血中肌酸酐及尿素氮的增加、鉀值的增加。
腎功能障礙可分類為：從罹患期間至發症未達3個月之急性疾病(以下，亦稱為「急性腎臟病」)、以及經過3個月以上之慢性疾病(以下，亦稱為「慢性腎臟病」)。伴隨著近年來糖尿病患者的增加，成為慢性腎臟病最多起因的是糖尿病性腎障礙(糖尿病性腎病變)。其次，亦有多數由慢性腎絲球性腎炎引起。
急性腎臟病係從其發生部位可進一步分類為：腎前性、腎性及腎後性之急性腎臟病。腎前性之急性腎臟病，係由於出血或急遽的血壓降低(休克等)等，流向腎臟之血流量減少而導致發症之腎功能障礙。腎動脈因動脈硬化變得狹窄時，由於腎缺血而引起腎功能障礙。再者，心臟衰竭亦會在臟器產生瘀血，而引起腎功能障礙。腎性的急性腎臟病，係腎絲球本身的障礙。此是因急性腎絲球性腎炎或藥物(例如，抗癌劑或抗生物質)所造成之腎實質的障礙。腎後性之急性腎臟病，係因前列腺肥大或尿路閉 塞所導致之尿排出阻礙而致使腎絲球或腎小管之內壓上昇，進而引起腎功能障礙者。
伴隨腎功能障礙之疾病，係藉由其病態及障礙部位而可分類為：腎絲球疾病、腎小管間質性疾病、腎衰竭、腎病、多發性嚢胞腎等。在腎絲球疾病中，包含伴隨急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、反覆性及持續性血尿、慢性腎炎症候群、腎病症候群等腎絲球障礙之疾病。在腎小管間質性疾病中，包含伴隨腎小管間質性腎炎(急性、慢性、或未明確揭示者)等腎小管間質性障礙之疾病。在腎衰竭中，包含急性腎衰竭、及慢性腎衰竭。在腎病中，包含病毒腎病(HB病毒腎病、HC病毒腎病、HIV腎病、BK病毒腎病等)、腎肉瘤病、糖尿病性腎病變、遺傳性腎病、家族性腎炎、高血壓性腎病、肝腎病候群、NSAID腎病、鎮痛劑性腎病、造影劑腎病、重金屬誘發性腎病等。
引起腎功能障礙時，會降低腎過濾量，結果，造成血中肌酸酐、尿素氮的增加。腎功能障礙變得更嚴重時，血中鉀(K)的排泄受損，使血中K值增加。血中K的增加亦有引起心室震顫等致死的心律不整之情形。腎功能障礙亦會損害鈉(Na)排出。由於血中Na的增加導致循環血液量增加，引起全身性浮腫。此時，作為改善浮腫之藥劑者，例如可使用藉由阻礙在腎小管中的Na再吸收，而促使Na排泄，增加尿量之環利尿劑(Loop diuretic)、或噻嗪類利尿劑(Thiazide diuretic)。再者，臨床上亦可使用藉由在腎小管阻礙醛固酮而促進利尿之鉀保持性利尿劑。然而，此等藥劑，沒有排出肌酸酐或尿素氮等老廢棄物之作用。再者，環利尿劑及噻嗪類利 尿劑不只沒有改善腎功能之作用，反而會導致逆惡化，因而不能投予在高度腎功能障礙之例中。
已報導在心臟衰竭患者中，有60%男性、90%女性合併腎功能障礙(非專利文獻1)。發生心臟衰竭時，引起全身性浮腫，因而使用作為浮腫治療藥之環利尿劑或噻嗪類利尿劑。然而，由於該等藥進一步造成腎功能的障礙，導致與心臟衰竭合併之腎功能障礙嚴重化，造成患者的預後(prognosis)不良。已報導心臟衰竭患者的預後比一般的「癌症」(排除胰臟癌等)更差(非專利文獻2)。據此，腎功能障礙與心臟衰竭患者的預後密切相關，因而期望開發出改善腎功能障礙之新穎的利尿劑。
由於沒有提高腎絲球過濾量，降低血中肌酸酐等之藥劑，因此，腎功能障礙治療的現狀係進行著：1)限制過量的水分攝取、2)限制食鹽(NaCl)的攝取、4)限制鉀鹽(K)的攝取、5)限制蛋白質的攝取、6)提高血壓的穩定化(高血壓係腎絲球內壓提高的結果，助長腎障礙)、7)預防脫水等盡可能不會對腎臟造成負擔之保守治療。然而，保守治療之效果有限，由於無法充分地排出肌酸酐或尿素氮等老廢棄物，有最終仍產生腎衰竭(後述之腎功能障礙G5)，必須進行人工透析或腎臟移植之情形。
腎功能障礙患者之預後，在急性腎臟病中，半數的患者若其原因被除去則感到輕快/治癒。但是，在慢性腎臟病中，由於沒有改善腎功能障礙之藥劑，雖然存在個人差異，但是在多數的情況中，隨著時間而惡化。進一步，伴隨著年齡增長的腎動脈硬化亦使腎功能惡化，因此伴隨著年齡增長，腎功能障礙變得容易逐漸地進行。最終腎功能障礙成為G5時，在無法獲得腎臟移植的限制下，必須進行人工透析治療。目前，透析患者 數在日本推測約為30萬人。透析不僅有治療上的問題，每年需花費龐大的醫療費，因而成為個人損失、經濟損失等巨大的社會問題。今後，隨著高齡化及糖尿病患者的增加，腎功能改善藥的開發成為迫切的課題。目前，由於沒有降低血清肌酸酐之藥劑，因此降低血清肌酸酐之藥劑，對腎功能障礙患者而言，成為劃時代的藥劑。
本發明者等至目前為止，針對4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯及其衍生物(參照專利文獻1及專利文獻2)進行研究並報導。再者，亦發現並報導上述化合物例如：具有對制癌劑之效果增強作用(參照專利文獻3)；藉由蘭諾定受體(Ryanodine receptor)功能的改善及/或穩定化，具有抑制來自肌漿網狀體(sarcoplasmic reticulum)之Ca2+洩漏之作用(參照專利文獻4)；可作用為肌肉鬆弛劑、左心室擴張障礙之治療藥、心絞痛之治療藥、急性肺氣腫之治療藥、微血管循環之血流改善藥、高血壓治療藥、心室性心博過速之治療藥及多型性心室心搏過速之治療藥等(參照專利文獻5)等。然而，關於屬於4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯及其衍生物的化合物JTV519(亦稱為K201，相當於本說明書之化合物[III]化合物)，已被報導對完全性房室傳導阻滯(完全性房室傳導阻滯)的狗進行1.2mg/kg體重之JTV519投予時，有產生屬於致死性心律不整之多型性心室心搏過速的情況(非專利文獻3)。因此，JTV519(K201)不是能直接對人類進行臨床應用者。
再者，本發明者等，針對相當於前述化合物之氧化物，以4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1- 氧化物為代表之通式[I]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物，亦發現並報導可作用為伴隨心臟衰竭及高血壓、擴張障礙、心絞痛及心肌梗塞、高血壓症、或缺血性心疾病、心臟衰竭、心室性心律不整，在心房性心律不整中發現心肌弛緩障礙之治療藥或預防藥(參照專利文獻6)。
(式中，R表示氫原子或羥基)
專利文獻6中，雖然記載心臟功能的改善作用，但是就化合物的作用而言並未揭示關於腎臟功能改善作用。
