KR20090069270A

KR20090069270A - 순환 기관용 약

Info

Publication number: KR20090069270A
Application number: KR1020097004459A
Authority: KR
Inventors: 노리카즈 야마구치; 히로시 나카오
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2006-10-24
Filing date: 2007-10-23
Publication date: 2009-06-30
Also published as: JPWO2008050483A1; JP5072856B2; WO2008050483A1; TW200824676A; CN101528238A

Abstract

본 발명은 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 조합하여 이루어지는 순환 기관용 약에 관한 것이다.

본 발명에 의하면, 새로운 순환 기관용 약이 제공된다.

Description

순환 기관용 약{CARDIOVASCULAR PREPARATION}

본 발명은 순환 기관용 약에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 우수한 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용을 갖는 순환 기관용 약에 관한 것이다.

정상적인 심장은 수축·이완을 율동적으로 반복하여, 전신에 끊임없이 혈액을 내보내고 있다. 이것은, 세포 내 Ca 이온 유출입에 의한 흥분 수축 연관이 규칙적으로 실시되고 있는 결과이다. 그러나, 이 흥분 수축 연관이 깨지면, 수축 부전이나 확장 부전이 일어나는 것이 명백해지고 있다 (비특허 문헌 1). 확장 부전 및 수축 부전의 2 개의 병태에서 공통적으로 허혈성 심질환이 확인된다. 허혈성 심질환 발작시에는, 가능한 한 신속하게 관혈관을 확장시켜, 충분한 혈류 개선을 촉진하는 것이 중요하다고 일컬어지고 있다. 왜냐하면, 심근 허혈 시간이 연장되는 만큼, 심기능이나 관혈관 기능의 장해가 불가역적이 되기 때문이다. 그러기 위해서는, 허혈 발작시에 관혈관 확장을 촉진하는 니트로글리세린과 같은 약제가 투여되지만, 이들 약제의 효과가 불충분하거나 또는 무효한 경우도 많아, 이와 같은 경우에는 관혈관 재건술 (PTCA) 이나 관혈관 바이패스 수술 (말초 동맥 또는 정맥의 이식) 등도 실시되고 있다.

아데노신 5'-3인산 (이하, ATP 로 약기하는 경우가 있다) 은 인산 공여체로 서, 당질, 지방, 또는 단백질 등의 대사에 널리 관여하는 물질이고, ATP 의 가수 분해 반응에 의해 발생하는 에너지는 생체에서의 에너지 요구성 반응의 추진력으로 되어 있다.

ATP 를 함유하는 의약에는, 두부 외상 후유증의 개선, 심부전, 조절성 안정 (眼精) 피로에 있어서의 조절 기능의 안정화, 소화관 기능 저하가 보여지는 만성 위염, 메니에르병 및 내이 장해에 기초하는 현기증에 대한 효능이 확인되고 있다. ATP 의 약리 작용으로서, 심장에서는 관혈관 및 말초 혈관을 확장시켜, 관혈 유량과 심박출량을 증가시키는 것이 확인되고 있다 (비특허 문헌 2). 또, 관동맥을 결찰 (結紮) 한 개의 델의 측부혈행로의 혈류를 증가시켜 병태의 악화를 방지하는 것이 보고되어 있다 (비특허 문헌 3). 또한, ATP 와 염화마그네슘의 주사에 의한 병용 투여가 허혈 심근에 유효하여, 협심증이나 심근경색의 치료약으로서 이용할 수 있는 것이 알려져 있다 (비특허 문헌 4).

유비데카레논은 코엔자임 Q₁₀ (CoQ₁₀) 등으로도 불리고, 그 특이한 생리 작용에 의해 대사성 강심제 등으로서 의약품에 이용되고 있다. 유비데카레논의 항산화 작용에서 유래하는 심근 보호 작용, 발암 예방, 노화 방지 작용, 혈중 LDL 산화 억제 외에, 혈압 상승 억제, 허혈 심근에서의 산소 이용 효율의 개선, 심근 미토콘드리아의 ATP 합성 부활, 심기능 개선 등이 보고되어 있다. 그 작용은 심근에 있어서의 심근 세포 내의 미토콘드리아에 도입되어, 허혈 심근에 직접 작용하고, 저산소 상태에서의 심근 에너지 대사를 개선함과 함께 산소의 이용 효율을 개 선하는 것에 기초하는 것으로 생각되고 있다. 또한, 심근경색 모델에 있어서 심기능의 저하를 억제하고, 심근경색 후의 생명 예후에 대해, 장기 생존률을 양호하게 하는 것이 확인되어 있다 (비특허 문헌 5).

