JP2011506285A - ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの塩の医療における新規使用方法 - Google Patents
３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの塩の医療における新規使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011506285A JP2011506285A JP2010536439A JP2010536439A JP2011506285A JP 2011506285 A JP2011506285 A JP 2011506285A JP 2010536439 A JP2010536439 A JP 2010536439A JP 2010536439 A JP2010536439 A JP 2010536439A JP 2011506285 A JP2011506285 A JP 2011506285A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trimethylhydrazinium
- propionate
- meldonium
- heart
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- DSMFFOSDNKPHJP-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O DSMFFOSDNKPHJP-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- -1 hydrogen fumaric acid salt Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- JFWLFLLRLZSBRA-UHFFFAOYSA-N 3-[(trimethylazaniumyl)amino]propanoate;dihydrate Chemical compound O.O.C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O JFWLFLLRLZSBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- JMGQRZWIKKHUNB-UHFFFAOYSA-N (2-carboxyethylamino)-trimethylazanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.C[N+](C)(C)NCCC(O)=O JMGQRZWIKKHUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122224 Gamma butyrobetaine hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-N 4-(trimethylammonio)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC([O-])=O JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUDTIYCDNHPHW-UHFFFAOYSA-N CCC(O)=O.CCC(O)=O.CCC(O)=O.P Chemical compound CCC(O)=O.CCC(O)=O.CCC(O)=O.P JMUDTIYCDNHPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートのフマル酸水素塩と３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートのリン酸二水素塩を用いた非常に効果的な虚血性心疾患の治療に関するものである。
Description
本発明は、虚血性心疾患の治療における３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートのフマル酸水素塩と、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートのリン酸二水素塩の使用方法に関するものである。
心筋梗塞は、長時間の虚血から生じる心筋の不可逆的な壊死の病気である。
心筋梗塞（心臓発作）は、冠動脈疾患による重篤な疾患である。心筋梗塞（ＭＩ）は、長時間の虚血から続発する心筋の不可逆的な壊死である。心臓発作もしくは心筋梗塞は、心臓への血液の供給が突然かつ深刻に減少し、または断絶され、酸素不足から心筋が死に至るという医学的な緊急事態である。毎年百十万人を超える人々が心臓発作（心筋梗塞）に襲われ、そのうちの多くの人にとってその心臓発作が冠動脈疾患の初期症状である。心臓発作は、死を招くほど重症であることもあれば、無症状であることもある。軽い症状しかない人もしくは無症状の人が五人に一人もの数になり、心臓発作は、暫く後に定期的な心電図検査を受けたときにしか発見されない。
心臓発作（心筋梗塞）は、通常、血栓が生じて心臓の動脈を閉塞することによって起こる。動脈は、壁に脂肪が堆積することによって、既に何度も狭められてきている。このような堆積物は、分裂したり広がったりすることで、血流を減少させ、血小板に粘りを生じさせ、更に血栓を生じやすくさせることがある。時には、心臓そのものの内部に血栓が形成されることもあり、それが剥がれて、その心臓に血液を供給する動脈に付着する。これらの動脈のうちの一本にでも痙攣が生じると血流が停止する。
（メルドニウム二水和物という国際一般名称で知られている）３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの二水和物は、心臓保護特性のある化合物として知られている。３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートは、米国特許第４４８１２１８号明細書（ＩＮＳＴ ＯＲＧＡＮＩＣＨＥＳＫＯＧＯ ＳＩＮＴＥＺＡ）に１９８４年１１月６日に開示されている。
二水和物としての３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートが、カルニチンとガンマ・ブチロベタインの濃度、ひいては体内の脂肪酸のベータ酸化速度をも制御するために広く用いられていることは周知である。ＤＡＭＢＲＯＶＡ Ｍ．，ＬＩＥＰＩＮＳＨ Ｅ．，ＫＡＬＶＩＮＳＨ Ｉ．Ｉ．ミルドロネート：カルニチン低減効果を通じての心臓保護作用。心臓血管医学における趨勢、２００２，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．６，ｐ．２７５−２７９。
