JP2000511906A

JP2000511906A - 鬱血性心不全を治療するための製剤および方法

Info

Publication number: JP2000511906A
Application number: JP10500901A
Authority: JP
Inventors: マックネー，ジョン・エル・ジュニア
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-06-06
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 2000-09-12
Also published as: EP0914128A1; KR20000016406A; NO985695D0; AU3233197A; IL126966A0; ZA974978B; YU55998A; HUP0003885A2; NO985695L; BR9709546A; CA2256720A1; WO1997046241A1; TR199802496T2; EA199900006A1; CZ397698A3; CN1226166A; PL330637A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、鬱血性心不全を治療する方法であって、有効量の４−クロロ−５−(イミダゾリン−２−イルアミノ)−６−メトキシ−２−メチルピリミジンを経口または埋め込み非急速放出製剤、および非急速放出製剤の形で投与することを含む方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】鬱血性心不全を治療するための製剤および方法相互的参考文献本出願は1996年６月６日出願の出願第08/659463号の一部継続出願である。発明の分野本発明は薬学および薬化学の分野に属し、鬱血性心不全を治療するために4-クロロ-5-（イミダゾリン-2-イルアミノ）-6-メトキシ-2-メチルピリミジンを用いる製剤および方法を提供する。発明の背景鬱血性心不全(ＣＨＦ)は、心臓が末梢の代謝需要に対して適切な栄養物摂取と老廃物除去に十分な血液を供給することができないことと定義することができよう。該用語は、呼吸困難、疲労、肺性鬱血、心臓肥大、および末梢性水腫を含む複雑な症状の複合体を表す。ＣＨＦは、長期または重症の心臓や循環器の欠陥の最終的な結果である。ＣＨＦは長く持続する高血圧、急性心筋梗塞、弁膜症、特発性心筋症、および種々の二次的傷害により生じることが多い。ＣＨＦの発生率は増加しつつあり、年齢65歳以上の患者の入院の最も多い原因である。症状の初期において、心臓および末梢の調節メカニズムは心臓（ポンプ器官）の初期の不全を相殺するのを助けるように働き始める。例えば、心拍数は増加し、左心室容量および圧は上昇し、心臓は拡張し、そして／または肥大する(最近では再建過程(remodeling process)と呼ばれる)。末梢では血液容量が増加し、ナトリウムと水が貯留し、交感神経系の活性における反射の増加は動脈および静脈の緊張（トーン）を増大させ、心臓の収縮性を増加させる。主として交感神経系の活性が増大する結果として、ノルエピネフリン、レニン、ニューロペプチドＹ(ＮＰＹ)、アンギオテンシンII、アルドステロン、バゾプレッシン、および動脈ナトリウム排泄増加因子を含む１そろいの神経ホルモンが血漿中に上昇する。これらの代償性変化は、共に、脳や心臓といった生体の土台（バイタルベッド）の還流を維持するように働く。これら有効なメカニズムは、最初、血液容量の急速な損失（例えば出血）から保護するために発達するが、慢性ＣＨＦの状態における代償性メカニズムの持続的活性化（特に交感神経系）は、心臓が血液を駆出するのをより困難にすることにより効率的な心臓機能を妨げるように作用するかもしれない。さらに、末梢神経ホルモンの不適切な上昇は、肺および末梢水腫、希釈性低ナトリウム血症、および低カリウム血症のような多くのＣＨＦの症状を悪化させる一因となる。特に神経ホルモン系の活性化は、患者の状態をさらに衰弱させるサイクルを永続させ得る正のフィードバック回路（ループ）を維持する一因となり得る。例えば、交感神経の緊張の増大は、心拍数の増加、筋細胞の壊死、心筋の再建の増大をもたらす肥大、壁の緊張の増大、および心不全の増大を招く弛緩期の機能不全を直接もたらすことがある。交感神経系の活性の増大は、順に、さらに心室駆出に対する障害を増大させるエピネフリン、ノルエピネフリン、およびレニンの放出を刺激し、腎臓への血流量を減少させる。後者はさらにレニン−アンギオテンシン系を活性化する刺激として作用し、そのサイクルを永続させる。臨床的には、ＣＨＦ患者では交感神経の活性化が増大し、ノルエピネフリンとレニンの血漿中濃度が上昇しており、過剰な神経ホルモンの上昇は重要な前兆因子であることは現在よく認識されている。症候群が複雑であるのため、多くの薬理学的介入が調べられてきた。これらは、ジギタリス、β−アゴニスト、およびホスホジエステラーゼインヒビターのような直接心臓を刺激する薬剤からニトレート(nitrate)、あるカルシウムチャンネルブロッカー、αブロッカーおよびヒドロララジンのような直接作用する血管拡張剤といった末梢血管系を直接弛緩させる化合物に及ぶ。しかしながら、現在のところＣＨＦの治療における最良の結果は、上記の正のフィードバックサイクルをなんらかの形で遮断するように作用する物質により達成されている。過剰な神経ホルモン活性化の阻害は特に有益と思われる。すなわち、ＡＣＥインヒビターは治療に対する有用な補助物であり、今やこの疾患の患者のほとんどすべてに推奨される。β−ブロッカーは収縮性を刺激し、ＣＨＦを悪化させるかもしれない血圧を維持する交感神経系の代償性機能と直接干渉すると長く考えられていたため、最近のβ−ブロッカーの試験は特に興味が持たれる。事実、そのような物質の賢明な使用は、心筋症において虚血性心疾患を妨げるのに特に有益であると考えられてきた。さらに、ブシンドロール(bucindolol)やカルベジロール(carvedi lol)といったあるβ−ブロッカーも血漿レニンやノルエピネフリンを低下させるかもしれない。とはいえ、最良の模範的薬剤療法は生存率を約１０−１５％しか改善しておらず、ＣＨＦの全体の罹患率と死亡率は依然としてよくない。事実、 New York Heart AssociationクラスIIIおよびＩＶのＣＨＦ患者のＣＮＳおよび末梢系におけるノルエピネフリンの代謝回転は、最適なジギタリスおよびＡＣＥインヒビター療法を行なってもまだ著しく上昇していた。多くの臨床家は、ＣＨＦを神経ホルモン障害と考え始めている。したがって、罹患している心臓および末梢系に対する交感神経の活力と付随する神経ホルモン刺激を妨げるＣＮＳを介して作用する物質はＣＨＦ患者の罹患率と死亡率に好ましい影響を及ぼすかもしれない。興味深いことに、この仮説はまだ適切に試験されていない。クロニジンは臨床試験で試験されたが、登録患者はわずか13人であり、治療期間は比較的短かった（12週間）（Gilesら、Angiology，38,537-548(1 987)）。それにも関わらず、心拍数の減少、駆出分画の増加、および機能状態の改善を含む好ましい傾向が報告された。ＣＨＦの病態生理学における交感神経系の局所的および全身的活性化の重要性に関して現在わかっていることに基いて、モキソニジン(moxonidine)が潜在的に有益な療法物質であることが示唆されている(Mangiapaneら、FASEB,9,265(1995) ，Michelら、J.Cardiovasc.Pharmacol.，20，Supp.4,524-530(1992))。収縮期および弛緩期血圧の上昇は、心筋梗塞、冠状動脈疾患、および卒中といつた循環器疾患の主な危険因子である。高血圧は卒中の危険性と特に関連があると認識されているが、高血圧が冠状動脈心疾患の重要な危険因子（血清脂質の上昇と同様に重要）でもあることはほとんど認識されていない。一般に、高血圧は、収縮期および／または弛緩期血圧の１４０／９０ｍｍＨｇ以上の上昇と定義されており、最も普通の循環器疾患である。米国だけでも、約２０００〜４０００万人が高血圧の治療を必要としている。現在利用できる療法には、変換酵素阻害剤、利尿剤、血管拡張剤、βブロッカー、中枢性抗交感神経(antisympathetic)物質、およびCa⁺⁺チャンネルアンタゴニストが含まれる。血圧は血管抵抗、血管内容量、心拍出量、および血管の収縮状態の作用である。多くの生物系は、主に腎臓における塩と水の排泄を通して血管内容量の恒常性の制御に関与している。心拍出量は内在性の心臓因子、外来性因子、および交感神経系により制御される。血管の収縮状態は、内在性血管因子、交感神経系、内皮細胞由来の弛緩因子、レニンアンギオテンシン系(ＲＡＳ)、および液体平衡により決定される。ＲＡＳは、身体が液体、電解質平衡、および血圧を調節する本質的手段である。ＲＡＳは、種々のホルモン、酵素、および自律信号からなる複雑な恒常性機序の一部である。ＲＡＳの重要な生理学的終末産物はオクタペプチドアンギオテンシンIIである。ＲＡＳの生理学的活性化は、突然の血液容量の損失やナトリウムのより序々な損失から生物を守るために発達した基本的で高度に発達した系とみることができよう。すなわち、アンギオテンシンIIはバイタルベッドの還流圧を増大させ、ナトリウムと水の再吸収を促す。後者の作用は腎臓におけるアルドルステロン(a ldolsterone)とバゾプレッシンの作用を介して生じる。局所ＲＡＳの過度な活性は、慢性高血圧と関連した終末器官の異常の原因となるかもしれない。例えば、アンギオテンシンIIは平滑筋細胞の成長と分化の重要なメディエーターであることが知られている。すなわち、アンギオテンシンIIは、機械的手段（すなわち、血管形成術）や長期間におよぶ全身の圧の上昇による血管壁に対する傷害を伴う血管増殖反応に関与するかもしれない。上記のごとく、アンギオテンシンIIは腎糸球体機能の重要な調節因子であり、ＲＡＳの過剰な活性は、明らかに糖尿病性腎症や濾過過剰性(hyperfiltration)糸球体腎症といった腎疾患の発生と進行における重要な因子である。レニンおよびアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)の２つの酵素は、主としてアンギオテンシンIIの生成を担っており、身体全体に広く分布している。レニンおよびプロレニンは腎臓の傍糸球体(JG)細胞で合成され、循環中に放出されるが、より最近のデータはより広く分布していることを強く示唆している。例えば、レニンおよび／またはそのｍＲＮＡは、脳、血管、下垂体前葉、副腎皮質、腎臓、卵巣、子宮、および心臓にみいだされる。レニンはアンギオテンシンII、および糸球体圧の上昇ならびにナトリウム負荷の増大によるフィードバック阻害を受ける。ＡＣＥは、主として肺の毛細血管内層に関連してみいだされるジペプチジルカルボキシペプチダーゼである。ＡＣＥもレニン同様、広く分布しており、血管、心臓、腎臓、腸管、および肝臓に局在している。ＡＣＥは、アンギオテンシンＩからの末端ジペプチドの除去に関与し、ブラジキニンの崩壊も触媒する。アンギオテンシンIIの合成において、ＡＣＥは律速因子ではない。さらに、ＡＣＥは特異性を欠き、（中間体アミノ酸がプロリンでない限り）遊離カルボキシ基を含むトリペプチド配列のみを必要とする。その結果、種々の内因性ペプチドはエンケファリン、サブスタンスＰ、およびLys-ブラジキニンを含む酵素の基質である。腎臓の傍糸球体(JG)細胞からのレニンの放出は、JG細胞に対するアンギオテンシンIIの直接作用により阻害される。アンギオテンシンIIは、腎臓におけるナトリウムの保持を増大し、カリウムの排泄を増大させるアルドステロン分泌も刺激する。ナトリウム保持の増大に伴い、血管内容量が増加することによりレニン分泌が阻害される。