그러나, 상기 서술한 공지 기술 중 모두에 있어서도, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 조합함으로써 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용에 대한 상승 효과가 발휘되는 것은 시사 내지 교시되어 있지 않다.

비특허 문헌 1 : Folica.Pharmmacol.Jpn 2004년 123권 제8793페이지

비특허 문헌 2 : 일본 의약품집 제25판 제69-70페이지

비특허 문헌 3 : ATP 의 기초와 임상 1964년 2권 제137페이지

비특허 문헌 4 : 치바 의학 잡지 1985년 61권 3호 제199-209페이지

비특허 문헌 5 : 일본 의약품집 제25판 제2357-2358페이지

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 과제는 새로운 순환 기관용 약을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 실시한 결과, 의외로, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 병용함으로써 현저한 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용이 확인되는 것, 및 그 병용 효과는, 그것들을 단독으로 사용한 경우에 비해 상승적인 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 조합하여 이루어지는 순환 기관용 약을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 순환 기관용 약의 제조를 위한 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염, 및 유비데카레논의 사용을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 순환기관의 질환의 예방법 및/또는 치료법을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명의 순환 기관용 약은, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논의 상승 효과에 의해, 매우 우수한 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용을 가지고 있어, 순환 기관용 약으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 또, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용에 의해, 특히 허혈성 심질환의 예방 및/또는 치료제로서, 나아가서는 협심증, 및 심근경색으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 바람직하게 사용할 수 있다. 나아가, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용에 기초하여, 심근의 허혈 상태에 있어서 증상으로서 나타나는 동계 (動悸) 및/또는 호흡 곤란을 해소할 수 있다.

도 1 은 ATP 30mg/kg, 유비데카레논 1mg/kg, 및 그 병용 투여군에 있어서의 ST 분절치를 나타내는 도면이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 순환 기관용 약은, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 조합하여 이루어지는 것이다. 즉, 본 발명의 순환 기관용 약은, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 동시에 또는 시간을 변경하여 투여하는 것이다.

본 발명의 순환 기관용 약은, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 함유하는 단위 투여 형태의 제제와, 유비데카레논을 함유하는 단위 투여 형태의 제제의 조합 (키트) 으로서 제공되거나, 혹은 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 함께 함유하는 단위 투여 형태의 의약 조성물 (배합제) 로서 제공된다. 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 함께 함유하는 의약 조성물로서 제공되는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 순환 기관용 약에 사용되는 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염은 공지된 물질이고, 당업자가 용이하게 입수할 수 있다. 아데노신 5'-3 인산의 생리학적으로 허용되는 염의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염；마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염을 들 수 있다. 이들 중, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용의 관점에서, 아데노신 5'-3인산2나트륨이 특히 바람직하다. 아데노신 5'-3인 산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 함유하는 제제는 이미 경구 투여 형태의 제제 또는 주사제로서 출시되어 있고, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 단독으로 함유하는 제제를 사용하여 본 발명의 의약을 제공하는 경우에는, 시판되는 아데노신 5'-3인산 또는 그 염의 제제를 사용해도 된다. 예를 들어,「아데호스」(코와 주식회사) 등이 시판되고 있다.

본 발명의 순환 기관용 약에 사용되는 유비데카레논은 공지된 물질로서, 당업자가 용이하게 입수할 수 있다. 유비데카레논을 함유하는 제제는 이미 경구 투여 형태의 제제로서 출시되어 있고, 유비데카레논을 단독으로 함유하는 제제를 사용하여 본 발명의 순환 기관용 약을 제공하는 경우에는, 시판되는 유비데카레논의 제제를 사용해도 된다. 예를 들어,「노이퀴논정」(에이자이 주식회사) 등이 시판되고 있다.