これらの特性により、メルドニウム二水和物は、様々な心臓脈管疾患ならびにその他の組織虚血を伴う病理の治療において、抗虚血薬、ストレス保護薬また心保護薬として、医学上広く適用されている。ＫＡＲＰＯＶ Ｒ．Ｓ．，ＫＯＳＨＥＬＳＫＡＹＡ Ｏ．Ａ．，ＶＲＵＢＬＥＶＳＫＹ Ａ．Ｖ．，ＳＯＫＯＬＯＶ Ａ．Ａ．，ＴＥＰＬＹＡＫＯＶ Ａ．Ｔ．，ＳＫＡＲＤＡ Ｉ．，ＤＺＥＲＶＥ Ｖ．，ＫＬＩＮＴＳＡＲＥ Ｄ．，ＶＩＴＯＬＳ Ａ．，ＫＡＬＮＩＮＳ Ｕ．，ＫＡＬＶＩＮＳＨ Ｉ．，ＭＡＴＶＥＹＡ Ｌ．，ＵＲＢＡＮＥ Ｄ．。虚血性心疾患と慢性心不全の患者におけるミルドロネートの臨床効果と安全性。Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉｙａ．２０００，ｎｏ．６，ｐ．６９−７４。心臓脈管疾患の治療において３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの作用機序は、カルニチン生合成速度の制限ならびに、関連する長鎖脂肪酸の運搬のミトコンドリア膜を介した制限に基づくものである。ＳＩＭＫＨＯＶＩＣＨ Ｂ．Ｚ．，ＳＨＵＴＥＮＫＯ Ｚ．Ｖ．，ＭＥＩＲＥＮＡ Ｄ．Ｖ．，ＫＨＡＧＩ Ｋ．Ｂ．，ＭＥＺＨＡＰＵＫＥ Ｒ．Ｊ．，ＭＯＬＯＤＣＨＩＮＡ Ｔ．Ｎ．，ＫＡＬＶＩＮＳ Ｉ．Ｊ．，ＬＵＫＥＶＩＣＳ Ｅ。３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナート（ＴＨＰ）−心臓保護特性を備えた新規なガンマ・ブチロベタイン水酸化酵素阻害薬。Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９８８，ｖｏｌ．３７，ｐ．１９５−２０２．，ＫＩＲＩＭＯＴＯ Ｔ．，ＡＳＡＫＡ Ｎ．，ＮＡＫＡＮＯ Ｍ．，ＴＡＪＩＭＡ Ｋ．，ＭＩＹＡＫＥ Ｈ．，ＭＡＴＳＵＵＲＡ Ｎ．。心筋梗塞の後に生じた心不全を抱えるラットにおけるＭＥＴ−８８、ガンマ・ブチロベタイン水酸化酵素阻害薬の薬効。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０００，ｖｏｌ．３９５，ｎｏ．３，ｐ．２１７−２２４。
国際公開第００／００３０６３号Ａ（ＳＩＧＭＡ ＴＡＵ ＩＮＤ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩ）において２０００年６月２日に開示されたのは、多くの使用者および／または患者において臓器虚血が発症する危険性を減らし、また、特に心循環器系器官を害されるのを予防および／または治療するのに適した組成物をＬ−カルニチンのフマル酸塩とそのアルカノイル誘導体を用いて調製する方法である。Ｌ−カルニチンとメルドニウム二水和物の構造は非常に似ている。しかしながら、メルドニウム二水和物の薬理作用は、Ｌ−カルニチンの効果を相殺するものと考えられてきた。したがって、当業者にとって、逆転写酵素阻害薬をメルドニウム二水和物と組み合わせることが自明であるとは考えられない。
メルドニウムのフマル酸水素塩およびリン酸二水素塩は、欧州特許出願公開第１６６７９６０号明細書（ＪＯＩＮＴ ＳＴＯＣＫ ＣＯＭＰＡＮＹ ＧＲＩＮＤＥＫＳ）ではメルドニウム二水和物よりも更に安定した物質として２００６年６月１４日に開示されている。
どのようなメルドニウム二水和物が虚血性心疾患の治療に用いられるかは周知である。しかし、虚血性心疾患の治療にどのようなメルドニウムの塩が用いられるかのデータはない。
驚くべきことに、心筋梗塞および／または虚血の治療にフマル酸水素塩メルドニウムを用いたところ、予期せぬ効果を示し、インビボでの心筋梗塞モデルでメルドニウム二水和物を用いた場合よりも効果的であった。薬剤として受容可能な塩類であるメルドニウムのフマル酸水素塩およびリン酸二水素塩は、メルドニウム二水和物と生物学的に同等なものであるからメルドニウム二水和物と同じ医学的効果を示すはずだが、予期せぬことに、メルドニウム二水和物よりも統計的に治療効果が高かった。
以下の数々の例により、更に発明を明らかにしていく。
抗虚血性活性
初期重量が３００−３５０ｇの成熟した雄性のウィスターラットで実験を行なった。実験中、ラットたちは８頭ずつの組に分け、標準的な透かし箱に入れられた。餌は、標準化された餌Ｒ７０（ＬＡＢＦＯＲ，Ｌａｃｔａｍｉｎ ＡＢ，スェーデン）である。室温は２１−２３℃、相対湿度は６５＋−１０％、明暗周期は１２時間ごとである。
実験手順は、欧州共同体の指針および現地の法令並びに政策にしたがって、ラトビア動物保護倫理委員会、食品獣医局の承認を得て行なった。
実験１インビボでの心筋梗塞
体重が約３００ｇのラットを無作為に、それぞれ８頭ずつ４つの組に分けた。第一組に生理食塩水を経口投与し（対照群）、第二組にメルドニウム二水和物１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、第三組にフマル酸水素塩メルドニウム１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、第四組にリン酸二水素塩メルドニウム１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、これを１４日間続けた。
ラットらに、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔をかけた。そのラットらに挿管処置を施し、齧歯目のための呼吸装置（齧歯目のための人工呼吸器７０２５，Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ，イタリア）を用いて毎分５５回の呼吸速度、１５ｍＬ／ｋｇの室内空気で、人工呼吸を行なった。
胸郭を胸骨の左側で切開するが、必要であれば、第四と第五の肋骨を切る。心膜を切開し、５／０のポリプロピレン縫合糸（Ｓｕｒｇｉｐｒｏ ＩＩ，Ｓｙｎｅｔｕｒｅ）を、冠動脈の左前下行枝の下を通し、そして冠動脈の可逆的閉塞が起こるように小さなプラスチック管に通す。冠動脈の流量は、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製の超音波流量検出器（ＨＳＥ）ならびにＰｏｗｅｒＬａｂ８／３０システムを用いて測定する。
プラスチックの管を通した糸を締めつけることによって、血管閉塞を行なった。
１２０分間の再灌流を行なった後に、心臓を切り取り、５０ｍｍＨｇの一定の圧力で、（ｍｍｏｌ／ＬでＮａＣｌを１１８、ＣａＣｌ２を２．５２、ＭｇＣｌ２を１．６４、ＮａＨＣＯ３を２４．８８、ＫＨ２ＰＯ４を１．１８、グルコースを１０．０、ＥＤＴＡを０．０５含有する）３７℃でｐＨが７．３−７．５の酸化されたクレブスヘンセレイト緩衝剤を用いて大動脈を介して逆に灌流した。つぎに、１０分後に、冠動脈の左前下行枝を脇にやって、危惧される部分の輪郭を、大動脈根幹部を介して注入した０．１％のメチレンブルー溶液を含むクレブスヘンセレイト緩衝剤を４ｍｌ用いて描いた。心臓を先端から底辺まで、２ｍｍの厚みで横手方向に区分し、１％の塩化トリフェニル・テトラゾリウムを含むリン酸塩緩衝剤（ｐＨ７．４，３７℃）で１０分間培養し、生育可能な組織を赤、壊死組織を白に染めた。その後、右心室を切除して、左心室の薄片の写真をミノルタ７Ｄカメラで撮影した。Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ４．５．１ソフトウェアを用いて写真をコンピューターの面積測定分析にかけて、危惧される領域（ＡＲ）と壊死領域（ＡＮ）の面積を左心室（ＬＶ）に占める割合の百分率で決定した。つぎに、そのようにして得られた値を用いて、以下の式により、梗塞面積（ＩＳ）を危惧領域の百分率として計算した。