此外，通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物，係在S-氧化物的部分中硫原子成為掌性中心，具有中心性掌性。
(式中，R表示氫原子或羥基，＊表示光學異構物)。
本發明者，針對屬於通式[II]所示之化合物之一的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物，嘗試分離該 中心性掌性中之立體異構物時，即使在40℃仍可穩定地分離，成功地分離出各個鏡像異構物(專利文獻7)。在本說明書中，與專利文獻7同樣地，本發明者將使用掌性管柱分離出之2個鏡像異構物中先流出的鏡像異構物稱為第1成分(或，亦有稱為化合物(A)之情形)，將後流出之鏡像異構物稱為第2成分(或，亦有稱為化合物(B)之情形)。分離出的第1成分與第2成分之量比幾乎為1：1。接著，本發明者分別收取2種鏡像異構物(以下，亦稱為光學異構物)。
然後，在檢討兩者的藥理活性時，發現光學異構物第1成分(化合物(A))及第2成分(化合物(B))的性質具有相反的作用，特別是關於心房震顫，僅第1成分具有可期待之高抗心房震顫效果及心律不整作用低減效果的極特異的藥理活性(專利文獻7)。然而，關於任一光學異構物就其作用而言，皆未揭示腎功能改善作用。此外，通過結晶結構解析，可確認前述第1成分為(R)體，前述第2成分為(S)體。
[先行技術文献] [專利文獻]
[專利文獻1]WO92/12148
[專利文獻2]日本特開2000-247889號公報
[專利文獻3]日本特開2001-31571號公報
[專利文獻4]日本特開2003-95977號公報
[專利文獻5]WO2005/105793
[專利文獻6]日本特許第4808825號
[專利文獻7]WO2016/017448
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Am.Heart J., 2005；149(2)：209-216
[非專利文獻2]BMC Cancer, 2010；10：105
[非專利文獻3]Eur.J.Pharmacol., 2011；672(1-3)：126-134
本發明之課題係提供一種對改善腎功能障礙有用的醫藥組成物，該醫藥組成物具有增加尿量、增加尿中鈉量、增加尿中鉀量、及/或降低血清肌酸酐量的作用。
本發明者係針對通式[I]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物的各種藥理作用進行精心的研究。
(式中，R表示氫原子或羥基)
其結果，本發明者發現通式[II]所示之光學活性1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物，即，光學活性4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物中之一光學異構物(化合物(A))具 有改善腎功能障礙的作用，亦即，以低用量而可增加尿量，且除了Na排泄、K排泄以外，亦促進血中肌酸酐排泄，降低血中肌酸酐之驚人的作用，進而完成本發明。
(式中，R表示氫原子或羥基，＊表示光學異構物)
亦即，本發明係關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有下述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許的鹽。
(式中，R表示氫原子或羥基，＊表示光學異構物)
更詳細而言，係關於含有前述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物第1成分或其藥學上容許的鹽的醫藥組成物。本發明之醫藥組成物，具有增加尿量、增加尿中鈉量、增加尿中鉀量、及/或降低血清肌酸酐量之作用，係對腎功能障礙的改善有用者，可使用於伴隨腎功能障礙之各種疾病的治療。
若將本發明更詳細地說明，則如下所述。
(1)一種腎功能障礙的改善用的醫藥組成物，係含有下述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之載體而構成者，
(式中，R表示氫原子或羥基，＊表示光學異構物)。
(2)如前述(1)所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙的改善係血中肌酸酐值的降低。
(3)如前述(1)或(2)所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙的改善係Na及/或K之排泄至尿中的增加。
(4)如前述(1)至(3)中任一項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙的改善係尿量的增加。
(5)如前述(1)至(4)中任一項所述之醫藥組成物，其係針對腎功能障礙所合併之心臟衰竭及/或心律不整的心臟功能改善用者。
(6)如前述(5)所述之醫藥組成物，其中，心律不整係心房震顫(Atrial fibrillation)及/或心房撲動(Atrial flutter)。
(7)如前述(1)至(6)中任一項所述之醫藥組成物，其中，藥學上容許之鹽係鹽酸鹽或檸檬酸鹽。
(8)如前述(1)至(7)中任一項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙係急性腎臟病。
(9)如前述(1)至(7)中任一項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙係慢性腎臟病。
(10)如前述(1)至(7)中任一項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙係選自由糖尿病性腎病變、腎絲球性腎炎、起因於休克或出血導致之腎功能障礙、及合併有心律不整或心臟衰竭之腎功能障礙所成群組者。
(11)如前述(1)至(10)中任一項所述之醫藥組成物，其係使用於患有腎功能障礙之患者。
(12)如前述(1)至(11)中任一項所述之醫藥組成物，其係使用於患有腎功能障礙並合併有心律不整或心臟衰竭之患者。
(13)如前述(1)至(12)中任一項所述之醫藥組成物，其中，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物係光學異構物第1成分。