본 발명에 있어서의 순환 기관용 약은, 바람직하게는 심장의 기능이 최선이 아닌 상태 (심부전) 를 예방 및/또는 개선하기 위해서 사용된다. 보다 바람직하게는, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용에 의해, 허혈성 심질환의 예방 및/또는 치료제로서, 더욱 바람직하게는, 협심증, 및 심근경색으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용된다. 또, 본 발명의 순환 기관용 약은, 동계 및/또는 호흡 곤란 등의 증상을 해소하는 목적에서 사용할 수도 있다.

본 발명의 순환 기관용 약에 있어서의 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논의 조합 비율 (배합 비율) 은 특별히 한정되지 않 고, 후기 실시예에 구체적으로 나타낸 시험 방법 등에 의해 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용의 상승 효과의 관점에서, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염 1 질량부에 대해, 유비데카레논을 0.0001 ∼ 1000 질량부의 범위, 보다 바람직하게는 0.001 ∼ 100 질량부의 범위, 특히 바람직하게는 0.01 ∼ 10 질량부의 범위에서 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 순환 기관용 약에는, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논에 더하여, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용의 증강을 목적으로 하여, 추가로 비타민 E 또는 그 유도체를 배합해도 된다. 이와 같은 비타민 E 또는 그 유도체로는, 숙신산d-α-토코페롤, 숙신산dl-α-토코페롤, 숙신산dl-α-토코페롤칼슘, 아세트산d-α-토코페롤, 아세트산dl-α-토코페롤, d-α-토코페롤, dl-α-토코페롤 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용의 상승 효과의 관점에서, 아세트산d-α-토코페롤이 특히 바람직하다.

본 발명의 순환 기관용 약에 임의로 배합될 수 있는 비타민 E 또는 그 유도체의 조합 비율 (배합 비율) 은 조금도 제한되는 것은 아니지만, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용의 상승 효과의 관점에서, 예를 들어 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염 1 질량부에 대해, 비타민 E 또는 그 유도체를 0.001 ∼ 100 질량부 정도, 바람직하게는 0.01 ∼ 10 질량부 정도, 특히 바람직하게는 0.03 ∼ 3 질량부 정도의 범위에서 사용할 수 있다.

본 발명의 순환 기관용 약의 투여 형태로는, 경구 투여, 또는 비경구 투여의 어느 쪽이어도 된다. 바람직하게는 경구 투여 형태이다.

또, 경구 투여에 적합한 순환 기관용 약은, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 1 개의 단위 투여 형태로 함유하는 고체상, 반고체상, 또는 액상의 의약 조성물로서 제공되는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 순환 기관용 약을 경구 투여에 적합한 의약 또는 비경구 투여에 적합한 의약으로서 제공할 때에는, 그 제형은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 가루약, 과립제, 정제, 츄어블정, 필름 코팅정, 당의정, 연 (軟) 캡슐제, 경 (硬) 캡슐제 등의 고체상의 의약 조성물；드링크제 등의 액상의 의약 조성물；젤리제 등의 반고체상의 의약 조성물 중 어느 것이어도 된다. 본 발명에 있어서는, 고체상의 의약 조성물로 하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 순환 기관용 약을 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 함께 함유하는 의약 조성물로서 제공하는데 있어서, 의약 조성물 중의 각 성분의 배합량은 특별히 제한되지 않고, 적절히 상기 서술한 조합 비율을 고려한 후에, 의약 조성물의 형태에 따라 결정된다. 예를 들어 고체상의 의약 조성물로서 제공할 때에서는, 의약 조성물의 1 투여 단위 당 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 10 ∼ 300mg, 유비데카레논을 1 ∼ 100mg 정도 배합할 수 있다. 또, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논에 더하여, 추가로 비타민 E 또는 그 유도체를 배합하는 경우에는, 예를 들어 1 투여 단위 당 비타민 E 또는 그 유도체를 3 ∼ 300mg 정도 배합할 수 있다.