ＩＳ（％）＝（ＡＮ／ＡＲ）×１００
ＩＳ（％）＝（ＡＮ／ＡＲ）×１００
メルドニウム二水和物、フマル酸水素塩メルドニウムおよびリン酸二水素塩メルドニウムの１４日間の投与によるインビボでの心筋梗塞の結果を以下の表１にまとめている。
Claims (5)
- 虚血性心疾患の治療薬の製造に、リン酸二水素塩とフマル酸水素塩からなるグループから選んだ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの塩を用いる方法。
- 虚血性心疾患の治療のための３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの塩。
- 虚血性心疾患が心筋梗塞であることを特徴とする、請求項１または２に記載の３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの塩を用いる方法。
- ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートのフマル酸水素塩であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一つに記載の３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの塩。
- ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートのリン酸二水素塩であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一つに記載の３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの塩。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07122360 | 2007-12-05 | ||
| EP07122359 | 2007-12-05 | ||
| PCT/EP2008/066712 WO2009071586A2 (en) | 2007-12-05 | 2008-12-03 | 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate salts for treating ischemic heart disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011506285A true JP2011506285A (ja) | 2011-03-03 |
Family
ID=40364183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010536439A Ceased JP2011506285A (ja) | 2007-12-05 | 2008-12-03 | ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの塩の医療における新規使用方法 |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110028438A1 (ja) |
| EP (1) | EP2222376B1 (ja) |
| JP (1) | JP2011506285A (ja) |
| KR (1) | KR20100084687A (ja) |
| CN (1) | CN101951991A (ja) |
| AR (1) | AR069548A1 (ja) |
| AT (1) | ATE503473T1 (ja) |
| AU (1) | AU2008333263A1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0819055A2 (ja) |
| CA (1) | CA2706357C (ja) |
| CL (1) | CL2008003552A1 (ja) |
| CO (1) | CO6280507A2 (ja) |
| DE (1) | DE602008005930D1 (ja) |
| DK (1) | DK2222376T3 (ja) |
| DO (1) | DOP2010000162A (ja) |
| EA (1) | EA016971B1 (ja) |
| GE (1) | GEP20125646B (ja) |
| HR (1) | HRP20110468T1 (ja) |
| IL (1) | IL205962A0 (ja) |
| MA (1) | MA31992B1 (ja) |
| MX (1) | MX2010006257A (ja) |
| MY (1) | MY158799A (ja) |
| NZ (1) | NZ586518A (ja) |
| PA (1) | PA8806001A1 (ja) |
| PE (1) | PE20091209A1 (ja) |
| PL (1) | PL2222376T3 (ja) |
| PT (1) | PT2222376E (ja) |
| RS (1) | RS51785B (ja) |
| SI (1) | SI2222376T1 (ja) |
| SV (1) | SV2010003585A (ja) |
| TN (1) | TN2010000249A1 (ja) |
| TW (1) | TWI391131B (ja) |
| UA (1) | UA100249C2 (ja) |
| UY (1) | UY31499A1 (ja) |
| WO (1) | WO2009071586A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA201003640B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014523403A (ja) * | 2011-04-27 | 2014-09-11 | グリンデクス，ア ジョイント ストック カンパニー | 心血管疾患の治療における３−カルボキシ−ｎ−エチル−ｎ，ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウム塩の使用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2457198C1 (ru) * | 2011-05-31 | 2012-07-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