(14)如前述(13)所述之醫藥組成物，其中，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物係4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分。
(15)一種改善腎功能障礙的方法，其係包含對患有腎功能障礙之對象投予有效量之含有前述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽而構成的醫藥組成物之步驟。
(16)如前述(15)所述之方法，其中，對象係患有腎功能障礙並合併有心臟衰竭及/或心律不整的對象。
(17)如前述(16)所述之方法，其中，心律不整係心房震顫及/或心房撲動。
(18)如前述(15)至(17)中任一項所述之方法，其中，藥學上容許之鹽係鹽酸鹽或檸檬酸鹽。
(19)如前述(15)至(18)中任一項所述之方法，其中，前述1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物係光學異構物第1成分。
(20)如前述(19)所述之方法，其中，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物係4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分。
(21)一種前述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽，其係使用於腎功能障礙的改善或治療。
(22)如前述(21)所述之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽，其係使用於腎功能障礙的改善或治療、及腎功能障礙所合併之心臟衰竭及/或心律不整的改善或治療。
(23)如前述(22)所述之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽，其中，心律不整係心房震顫及/或心房撲動。
(24)如前述(21)至(23)中任一項所述之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽，其中，藥學上容許之鹽係鹽酸鹽或檸檬酸鹽。
(25)如前述(21)至(24)中任一項所述之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽，其中，前述1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物係光學異構物第1成分。
(26)如前述(25)所述之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽，其中，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構 物係4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分。
(27)一種前述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽的用途，其係用以製造腎功能障礙的改善或治療用之醫藥組成物。
(28)如前述(27)所述之用途，其係用以製造腎功能障礙、以及腎功能障礙並合併有心臟衰竭及/或心律不整的改善或治療用之醫藥組成物。
(29)如前述(27)所述之用途，其中，心律不整係心房震顫及/或心房撲動。
(30)如前述(27)至(29)中任一項所述之用途，其中，藥學上容許之鹽係鹽酸鹽或檸檬酸鹽。
(31)如前述(27)至(30)中任一項所述之用途，其中，前述1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物係光學異構物第1成分。
(32)如前述(31)所述之用途，其中，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物係4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分。
前述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物之第1成分或其藥學上容許之鹽，係改善腎功能障礙。藉由投予通式[II]所示之光學活性1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物，亦即光學活性4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物中之一光學異構物(化合物(A))，如後述實施例3至5所具體地顯示，可獲得尿量、Na排泄、及K排泄的增加，以及血中肌酸酐量的降低。並且， 化合物(A)不會在完全性房室傳導阻滯犬中引起屬於有害事項之多型性心室心搏過速。多型性心室心搏過速導致致死性心律不整，而醫藥化合物不會引發致死性之心律不整係成為在臨床上有益的性質。
藉由投予含有化合物(A)之醫藥組成物，而可實現改善先前有效的治療方法所無法提供之腎功能障礙，藉此，可防止患有腎功能障礙者演變成腎衰竭，或者是延長演變至腎衰竭的年數。結果，可迴避人工透析，或者是，延長達到需要人工透析之年數。再者，目前的環利尿劑及噻嗪類利尿劑由於不具有改善腎功能之作用，甚至是阻礙腎功能，因而由心臟衰竭引起之腎功能障礙患者的預後不良，但是，具有利尿作用，並且降低肌酸酐之含有化合物(A)的腎功能障礙的改善藥，係成為由心臟衰竭引起，或合併有心臟衰竭之腎功能障礙患者的福音。
第1圖，係顯示將光學活性4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物，施加於使用有掌性管柱之層析法時的溶出圖案。本發明之光學異構物第1成分係在約8.1分鐘溶出，屬於其鏡像異構物之光學異構物第2成分係在約11.4分鐘溶出，顯示兩者係完全地分離。
第2圖，係顯示將分取出之本發明之光學異構物第1成分，在分取時施加於使用有相同掌性管柱之層析法時的溶出圖案。
第3圖，係顯示將屬於本發明之光學異構物第1成分之鏡像異構物的光學異構物第2成分，在分取時施加於使用有相同掌性管柱之層析法時的溶出圖案。
第4圖，顯示屬於4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分(化合物(A))對犬尿量所造成之影響。化合物(A)顯示用量依存性之尿量增加作用。圖中，＊＊表示存在p<0.01之顯著差異。
