KR20000016406A - 울혈성 심장 마비 치료용 제제 및 방법_ - Google Patents

울혈성 심장 마비 치료용 제제 및 방법_

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KR20000016406A
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존 엘. 맥네이
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 경구 또는 이식용 비즉시 방출 제제, 및 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일-아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘 유효량을 비즉시 방출 제제로서 투여하는 것을 포함하는 울혈성 심장 마비의 치료 방법을 제공한다.

Description

울혈성 심장 마비 치료용 제제 및 방법
〈상호 참조〉
본 출원은 1996년 7월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/659,463호의 일부 계속 출원이다.
울혈성 심장 마비 (CHF)는 심장이 말초 대사 요구에 응하여 적절한 영양 및 노폐물 제거를 위해 충분한 혈액을 공급할 수 없는 상태로 정의될 수 있다. 이 용어는 호흡곤란증, 피로, 폐울혈, 거대 심장 및 말단 부종을 포함할 수 있는 증후의 합병증을 의미한다. CHF는 장기간 또는 심각한 심장 또는 순환계 결함의 최종 결과이다. 이는 종종 장기간 지속된 고혈압, 급성 심근 경색, 심장 판막 질병, 특발성 심근 질환 및 여러 가지 2차 손상에 의해 유발된다. CHF 발병률은 증가하고 있으며, 65세 이상의 환자의 가장 빈번한 입원 사유이다.
증후군 초기에, 심장 및 말초 조절 메카니즘 모두가 작용하여 펌프의 일차적 마비를 상쇄시키는 것을 돕는다. 이를테면, 심박 도수 증가, 좌심실 부피 및 압력이 상승할 수 있고, 심장이 팽창하고(하거나) 비대 (통상적으로 리모델링 과정으로 불림)해질 수 있다. 말단에서 혈액 부피가 증가하고, 나트륨 및 물이 보유되고, 교감 신경계 활성의 반사적 증가는 동맥 및 정맥 톤을 증강시키고 심장의 수축을 증가시킨다. 주로 증가된 교감 신경계 활동의 결과로서, 노르에피네프린, 레닌, 뉴로펩티드 Y (NPY), 안지오텐신 II, 알도스테론, 바소프레신 및 심방의 나트륨 이뇨 인자를 포함하는 일련의 신경 호르몬이 혈장에서 증가된다. 이러한 보상 변화는 함께 작용하여 뇌 및 심장과 같은 바이탈 베드의 관류를 유지시킨다. 이러한 강력한 메카니즘이 만성 CHF 상태에서는 원래 급속한 혈액량의 손실 (예를 들면, 출혈)에 대해 방어하도록 일어날 수 있지만, 보상 메카니즘의 계속된 활동 (특히, 교감 신경계)은 심장이 혈액을 배출하는 것을 더욱 어렵게 함으로써 효과적인 심장 기능을 방해하도록 작용할 수 있다. 더우기, 말초 신경 호르몬의 부적절한 증가는 폐 및 말단 부종, 희박 저나트륨혈증 및 저칼륨혈증과 같은 많은 증후의 악화를 초래한다.
특히 신경 호르몬계의 활성화는 환자 상태의 감퇴에 이르는 싸이클을 영속시킬 수 있는 양성 피드백 루프의 유지에 기여할 수 있다. 예를 들면, 증가된 교감 신경계 톤은 심장 박동, 근세포 괴사 및 비대를 직접적으로 증가시켜 증가된 심근 리모델링, 증가된 십벽 장력 및 심장 확장 기능 이상을 야기하여 심장 마비를 초래한다. 교감 신경계의 증가된 활동은 에피네프린, 노르에피네프린 및 레닌 방출도 또한 자극하고, 이는 심실 배출을 더욱 방해하고, 신장으로의 혈류를 감소시킨다. 이는 레닌-안지오텐신계의 활성화에 대해 추가의 자극으로서 작용하고, 순환은 영속된다. 현재 임상적으로, CHF 환자가 증가된 교감 신경계 활성화 및 노르에피네프린 및 레닌의 증가된 혈장 농도를 나타낸다는 것 및 신경 호르몬의 과도한 증가가 예후인자라는 것이 잘 알려져 있다.
증후군의 복잡성으로 인하여 많은 약물학적 처치가 개발되어 왔다. 이들은 디기탈리스, β-아고니스트 및 포스포디에스테라제 억제제와 같은 심장을 직접 자극하는 약물로부터 질산염, 특정 칼슘 채널 차단제, ∝ 차단제와 같은 말초 혈관을 직접 이완시키는 화합물 및 히드랄라진과 같은 혈관을 직접 확장시키는 작용을 하는 약물의 범위이다. 그러나, CHF를 치료하는데 있어서 오늘날까지의 최상의 결과는 어느 정도 상기 언급된 양성 피드백 주기를 방해하는 작용제를 사용하여 성취되어 왔다. 과량의 신경 호르몬 활성화의 억제는 특히 이로운 것으로 여겨진다. 그리하여, ACE 억제제는 치료에 유용한 보조제이고, 현재 이러한 장애를 갖는 거의 모든 환자에 권유되고 있다. 수축을 자극하고 혈압을 유지시키는 교감 신경계의 보상 기능을 직접 방해한다는 것이 CHF를 악화시킨다고 오랫 동안 생각되어 왔기 때문에 β-차단제의 최근의 시도는 흥미롭다. 사실, 그러한 작용제를 현명하게 사용하는 것은 국소 빈혈에 대항함으로써 특히 심근 질환에 이로운 것으로 입증되어 왔다. 더우기, 부신돌롤 및 카르베딜롤과 같은 특정 β-차단제도 혈장 레닌 및 노르에피네프린을 감소시킨다. 비록 그렇더라도, 최상의 약물 치료 전형은 단지 약 10 내지 15 %의 생존이 향상되었고, CHF에서의 전체 질병률 및 치사율은 불량한 상태로 남아있다. 사실 NYHA (New York Heart Association) 분류 III 및 IV CHF 환자에서, 중추신경 및 말초 신경에서의 노르에피네프린 교체는 최적 디기탈리스 및 ACE 억제제로 치료함에도 불구하고 여전히 현저하게 증가하였다.