본 발명의 순환 기관용 약에는, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논과, 비타민 E 또는 그 유도체 이외의 성분을 그 배합 목적에 따라 적절히 배합할 수 있다. 이와 같은 성분으로는, 비타민, 비타민형 물질, 미네랄, 카페인계 약물, 아미노산, 생약, 간장 장해용 약 등을 들 수 있다. 비타민으로는, 염산티아민, 질산티아민, 질산비스티아민, 티아민디술파이드, 티아민디세틸황산에스테르염, 염산디세티아민, 염산푸르설티아민, 옥토티아민, 시코티아민, 비스이부티아민, 비스벤티아민, 푸르설티아민, 프로설티아민, 벤포티아민, 플라빈아데닌디누크레오티드나트륨, 리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 부티르산리보플라빈, 염산피리독신, 인산피리독살, 염산히드록소코발라민, 아세트산히드록소코발라민, 시아노코발라민, 히드록소코발라민, 메코발라민, 아스코르브산, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산나트륨, 니코틴산, 니코틴산아미드, 판테놀, 판토텐산칼슘, 판토텐산나트륨, 판테틴, 비오틴, 엽산, 아세트산레티놀, 팔미트산레티놀, 비타민A유, 간유, 강간유, 에르고칼시페롤, 코레칼시페롤 등을 들 수 있다.

비타민형 물질로는, 이노시톨, 이노시톨헥사니코티네이트, 오로틴산, 오로틴산콜린, 감마오리자놀, 티옥트산, 티옥트산아미드, 염화카르니틴, 중타르타르산콜린, 루틴 등을 들 수 있다.

미네랄로는, 시트르산칼슘, 글리세롤린산칼슘, 글루콘산나트륨, 탄산마그네슘, 글루콘산나트륨, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 침강 탄산칼슘, 락트산칼슘, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 시트르산철 암모늄, 푸마르산제일철, 황산철, 콘드로 이틴황산나트륨 등을 들 수 있다.

카페인계 약물로는, 카페인, 무수 카페인, 벤조산나트륨카페인, 아미노필린, 디프로필린, 프록시필린 등을 들 수 있다.

아미노산으로는, L-아스파르트산, L-아스파르트산칼륨, L-아스파르트산나트륨, L-아스파르트산마그네슘, L-염산시스테인, L-시스테인, 아미노아세트산, L-이소로이신, 염산아르기닌, 염산리신, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, L-트레오닌, L-발린, L-히스티딘염산염, L-로이신, DL-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 등을 들 수 있다.

생약으로는, 아교 (阿膠), 아선약 (阿仙藥), 삼지구엽초 엑기스, 삼지구엽초 건조 엑기스, 황련 (黃連), 하수오 (何首烏), 아출 (我朮), 신국 (神麴), 감초 (甘草), 도라지, 강활 (羌活), 행인 (杏仁), 구기자, 계피, 우황 (牛黃), 후추, 호박, 오팔상 (五八霜) 분말, 서각 (犀角), 시호 (柴胡), 사프란, 산약 (山藥), 지황 (地黃), 자감초 (炙甘草), 작약 (芍藥), 사향 (麝香), 침향 (沈香), 신수 (神樹), 섬수, 동물 쓸개 성분 (웅담, 우담즙 엑기스), 서양 산사자 (山査子), 천궁 (川芎), 창출 (蒼朮), 대황 (大黃), 대두황권 (大豆黃卷), 대추, 정자 (丁字), 침향말 (沈香末), 천마 (天麻), 당귀 (黨歸), 당근, 맥문동 (麥門冬), 반하 (半夏), 반비 (反鼻), 백출 (白朮), 복령 (茯笭), 방풍 (防風), 마전자 (馬錢子) 엑기스, 모려 (牡蠣), 마황 (麻黃), 마자인 (麻子仁), 용뇌 (龍腦), 영양각 (羚羊角), 녹용 (鹿茸) 을 들 수 있다.

간장 장해용 약으로는, 우르소데스옥시콜산, 디하이드로콜산, 글루쿠로노락 톤, 글루쿠론산, 글루쿠론산아미드, 글리시리즈산, 글리시리즈산나트륨, 디클로로아세트산디이소프로필아민, 메틸메티오닌술포늄클로라이드, 간장 가수 분해물, 요크레시틴 등을 들 수 있다.