このフィードバック回路は、長（容量）、短（循環アンギオテンシンII)、および超短（JG細胞内アンギオテンシンII）に分けられる。多くの薬理学的介入にはレニン分泌の活性化因子または不活性化因子がある。具体的には、高血圧治療に用いる多くの薬剤は、直接または間接的にレニン分泌を変化させる。この効果は、高血圧の治療に用いる医薬の効果を相殺または増強するであろう。レニンとアンギオテンシノーゲンは血管壁や脳にも局在している。これは腎臓外レニン−アンギオテンシン系(ＲＡＳ)と呼ばれている。このように、高血圧における生理的刺激に対するレニン分泌の非応答性と低レニンレベルは、非常に活性な血管外レニン系の存在により覆われるであろう。レニンアンギオテンシン系と干渉する物質は高血圧の治療に１５年以上用いられてきている。臨床的および治療的により有効なアンギオテンシン変換酵素(オＣＥ)インヒビターは約１４年前に市場に導入され、軽度から重症の高血圧の治療における大黒柱となっている。これは単独薬剤としてかまたは利尿剤と組み合わせて用いられる(レニンアンギオテンシン系の生理学を考慮することは合理的である)。これは、容量および塩の減少によりレニン分泌が増加する傾向があることから(容量調節として)、アンギオテンシン系の阻害によりさらに血圧が低下するであろうからである。 1991年に、中枢作用性抗高血圧剤のモキソニジンがドイツで承認された。レセプターの薬理学的研究は、モキソニジンが中外側髄質におけるイミダゾリン₁− レセプターの選択的アゴニストであることを示した。クロニジンのようなα₂−アドレノセプター−アゴニストを主として用いることは、有用ではあるものの、鎮静、口腔乾燥症、および他の非特異的作用といった副作用が高率にみられた。これら副作用は、ＣＮＳ内のシナプス前および後の α₂−アドレノセプターの刺激により説明される。さらなる研究により、クロニジンやモキソニジンのような中枢作用性の薬剤はイミダゾリン−レセプターとの結合を介してその抗高血圧作用を生じるが、α₂−レセプターにおける作用により副作用が誘導されることが示された。モキソニジンとクロニジンの臨床的許容性(tolerability)の差は、α₂−レセプターよりイミダゾリジンーレセプターに対するモキソニジンの選択性が大きいことにより説明される。 1991年にドイツで承認されて以来、急速放出製剤の形で投与されるモキソニジンを用いたかなり広範な臨床経験が得られている。モキソニジンは消化管からほぼ完全に吸収される（＞９０％吸収）。バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）は８８％であり、該薬剤は反復投与しても蓄積しない。食物と同時に摂取すると、モキソニジンの吸収とアベイラビリティに対する有意な効果はみられない。血漿中の半減期（ｔ_1/2）は２〜３時間である。モキソニジン０．２ｍｇ摂取後の最高血漿中濃度（Ｃ_max）は１〜３ng/ｍＬである。最高血漿中レベルは30〜 180分で生じる。血漿中半減期とは対照的な抗高血圧作用の持続時間は、モキソニジンの、作用の中枢部位（深部コンパートメント）からのクリアランスが遅いことによるかもしれない。モキソニジンは血漿タンパク質との結合が７％と低く、腎臓経路により６０％以上が変化せずに除去される。腎機能障害の患者において、最高血漿中濃度(Ｃ_max)、血漿中半減期、および０〜24時間の血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ_0-24）は増加するが蓄積は生じない。モキソニジンは非常に良好な許容性がある(tolerate)抗高血圧薬であることがわかってきた。典型的な副作用として、口腔乾燥症が２〜１５％の患者に生じたが、通常、治療を進めることにより改善した。疲労、頭痛、およびめまいのような他の副作用が、数人の患者のみにみられた。急性投与後、モキソニジンはノルエピネフリンとエピネフリンの血漿中レベルを低下させ、血漿中レニン活性を低下させた。モキソニジンは血圧の概日リズムに影響しなかった。治療中止後にリバウンド現象が見られなかった。モキソニジンは単独、および利尿剤、カルシウムアンタゴニスト、およびＡＣＥインヒビターのような他の抗高血圧剤と組み合わせにおいて良好な許容性のある抗高血圧薬である。モキソニジンは高血圧をコントロールする者にとって適切な薬物であることがわかった。モキソニジンは代謝パラメーターに関して中立的であり、呼吸抑制を生じることがなく、このことは抗高血圧性喘息患者の治療において重要である。臨床試験において、モキソニジン０．２〜０．４ｍｇは、血圧を１０〜２０％低下させる有効１日用量範囲である。モキソニジンの抗高血圧有効性は２年間までのオープン試験および６ヶ月間までの比較試験において確認された。ある初期試験では、モキソニジン０．２ｍｇを１日１回、または０．２ｍｇを１日２回投与したが、ベースラインからの血圧低下はそれぞれ２７／１９または２９／１５ｍｍＨｇであった。患者４９人で２年後に２７／１６ｍｍＨｇの同様な血圧低下がみられ、抗高血圧効果の用量が時間とともに減少しない（すなわち、トレランスが生じない）ことを示唆した。目標弛緩期圧＜９５ｍｍＨｇが得られるように個々に用量をタイトレートし、１２ヶ月治療を受けた患者１４１人では、平均血圧が１７３／１０３から１５１／８８ｍｍＨｇに低下した。モキソニジン０．２ｍｇを１日１回投与された患者８２人（５８．２％）では治療が有効であり、患者５３人（３７．６％）ではモキソニジン０オ２ｍｇを１日２回投与する必要があり、さらに患者１人では１日に０．１ｍｇ、患者４人では１日に０．６ｍｇ、患者１人では１日に０．８ｍｇで有効であった。血圧調節はモキソニジン療法を開始してほとんど３週間以内に生じ、１年間の試験期間を通じて一定に維持された。高血圧患者９２９５人のサーベイランス試験において、モキソニジンはクオリティ・オブ・ライフを改善する有効で安全な抗高血圧薬であった。１２週間の治療期間後、血圧は低下し、心拍数は３回／分だけわずかに減少した。臨床検査パラメーターは尿酸、グルコース、トリグリセリド、およびコレステロースのわずかな低下を除いて変化がなかった。患者６．９％において副作用が報告された。 Fraingham Heart Studyの結果によれば、高血圧によって生じた左心室の肥大は予後不良のＣＨＦの最も一般的な理由である。好ましくは抗高血圧薬は、しばしば心不全に進行する心筋の肥大の退縮を誘導すべきである。成長因子の低下をもたらす療法、すなわち、ノルエピネフリンおよびアンギオテンシンIIが左心室肥大の退縮を誘導するといういくつかの証拠が存在する。より小規模な試験において、高血圧患者２０人において抗高血圧効果と左心室の肥厚の退縮が評価された。モキソニジンを用いて６ヶ月間治療後、血圧は低下し、左心室中隔厚は２２．５ｍｍから１９．１ｍｍ（平均）に有意に減少した。高血圧症の治療に用いる薬剤、特にＡＣＥインヒビターは鬱血性心不全の治療にますます重要になっている。一般的に、これら薬剤は、末梢性の作用部位を持つため、交感神経活性の増大やレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の刺激を介して逆調節効果を誘発する。自己調節循環系は、代償性反射メカニズムを伴う薬剤誘発変化を相殺する。中枢作用薬剤は代償性逆調節、特に交感神経の緊張の増大を抑え、このことは病因および高血圧器官−変化の維持に役割を果たすかもしれない。高血圧患者の大多数および鬱血性心不全患者における交感神経活性の増大の観点から、中枢作用薬を用いて両徴候を制御することは妥当であろう。モキソニジンは高血圧患者の全身血管抵抗を低下させ、心拍出量を増加させる。これら血流力学的変化は、症候性鬱血性心不全に罹患している患者に対して有益な効果があるかも知れない。特発性動脈性高血圧または鬱血性心不全の患者における４週間オープン療法試験において、患者に対し、１日にモキソニジン０．２〜０．４ｍｇを市販の急速放出製剤の形で、単独療法でかまたは他の薬物療法に加えて投与した。モキソニジン０．１ｍｇの急性投与後および４週間の治療期間後の血圧および左心室駆出分画を休息時と運動時に測定した。ＣＨＦ患者６人は詭弁家(casuistics)と説明された。患者２人で駆出分画は悪化した。そのうちの１人は急性薬剤投与後の結果がよくなく、慢性的治療を受けなかった。患者２人では本質的に結果に変化がなかった。患者１人は急性投与および慢性投与において明らかな改善を示した。別の動脈性高血圧罹患患者は、モキソニジン療法により左心室駆出分画のわずかな改善しか示さなかったが、高血圧は十分調節され、患者はモキソニジン０．２ｍｇ b.i.d.による治療を続けた。これらの患者ではモキソニジンを用いる治療に対する反応が均一ではなかった。単回用量試験ではモキソニジンは市販の急速放出製剤として投与され、鬱血性心不全に罹患した患者における休息時および運動時の血行力学、および血行力学的調節に関与するホルモンに対する効果について検討された。鬱血性心不全（ＮＹＨＡクラスII）に罹患しているすべての患者をオープン試験に含めた。モキソニジンは単回経口用量０．４ｍｇとして投与された。休息時と運動時における血行力学および神経ホルモンパラメーターを薬剤摂取前と摂取後１、２および３時間に測定した。肺圧指数と心拍出量を休息時と運動時にSwan -Ganzカテーテル法により測定した。右心室および肺圧指数には臨床的関連変化はみられなかった。（毎分）心拍出量と心拍数はわずかに低下したが、一回拍出量は増加した。モキソニジン摂取後の休息時と運動時における全身および肺の血管抵抗はいずれも統計的に有意でない低下を示した。これら正常血圧患者の血圧は休息時と最大運動時のいずれにおいても時間依存性に低下した。神経ホルモン効果については、休息時と最大運動時のいずれにおいても血漿中レニン活性の低下が観察された。休息時と運動時において血漿中ノルエピネフリンレベルの著しい低下がみられたが、血漿中エピネフリンはわずかな減少しか記録されなかった。モキソニジン摂取後の血漿中アンギオテンシンIIレベルの顕著な低下もみられた。この単回用量試験において、血漿中アルドステロンとＡＮＦの関連性のない変化が記録された。これら所見は、モキソニジンが鬱血性心不全患者の血行力学的パラメーターに有害な影響を示さないことを示している。心拍出量および１回拍出量は実質的に変化しないが、血圧指数は低下傾向を示す。モキソニジンの急性経口投与後、神経ホルモンの逆調節は観察されなかった。副作用および検査パラメータ一の評価では、単回用量０．４ｍｇを投与後の心不全患者においてモキソニジンは安全であり、十分許容性であった。４−クロロ−５−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−６−メトキシ−２−メチルピリジミジン、モキソニジンの最近の市販製剤（急速放出）の投与によりＣＨＦ患者の交感神経活性が許容できないほど変動する低下を生じることが予期せず発見された。大きいが一過性の低下が投与後１〜３時間で観察された。ピーク（最高）効果が強いことと持続時間が短いことはいずれも望ましくない。明らかに、鬱血性心不全の治療剤としてのモキソニジンの潜在的有効性は、ピーク強度を低下させ、複数投与療法に固有の問題を生じることなく作用の持続時間を延ばすことができない限り十分に現実化しないであろう。高血圧にモキソニジンを用いる検査および臨床経験の蓄積、およびＣＨＦ患者における限られた経験に照らして、ＣＨＦ患者に対するモキソニジンの現在市販されているモキソニジン製剤の投与は、交感神経活性のより持続的な低下を生じさせることができないであろうことを予測させなかったであろう。発明の要約本発明は、鬱血性心不全を治療する方法であって、そのような治療を要する哺乳動物に対し有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を非急速放出製剤の形で投与することを含む方法を提供する。