第5圖，顯示化合物(A)對犬尿中Na排泄所造成之影響。化合物(A)顯示用量依存性之尿中Na排泄增加作用。圖中，＊表示存在p<0.05之顯著差異。
第6圖，顯示化合物(A)對犬尿中K排泄所造成之影響。化合物(A)顯示尿中K排泄增加作用。圖中，＊＊表示存在p<0.01之顯著差異。
第7圖，顯示化合物(A)對犬血清肌酸酐值所造成之影響。化合物(A)顯示用量依存性之降低血清肌酸酐值。圖中，＊表示存在p<0.05之顯著差異。
第8圖，顯示化合物(A)在大鼠缺血再灌流障礙實驗中對肌酸酐清除(clearance)所造成之影響。化合物(A)顯著地改善缺血再灌流24-48小時後之肌酸酐清除。圖中，＊表示存在p<0.05之顯著差異。
第9圖，顯示化合物(A)在大鼠缺血再灌流障礙實驗中對血中肌酸酐值所造成之影響。化合物(A)顯示使血清肌酸酐值顯著地降低。圖中，＊表示存在p<0.05之顯著差異。
第10圖，顯示對成人投予化合物(A)時的血中化合物(A)濃度、及從投予後至投予8小時後之尿量。尿量係依據條(bar)的高度，並與標準偏差一 起顯示。血漿中化合物(A)濃度以◇繪製，並與標準偏差一起顯示。＊表示存在p<0.05之顯著差異。
本發明之一態樣，係一種腎功能障礙改善用之醫藥組成物，該醫藥組成物係含有通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之載體而構成者。在此，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物之較佳例，可舉出光學異構物第1成分。再者，較佳的光學異構物第1成分之例，係1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物為4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分。在此，光學異構物第1成分係R配置之異構物。在此，藥學上容許之鹽之較佳例，可舉出鹽酸鹽及檸檬酸鹽。
本發明之另一態樣係一種改善腎功能障礙之方法，該方法包含對患有腎功能障礙之對象，投予有效量之含有前述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽而構成之醫藥組成物的步驟。在此，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物之較佳例，可舉出光學異構物第1成分。再者，較佳之光學異構物第1成分之例，係1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物為4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分。在此，光學異構物第1成分係R配置的異構物。在此，藥學上容許之鹽之較佳例，可舉出鹽酸鹽及檸檬酸鹽。
本發明之又一態樣，係一種前述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽，該化合物係使用於腎功能障礙的改善或治療。在此，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物之較佳例，可舉出光學異構物第1成分。再者，較佳的光學異構物第1成分之例，係1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物為4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分。在此，光學異構物第1成分係R配置之異構物。在此，藥學上容許之鹽之較佳例，可舉出鹽酸鹽及檸檬酸鹽。
本發明之再一態樣係一種前述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽之用途，該用途係用以製造腎功能障礙的改善或治療用的醫藥組成物。在此，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物之較佳例，可舉出光學異構物第1成分。再者，較佳的光學異構物第1成分之例，係1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物為4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分。在此，光學異構物第1成分係R配置之異構物。在此，藥學上容許之鹽之較佳例，可舉出鹽酸鹽及檸檬酸鹽。
在上述所例示之各態樣的本發明中，腎功能障礙係急性腎臟病或慢性腎臟病，糖尿病性腎病變、腎絲球性腎炎、起因於休克或出血之腎功能障礙、及與心律不整或心臟衰竭合併之腎功能障礙係作為本發明之治療目標而例示。在本發明中，腎功能障礙的改善，係可獲得血中肌酸酐值降低、Na及/或K之排泄至尿中的增加、或尿量增加者。再者，成為本發明之治療對象者係患有腎功能障礙者。在此，患有腎功能障礙者，包含呈現與心律不整或心臟衰竭合併之腎循環衰竭者。再者，本發明之醫藥組成物亦可對患有腎功能障礙並合併有心臟衰竭及/或心律不整之患者使用作 為腎功能及心功能改善用的醫藥組成物。在此，心律不整係包含心房震顫及/或心房撲動者。
(1)腎功能之評估對象
藥物對腎功能造成之影響，係可使用人類或動物進行試驗。動物係可使用小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠、犬、貓、豬、山羊、綿羊等任意的動物。腎功能之評估，係可藉由從被驗者或被驗動物採尿，測定尿量、尿中鈉量、尿中鉀量等測定而進行。再者，亦可藉由採血，測定血中(血清或血漿)肌酸酐值而評估腎功能。再者，腎功能及腎功能的障礙程度，係可藉由下述方法進行評估或分類。
(2)腎功能障礙之評估
腎功能障礙之評估，係可藉由腎絲球的過濾量(GFR)大小等，而評估其程度。腎絲球中之腎過濾量係單位時間之肌酸酐排出量，亦即，幾乎與肌酸酐清除(Ccr)一致，因此測定Ccr值可評估腎功能障礙的程度。
計算Ccr之計算式係如下所述。
Ccr(mL/分鐘)=尿中肌酸酐濃度(mg/dL)×尿的流出速度(mL/分鐘)/血清中肌酸酐濃度(mg/dL)
實際上，就更簡便的計測方法而言，近年來，從年齡與血清肌酸酐值，推算腎絲球過濾量：eGFR(estimated glomerular filtration rate)被廣泛地利用於臨床上。
計算eGFR之計算式係如下所述。
(男性之情形)
eGFR=194xCr(血清肌酸酐值)-1.094×年齡(歲)-0.287