본 발명의 순환 기관용 약은, 당업계에 있어서 관용되고 있는 수법에 의해 적절히 조제할 수 있다. 이 경우에 있어서, 필요에 따라, 당업계에서 통상적으로 사용되는 제제용 첨가물을 1 종 또는 2 종 이상 사용해도 된다. 제제용 첨가물로는, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제 (矯味劑) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 경우는 없다.

부형제로는, 유당, 전분류, 결정 셀룰로오스, 자당, 만니톨, 또는 경질 무수 규산 등을 들 수 있다. 결합제로는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 또는 플루란 등을 들 수 있다. 붕괴제로는, 카멜로오스, 카멜로오스칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 옥수수 전분, 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 활택제로는, 스테아르산마그네슘 또는 탤크 등을 들 수 있다. 착색제로는, 타르 색소 또는 3이산화철 등을 들 수 있다. 교미제로는 스테비아, 아스파탐, l-멘톨, d-보르네올, 또는 향료 등을 들 수 있다.

본 발명의 순환 기관용 약의 투여량은 특별히 한정되지 않고, 의약의 형태, 적용해야 할 증상의 정도, 또는 환자의 연령 등의 여러 조건에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상적인 경우, 성인에 대해 아데노신 5'-3인산 또는 그 염을 3 ∼ 3000mg/일 정도, 특히 10 ∼ 1000mg/일 정도, 더욱 30 ∼ 300mg/일 정도를 투여하 면 된다. 당해 투여량에 따라 상기 서술한 비율에 의해 유비데카레논의 투여량이나 비타민 E 또는 그 유도체의 투여량을 결정할 수 있는데, 예를 들어 유비데카레논을 1 ∼ 1000mg/일 정도, 특히 3 ∼ 300mg/일 정도, 더욱 10 ∼ 100mg/일 정도를 투여하면 되고, 비타민 E 또는 그 유도체를 1 ∼ 1000mg/일 정도, 특히 3 ∼ 300mg/일 정도, 더욱 10 ∼ 100mg/일 정도를 투여하면 된다.

본 발명의 순환 기관용 약의 투여 방법은 특별히 한정되지 않고, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 동시에 또는 시간을 변경하여 투여할 수 있다. 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 시간을 변경하여 투여하는 경우에는, 먼저 투여한 유효 성분의 혈중 농도가 본 발명의 효과를 발휘하는 농도 이하까지 저하되지 않는 시간 내에, 타방의 유효 성분을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서의 순환 기관용 약의 투여 방법으로는, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용의 관점에서, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 동시에 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 순환 기관용 약은, 심근의 허혈 상태에 대해 우수한 예방 및/또는 개선 작용을 가지고, 그 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용에 기초하여, 심근의 허혈 상태에 있어서 증상으로서 나타나는 동계 및/또는 호흡 곤란을 해소할 수 있다.

이하에 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하 기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

시험예 1 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용의 평가 시험

＜시험 방법＞

심근의 허혈 상태는 심전도의 ST 분절 또는 T 파의 변화에 반영된다. 래트에 바소프레신을 정맥 내 투여하면, 심근의 허혈에 의해 심전도 상 지속성 ST 분절의 강하가 발현되는 것이 보고되어 있다 (S.Satoh, et al, Life Science 72(1)：103112, 2002). 당해 문헌에 기재된 시험 방법에 준하여 ST 분절치를 산출하고, ST 분절치의 강하가 약물 투여에 의해 억제되는지의 여부에 따라, 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용을 검토하였다.

피험 약물 투여군, 및 대조 약물 투여군 각각 각 군 당 7 ∼ 8 마리의 웅성 Donryu 래트 (10 주령, 닛폰 SLC (주)) 에 피험 약물, 또는 대조 약물을 경구 투여하고, 15 분후 펜토바르비탈 (50mg/kg, 나카라이테스크) 마취 하에 바소프레신 (［Arg⁸］VASOPRESSIN, SIGMA 사 제조) 0.5IU/㎖/kg 를 정맥 내 투여하였다. 2 일 후 펜토바르비탈 (50mg/kg) 마취 하 심전도를 측정하고, ST 분절치를 산출하였다. 그리고, 각 피험 약물 투여군의 ST 분절치로부터, 대조 약물 투여군 (0.5％ 메틸셀룰로오스 투여군) 의 ST 분절치의 평균치를 뺀 값을「ST 분절 강하 억제량」으로서 평가하였다.