本発明は、有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を１またはそれ以上の担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、概モキソニジンの非急速放出をもたらす医薬製剤も提供する。さらに本発明は、６〜１６時間の平均血漿排除半減期をもたらす方法および製剤を提供する。さらに本発明は最高血漿中濃度（に達する）までの平均時間が２．５〜５時間となる製剤および方法を提供する。発明の詳細な説明化合物４−クロロ−５−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−６−メトキシ− ２−メチルピリミジン（モキソニジン）は知られており、米国特許第4,323,570 号に記載されている(この内容は本明細書の一部を構成する)。化合物４−クロロ−５−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−６−メトキシ− ２−メチルピリミジンは一般的に米国特許第4,323,570号に開示のごとく製造される。好ましくは、４−クロロ−５−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−６− メトキシ−２−メチルピリミジンは以下のごとく製造される。Ｎ−アセテルイミダゾリン−２−オンは室温で酢酸無水物を２−イミダゾリドンと反応させることにより製造される。反応混合物を９０分間、８０℃〜１００ ℃に加熱し、次いで約１０℃〜約−１０℃に冷却し、Ｎ−アセテルイミダゾリン −２−オンを得た。第一中間体、４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジナミンは窒素ブランケット条件下でナトリウムおよび無水エタノールからin situでナトリウムエトキシドを製造することにより合成される。塩酸アセトアミジンとジエチルマロネートを加え、反応混合物を２〜５時間、沸騰温度に温め、４，６−ジヒドロキシ −２−メチルピリミジンを得る。次いで、４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジンを酢酸中の発煙硝酸の反応混合物に徐々に加えることにより第二中間体、４，６−ジヒドロキシ−２− メチル−５−ニトロピリミジンを合成する。４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジンを加え終わったら、反応混合物を０．５〜２時間攪拌し、４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジンを得る。ニトロ化した後、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃）および４，６−ジヒドロキシ −２−メチル−５−ニトロピリミジンを攪拌しながら混合する。この混合物に、ジエチルアニリンを反応温度が約４０℃以下に維持されるような速度で滴加する。加え終わったら、反応混合物を１〜３時間還流し、次いで減圧蒸留して第三中間体、４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジンを得る。第三中間体、４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジンをトルエン中の１０％〜３０％溶液としてラネーNiで水素化し、対応する化合物、４，６ −ジクロロ−２−メチル−５−アミノピリミジンを第四中間体として得る。次に、第五中間体、Ｎ−(１−アセチルイミダゾリン−２−イルイデン)−４，６−ジクロロ−５−ピリミジナミンを、オキシ塩化リン、Ｎ−アセチルイミダゾリン−２−オン、および５−アミノ−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンと混合し、２〜４時間、沸騰温度に加熱し、次いで攪拌しながら室温に冷却することにより製造される。最終産物、４−クロロ−Ｎ−(イミダゾリン−２−イルイデン)−６−メトキシ −２−メチル−５−ピリミジナミンを、無水メタノールとナトリウムからin sit uでナトリウムメトキシドを最初に製造することにより合成する。第五中間体、Ｎ−(１−アセチルイミダゾリン−２−イルイデン)−４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ピリミジナミンを加え、反応混合物を沸騰させる。反応混合物を沸騰させた後１５分〜１時間で、さらにナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を１５分〜１時間沸騰温度に維持し、４−クロロ−Ｎ−(イミダゾリン−２−イルイデン)−６−メトキシ−２−メチル−５−ピリミジナミンを得る。種々の中間体の後処理を当業者によく知られた標準的技術により実施する。本合成に用いる種々の反応体および試薬は市販されているかまたは当業者によく知られた標準的方法により市販物質から容易に製造される。本発明の化合物はそれ自体を単離するかまたは通常の方法を用いて酸付加塩に変換することができよう。上記のごとく、本発明にはモキソニジンの医薬的に許容される塩が含まれる。モキソニジンをあらゆる多くの非毒性無機および有機酸と反応させることにより医薬的に許容される塩を形成することができる。酸付加塩を形成するのに普通に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などのような無機酸、およびｐ−トルエン−スルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などのような有機酸である。このように、このような医薬的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨード、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン −１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホン酸塩、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレートなどがある。好ましい医薬的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、および硫酸のような無機酸を用いて形成されるものである。用語「有効量」は、鬱血性心不全、高血圧、またはその両方に関連する１またはそれ以上の症状または病状を減少させるかまたは軽減する４−クロロ−５−( イミダゾリン−２−イルアミノ)−６−メトキシ−２−メチルピリミジンまたはその医薬的に許容される塩の量を意味する。本明細書で用いている用語「治療（処置）する」には、症状および指定された病状の治療および予防、およびいったん確立された病状の改善または除去が含まれる。「血漿中排除半減期」とは、単回用量を投与した後、血漿中のモキソニジンの量を５０％減少させるのに要する時間をいう。時として、血漿中排除半減期は本明細書中でｔ_1/2で示されるであろう。「最高血漿中濃度（に達する）までの時間」とは、モキソニジンの単回用量を投与した後、血漿中で最高濃度に達するのに要する時間をいう。特記しない限り、血漿中排除半減期および最高血漿中濃度までの時間と関連した「平均」とは、示した値の幾何平均をいう。モキソニジンの血漿中濃度を測定する方法は以下に示す。本発明の化合物はα₂アドレナリン作動性レセプターに対してＩ₁レセプターの本質的選択性を示すＩ₁−イミダゾリンリガンドである。ウシ吻側腹外側髄質（ウシＲＶＬＭ）の飽和結合試験において、モキソニジンは２０以上、好ましくは３０Ｘ以上の選択値（ｕＭ中のα₂部位におけるＫ₁／ｕＭ中のＩ₁部位におけるＫ_i(ここで、Ｋ_iは阻害親和性定数である)。もちろん、Ｋ_iは親和性と逆比例するため、低いＫ_i値は親和性が高いことを示す。すなわち、選択値がより高くなれば、その化合物はより選択的である。反対に、ウシＲＶＬＭにおけるクロニジンの選択値は４以下である(試験プロトコールと結果の詳細はErnsbergerら、J.P harmacol.Exp.Ther.,264,172-182(1993)参照)。本明細書で用いている用語「哺乳動物」は、高等脊椎動物の哺乳類を意味する。用語「哺乳動物」には、限定されるものではないがヒトが含まれる。投与される化合物の用量は、一般的には約０．００１〜約５．０ｍｇ／日であり、通常、１日用量は、その症例に関与する医師の判断に応じて、単回ボーラス、または分割された用量で投与することができよう。より好ましい用量範囲は約０．０１〜約２．０ｍｇ／日であり、ある環境において好ましい他の用量範囲は約０．００５〜約２．０ｍｇ／日、約０．１〜約２．０ｍｇ／日、約０．０５〜約０．８ｍｇ／日であり、特に好ましい範囲は約０．０５〜約２．０ｍｇ／日である。該患者に対する用量は、常に担当医師の判断により設定され、その用量は患者のサイズ、患者が痩せているかまたは太っているか、選択した特定化合物の特性(遊離塩基または塩)、患者の症状の重症度、および患者の生理学的反応に影響する心理学的要因に基いて変更されることは理解されよう。製薬会社は、薬剤の容易に調節できる用量を提供し、容易に取り扱える優れた製品を患者に提供するために、常に、医薬投与剤形に本質的に製剤化する。４−クロロ−５−(イミダゾリン−２−イルアミノ)−６−メトキシ−２−メチルピリミジンを直接投与することは可能であるが、１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、と該化合物またはその医薬的に許容される塩を含む非急速（持続）放出医薬製剤の形で用いるのが好ましい。そのような製剤は、該化合物を重量比で約０．０１％〜約９９％含むであろう。本発明の製剤の製造において、活性成分は通常少なくとも１つの担体と混合されるか、少なくとも１つの担体で希釈されるか、または医薬製剤を製造するための通常の技術および手順を用いてカシェー、紙または他の容器の形であってよい担体内に封入されるであろう。担体を希釈剤として用いる場合は、担体は活性成分のビークル、賦形剤または媒質として働く固体、半固体、または液体物質であってよい。すなわち、該製剤は錠剤、顆粒剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、エアロゾル剤(固体としてかまたは液体媒質中)、および軟および硬ゼラチンカプセルの形であり得る。適切な担体、希釈剤、および賦形剤の例には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、液体パラフィン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾエート、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水および鉱物油が含まれる。該製剤は、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤および懸濁化剤、保存料、甘味料、芳香剤、安定化剤、または香味料も含むことができよう。本発明の製剤は当該分野でよく知られた手順により、活性成分の非急速放出をもたらすように製剤化される。本発明の製剤は経口または埋め込み投与のための活性成分の非急速放出をもたらすよう製剤化される。非急速放出投与剤形では、該投与剤形からの薬剤の放出は放出−吸収−排泄動態スキームにおいて律速段階である。これは、生体膜を横切る薬剤の吸収が律速段階である急速放出投与剤形と区別される。