(女性之情形)
eGFR=194xCr-1.094×年齡(歲)-0.287x0.739
(單位皆為mL/分鐘/1.73m2)
人類之腎功能障礙的重症度，係根據算出的eGFR值，分類成下表所示之6階段。
將血清肌酸酐值(Cr)作為指標，亦製作用以判斷是否有腎功能障礙疑慮之基準值表。
簡言之，根據血清肌酸酐值(Cr)之上升可評估腎功能障礙的存在及其程度。
(3)本發明之醫藥組成物的有效成分
用以改善腎功能障礙之本發明的醫藥組成物之有效成分，係通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物。本發明通式[II]所示之光學異構物，有通式[II]中的R為氫原子時的化合物、R為羥基之化合物。作為本發明之醫藥組成物的有效成分之較佳化合物，可舉出下述式[IV]所示之4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之光學異構物第1成分、或其藥學上容許之鹽。
(式中，＊記號表示掌性中心)
在本發明之化合物中，雜環之硫(S)與氧(O)之鍵(SO)，形成顯示強陰電性之極性原子團，為配位鍵，因此，針對硫與氧之鍵，為了顯示其為配位鍵，可以雜環S→O之箭頭表示，在此，此配位接合可以雜環S+-O-表示。
一般而言，R1-S(O)-R2所示之亞碸化合物中，已知R1與R2為不同之基時，硫原子成為掌性中心而具有中心性掌性。亦即，存在著氧原子從紙面下方側鍵結之化合物、及氧原子從紙面上方側鍵結之化合物的2種類立體異構物。再者，無視d軌道的參與，假設在硫原子之成對電子部分鍵結原子編號O之假想原子，根據利用R-S命名法之順位規則而可表示為R配置或S配置。
如第1圖所示，已知通式[I]所示之化合物係包含在溫度40℃中，藉由掌性管柱以約1：1之比，穩定且明確地分離之2種化合物。然後，經分取之2種化合物，由於在機器分析中顯示相同的行為，因此推測係由於掌性中心之中心性掌性而為2種立體異構物。再者，命名為本發明之第1成分的立體異構物，經由結晶結構解析確認為R配置。
在本說明書中，將屬於通式[I]所示之化合物之一的式[IV]之化合物，藉由掌性管柱(CHIRALPAK AD-H(DAICEL製)0.46cmI.D.×25cmL.)，在40℃，使用作為移動相之MeOH/MeCN/DEA=90/10/0.1(v/v)，以流速1.0mL/分鐘使其流出時，將從7分鐘至9分鐘(滯留時間為約8.1分)溶出之成分稱為第1成分(或，亦有簡稱為化合物(A)之情形)，接著，將從10分鐘至13分鐘(滯留時間為約11.4分)流出之成分稱為第2成分(或，亦有簡稱為化合物(B)之情形)。前述第1成分及前述第2成分，係可如第2圖及第3圖所示般進行分取，在明顯呈現單離時，屬於第1成分之化合物(A)如前述係(R) 體之異構物，屬於第2成分之化合物(B)係(S)體的異構物。此外，關於掌性中心之考察亦記載於專利文獻7。
(4)本發明之光學活性1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之鹽及溶劑合物
本發明之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物由於具有鹼性的氮原子，因此可在此位置中，形成酸附加鹽。用以形成此酸附加鹽的酸，只要是在藥學上容許者就沒有特別的限制。本發明之較佳的酸附加鹽可列舉例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽等無機酸附加鹽；草酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或抗壞血酸鹽等有機酸附加鹽；天門冬胺酸鹽或麩胺酸鹽等胺基酸附加鹽等。再者，本發明之化合物或其酸附加鹽，係可為如水合物之溶劑合物。
(5)本發明之光學活性1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物第1成分的製造方法
本發明之光學異構物第1成分之化合物，係可將通式[I]所示之化合物利用使用有掌性管柱等之分離方法進行分離，並藉由分取而製造。
通式[I]所示之化合物，係可藉由專利文獻6所記載之方法將通式[III]所示之化合物進行氧化而製造。
(式中，R表示氫原子或羥基)
更詳細而言，例如，可將下述反應式中之式[V]所示之化合物以適當的氧化劑進行氧化，藉此而製造式[Ia]所示之氧化物體。就氧化劑而言，可使用過酸，例如，過乙酸、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸(mCPBA)等。就溶劑而言，可適當地使用二氯甲烷、氯仿等鹵化烴等。為了防止氧化成碸，反應溫度係低溫，例如，較佳為0℃至5℃左右。可藉由萃取操作、層析法或蒸餾等公知的分離精製方法，從反應混合物將目標物分離精製。
將化合物[V]之4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯的雜環的硫在氯仿(CHCl3)溶劑中，藉由氧化劑的間氯過氧苯甲酸(mCPBA)進行氧化，藉此而可製造。
藉由上述的反應途徑，將式[V]所示之鹽酸鹽在氯仿溶劑中，藉由氧化劑之間氯過氧苯甲酸(mCPBA)進行氧化而製造出的化合物[Ia]4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物，係使用氯仿-甲醇混合液作為移動相，並藉由矽膠層析法進行分離，接 著，從分離後的氯仿-甲醇共沸溶劑將溶劑餾除，並進一步在氬中將殘留溶劑去除而製成最終製品。如此施作而得之前述式[Ia]所示之化合物，具有90%以上的純度，具有440.61之分子量，係非晶形，在室溫下對氧及濕度以及酸及鹼穩定，容易溶於乙醇及二甲亞碸(DMSO)，具有皮膚刺激性。再者，化合物[Ia]之草酸鹽係具有530.65之分子量，純度90%以上，且具有167至168℃熔點的結晶，並且可溶於水、乙醇及二甲亞碸。在1H-NMR之室溫中的測定，確認醯胺部分的立體異構物以約2：3的比率存在。