또한, 피험 약물로는, 아데노신 5'-3인산2나트륨 (CALBIOCHEM 제조, 이하, 실시예에 있어서「ATP」라고 약기한다.) 30mg/kg, 유비데카레논 ((주) 카네카 제 조) 1mg/kg, 및 ATP 30mg/kg 과 유비데카레논 1mg/kg 의 조합 (이하, 실시예에 있어서「ATP＋유비데카레논」이라고 약기한다) 을 사용하고, 이들을 0.5％ 메틸셀룰로오스에 현탁 또는 용해시켜 시험에 제공하였다. 또, 대조 약물로는 0.5％ 메틸셀룰로오스 (이하, 실시예에 있어서「MC」라고 약기한다.) 를 사용하였다.

＜시험 결과＞

시험 결과를 표 1, 및 도 1 에 나타내었다.

0.5％ MC 를 투여한 대조 약물 투여군과의 비교에 있어서, ATP 의 단독 투여군 및 유비데카레논의 단독 투여군에서는 ST 분절 강하의 억제는 거의 확인되지 않았다 (ST 분절 강하 억제량으로서 각각 34.7delta μV, 19.6 delta μV 에 지나지 않았다). 그러나, 본 발명의 순환 기관용 약의 투여군 (ATP＋유비데카레논) 에 있어서는 현저한 ST 분절 강하의 억제가 확인되고 (ST 분절 강하 억제량으로서 55.6 delta μV), ST 분절치에 있어서, MC 를 투여한 대조 약물 투여군과의 비교에 있어서 유의차가 확인되었다. 이 점에서, ATP 와 유비데카레논의 조합은 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용에 관련하여 상승 효과를 발휘하고 있는 것으로 결론지어졌다. 상기의 결과로부터, 본 발명의 순환 기관용 약은, 아데노신 5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논의 병용에 의한 상승적인 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선 작용을 갖는 것이 분명해졌다.

제조예 1

1 일량 중

아데노신3인산2나트륨 120.0mg

유비데카레논 30.0mg

아세트산d-α-토코페롤 10.0mg

니코틴산아미드 20.0mg

리보플라빈 6.0mg

D-만니톨 325.8mg

결정 셀룰로오스 144.0mg

카멜로오스칼슘 36.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 21.0mg

스테아르산마그네슘 7.2mg

합계 720.0mg

아데노신3인산2나트륨 720g, 유비데카레논 180g, 아세트산d-α-토코페롤 60g, 니코틴산아미드 120g, 리보플라빈 36g, D-만니톨 1954.8g, 결정 셀룰로오스 864g, 카멜로오스칼슘 216g, 히드록시프로필셀룰로오스 126g 을 고속 교반 조립 (造粒) 기 (파우렉：FM-VG-25형) 에 투입하여 혼합 후, 에탄올 700g 을 첨가하여 혼련하고, 추가로 정립기 (整粒機) (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 파쇄 조립하였다. 이 조립물을 유동층 건조기 (프로인트 산업：NFLO-5형) 를 사용하여 건조시킨 후, 정립기 (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 정립하였다. 이 정립물 4276.8g, 스테아르산마그네슘 43.2g 을 혼합기 (아사히 공업：B2/109형) 에 투입하여 혼합 후, 직경이 7mm, 곡률 반경이 10mm 인 공이를 장착한 타정기 (하타 철공소：HT-AP18SS형) 에 의해 1 정 120mg 의 정제를 얻었다.