非急速放出デリバリーシステムは、（１）遅延放出、（２）持続放出、（３）部位特異的放出、および（４）レセプター放出の４つのカテゴリーに分けられる。一般的に、遅延放出系は、単一投与剤形に取込まれた１またはそれ以上の急速放出単位から薬剤を反復性で、中等度(intermediate)に投与するのに用いる系である。遅延放出系の例には、反復作用錠およびカプセル、およびバリアーコーティングにより時間調節された放出を達成する腸溶コーティング錠が含まれる。持続放出デリバリーシステムには、制御放出および遅延放出の両方が含まれる。一般的には、持続放出系には、延長された時間にわたり薬剤が徐々に放出されるのを達成するあらゆるドラッグデリバリーシステムが含まれる。該システムが血中または標的組織中で比較的一定な薬剤レベルを維持する場合は制御放出系と考えられる。該システムにおいて通常のデリバリーシステムにより提供される作用より作用の持続時間が延長されているものは持続放出系と考えられる。部位特異的およびレセプター放出系は、薬剤が所望の生物学的部位を直接標的とすることをいう。部位特異的放出の場合、標的は特定の器官または組織である。同様に、レセプター放出の場合も、標的は特定の器官または組織内の、薬剤の特定のレセプターである。典型的な経口非急速放出剤形には拡散系と溶解系が含まれる。拡散系において、薬剤の放出速度は水に不溶性のポリマーを通した拡散によって決定される。一般的に２タイプの拡散用具、薬剤の核がポリマー膜で取り囲まれたリザーバー用具、および溶解または分散した薬剤が不活性ポリマーマトリックス全体に本質的に均質に分散しているマトリックス用具がある。実際の実施においては、拡散を利用する多くの系も、ある程度、放出速度を決定するために溶解に頼ってよい。リザーバー系を開発するのに利用する共通の実施には、薬剤粒子のミクロカプセル化および全錠剤または粒子の圧縮コーティングが含まれる。しばしば、マイクロカプセル化によりコーティングされた粒子は、薬剤がマイクロカプセルの核中、およびコーティングフィルム中に含まれている系を形成する。典型的には、薬剤放出には放出速度を調節する工程である溶解、および拡散と溶解の組み合わせが含まれる。単独または組み合わせて膜バリアーコートとして用いられる普通の物質は、硬化ゼラチン、メチルおよびエチルセルロース、ポリヒドロキシメタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアセテート、および種々のワックスである。マトリックス系において、物質の主な３つのタイプは、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪性化合物を含むマトリックス系の製造にしばしば用いられる。用いられているプラスチックマトリックスには、メチルアクリレートーメチルメタクリレート、塩化ポリビニルおよびポリエチレンが含まれる。浸水性ポリマーにはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。脂肪性化合物には、カルナウバワックスおよびグリセリルトリステアレートのような種々のワックスが含まれる。これらマトリックス系の製造は当業者によく知られた方法による。これら製造方法は、一般的に、薬剤とマトリックス物質を混合し、この混合物を圧縮して錠剤とすることを含む。ワックスマトリックスの場合は、一般的には溶解したワックスに薬剤を拡散させ、次いでこれを凝結させ、顆粒化し、圧縮して核とする。他の非急速系の場合のように、薬剤の一部が呼び水的（プライミング）用量として急速に利用でき、残りが持続放出的に放出されるのが普通である。これはプライミング用量を錠剤のコート中に配置することによって達成される。該コートは圧縮コーティング、または通常のパン（皿）もしくは空気懸濁液コーティングにより適用される。一般的には、溶解系は薬剤の溶解性が高く、溶解速度が低下した生成物である。遅い溶解速度を達成するための種々のアプローチには、徐々に溶解する物質で薬剤をコーティングするか、または薬剤を徐々に溶解する担体を含む錠剤内に組み込むことにより活性物質の適切な塩または誘導体を製造することが含まれる。カプセル化溶解系は、薬剤の粒子または顆粒を種々の厚さの徐々に溶解するポリマーでコーティングするか、またはマイクロカプセル化するかのいずれかにより製造される。マイクロカプセル化の最も普通の方法はコアゼルベーションであり、これには親水性物質をコロイド状分散物に加えることが含まれる。コーティング物質として機能する親水性物質は、セラック、ワックス、デンプン、セルロースアセテート、フタレートもしくはブチレート、ポリビニルピロリドン、および塩化ポリビニルを含む種々の天然および合成のポリマーから選ばれる。コーティング物質を溶解させた後、マイクロカプセル内部の薬剤は溶解および吸収のために速やかに利用できる。したがって、薬剤放出は、該コートの厚さと溶解速度を調節することにより調節することができる。例えば、厚さは、コーティング物質の量を総重量の約３重量％から約３０重量％まで変化させることにより１μｍ以下から２００μｍまで変化させることができる。種々の厚さ、典型的には４つのうちの３つを用いることにより、活性物質は種々のあらかじめ決定された時間で放出され、遅延放出効果が得られるだろう。もちろん、コーティングされた粒子を直接圧縮して錠剤とするか、またはカプセル中に入れることができる。マトリックス溶解系は、薬剤を徐々に溶解するポリマー担体と圧縮して錠剤とすることにより製造される。一般的には、薬剤−ポリマー粒子を製造するには、凝結法と水性分散法の２つの方法がある。凝結法では、薬剤をポリマーまたはワックス物質と混合し、冷却するか、または冷却し、ふるいにかけるか、またはスプレー−凝結させる。水性分散法では、薬剤−ポリマー混合物を単にスプレーするか水中に入れ、得られる粒子を回収する。薬剤を放出させる運転力に浸透圧を用いる浸透圧系も用いることができる。一般的には、そのような系は１またはそれ以上の穴を含む半透膜で取り囲まれた薬剤の核からなる。該膜は該核中に水を拡散させるが、穴以外からは薬剤を放出させない。半透膜として用いる物質の例には、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、セルロースアセテート、エチルセルロース、および塩化ポリビニルが含まれる。さらなる系には、イオン交換樹脂が含まれる。該樹脂はポリマー鎖の反復位置に塩形成基を含む水に不溶性の架橋ポリマーである。クロマトグラフィーカラム中で樹脂を薬剤に繰り返し暴露するか、または樹脂と薬剤溶液との接触を延長することにより活性物質を樹脂と結合させる。薬剤−樹脂コンプレックスからの薬剤の放出は、イオン環境、すなわち、消化管内のｐＨと電解質濃度、および樹脂の特異的な特性に依存する。樹脂に付着した薬剤分子は消化管中の適切に荷電したイオンで置換され、次いで、樹脂から遊離の薬剤分子を浸出させることにより放出される。一般的に、拡散速度は拡散面積、拡散路の連絡路、および樹脂の架橋の程度により調節される。放出速度のさらなる修飾は薬剤−樹脂コンプレックスをコーティングすることにより得ることができる。非経口的非急速放出薬剤療法に用いる最も普通のタイプの投与剤形には、筋肉内注射、皮下組織および種々の体腔への埋め込み物(インプラント)、および経皮用具がある。一般的に、筋肉内注射には薬剤と別の分子の解離可能なコンプレックスの形成が含まれる。この意味で、薬剤−分子コンプレックスは周囲組織に薬剤を放出するための注射部位におけるリザーバーとして働く。微小分子の例には、抗体やタンパク質のような生物ポリマーやポリビニルピロリドンやポリエチレングリコールのような合成ポリマーが含まれる。コンプレックスは薬剤と小分子間でも形成することができる。薬剤分子がコンプレックス化剤が比較的大きい場合は、結合定数はより大きく、コンプレックスはより安定であろう。より小さい分子の例には、所望によりゼラチン溶液や油溶液に懸濁した亜鉛が含まれる。筋肉内注射のための別の投与剤形は水性懸濁液である。粘性や粒子サイズを変えることにより、活性成分の安定した懸濁液を得ることができる。溶解速度を減少させるための別の普通のアプローチ法は、薬剤の飽和溶解性を低下させることである。これは、溶解性の低い塩やプロドラッグ誘導体の形成を介して、そして活性成分の多形成結晶型を用いることにより達成される。別のアプローチは油溶液や油懸濁液を用いることである。当業者が認識するであろうように、測定し得る油溶解性と所望の分配特性を有するこれら薬剤は本アプローチに最も適している。筋肉内注射に用いてよい油の例には、ゴマ油、オリーブ油、アラチニス(arachnis)油、コーン油、アーモンド油、綿実油、およびキャスター油が含まれる。油懸濁液では、薬剤粒子は最初油相に溶解し、次いで水性媒質に分配されなければならない。水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンを含むエマルジョンも用いることができよう。埋め込み物は皮下または種々の体腔に挿入される薬剤バーリング(barring)ポリマー用具を含む。用いるポリマー物質は、もちろん、生体適合性および無毒性でなければならず、典型的にはヒドロゲル、シリコン、ポリエチレン、エチレン −ビニルアセテートコポリマー、および生体分解性ポリマーから選ばれる。一般的にヒドロゲルは、水で膨潤する能力を持ち、その構造内に水を２０％以上を保持するが、水には溶解しないポリマー物質である。低分子量物質はヒドロゲルを介して拡散することができる。ヒドロゲルの具体的な例には、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、および種々の多価電解質コンプレックスが含まれる。さらなる埋め込み（可能な）系には皮下用具と膣内用具が含まれる。より普通には経皮系と呼ばれる経皮薬剤吸収には、一般に速度調節バリアーとして微小多孔膜を用いることが含まれる。微小多孔膜は数μｍから数Åの範囲のポアサイズを有する、厚さの異なるフィルムである。そのような膜が作られる物質の例には、再生セルロース、セルロースニトレート／アセテート、セルローストリアセテート、ポリプロピレン、ポリカーボネート、およびポリテトラフルオロエチレンが含まれる。これら種々のフィルムのバリアー特性は、製造方法、ポアを満たす媒質、ポア直径、多孔性パーセント、および屈曲性に依存する。経皮系の例は米国特許第4201211号に開示されている。標的とするデリバリーシステムには、ナノ粒子とリポソームが含まれる。ナノ粒子はまとめてコロイド状ドラッグデリバリーシステムとして知られる系の例である。このグループの他の膜にはマイクロカプセル、ナノカプセル、大分子コンプレックス、ポリマービーズ、マイクロスフェアー、およびリポソームが含まれる。一般的には、ナノ粒子は直径２００〜５００ｎｍの分散した薬剤を含む粒子である。ナノ粒子の製造に用いる物質は、滅菌可能、無毒性、かつ生体適合性である。例には、アルブミン、エチルセルロース、カゼイン、およびゼラチンが含まれる。典型的には、ナノ粒子はマイクロカプセル化のコアゼルベーション法と同様の方法により製造される。一般的には、リポソームは水性媒質に分散させた場合に、膨潤し、水和し、脂質二重層を分離する水性媒質の層を有する多層同心二重層小胞を形成するリン脂質である。リン脂質は、水に分散すると水に対する脂質のモル比に応じてリポソーム以外の種々の構造を形成することもできる。比が小さいときはリポソームは好ましい構造をしている。リポソームの実際の物理学的特性は、ｐＨ、イオン強度、および二価カチオンの存在に依存する。リポソームはイオン性および極性物質に対して透過性が低いが、上昇した温度では相遷移を受け、その透過性が変化する。極性薬剤は水性間隙に捕らえられ、非極性薬剤は小胞の脂質二重層と結合する。極性薬剤は、二重層が破壊されるかまたは浸透により放出されるが、非極性薬剤は温度で破壊されるかまたはリポタンパク質に暴露されるまで二重層と結合(affiliate)したままである。