再者，本發明之通式[II]所示之化合物中，R為羥基之4-{3-[4-(4-羥基苄基)哌啶-1-基]丙醯基}-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物或其藥學上容許之鹽，係可藉由與前述同樣的氧化反應，並因應所需進行羥基保護而製造。再者，亦可對大鼠或犬投予屬於其母體化合物之1,4-苯并硫氮呯衍生物，在所得之尿及糞中，添加水並進行均質化，將其上清液藉由使用梯度溶離之高速液體層析法，以保持時間19至22分鐘進行成分分離，該層析法係使用逆相管柱，該逆相管柱使用與十八基化學鍵結之矽膠(ODS)，移動相係使用含有0.1%三氟乙酸(TFA)之水作為A液，使用含有0.1%TFA之乙腈作為B液。經分離之成分係藉由質譜測定法，其質量荷電比(m/Z)係457。此外，化合物[Ia]亦可利用同樣的手法，藉由使用梯度溶離之高速液體層析法，以保持時間27至30分鐘進行成分分離而獲得。
再者，亦可考慮將7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯利用與前述同樣的方法進行氧化，成為7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物，將此藉由掌性管柱進行立體異構物的分離，分取其中之一的鏡像異構物，將該異構物藉由適當的反應條件進行醯胺化，而製造本發明之通式[II]的方法。
(6)本發明之醫藥組成物的投予態樣
本發明之通式[II]所示之化合物之光學異構物第1成分或其鹽，具有增加尿量、增加尿中鈉量、增加尿中鉀量、及/或降低血清肌酸酐量之作用，並且具有對腎臟功能之改善效果。
因此，本發明之通式[II]所示之化合物之光學異構物第1成分或其鹽，可使用為醫藥組成物的有效成分。本發明之醫藥組成物可以經口、經黏膜、經皮、靜脈內注射等途徑投予。
(7)本發明之醫藥組成物之劑形、製劑化
在將本發明之醫藥組成物作成用以經口投予之固體組成物時，可為錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑等劑形。在如此之固體組成物中，可將一種以上的活性物質與至少一種非活性的稀釋劑、分散劑或吸附劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微晶性纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁鎂或無水矽酸末等混合，並依據常法而進行製造。
調製成錠劑或丸劑時，可因應所需以白糖、明膠、羥基丙基纖維素或羥基甲基纖維素酞酸酯等胃溶性或者是腸溶性物質之膜進行包覆，亦可以二層以上之層進行包覆。進一步，亦可製成如明膠或乙基纖維素類物質的膠囊。
在作成用以經口投予之液體組成物時，可為藥劑學上容許之乳濁劑、溶解劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等劑形。就使用之稀釋劑而言，例如有：精製水、乙醇、植物油或乳化劑等。又，該組成物係除了稀釋劑以外，亦可與如浸潤劑、懸濁劑、甘味劑、風味劑、芳香劑或防腐劑等類輔助劑混合。
在作成用以非經口之注射劑時，使用無菌之水性或非水性之溶液劑、可溶化劑、懸濁劑或乳化劑。就水性之溶液劑、可溶化劑、懸濁劑而言，例如有：注射用水、注射用蒸餾水、生理食鹽水、環糊精及其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、三乙胺等有機胺類或者是無機鹼溶液等。
作成水溶性之溶液劑時，亦可使用例如：丙二醇、聚乙二醇或者是如橄欖油之植物油、如乙醇之醇類等。又，就可溶化劑而言，亦可使用例如：聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等界面活性劑(形成混合微膠粒(micelle))、或卵磷脂或者是氫化卵磷脂(形成微脂粒(liposome))等。又，亦可製成由植物油等非水溶性之溶解劑，與卵磷脂、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙二醇等構成之乳液製劑。
就用以非經口之劑形而言，亦可採用如貼付劑之經皮吸收劑。在調製成如貼付劑之皮膚外用劑時，可以水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水-油二層系、水-油-粉末三層系等任意形態進行調製。由於化合物(A)係水溶性者，在調製中藉由使其溶解於水中，或溶解於水後進行乳化而可較佳地調配，惟，調製方法不限定於此。皮膚外用劑係在不損害本發明效果的範圍內，可任意地調配通常調配於醫藥組成物之成分，例如：醇、油分、界面活性劑、紫外線吸收劑、保濕劑、增黏劑、防腐劑、無機粉末、有機粉末、香料等。再者，調製成如軟膏之皮膚外用劑時，可藉由在親油性、水溶性或乳液型之基劑中使化合物(A)溶解或分散而調製。基劑可列舉：凡士林、羊毛脂、及聚乙二醇為例，但沒有特別的限定。
投予途徑設為經黏膜時，可為例如舌下錠等劑形。舌下錠之製造，係可在通常的製造錠劑之方法中，藉由比通常錠劑低之低壓進行打 錠等而進行。其他，關於座劑、腸溶錠、腸溶性膠囊等經黏膜用的劑形，亦可適當地採用藉由利用通常的方法進行之製劑化。
(8)本發明之醫藥組成物的投予量
本發明之通式[II]所示之化合物或其鹽，就遊離的化合物而言，係依據年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而不同，惟，以血中濃度成為10至3000ng/mL，較佳為20至1500ng/mL，更佳為30至1000ng/mL之方式投予。較佳為剛投予後之血中濃度成為300ng/mL以上。為了實現如此之血中濃度，例如，通常可以成人每一人0.1mg至1g，較佳為1mg至1g或0.1mg至0.5g的範圍，從一日一次至分成數次，進行經口或者是非經口投予。屬於本發明之醫藥組成物的有效成分之本發明的通式[II]所示之化合物，較佳為通式[II]所示之化合物之光學異構物第1成分。更佳為，光學活性4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物中之光學異構物第1成分(化合物(A))。
(9)本發明之醫藥組成物的醫藥用途
本發明之醫藥組成物可使用於治療或改善伴隨腎功能障礙之疾病的症狀。