제조예 2

1 일량 중

아데노신3인산2나트륨 120.0mg

유비데카레논 30.0mg

이노시톨 45.0mg

니코틴산 30.0mg

디프로필린 30.0mg

카페인 15.0mg

디하이드로콜산 30.0mg

질산티아민 15.0mg

리보플라빈 6.0mg

D-만니톨 231.2mg

결정 셀룰로오스 156.0mg

카멜로오스 40.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 24.0mg

스테아르산마그네슘 7.8mg

합계 780.0mg

아데노신3인산2나트륨 720g, 유비데카레논 180g, 이노시톨 270g, 니코틴산 180g, 디프로필린 180g, 카페인 90g, 디하이드로콜산 180g, 질산티아민 90g, 리보플라빈 36g, D-만니톨 1387.2g, 결정 셀룰로오스 936g, 카멜로오스 240g, 히드록시프로필셀룰로오스 144g 을 고속 교반 조립기 (파우렉：FM-VG-25형) 에 투입하여 혼합 후, 에탄올 750g 을 첨가하고 혼련하고, 추가로 정립기 (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 파쇄 조립하였다. 이 조립물을 유동층 건조기 (프로인트 산업：NFLO-5형) 를 사용하여 건조시킨 후, 정립기 (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 정립하였다. 이 정립물 4633.2g, 스테아르산마그네슘 46.8g 을 혼합기 (아사히 공업：B2/109형) 에 투입하여 혼합 후, 직경이 7mm, 곡률 반경이 10mm 인 공이를 장착한 타정기 (하타 철공소：HT-AP18SS형) 에 의해 1 정 130mg 의 정제를 얻었다.

제조예 3

1 일량 중

아데노신3인산2나트륨 120.0mg

유비데카레논 30.0mg

아미노에틸술폰산 150.0mg

염산티아민 6.0mg

아스코르브산 15.0mg

루틴 30.0mg

메티오닌 30.0mg

D-만니톨 171.2mg

결정 셀룰로오스 156.0mg

카멜로오스 40.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 24.0mg

스테아르산마그네슘 7.8mg

합계 780.0mg

아데노신3인산2나트륨 720g, 유비데카레논 180g, 아미노에틸술폰산 900g, 염산티아민 36g, 아스코르브산 90g, 루틴 180g, 메티오닌 180g, D-만니톨 1027.2g, 결정 셀룰로오스 936g, 카멜로오스 240g, 히드록시프로필셀룰로오스 144g 을 고속 교반 조립기 (파우렉：FM-VG-25형) 에 투입하여 혼합 후, 에탄올 780g 을 첨가하여 혼련하고, 추가로 정립기 (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 파쇄 조립하였다. 이 조립물을 유동층 건조기 (프로인트 산업：NFLO-5형) 를 사용하여 건조시킨 후, 정립기 (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 정립하였다. 이 정립물 4633.2g, 스테아르산마그네슘 46.8g 을 혼합기 (아사히 공업：B2/109형) 에 투입하여 혼합 후, 직경이 7mm, 곡률 반경이 10mm 인 공이를 장착한 타정기 (하타 철공소：HT-AP18SS형) 에 의해 1 정 130mg 의 정제를 얻었다.

제조예 4

1 일량 중

아데노신3인산2나트륨 120.0mg

유비데카레논 30.0mg

섬소 5.0mg

사향 14.0mg

우황 3.0mg

당근 25.0mg

영양각 분말 6.0mg

신수 7.5mg

용뇌 2.7mg

동물 쓸개 8.0mg

콘드로이틴황산나트륨 200.0mg

에리트리톨 181.8mg

결정 셀룰로오스 225.0mg

크로스카멜로오스나트륨 27.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 36.0mg

스테아르산마그네슘 9.0mg

합계 900.0mg

아데노신3인산2나트륨 600g, 유비데카레논 150g, 섬소 25g, 사향 70g, 우황 15g, 당근 125g, 영양각 분말 30g, 신수 37.5g, 용뇌 13.5g, 동물 쓸개 40g, 콘드로이틴황산나트륨 1000g, 에리트리톨 909g, 결정 셀룰로오스 1125g, 크로스카멜로오스나트륨 135g, 히드록시프로필셀룰로오스 180g 을 고속 교반 조립기 (파우렉：FM-VG-25형) 에 투입하여 혼합 후, 에탄올 700g 을 첨가하여 혼련하고, 추가로 정립기 (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 파쇄 조립하였다. 이 조립물을 유동층 건조기 (프로인트 산업：NFLO-5형) 를 사용하여 건조시킨 후, 정립기 (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 정립하였다. 이 정립물 4455g, 스테아르산마그네슘 45g 을 혼합기 (아사히 공업：B2/109형) 에 투입하여 혼합 후, 직경이 7.5mm, 곡률 반경이 14mm 인 공이를 장착한 타정기 (하타 철공소：HT-AP18SS형) 에 의해 1 정 150mg 의 정제를 얻었다.