もちろん、リポソームは担体または活性物質として作用する。投与方法に依存して、本発明の製剤は非急速（すなわち、持続）放出錠、カプセル剤、非経口投与に用いる注射用溶液、ゲル、懸濁剤または経口投与に用いるエリキシル剤、または坐剤として製剤化することができよう。好ましくは、組成物は、各用量が活性成分０．０１〜３．０ｍｇ、より通常０．０５〜２．０ｍｇを対象に与えるのに適した活性成分量を含む、単位投与剤形に製剤化される。用語「単位投与剤形」とは、各単位が、所望の１日用量または分割用量に関して所望の治療または予防効果を生じるように計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を、１またはそれ以上の適切な医薬担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含み、活性成分の持続的放出をもたらす、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として適した物理的に分離した単位をいう。持続放出製剤では、単位投与剤形は活性成分０．０１〜５．０ｍｇを含んでよい。本発明の好ましい製剤は、単位投与剤形中に活性成分０．０１〜３．０ｍｇまたは０．０５〜２．０ｍｇを医薬的に許容される担体と共に含む経口または埋め込み非急性放出製剤である。より好ましくは経口非急性放出製剤である。本発明の非急速放出製剤は、望ましくない効果が減少した活性成分の有効量を達成し、次いで維持するために患者に対しモキソニジンの予防または治療量が与えられるであろう。この製剤はモキソニジンのより理想的な空間的配置と時間的供給、特に時間的供給を達成するであろう。もちろん、空間的配置は、医薬物質が特定器官または組織を標的にすることに関連するが、時間的供給とは薬剤の供給速度を調節することをいう。本発明の非急速放出製剤は既知の急性放出製剤に比べて以下の１またはそれ以上の利点を有するであろう。１）患者のコンプライアンスの問題を最小限にするかまたは除去する。２）用いる活性物質の全量が少ない。３）局所の副作用を最小限にするかまたは除去する。４）全身の副作用を最小限にするかまたは除去する。５）慢性使用による活性物質の活性を低下させるかまたは該活性の増強を低下させる。６）慢性使用による活性物質の蓄積を最小限にする。７）治療効率を改善する。８）病状をより速やかに制御する。９）病状の制御の改善をもらす薬剤濃度の変動を減少させる。１０）経済性。もちろん、患者のコンプライアンスはすべての自己投与薬剤療法において必要かつ重要な構成要素である。本発明の非急速放出製剤はより一定の薬剤レベルをもたらすであろうと予期される。健常ヒトでは、最高血漿中濃度までの時間（ｔ_max）の幾何平均は約２．５〜約５．０時間、好ましくは２．５〜４．０時間であり、幾何平均血漿排除半減期は約６．０時間〜約１６．０時間、好ましくは７．０〜１５．０時間であるべきである。すなわち、本明細書に記載の非急速放出単位投与錠を用いて１日１回または１日２回の投与が意図される。モキソニジンは少なくともドイツとオーストリアで抗高血圧薬として０．２、０．３および０．４ｍｇ用量の急速放出製剤錠が現在市販されている。以下に現在市販されている０．３ｍｇ錠の完全な製造方法を示す。０．２ｍｇおよび０．４ｍｇ錠では乳糖の量をより高いかまたはより低い活性成分含有量に適応させるように調整する。製剤例−製品説明活性成分としてモキソニジン０．３ｍｇを含む淡赤色フィルムコーティング錠１０５ｍｇ活性成分 [mg] モキソニジン 0・30 他の成分乳糖 95.700 ポビドン 0.700 クロスポビドン 3.000 ステアリン酸マグネシウム 0.300 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 1.300 エチルセルロース（水性） 1.200 ポリエチレングリコール6000 0.250 タルク 0.975 赤色酸化第二鉄 0.025 二酸化チタン 1.250 現在市販されているモキソニジン製剤は、幾何平均ｔ_max０．５〜３．０時間、幾何平均血漿中排除半減期２．０〜３．５時間と、活性成分の速やかで急速な放出をもたらす。本発明をより完全に例示するために、モキソニジンを用いる有用と思われる製剤例を以下に示す。実施例は単に例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明に有用と思われる持続放出製剤は米国特許第4140755、第4218433 号、第4389393号、第4839177号、第4865849号、第4892742号、第4933186号、第5422123号に開示されている。最も好ましい製剤は米国特許第54 22123号に開示されている製剤である。臨床プロトコールおよび結果モキソニジン対プラセボの薬物動態と薬力学に関するデータを鬱血性心不全の患者について得た。モキソニジンおよびプラセボ群における起立時収縮期血圧（ＳＳＢＰ）の変化、および血漿中ノルエピネフリン濃度（ＰＮＥ）の変化を用いて、モキソニジンの効果を評価し、適切な投与戦略を予測した。以前の報告は、本態性高血圧（ＨＴＮ）患者にモキソニジン０．６ｍｇまでを投与することにより、症候性低血圧症の過剰な発生を伴うことなく投与後24時間の血圧を有意に低下させることができることを示唆する。ＣＨＦ患者における薬物動態および薬力学を、０．２５ｍｇ用量を単回投与後の本態性高血圧患者についての以前の報告と比較する(Kirchら、J.Clin.Pharmacol.30,1088-1095(1990))。プロトコール試験計画の要約無作為化、二重盲検、プラセボコントロール第２相臨床試験において、機能性 New York Heart Association(ＮＹＨＡ)クラスII−IIIのＣＨＦ患者にモキソニジンを投与した。アンギオテンシン変換酵素ＡＣＥインヒビターの安定量を投与されているか、または以前にＡＣＥ療法が失敗した患者のみを適格とした。患者はジギタリス、利尿剤、およびＣＨＦ療法として用いられる他の薬剤を服用しているかもしれない(ただし、その用量は試験開始前に安定していた)。試験は２週間一重盲検スクリーニング期、４週間二重盲検用量推移期、８週間二重盲検維持期からなる。以下の基準のすべてを満たす患者のみを試験に含めた。（１）臨床的に安定した慢性の、重症度が中等度のＮＹＨＡクラスII−IIIのＣＨＦの患者。（２）年齢21〜79歳の男性または女性（３）試験参加前１ヶ月以内に放射性核種血管心臓造影、定量的心エコー検査法、または血管心臓造影により評価した左心室駆出分画²４０％の患者。（４）患者はＣＨＦに対するＡＣＥインヒビター療法を受けているかまたは該療法が以前に失敗している。患者はジギタリスもしくは利尿剤またはその両方を服用していてよい。ジギタリス、利尿剤、およびＣＨＦ療法として用いる他の薬剤の用量が少なくとも２週間、安定している。患者は以下のいずれかの理由で試験から除外された。（１）最近90日間に心筋梗塞。（２）血行力学的に有意な原発性弁または流出路閉塞(例えば、僧帽弁狭窄、大動脈弁狭窄、非対称性中隔肥大、または人工弁機能不全)、弛緩期機能の重度の低下、または複雑な先天性心疾患。（３）活動性心筋炎。（４）生命を脅かす不整脈と考えられる失神エピソード(非持続性心室性頻脈を含む無症候性心不整脈は除外基準ではない)。（５）近い将来に移植を含む心臓外科手術の可能性。（６）治療にも関わらず不安的狭心症（休息時狭心症(angina)と定義する）または重度の安定狭心症(平均１日２回以上の発作)。（７）収縮期血圧²９０ｍｍＨｇ（１０分間の横臥後に測定）または症候性低血圧。（８）参加時に管理されていない高血圧（収縮期血圧³１８０ｍｍＨｇおよび弛緩期血圧³１０５ｍｍＨｇ）(１０分間の横臥後に測定)。（９）進行性肺疾患（FEV1/FVC²50ピーク、排出（expectory）流速＜２００μＬ /秒、またはＦＶＣ予測値の＜６０％）または肺性心。（１０）血圧低下により悪化するかまたは不安定になる可能性がある脳血管疾患 (例えば、重大なカルトチド(cartotid)動脈狭窄)。（１１）リュウマチ性関節炎以外のコラーゲン血管疾患(例えば、全身性エリテマドーデス、結節性多発性動脈炎、強皮症)。（１２）重大な腎動脈狭窄の疑いまたは腎機能の重度の低下(すなわち、クレアチニン＞１６０μＭ/Ｌ)。（１３）外科手術で治癒した皮膚癌を除く悪性腫瘍、in situ癌、または固形癌の診断後５年間病気を放置。（１４）免疫抑制療法が必要(関節炎のような生命を脅かさない疾病に対するステロイドの使用は除外しない)。（１５）慢性アルコール中毒、住所不定、または薬物嗜癖のような理由のために関係なくなる可能性があると予期される参加者。（１６）重大な原発性肝疾患。（１７）他の生命を脅かす疾病、または予期される参加者が現実的に臨床試験を終了すると期待されないような病状。（１８）妊娠女性、または許容される方法による避妊を行っていない出産の可能性のある女性。（１９）最近３カ月以内にβ−ブロッカーを使用。（２０）１カ月以内の以前にモキソニジンに曝露。（２１）他の研究的薬物を同時使用。（２２）この試験に以前に参加。除外基準は試験参加時および外来３(回目)に満たさなければならない(無作為化)。さらに、外来３で以下の基準に当てはまる患者は試験から除外した(無作為化)。（２３）外来１〜３回目の間にプラセボ投与に対する正当なコンプライアンスを欠く(定めた薬物療法の＜９０％)。臨床試験の用量群は連続して試験された。６モキソニジン用量群を評価した。投薬群はモキソニジンの開示レベルと１週間間隔での２用量までの増量により定義された。試験薬剤は最初、１日１回管理で投与した。連続的な試験期間は以下のごとく定義する。・スクリーニング（一重盲検、２週間）：適格性評価およびプラセボ投薬でのコンプライアンス。・用量推移（二重盲検、４週間）：試験薬剤の初回用量を投与し、次いで１週間間隔で２用量まで増量。・維持（二重盲検、８週間）：モキソニジンの用量が最高用量で一定である間に４週間間隔で２回外来。１週間は５〜９日と定義する。個々の患者について、試験期間の推移を表１に示す。 ^a８時間評価日(試験日)。^b ４時間評価日(Ｉ期のみ)。^c 外来７および８はＩ期中は除いてよい。外来３、６、および８は８時間評価日であり(試験日１、２および３という)、１日用量の試験投薬は病院で投与するまで控え、次いで患者を８時間追跡調査した。その時間中、副作用の誘発、および臨床検査測定、神経内分泌物メディエーターアッセイならびに試験薬剤濃度アッセイのための血液試料採取など生理学的観察を行なった。外来４および５において、患者は病院で治療用量を投与され、用量投与後４時間、病院内で観察された。試験中、６モキソニジン用量群を、用量群１から開始して連続的に試験した。各用量群につき、患者２人を積極的試験投薬に、また１人をプラセボに無作為に割り当てた。患者３人がそれぞれの週に試験に参加したと仮定する。患者をモキソニジン用量群６またはプラセボに無作為に割り当て、外来８が終了（用量維持期間が終了）したとき試験を終了し、患者の投薬を中止した。用量サイズは第１群から第６群へと連続的に大きかった。各群とも開始用量が最も少なく、１週間間隔で２回連続の用量増量段階を経て最大とした。投与順序は表３に示す。 ^a群あたり患者２人を積極的試験投薬に、１人をプラセボに無作為に割り当てた。^b 患者は２週間最高用量を摂取した。^c この用量群では患者はモキソニジンの最高用量でさらに８週間維持された。用量および投与材料および供給モキソニジンおよびプラセボ錠を病院の薬局に供給し、各外来間隔につき十分な数を患者に供給した。モキソニジン０．１ｍｇ錠およびプラセボ錠は外観が同じであり、所望の用量(所望により１日２回の投薬を含む)、コンプライアンスの容易さ、盲検の維持が保証されるように適切な割合に組み合わせた。