伴隨腎功能障礙之疾病，係依據其病態或障礙部位而分類為腎絲球疾病、腎小管間質性疾病、腎衰竭、腎病、多發性嚢胞腎等。在腎絲球疾病中，包含急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、反覆性及持續性血尿、慢性腎炎症候群、腎病症候群等伴隨腎絲球障礙之疾病。在腎小管間質性疾病中，包含腎小管間質性腎炎(急性、慢性、或未明確揭示者)等伴隨腎小管間質性障礙之疾病。在腎衰竭中，包含急性腎衰竭及慢性腎衰竭。在 腎病中，包含病毒腎病(HB病毒腎病、HC病毒腎病、HIV腎病、BK病毒腎病等)、腎肉瘤病、糖尿病性腎病變、遺傳性腎病、家族性腎炎、高血壓性腎病、肝腎症候群、NSAID腎病、鎮痛劑性腎病、造影劑腎病、重金屬誘發性腎病等。此等疾病皆可成為本發明之醫藥組成物的使用對象。腎功能障礙為急性疾病、或為慢性疾病皆成為本發明之醫藥組成物的使用對象。再者，就本發明之醫藥組成物的較佳用途而言，可列舉：糖尿病性腎病變、腎絲球性腎炎、起因於休克或出血之腎功能障礙、及合併有心律不整或心臟衰竭之腎功能障礙為例。
[實施例]
以下，藉由實施例更具體地說明本發明，惟，本發明不是藉由該等例而有任何限定。
(實施例1)
式[Ia]所示之化合物之4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物的製造
在反應容器中，置入30.0g的前述式[V]所示之化合物4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯鹽酸鹽，在其中加入溶劑氯仿(CHCl3)800mL，在室溫下攪拌並使其溶解。接著，將反應容器浸漬於冰水浴，使容器內溫度冷卻至0至1℃。在此，一邊留意不會使反應溫度上昇一邊以110分鐘的滴下時間，將14.0g之間氯過氧苯甲酸(mCPBA)的氯仿(CHCl3)600mL溶液緩慢地滴下。滴下完成後，在0至1℃攪拌約20分鐘。
接著，將4.14g的Na2SO3之H2O溶液(200mL)在0至5℃花費1分鐘滴下，滴下完成後，在0至5℃攪拌10分鐘。接著，一邊保冷於0至5℃，一邊 將1莫耳/公升之NaOH水溶液花費1分鐘滴下。滴下後在0至5℃攪拌15至20分鐘。將有機層分液後，將水層以600mL的CHCl3進行萃取。合併有機層，以200mL的H2O進行1次，以200mL的飽和食鹽水進行1次洗淨。將有機層以無水Na2SO4乾燥後，在減壓下濃縮。
將濃縮殘渣藉由矽膠層析法，利用乙醇使其流出而精製。獲得13g之非晶形至黏性油狀的目標的化合物。
IR(cm-1)：3452,2919,1643,1594,1022
1H-NMR(CDCl3 300MH z)：δ 1.1-2.95(17H,m),3.78(3H,s),3.86-4.16(2H,m),4.65(2H,s),6.8-7.65(8H,m)MS(FD-MS)：441(M+)
(實施例2)
本發明之式[IV]所示之化合物之光學異構物第1成分及第2成分，係以下述所示之條件，將前述實施例1所製造出的式[Ia]所示之化合物分離，並分取而製造。
管柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL股份有限公司製)
尺寸：0.46cm I.D.×25cm L.
移動相：MeOH/MeCN/DEA=90/10/0.1(v/v)
流速：1.0mL/min
溫度：40℃
檢測波長：245nm
注入量：10μL
MeOH表示甲醇，MeCN表示乙腈，DEA表示二乙基胺。
此外，就機器而言，係使用下述者。
泵：LC-20AD(島津製作所製)
檢測器：SPD-20A(島津製作所製)
自動進樣機：SIL-20A(島津製作所製)
從式[Ia]所示之化合物10g，可分取各4g之光學異構物第1成分及第2成分。
將分取後之各個成分，以與前述同樣的條件施加管柱層析。結果分別示於第2圖及第3圖。
(實施例3)
藉由投予本發明之式[IV]所示之光學異構物第1成分(化合物(A))對犬腎功能之作用
調查本發明之化合物(A)對腎功能造成的影響。
方法：對10至12kg米格魯犬(n=4)進行麻醉前投予，將鹽酸克他明(Ketamine hydrochloride)(KETALAR肌肉注射用500mg，50mg/mL，第一三共股份有限公司)進行5mg/kg肌肉注射後，吸入異氟醚而進行麻醉。氣管內插管後，吸入1至5%範圍的異氟醚，實施人工換氣，將氣管接管插管，並裝上人工呼吸器。換氣條件以10至25mL/kg/stroke及10至20stroke/分鐘進行。切開下腹部，在兩側的尿管進行套管插入，並持續地採尿。排尿穩定後，將實施例2所得之屬於光學異構物第1成分的化合物(A)溶解在生理食鹽水中，並分別以0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、及3mg/kg，20分鐘，從下肢靜脈進行累積性投予。
採血係在化合物[IV]投予開始前、以剛投予完成(0分)為起點，投予完成每20分鐘進行採血，再者，在每20分鐘，調查來自兩側尿管之尿量、尿中Na、尿中K、血清肌酸酐值的變化。將1mg/kg及3mg/kg投予後之值與 對照進行比較，以成對樣本t測定(paired t)進行調查確認是否有顯著差異。將P<0.05設為有顯著差異。
結果與考察：將屬於本發明之式[IV]所示之化合物之光學異構物第1成分的化合物(A)對尿量造成之影響示於第4圖。相對於對照，在1mg/kg及3mg/kg投予後，確認到顯著的尿量增加。再者，確認在尿量的增加中有用量依存性的傾向。
將屬於本發明之式[IV]所示之化合物之光學異構物第1成分的化合物(A)對鈉排泄(尿中鈉量)造成之影響示於第5圖。相對於對照，在1mg/kg及3mg/kg投予後，確認到顯著的鈉排泄量增加。再者，確認在鈉排泄量的增加有用量依存性的傾向。
將屬於本發明之式[IV]所示之化合物之光學異構物第1成分的化合物(A)對鉀排泄(尿中鉀量)造成之影響示於第6圖。相對於對照，在1mg/kg及3mg/kg投予後，確認到顯著的鉀排泄量增加。
將屬於本發明之式[IV]所示之化合物之光學異構物第1成分的化合物(A)對血清肌酸酐值造成之影響示於第7圖。相對於對照，在1mg/kg及3mg/kg投予後，確認到顯著的血清肌酸酐值降低。血清肌酸酐值的降低有用量依存性的傾向。
(實施例4)
藉由投予本發明之式[IV]所示之光學異構物第1成分(化合物(A))對大鼠之缺血再灌流障礙之作用
調查本發明之化合物(A)對腎臟之缺血再灌流障礙的作用。
方法：使用11隻8週齡的雄SD大鼠，在麻醉下進行開腹，將左腎臟，接著1分鐘後將右腎臟的腎動脈使用非外傷性夾子夾住45分鐘，之後進行再灌流。
將本發明之式[IV]所示之光學異構物第1成分(化合物(A))鹽酸鹽溶解於生理食鹽水，在缺血前與剛再灌流前後10分鐘，分別投予4mg/kg(缺血前)，2mg/kg(再灌流前後)，合計6mg/kg之化合物(A)。另一方面，安慰劑群，係除了僅投予生理食鹽水取代化合物(A)鹽酸鹽之生理食鹽水以外，其餘全部與化合物(A)投予群進行相同的處置。第1群(安慰劑群)以n=5，第2群(化合物(A)群)以n=6分別進行實驗，將結果進行群間比較。