제조예 5

1 일량 중

아데노신3인산2나트륨 120.0mg

유비데카레논 30.0mg

인산리보플라빈나트륨 10.0mg

염산피리독신 50.0mg

판토텐산칼슘 20.0mg

글루타민산나트륨 40.0mg

프록시필린 50.0mg

우르소데스옥시콜산 10.0mg

유당 120.0mg

결정 셀룰로오스 90.0mg

카멜로오스칼슘 30.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 24.0mg

스테아르산마그네슘 6.0 mg

합계 600.0mg

아데노신3인산2나트륨 840g, 유비데카레논 210g, 인산리보플라빈나트륨 70g, 염산피리독신 350g, 판토텐산칼슘 140g, 글루타민산나트륨 280g, 프록시필린 350g, 우르소데스옥시콜산 70g, 유당 840g, 결정 셀룰로오스 630g, 카멜로오스칼슘 210g, 히드록시프로필셀룰로오스 168g 을 고속 교반 조립기 (파우렉：FM-VG-25형) 에 투입하여 혼합 후, 에탄올 700g 을 첨가하여 혼련하고, 추가로 정립기 (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 파쇄 조립하였다. 이 조립물을 유동층 건조기 (프로인트 산업：NFLO-5형) 를 사용하여 건조시킨 후, 정립기 (오카다 정공：ND-10S형) 를 사용하여 정립하였다. 이 정립물 4158g, 스테아르산마그네슘 42g 을 혼합기 (아사히 공업：B2/109형) 에 투입하여 혼합 후, 직경이 8mm, 곡률 반경이 14mm 인 공이를 장착한 타정기 (하타 철공소：HT-AP18SS형) 에 의해 1 정 200mg 의 정제를 얻었다.

Claims

아데노신5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 조합하여 이루어지는 순환기관용 약.
제 1 항에 있어서,

추가로, 비타민 E 또는 그 유도체를 조합하여 이루어지는 순환기관용 약.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

허혈성 심질환의 예방 및/또는 치료제인 순환기관용 약.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

협심증 및 심근경색으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제인 순환기관용 약.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

동계 (動悸) 및/또는 호흡 곤란을 해소하는 것인 순환기관용 약.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선에 사용되는 것인 순환기관용 약.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

경구 투여용인 순환기관용 약.
순환기관용 약의 제조를 위한 아데노신5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염, 및 유비데카레논의 사용.
제 8 항에 있어서,

추가로, 비타민 E 또는 그 유도체를 사용하는 것인 사용.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

순환기관용 약이 허혈성 심질환의 예방 및/또는 치료제인 사용.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

순환기관용 약이 협심증 및 심근경색으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제인 사용.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

순환기관용 약이 동계 및/또는 호흡 곤란을 해소하는 것인 사용.
제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

순환기관용 약이 심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선에 사용되는 것인 사용.
제 8 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

순환기관용 약이 경구 투여용인 사용.
아데노신5'-3인산 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과, 유비데카레논을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 순환기관의 질환의 예방법 및/또는 치료법.
제 15 항에 있어서,

추가로, 비타민 E 또는 그 유도체를 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 예방법 및/또는 치료법.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,

순환기관의 질환이 허혈성 심질환인 예방법 및/또는 치료법.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,

순환기관의 질환이 협심증 및 심근경색으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환인 예방법 및/또는 치료법.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,

동계 및/또는 호흡 곤란을 해소하는 것인 예방법 및/또는 치료법.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,

심근의 허혈 상태의 예방 및/또는 개선에 사용되는 것인 예방법 및/또는 치료법.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,

투여 형태가 경구 투여인 예방법 및/또는 치료법.