このプロトコールにおいて用語「用量」とは１日に摂取した試験薬剤の錠剤の配合をいう。現在市販されている製剤は、上記の活性成分の存在または非存在に適合させるために乳糖含量を用いて調節された。スクリーニング患者は病院でプラセボの初回用量を投与され、外来１および２において１日１回投与のプラセボ投薬に十分な供給を受けた。試験薬剤は単回用量（６錠）として、早朝に１回服用させた。投与の推移と維持外来３で無作為化後、各患者に対し外来３においてモキソニジン１用量(０．１または０．２ｍｇ)、またはプラセボを投与した。外来３（試験日１）は試験投薬を病院で受け、患者が安全性評価と臨床検査測定のために８時間追跡調査される、このプロトコール中の３回の８時間評価日の一つである。さらに、外来４および５において、医療用量を病院で投与し、患者を医療用量投与後４時間観察した。外来６および８（試験日２および３）では病院で投与するために１日用量を控え、次いで患者を８時間迫跡調査する８時間評価日であった。４時間および８時間評価日のそれぞれにおいて、患者は病院で投与されるまで１日の投薬を受けなかった。外来３〜７のそれぞれにおいて、患者は次の外来まで１日１回投与のために十分なモキソニジンまたはプラセボの投薬を受けた。試験薬剤またはプラセボは、症候性低血圧により用量を分割するのが正当とされるまで(１日２回の管理法となる)、単回用量（６錠）として早朝に１日１回投与された。効果測定には以下のものが含まれた：・神経内分泌物質メディエーター（ノルエピネフリン、Ｎ−末端動脈ナトリウム排泄増加性ペプチド）の血漿中濃度。・生命徴候(横臥時収縮期および弛緩期血圧、および心拍数)。・処方利尿用量の減少。試験薬剤の血漿中濃度を分析するため、３試験日（外来３、６および８）において試験薬剤投与後約０、０．５、１、１．５、２、４、６、および８時間目に血液を採取した。血漿中濃度はガスクロマトグラフィー／質量分析法を用いて測定した。一般的には、ヒト血漿の部分標本（１．０ｍＬ）に内部標準品（クロニジン・ＨＣｌ）の２５．０μＬ（１０ｐｇ／μＬ処理(working)内部溶液）を添加する。各試料を塩基性条件下で酢酸エチル中に抽出し、有機相を取り出し、血漿を捨てる。試料を０．５ＭＨＣｌで逆抽出し、有機相を捨てた。次に、試料を塩基性条件下で塩化メチレン中に抽出し、水性相を捨て、有機相を窒素流下で乾燥させた。乾燥試料残留物を３，５ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドで誘導体化し、再度蒸発させて窒素下で乾燥させた。試料をアセトニトリル５０μＬで再構成し、プラスチック製ガスクロマトグラフィーオートサンプラーバイアルに移し、ＧＣ／ＭＳシステムに注入した（１μＬ)。薬物動態特記しない限り、「平均」は幾何平均を示す。ＣＨＦ患者８人におけるモキソニジン０．１ｍｇの初回用量（外来３）の血漿中濃度−時間プロフィールを作製し、評価した。吸収は急速であり(平均ｔ_max：０．７５時間)、血漿中濃度の減少は緩やかな二相性であった。平均経口クリアランスは２８．０３Ｌ／時間であり、平均排除半減期は３．２８時間であった。モキソニジンの吸収は高血圧患者について以前に報告されたものより（平均ｔ_max ：１．０７時間）急速であった。ＣＨＦ患者の経口クリアランスは高血圧患者より低く、半減期は長かった(ＣＬ：43.58Ｌ／時間、ｔ１／２：２．０１時間 )。ポピュレーション間のクリアランスおよび半減期の差は、年齢および腎機能の差によると思われる(平均年齢ＣＨＦ：６９歳、平均年齢ＨＴＮ：４９歳)。モキソニジンのより急速な吸収および半減期の増加は、同等の用量においてＨＴＮ患者に比べてＣＨＦポピュレーションにおけるＣｍａｘの上昇をもたらすかもしれない。それにもかかわらず、外来３における血漿中モキソニジン濃度に基く外挿から、ＢＩＤ管理法を用いてもＣＨＦ患者に対する反復投与後のモキソニジンの蓄積は無視できるものと予測される。ＢＩＤ投与における予測ピーク／谷比は２０：１である。以前のデータは、ＨＴＮ患者における血漿中のピーク薬剤濃度（１時間）と最大効果（４−６時間）間の時間的移動が証明された。効果の持続時間は血漿中半減期から予測されたよりはるかに長い。両観察は、血漿中の薬剤がＣＮＳの作用部位で徐々に平衡化することを示唆する。薬力学ベースライン（Ｔ＝０）〜外来３の２時間時における起立時収縮期血圧（ＳＳＢＰ）の変化、Ｉ期表４は試験日１（外来６）における起立時収縮期血圧の投与前ベースラインからの絶対変化と変化％を示す。患者６人がプラセボを投与されており、９人がモキソニジン０．１mgを投与されていた。ピーク効果は薬剤投与後２時間目であった。ＳＳＢＰの増加傾向がプラセボ群で観察された(平均６．７ｍｍＨｇ)。この変化は病院に来る前の朝に摂取したＡＣＥインヒビターの用量の効果が減衰するためかもしれない。プラセボに比べて、モキソニジンはＳＳＢＰの低下をもたらし、平均差は−１５．６ｍｍＨｇ（−１１．９％）であった。高血圧（ＨＴＮ）患者における以前のデータと一致して、血圧のピークの低下とモキソニジンのピーク血漿中濃度との間に時間的移動が認められた。しかしながら、ＣＨＦ患者におけるピーク効果までの時間（３時間）は、ＨＴＮ患者におけるより短かった(５時間)。ＣＨＦ患者における血圧低下の持続時間は短く、投与後８時間で投与前ＳＳＢＰに戻った。作用の持続時間の短さは、反復ＱＤまたはＢＩＤ投与後の効果の蓄積が無視できることを予測させる。血漿中ノルエピネフリン（ＰＮＥ）の変化表５は患者群における投与前ベースライン〜投与後（０．１ｍｇ）２時間のノルエピネフリンの血漿中濃度の絶対変化と変化％を示す。これらの値は標準的臨床検査法を用いて得られる。モキソニジンは０．１ｍｇにおいて、外来３における投与後２時間で平均ＰＮＥの最大低下をもたらした。投与後２時間で、ＰＮＥはプラセボに比べて３０％以上低下した。モキソニジン群のＰＮＥは投与後４時間でベースラインに戻った。代表的対象における外来３および６のＰＮＥに対するモキソニジンの効果は、患者が外来３では０．１ｍｇ用量に反応しなかったが、外来６では０．３ｍｇ用量に強く反応したことを示した。しかしながら、外来６における投与前ＰＮＥはベースラインに比べて上昇していた。同様に、モキソニジン投与患者８人中５人の外来６におけるベースラインＰＮＥが外来３のベースラインＰＮＥに比べて上昇していたが、プラセボ投与対象では５人中１人のみに上昇がみられた。ＣＨＦ患者における最高ＰＮＥ低下までの時間（２時間）はＨＴＮ患者で報告されたものより（６時間）短かった。ＣＨＦ患者における効果の持続時間が短いことは、モキソニジンのＱＤ投与およびＢＩＤ投与が２４時間間隔以上のＰＮＥの抑制を持続しないであろうことを示唆する。モキソニジン０．１ｍｇＢＩＤ後の代表的対象におけるＰＮＥ時間経過は初回０．１ｍｇ投与（外来３）後の時間経過とほぼ重なり合った。ＣＨＦ患者に対する急速放出モキソニジン０．１−０．６ｍｇまたは０．１− ０．２ｍｇＢＩＤ投与は、投与間隔にわたり交感神経活動の持続的低下をもたらすことができなかったが、大きな一過性の低下が多くの対象に投与した後１〜３時間で観察された。理想的には、投与管理法は、ピーク効果時に血圧の過剰な低下を伴うことなく、慢性投与後の谷におけるＰＮＥの有意な抑制を生じるはずである。これらの目的は、おそらく現在市販の急速放出製剤を用い、１日用量を増加し（０．６ｍｇ／日以上）、投与間隔を減らすことにより達成されるであろう。しかしながら、０．１〜０．６ｍｇ投与後の効果の持続時間が４〜８時間であることは、最適投与間隔が少なくともＱＩＤであろうことを示唆する。しかしながら、ＱＩＤ投与は患者のコンプライアンスに問題があり実用的でなく、高いピーク／谷効果比をさらに悪化させるかもしれない。例えば、複数回投与管理法に対して患者のコンプライアンスがないことにより活性物質の利点が得られない可能性があり、高いピーク／谷効果比を悪化させるのかも知れない。上記および本明細書に記載していないさらなるデータに基いて、非急速放出製剤によるモキソニジンの投与は、ピーク／谷比を低下させるが、交感神経抑制を持続させる実用的な方法を提供するのに必要である。症候性低血圧はモキソニジン投与後１〜３時間に観察される、交感神経活動の急で一過性の低下により促進されるかも知れないため、モキソニジンの副作用プロフィールも非急速放出製剤により改善されるはずである。以下の実施例により本発明をさらに例示する。製剤例１の組成活性化合物の持続放出は、ハイドロコロイドマトリックスの原理に基く。該マトリックスはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ 2208（２％、２０℃で15000mPas）により形成される。乳糖とリン酸カルシウムの混合物を担体として用いた。活性化合物の遊離はこれら３成分間の割合を変えることにより調節された。バッチ分析試験は混合時間の変動に対して製剤が高い感受性があることを示した。混合時間の増加は不均一な潤滑剤の分散をもたらす傾向があり、錠剤の硬さが不十分になる原因となる。実施例１製造工程プラネタリーミキサー中で内部粉末の混合、顆粒化、５０℃で一夜、トレイ乾燥、振動式グラニュレーターを用いて乾燥製粉(ふるい−１ｍｍ)、外部粉末の添加、および３０分間タンブル混合、および圧縮。実施例１バッチ分析実施例２眼錠（0.635mg）実施例１では治療効果が遅延したため(データ含まず)、初期用量を持続放出製剤と組み合わせることを決定した。データが示すように(本明細書には含まず)、モキソニジン標準急速放出錠に比べて有意な血圧低下が投与後１時間でみられた。「眼錠」は特別な種類のプレスコーティング錠であり、円形の凹凸粒（直径６ｍｍ）をプレスして、横断面が「Ｕ」型で該粒が完全には被われていない直径９ｍｍの円形コートとする。該コートは急速放出剤形中に初期用量（０．１ｍｇ）を含む。該コートは崩壊促進剤（クロスポビドン５％、コーンスターチ５％）含量が高いため３０〜９５秒以内に崩壊する。該粒は持続剤形（０．５３５mg）を保つ。持続放出に必要な少量のＨＰＭＣ22 08(最大５％)、を内部粉末中に担体として加え、顆粒化のための十分量の液体の取り込みを促す。錠剤は湿気から守るためコーティングされた。実施例２製造工程モキソニジン−眼錠プラネタリーミキサー中で内部粉末を混合、顆粒化、５０℃で一夜トレイ乾燥、振動グラニュレーターを用いて乾燥製粉(ふるい−０．７５ｍｍ)、外部粉末の添加、３０分間タンブル混合(ＨＰＭＣ20分間＋ステアリン酸マグネシウム１０分間)、圧縮、スプレーガン（０．８ｍｍノズル）にて該粒を１５％懸濁液でコーティング、プラネタリーミキサー中で内部粉末を混合、顆粒化、５０℃で一夜トレイ乾燥、振動グラニュレーターを用いて乾燥製粉(ふるい−０．７５ｍｍ）、外部粉末の添加および３０分間タンブル混合、圧縮、スプレーガン（０．８ｍｍノズル）にて該粒を１５％懸濁液でコーティング。実施例２バッチ分析下記の、実施例3-6に記載の手順と実質的に同様の手順を用いて、実施例3-1〜 3-5の製剤を製造し、3-6に記載のごとくコーティングした。実施例3-1 実施例3-2 実施例3-3 実施例3-4 実施例3-5 実施例3-6 実施例３製造工程プラネタリーミキサー中で内部粉末を混合、顆粒化、５０℃で一夜トレイ乾燥、振動グラニュレーターを用いて乾燥製粉(ふるい−１ｍｍ)、外部粉末の添加および３０分間タンブル混合、圧縮、およびスプレーガン（０．８ｍｍノズル）にて該粒を１５％懸濁液でコーティング。実施例3-6 バッチ分析実施例１、２、および3-6に記載の製剤を、高血圧患者に対する限定臨床試験において評価した(データ含まず)。実施例１の製剤を、高血圧患者８人に対する試験において０．２５ｍｇ急速放出錠（比較例Ａ）と比較した。血漿中濃度は既知のＧＣ/ＭＳ方法論を用いて測定された。実施例１に記載の製剤では、投与後２〜３時間で最高血漿中濃度に達した。