| RU2467748C1 (ru) * | 2011-08-08 | 2012-11-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007501222A (ja) * | 2003-08-04 | 2007-01-25 | “ジョイント ストック カンパニー グリンデクス” | メルドニウム（Ｍｅｌｄｏｎｉｕｍ）塩、メルドニウム塩の調製方法、およびメルドニウム塩を主成分とする薬学的組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LV13280B (en) * | 2003-08-04 | 2005-11-20 | Grindeks Publiska As | Sustained release salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate, a method of production and pharmaceutical compositions thereof |
-
2008
- 2008-11-26 TW TW097145679A patent/TWI391131B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-11-27 PE PE2008001983A patent/PE20091209A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-28 UY UY31499A patent/UY31499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-28 PA PA20088806001A patent/PA8806001A1/es unknown
- 2008-11-28 CL CL2008003552A patent/CL2008003552A1/es unknown
- 2008-12-02 AR ARP080105238A patent/AR069548A1/es unknown
- 2008-12-03 AU AU2008333263A patent/AU2008333263A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-03 PT PT08857821T patent/PT2222376E/pt unknown
- 2008-12-03 PL PL08857821T patent/PL2222376T3/pl unknown
- 2008-12-03 NZ NZ586518A patent/NZ586518A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-12-03 EA EA201000739A patent/EA016971B1/ru unknown
- 2008-12-03 DE DE602008005930T patent/DE602008005930D1/de active Active
- 2008-12-03 WO PCT/EP2008/066712 patent/WO2009071586A2/en active Application Filing
- 2008-12-03 JP JP2010536439A patent/JP2011506285A/ja not_active Ceased
- 2008-12-03 UA UAA201006836A patent/UA100249C2/uk unknown
- 2008-12-03 BR BRPI0819055 patent/BRPI0819055A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-12-03 MX MX2010006257A patent/MX2010006257A/es active IP Right Grant
- 2008-12-03 SI SI200830294T patent/SI2222376T1/sl unknown
- 2008-12-03 GE GEAP200811833A patent/GEP20125646B/en unknown
- 2008-12-03 DK DK08857821.6T patent/DK2222376T3/da active
- 2008-12-03 US US12/734,785 patent/US20110028438A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-03 CN CN200880119405XA patent/CN101951991A/zh active Pending
- 2008-12-03 AT AT08857821T patent/ATE503473T1/de active
- 2008-12-03 CA CA2706357A patent/CA2706357C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-03 MY MYPI2010002604A patent/MY158799A/en unknown
- 2008-12-03 KR KR1020107012217A patent/KR20100084687A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-12-03 EP EP08857821A patent/EP2222376B1/en active Active
- 2008-12-03 RS RS20110276A patent/RS51785B/en unknown
-
2010
- 2010-05-21 ZA ZA2010/03640A patent/ZA201003640B/en unknown
- 2010-05-25 IL IL205962A patent/IL205962A0/en unknown
- 2010-06-01 TN TN2010000249A patent/TN2010000249A1/fr unknown
- 2010-06-02 DO DO2010000162A patent/DOP2010000162A/es unknown
- 2010-06-03 CO CO10067247A patent/CO6280507A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-04 SV SV2010003585A patent/SV2010003585A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-01 MA MA32977A patent/MA31992B1/fr unknown