為了計算出肌酸酐清除值，收集每隻大鼠投予前60分鐘、投予0-8、8-24、及24-48小時之全尿，測定尿量及尿中肌酸酐值。再者，在投予前、投予4、8、24及48小時後進行採血，經時性地測定血漿肌酸酐值。從藉由此等測定所得之尿量、尿中及血漿肌酸酐值求出肌酸酐清除值。
統計係藉由Dunnett檢定，將p<0.05設為有顯著差異。
結果與考察1：將化合物(A)在大鼠缺血再灌流障礙實驗中對肌酸酐清除造成之影響示於第8圖。
第1群、第2群之投予前肌酸酐清除值分別為54.5±6.9及44.2±4.7mL/hr。
投予24-48小時後，第1群之肌酸酐清除值係1.6±0.4mL/hr，確認到高度腎功能障礙，然而，在第2群係14.5±5.6mL/hr，確認到相較於安慰劑群，化合物(A)群顯著地改善肌酸酐清除。
由上述可知，化合物(A)顯著地改善由缺血再灌流障礙造成之肌酸酐清除之降低。
結果與考察結果2：將化合物(A)在大鼠缺血再灌流障礙實驗中對血漿肌酸酐值成之影響示於第9圖。
第1群、第2群之投予前血漿肌酸酐值分別為0.29±0.01及0.27±0.01mg/dL。
投予48小時後之血漿肌酸酐值，第1群係6.07±0.36mg/dL，第2群係3.02±0.82mg/dL，相對於安慰劑群，化合物(A)群之血漿肌酸值是顯著較低之值。再者，在投予8小時後之血漿肌酸酐值中，確認到化合物(A)群與安慰劑群之間有顯著的差。
由上述可知，化合物(A)顯著地改善由缺血再灌流障礙造成之血漿肌酸酐值增加。
(實施例5)
藉由投予本發明之式[IV]所示之光學異構物第1成分(化合物(A))對人類腎功能之作用
使成人(男性)在化合物(A)投予前完全排尿後，投予化合物(A)。試驗係藉由雙重盲測進行。
方法：由化合物(A)0mg/kg投予群(安慰劑群：8名)、化合物(A)0.05mg/kg投予群(6名)、及化合物(A)0.15mg/kg投予群(6名)構成3群。將化合物(A)之鹽酸鹽溶解於生理食鹽水，在20分鐘期間，以2.5mL/分鐘的速度進行靜脈內投予。測定剛投予後至投予8小時後之尿量、及剛投予後之最大血漿中濃度。
結果與考察：將剛投予後至投予8小時後之尿量、及剛投予後之最大血漿中濃度的測定值示於第10圖。投予0至8小時的總尿量，安慰劑群為459.8(±184.1)mL，化合物(A)0.05mg/kg投予群為545.2(±362.1)mL，化 合物(A)0.15mg/kg投予群為914.2(±431.0)mL。相對於安慰劑群，在化合物(A)0.15mg/kg投予群中，確認到顯著的(p<0.05)尿量增加。相對於安慰劑群，化合物(A)0.15mg/kg投予群中，尿量增加至約2倍。
剛投予後之化合物(A)的血中濃度，在化合物(A)0.15mg/kg投予群中為349.3±93.7ng/mL。由此結果可明確地得知，化合物(A)在人類中亦使尿量增加。
相對於安慰劑群，在化合物(A)0.05mg/kg投予群確認到顯著的(p<0.05)尿量增加，因此，考量期望以使化合物(A)在剛投予後成為300ng/mL以上，較佳為300ng/mL以上之方式投予，例如，300ng/mL至1500ng/mL，較佳為350ng/mL至1000ng/mL之方式投予。
[產業上的可利用性]
本發明提供一種具有增加尿量、增加尿中鈉量、增加尿中鉀量、及/或降低血清肌酸酐量之作用，並且對腎功能障礙的改善有用的醫藥組成物，該醫藥組成務在製藥領域及醫藥領域中有用，具有產業上的可利用性。

Claims (13)

  1. 一種腎功能障礙的改善用的醫藥組成物，其係含有下述通式[II]所示之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物或其藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之載體而構成者， 式中，R表示氫原子或羥基，＊表示光學異構物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙的改善係血中肌酸酐值的降低。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙的改善係Na及/或K之排泄至尿中的增加。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙的改善係尿量的增加。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之醫藥組成物，其係針對腎功能障礙所合併之心臟衰竭及/或心律不整的心臟功能改善用者。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中，心律不整係心房震顫及/或心房撲動。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之醫藥組成物，其中，藥學上容許之鹽係鹽酸鹽或檸檬酸鹽。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙係急性腎臟病。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙係慢性腎臟病。
  10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組成物，其中，腎功能障礙係選自由糖尿病性腎病變、腎絲球性腎炎、起因於休克或出血之腎功能障礙、及合併有心律不整或心臟衰竭之腎功能障礙所成群組者。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之醫藥組成物，其係使用於具有腎功能障礙之患者。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之醫藥組成物，其係使用於患有腎功能障礙並合併有心律不整或心臟衰竭之患者。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之醫藥組成物，其中，1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物係光學異構物第1成分。
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