より高い用量では、実施例Ａに比べて血漿中濃度の最大値が６０％増加した(2.25 ±１ng)。これら動態データは血圧低下と一致する。実施例１では実施例Ａに比べて収縮期および弛緩期血圧の最大低下が５０％高かった(投与後５〜６時間で起きた)。弛緩期血圧が１０mmHgと等しいかまたはそれ以上低下する時間と定義した作用期間は両モキソニジン製剤で有意な差がなかった。口腔乾燥症および疲労の程度も同じであった。両製剤に対する許容性は良好であった。健常ボランティア４人を用いる臨床試験において、実施例２記載の「眼錠」の動態的挙動を0.25mg急速放出錠（比較例Ａ）と比較した。血漿中濃度は既知のＧＣＩＭＳ方法論を用いて測定した(例えば、Trenkら、J.Clin.Pharmacol.,27,988 -993(1987)、およびKirchら、Clinical Pharmacokinetics,15,245-253(1988)参照)。「眼錠」では、実施例Ａに比べて１ng/mL以上の血中レベルの期間が２．５倍であったが、最高血漿中濃度はほぼ一定のままであった。効果の発現は初期用量に本質的に影響されなかった。患者が少数であること、およびデータに変動性があることから、血圧低下のパラメーター期間の評価は適切とは考えられなかった。ボランティア２人に対する試験は実施例3-6製剤の動態データについてのみ実施し、上記で得られた限定された臨床的動態データと共に報告する。＊相対的バイオアベイラビリティは標準剤形における同一用量の理論的ＡＵＳ値を計算することにより決定した。急速放出製剤のＡＵＳ値＝１００％。米国特許第5422123号に記載の手順に本質的に従って(この内容は本明細書の一部を構成する)、実施例４(4-1および4-2)、５および６を三層錠として製造した。実施例4-1 全体の組成錠剤総重量：297.01 直径（mm）：８厚さ（mm）：6.2実施例4-2 全体の組成錠剤総重量：297.0 直径（mm）：８厚さ（mm）：6.2実施例５全体の組成錠剤総重量：297.02 直径（mm）：８厚さ（mm）：６.2実施例６全体の組成錠剤総重量：297.02 直径（mm）：８厚さ（mm）：6.2実施例６バリアー混合物実施例６活性混合物In vitro薬剤放出（Ph.Eur.2nd Ed．V.5.4,装置２、水500mL、100rpm、37℃）実施例4-1、4-2、５および６の製剤を限定臨床試験において評価した。この試験の目的は、（１）４種類の異なる制御放出モキソニジン製剤の単回用量投与後のバイオアベイラビリティを比較するためのデータを得ること、および（２）さらに５人の対象において該製剤の１つに対する食物の影響を試験することであった。該製剤（３人には0.3mg錠として投与、１人には各0.1mgを含む錠剤３錠を投与）をモキソニジン0.2mg/錠を含む市販の急速放出放出製剤と比較した (比較例Ｂ)。材料と方法モキソニジン0.3mg/錠を含む実施例4-1、4-2、および６記載の製剤、およびモキソニジン0.1mgを含む実施例５の製剤を使用した。本試験は、一夜絶食後に単回用量を投与する５試験期間からなるオープン、無作為化、７日ウォッシュアウトデザインで実施した。最初の４試験期間は、比較例Ｂ、実施例６、実施例4-2、および実施例５記載の製剤を含む４方向クロスオーバーデザインで実施した。第５期間では、同じ対象に実施例4-1記載の製剤を単回用量投与として与えた。試験ポピュレーションはいずれかの性の、絶食した健常対象１０人からなった。実施例６記載の製剤については、さらに５人の対象の対応群において米国食品医薬品局（ＦＤＡ）高脂肪朝食を摂取後に投与することにより試験した。各試験期間中に、対象は単回経口用量と室温の水道水240mLを摂取した。モキソニジンを定量するため、比較例Ｂでは該用量投与前から投与後12時間まで、また本発明の製剤については投与後22時間までの種々の時間で15血液試料を回収した。血漿中モキソニジン濃度は下記のごとく定量限界（Ｌ０Ｑ）が0.025ng/mLであるＧＣ/ＭＳ法を用いて測定した。ヒト血漿の部分標本（１．０ｍＬ）に内部標準(クロニジン.ＨＣｌ）２５．０ μＬ（10pg/μＬ処理内部溶液）を添加する。各試料を塩基性条件下で酢酸エチル中で抽出し、有機層を取り出し、血漿を捨てる。試料を０．５ＭＨＣｌで逆抽出し、有機層を捨てる。次に、試料を塩基性条件下で塩化メチレン中で抽出し、有機層を窒素流下で乾燥させる。乾燥試料残留物を３，５ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドで誘導体化し、再度蒸発させて窒素下で乾燥させた。試料をアセトニトリル５０μＬで再構成し、プラスチック製ガスクロマトグラフィーオートサンプラーバイアルに移し、ＧＣ/ＭＳシステムに注入した(１μＬ )。製剤の試験データは、表１に示す真の含有量に従ってモキソニジン0.3mgに対して標準化した(基準品の真の含有量は表示含有量（すなわち0.2mg）に等しいと仮定する)。表１．製剤の表示および真のモキソニジン含有量。該製剤の真の含有量は表示含有量の９４〜１０９％であった。各製剤の最高血漿中濃度（Ｃ_max）は、含有量を修正したデータから得た。血漿中濃度下面積対最終定量可能濃度までの時間曲線（ＡＵＣ_O-tlast）は直線台形標準を用いて計算された。見かけの排除速度定数（λ）はｌｏｇ−直線変換濃度対時間曲線の終末部分の直線回帰により計算され、ＡＵＣを無限大に外挿するのに用いた(ＡＵＣ_O- _∞)。プラト一時間ｔ_50%Cmaxは、血漿中濃度がＣｍａｘの５０％より高い時間の長さに一致する。本発明の各製剤の比較製剤Ｂに対する相対的バイオアベイラビリティは上限（Ｆ_rel(1)）および下限（Ｆ_rel(2)）を示す以下の２つのやり方で計算した。１. Ｆ_rel(1)＝ＡＵＣ_{O-inf Example}/ＡＵＣ_{O-inf comparative B} ２. Ｆ_rel(2)＝[ＡＵＣ_{O-tlast Example}＋(Ｃ_{tlast Example}/λ_{comparative B}) ]/ＡＵＳ_{O-inf Comparative Example} _B(ここで、ＡＵＳ_{O-inf Comparative Exam} _{ple B} は用量差を説明するために０．３mgに対して標準化された)。本発明製剤間の平均の比に対する点推定値および９０％信頼間隔は対（つい）ＡＮＯＶＡを用いてｌｏｇ−変換Ｃ_maxおよびＡＵＣ_O-tlast値に基づいて計算した。実施例６および５記載の製剤は、ｌｏｇ−変換データの比の９０％信頼間隔が０．８〜１．２５内となるときに生物学的に等価であると判定した。結果および考察比較製剤および本発明製剤について個々の血漿中濃度対時間曲線を作製した。対象１人の血漿中濃度(実施例4-2を用いる治療において)は、６および１２ｈにおいて、ＰＫパラメータおよび平均値に対する強い影響と一致する例外的な高値を示した。これら２濃度はデータおよびＰＫ分析から除外した。ＰＫパラメーターを表２および３に列挙する。本試験でみられた比較例Ｂに対するＰＫパラメーター（括弧内に示す値）は、文献（１）に記載のものと同様であった：Ｃ_max１．２９±０．３２（２．１４±０．４）ng/mL、ｔ_max０．７４ ±０．３５（中央値０．５）ｈ、ＡＵＣ_O-tlast4．１±１．９（５．８０．２） ngh/mL、およびｔ_1/2２．１２±０．５８（２．０６±０．１０）ｈ。全発明製剤は、in vitroでの放出が遅いことと一致して、急速放出製剤（Ｃ_max３．２± ０．４ng/mL標準化用量）より有意に低いＣ_max、値を示し、血漿中レベルの延長もより長かった。全発明製剤は急速放出製剤と比較して非常に良好な相対的バイオアベイラビリティを示した。本試験においてモキソニジンに対して見られた対象内変動性は一般にＣ_max、よりＡＵＸに対してのほうが低かった。対象の半分はＣ_max、の比較的大きな変動性を示した。ＡＵＸについては、対象１人が他の対象に比べて高い変動性を示した。絶食および摂食状態における実施例６記載の製剤に対する試験は異なる対象について行つたため、ＰＫパラメーターは直接比較できない。しかしながら、該パラメーターは、摂食状態におけるＡＵＣ値が幾分低いが同じ範囲内にあると思われた。実施例６（０．３ｍｇ）および実施例５（０．１ｍｇを３錠投与）記載の製剤の濃度−時間プロフィールは重ね合わせることができるようであり、生物学的等価性を示唆した。表２：絶食時における処置に対するＰＫパラメータのまとめ。「平均」はＣ_max ＡＵＣおよびＦ_relの幾何平均、ｔ_maxおよびｔ_50%Cmaxの中央値を表す。試料サイズ：１０。表３：摂食時における処置に対するＰＫパラメータのまとめ。「平均」はＣ_max およびＡＵＣ、ｔ_maxの中央値の幾何平均を表す。試料サイズ：５。市販の急速放出参考製剤に対して試験した本発明の４種類すべてのモキソニジン製剤は、単回用量投与後に濃度対時間プロフィールにおいてプラトーを示した。本発明のすべての製剤により、Ｃ_max、の対象間変動性の減少、および非常に良好な相対的バイオアベイラビリティが達成された。さらに、本発明のすべての製剤では２、３の副作用が例外的に観察された。モキソニジン０．３ｍｇを含む実施例６記載の製剤と各０．１ｍｇを含む錠剤３錠を投与した実施例５の間で統計的に有意な差はみられなかった。実施例4-1 記載の製剤は実施例4-2および６記載の製剤より高い血漿中濃度とより速い吸収を示し、より高い相対的バイオアベイラビリティをもたらした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．鬱血性心不全を治療する方法であって、そのような治療を要する哺乳動物に対し有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を経口または埋め込み非急速放出製剤の形で投与することを含む方法。２．該製剤の単位用量がモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩約０．０１ｍｇ〜約３．０ｍｇである請求項１記載の方法。３．該非急速放出製剤が経口投与剤形である請求項２記載の方法。４．該経口投与剤形が遅延放出系または持続放出系である請求項３記載の方法。５．該経口投与剤形が持続放出系である請求項４記載の方法。６．該持続放出系が制御放出系または延長放出系である請求項５記載の方法。７．該経口投与剤形が拡散系または溶解系、またはその組み合わせである請求項３記載の方法。８．該経口投与剤形が拡散系である請求項７記載の方法。９．該拡散系がリザーバー系またはマトリックス系である請求項８記載の方法。１０．有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を１またはそれ以上の担体、希釈剤、または賦形剤とともに含み、該モキソニジンの非急速放出をもたらす経口または埋め込み医薬製剤。１１．該非放出製剤が経口投与剤形である請求項１０に記載の製剤。１２．単位用量がモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩約０．０１ｍｇ〜約３．０ｍｇである請求項１１記載の製剤。１３．該経口投与剤形が遅延放出系または持続放出系である請求項１２記載の製剤。１４．該経口投与剤形が持続放出系である請求項１３記載の製剤。１５．該持続放出系が制御放出系または延長放出系である請求項１４記載の製剤。１６．該経口投与剤形が拡散系または溶解系、またはその組み合わせである請求項１２記載の製剤。１７．該経口投与剤形が拡散系である請求項１６記載の製剤。１８．該拡散系がリザーバー系またはマトリックス系である請求項１７記載の製剤。１９．該拡散系がマトリックス系である請求項１８記載の製剤。２０．重量比で乳糖０〜４０％、リン酸カルシウム０〜８５％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９〜６５％、およびモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩０．