-
2011
- 2011-06-21 HR HR20110468T patent/HRP20110468T1/hr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007501222A (ja) * | 2003-08-04 | 2007-01-25 | “ジョイント ストック カンパニー グリンデクス” | メルドニウム（Ｍｅｌｄｏｎｉｕｍ）塩、メルドニウム塩の調製方法、およびメルドニウム塩を主成分とする薬学的組成物 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014523403A (ja) * | 2011-04-27 | 2014-09-11 | グリンデクス，ア ジョイント ストック カンパニー | 心血管疾患の治療における３−カルボキシ−ｎ−エチル−ｎ，ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウム塩の使用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100750384B1 (ko) | 흡입에 의하여 벤진덴 프로스타글란딘을 투여하는 방법 | |
| JP6234899B2 (ja) | 喘息及びアレルギー性鼻炎の治療におけるアルギナーゼ阻害剤の使用 | |
| JP2019504819A (ja) | 心臓肥大および肺高血圧の治療用医薬の製造におけるカウラン化合物の使用 | |
| JP2011506285A (ja) | ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナートの塩の医療における新規使用方法 | |
| EP3360547B1 (en) | Bactericidal pharmaceutical composition comprising ibuprofen | |
| EP2070529B1 (en) | Medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate orotate | |
| EP2067474A1 (en) | Medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate hydrogen fumarate | |
| ITRM990483A1 (it) | Composizione per la prevenzione e cura delle disfunzioni e patologie renali di tipo tossico e funzionale. | |
| JP2000119179A (ja) | インスリン非依存性糖尿病の合併症の予防薬 | |
| ES2364017T3 (es) | Sales de propionato de 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) para el tratamiento del infarto de miocardio. | |
| WO2023100127A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ibuprofen and arginine | |
| ES2267796T3 (es) | Uso de fibratos para la preparacion de un medicamento util en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. | |
| JP6609322B2 (ja) | ４−フェニル酪酸誘導体 | |
| EP2296642A1 (en) | Compositions comprising amino acids, with pro-angiogenic activity | |
| US20090209503A1 (en) | Colonic delivery therapeutic agents for inflammatory bowel disease | |
| US20200108015A1 (en) | Sustained Release Nitric Oxide in Intestinal Tract | |
| KR970001702B1 (ko) | 심장질환 치료용 조성물 | |
| WO2023096617A1 (en) | Use of aurantiamide acetate in the treatment of hypertension | |
| JPH08301769A (ja) | 高血圧抑制剤 | |
| TW200841827A (en) | A nutritional supplement for adjustment of blood pressure and protection of cardio-vascular and cerebro-vascular systems | |
| JPS60346B2 (ja) | Ｓ−（３−メチル−２−ブテニル）システインならびにその製法 | |
| JP2013503151A (ja) | 心不全による入院を予防する医薬を調製するためのイルベサルタンの使用 | |
| WO1998001135A1 (fr) | Agents d'elimination du phosphore, inhibiteurs augmentant le taux serique de parathormone et inhibiteurs de l'osteodystrophie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20110224 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110224 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110812 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130424 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130514 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130731 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130903 |
|
| A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20140128 |