０５〜２．０％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤および担体を含む請求項１９記載の製剤(ただし、乳糖およびリン酸カルシウムの少なくとも一つが存在する)。２１．該経口投与剤形がバリアービークル内に配置された核を含む錠剤である請求項２０記載の製剤(ここで、ａ）該核は核に対し重量比で乳糖９〜４０％、リン酸カルシウム０〜４０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９〜６５％、ポリビニルピロリドン２〜８％、ステアリン酸マグネシウム０．１〜２％、およびモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩０．０５〜２．０％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤、および担体を含み、ｂ）該バリアービークルはバリアービークルに対し重量比で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３０〜５０％、乳糖３０〜５０％、ポリビニルピロリドン２〜８％、ステアリン酸マグネシウム０．１〜２％、およびモキソニジン０〜０．１％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤、および担体を含む (ここで、該バリアービークルは該核の表面の一部を被う))。２２．平均血漿中排除半減期が６〜１６時間となるようにモキソニジンおよびその医薬的に許容される塩を１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤および担体と共に含む経口非急速放出製剤。２３．平均血漿中排除半減期が７〜１５時間である請求項２２記載の製剤。２４．最高血漿中濃度までの平均時間が２．５〜５時間となるようにモキソニジンおよびその医薬的に許容される塩を１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤および担体と共に含む経口非急速放出製剤。２５．最高血漿中濃度までの平均時間が２．５〜４．０時間である請求項２４記載の製剤。２６．鬱血性心不全を治療する方法であって、そのような治療を要する哺乳動物に対し有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を平均血漿中排除半減期が６〜１６時間となるような経口非急速放出製剤の形で投与することを含む方法。２７．平均血漿中排除半減期が７〜１５時間である請求項２６記載の方法。２８．高血圧を治療する方法であって、そのような治療を要する哺乳動物に対し有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を平均血漿中排除半減期が６〜１６時間となるような経口非急速放出製剤の形で投与することを含む方法。２９．平均血漿中排除半減期が７〜１５時間である請求項２８記載の方法。３０．鬱血性心不全を治療する方法であって、そのような治療を要する哺乳動物に対し有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を最高血漿中濃度までの平均時間が２．５〜５時間となるような経口非急速放出製剤の形で投与することを含む方法。３１．最高血漿中濃度までの平均時間が２．５〜４時間である請求項３０記載の方法。３２．高血圧を治療する方法であって、そのような治療を要する哺乳動物に対し有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を最高血漿中濃度までの平均時間が２．５〜５時間となるような経口非急速放出製剤の形で投与することを含む方法。３３．最高血漿中濃度までの平均時間が２．５〜４時間である請求項３２記載の方法。３４．経口非急速放出医薬の製造における４−クロロ−５−（イミダゾリン −２−イル(アミノ)−６−メトキシ−２−メチルピリミジン、またはその医薬的に許容される塩の使用。３５．該医薬が鬱血性心不全の治療に有用である請求項３４記載の使用。３６．有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を１またはそれ以上の担体、希釈剤または賦形剤と共に含み、該モキソニジンの非急速放出をもたらす経口または埋め込み医薬製剤。３７．該非急速放出製剤が経口投与剤形である請求項３６記載の製剤。３８．単位用量がモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩約０．０１ｍｇ〜約２．０ｍｇである請求項３７記載の製剤。３９．該経口投与剤形が遅延放出系または持続放出系である請求項３８記載の製剤。４０．該持続放出系が制御放出系または延長放出系である請求項３９記載の製剤。４１．該経口投与剤形が拡散系または溶解系、またはその組み合わせである請求項３８記載の製剤。４２．該拡散系がリザーバー系またはマトリックス系である請求項４１記載の製剤。４３．重量比で乳糖０〜４０％、リン酸カルシウム０〜８５％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９〜６５％、およびモキソニジン０．０５〜２．０％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤および担体を含む請求項４２記載の製剤(ただし、乳糖およびリン酸カルシウムの少なくとも一つが存在する)。４４．該経口投与剤形がバリアービークル内に配置された核を含む錠剤である請求項４３記載の製剤(ここで、ａ）該核は、核に対し重量比で乳糖９〜４０％、リン酸カルシウム０〜４０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９〜６５％、ポリビニルピロリドン２〜８％、ステアリン酸マグネシウム０．１〜２％、およびモキソニジン０．０５〜２．０％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤、および担体を含み、ｂ）該バリアービークルはバリアービークルに対し重量比で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３０〜５０％、乳糖３０〜５０％、ポリビニルピロリドン２〜８％、ステアリン酸マグネシウム０．１〜２％、およびモキソニジン０〜０．１％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤、および担体を含む (ここで、該バリアービークルは該核の表面の一部を被う))。４５．４−クロロ−５−(イミダゾリン−２−イル(アミノ)−６−メトキシ− ２−メチルピリミジンまたはその医薬的に許容される塩を活性成分として含む鬱血性心不全を治療するのに適合した医薬製剤。４６．有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を１またはそれ以上の担体、希釈剤または賦形剤と共に含み、該モキソニジンの非急速放出をもたらす経口または埋め込み医薬製剤。４７．該非急速放出製剤が経口投与剤形である請求項４６記載の製剤。４８．単位用量がモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩約０．０１ｍｇ〜約２．０ｍｇである請求項４７記載の製剤。４９．重量比で乳糖０〜４０％、リン酸カルシウム０〜８５％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９〜６５％、およびモキソニジン０．０５〜１．５％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤および担体を含む請求項４８記載の製剤(ただし、乳糖およびリン酸カルシウムの少なくとも一つが存在する)。５０．該経口投与剤形がバリアービークル内に配置された核を含む錠剤である請求項４９記載の製剤(ここで、ａ）該核は核に対し重量比で乳糖９〜４０％、リン酸カルシウム０〜４０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９〜６５％、ポリビニルピロリドン２〜８％、ステアリン酸マグネシウム０．１〜２％、およびモキソニジン０．０５〜２．０％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤、および担体を含み、ｂ）該バリアービークルはバリアービークルに対し重量比で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３０〜５０％、乳糖３０〜５０％、ポリビニルピロリドン２〜８％、ステアリン酸マグネシウム０．１〜２％、およびモキソニジン０〜０．１％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤、および担体を含む (ここで、該バリアービークルは該核の表面の一部を被う))。５１．欝血性心不全を治療する方法であって、罹患患者に対し４−クロロ−５ −(イミダゾリン−２−イル(アミノ)−６−メトキシ−２−メチルピリミジンまたはその医薬的に許容される塩を経口非急速放出製剤の形で投与することを含む方法。５２．有効量のモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩を１またはそれ以上の担体、希釈剤または賦形剤と共に含み、該モキソニジンの非急速放出をもたらす経口または埋め込み医薬製剤。５３．該非急速放出製剤が経口投与剤形である請求項５２記載の製剤。５４．単位用量がモキソニジンまたはその医薬的に許容される塩約０．０１ｍｇ〜約３．０ｍｇである請求項５３記載の製剤。５５．該経口投与剤形が遅延放出系または持続放出系である請求項５４記載の製剤。５６．該経口投与剤形が持続放出系である請求項５５記載の製剤。５７．該経口投与剤形が拡散系または溶解系、またはその組み合わせである請求項５６記載の製剤。５８．該拡散系がリザーバー系またはマトリックス系である請求項５７記載の製剤。５９．重量比で乳糖０〜４０％、リン酸カルシウム０〜８５％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９〜６５％、およびモキソニジン０．０５〜２．０％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤および担体を含む請求項５８記載の製剤(ただし、乳糖およびリン酸カルシウムの少なくとも一つが存在する)。６０．該経口投与剤形がバリアービークル内に配置された核を含む錠剤である請求項５９記載の製剤(ここで、ａ）該核は核に対し重量比で乳糖９〜４０％、リン酸カルシウム０〜４０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９〜６５％、ポリビニルピロリドン２〜８％、ステアリン酸マグネシウム０．１〜２％、およびモキソニジン０．０５〜２．０％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤、および担体を含み、ｂ）該バリアービークルはバリアービークルに対し重量比で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３０〜５０％、乳糖３０〜５０％、ポリビニルピロリドン２〜８％、ステアリン酸マグネシウム０．１〜２％、およびモキソニジン０〜０．１％を含み、所望により１またはそれ以上の希釈剤、賦形剤、および担体を含む (ここで、該バリアービークルは該核の表面の一部を被う))。