많은 임상 의학자들은 CHF를 신경 호르몬 장애로서 생각하기 시작했다. 따라서, 중추 신경계를 통해 작용하여 교감 신경 구동을 방해하고, 병적 심장 및 말단에 대한 부수적인 신경 호르몬 자극이 CHF 환자의 질병률 및 치사율에 유리하게 영항을 미칠 것이다. 흥미롭게도, 이 가설은 충분히 시험되지 않았다. 클로니딘 (clonidine)을 임상 시험에서 검토하였으나, 단지 13명의 환자만 등록되었고, 치료 기간은 상대적으로 짧았다 (12주) (Giles et al., Angiology, 38, 537-548 (1987)). 그럼에도 불구하고, 심장 박동의 감소, 배출 부분의 증가 및 기능 상태의 향상을 포함하여 유리한 경향이 기록되었다.
CHF의 병태 생리학에서 교감 신경계의 국소 및 전신 활성화의 중요성에 관해 현재 알려진 것을 바탕으로, 목소니딘이 강력하게 이로운 치료제로서 시사되었다 (Mangiapane et al., FASEB, 9, 265 (1995), Michel et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 20, Supp. 4, 524-530 (1992)).
증가된 심장 수축기 및 심장 확장기 혈압이 심근 경색, 관상 동맥 질병 및 발작과 같은 심혈관 장애에 대한 주요 위험 인자이다. 특히 고혈압이 발작 위험에 관계된다고 잘 인식되어 있는 반면에, 고혈압이 관상 동맥 심장병에 증가된 혈청 지질과 같이 동등한 정도로 중요한 위험 인자이기도 하다는 것은 덜 알려져 있다. 통상적으로, 고혈압은 심장 수축기 및 (또는) 확장기 혈압이 140/90 mm Hg 이상으로 증가하는 것으로서 정의되며, 가장 일반적인 심혈관 질병이다. 미국에서만, 약 2천만 내지 4천만명이 고혈압의 치료를 필요로 하고 있다. 통상의 이용가능한 요법은 효소 억제 물질, 이뇨제, 혈관 확장제, 베타 차단제, 중추 부교감 신경 물질 및 Ca++채널 길항제를 전환시키는 것을 포함한다. 혈압은 혈관 저항, 혈관내 부피, 심장 배출 및 혈관의 수축 상태의 함수이다. 많은 생리학적 계가 혈관내 부피의 항상성을, 주로 신장에서의 염분 및 수분 배설을 통해 조절하는데 관여한다. 심장 배출은 심장 고유 인자 및 외부 인자 및 교감 신경계 모두에 의해 조절된다. 혈관의 수축 상태는 혈관 고유 인자, 교감 신경계, 내피 세포로부터의 이완 인자, 레닌-안지오텐신 계 (RAS) 및 유체 평형에 의해 결정된다. RAS는 신체가 유체, 전해질 평형 및 혈압을 조절하는 주요 수단이다. 이는 호르몬, 효소 및 자율 신경계 신호의 변화를 포함하는 복합 항상성의 부분이다. RAS의 중요한 생리학적 최종 생성물은 펩티드 8개로 된 안지오텐신 II이다. RAS의 생리학적 활성화는 혈액량의 급손실 및 나트륨의 보다 점진적인 손실에 대해 생명체를 보호하도록 진화된 매우 발달된 계이지만 원시적인 것으로 볼 수 있다. 따라서, 안지오텐신 II는 바이탈 베드의 관류 압력을 증가시키고, 나트륨 및 물의 재흡수를 촉진한다. 후자의 영향은 신장에서의 알도스테론 및 바소프레신의 작용을 통해 일어난다.
국소 RAS의 과활동으로 만성 고혈압과 관련된 목적-기관 비정상성을 설명할 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 II는 평활근 세포 성장 및 분화의 중요한 매개체로 공지되어 있다. 따라서, 안지오텐신 II는 기계적 수단에 의한 혈관벽 손상에 동반되는 혈관 증식 반응 (즉, 혈관 형성) 또는 장기간에 걸쳐 증가된 계 압력을 매개할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 안지오텐신 II는 사구체 기능의 중요한 조절자이고, RAS의 과활동은 의심의 여지 없이 당뇨병성 신장병 및 과여과 사구체 신장병과 같은 신장병의 발병 및 진행에 있어서 중요한 인자이다.
두 효소, 레닌 및 안지오텐신 전환 효소 (ACE)는 주로 안지오텐신 II 생산의 원인이며, 전신에 걸쳐 광범위하게 분포되어 있다. 레닌 및 프로레닌이 신사구체 인접 (JC) 세포에서 합성되고 순환계 중으로 방출되지만, 보다 최근의 데이터는 광범위한 분포를 강하게 시사하고 있다. 예를 들면, 레닌 및(또는) 그의 mRNA가 뇌 혈관, 뇌하수체 전엽, 부신 피질, 신장, 난소, 자궁 및 심장에서 발견되고 있다. 레닌은 증가된 사구체 압력 및 나트륨 적재 증가 뿐만 아니라 안지오텐신 II에 의한 피드백 억제도 받는다.
ACE는 주로 폐의 모세 혈관 내면과 관련하여 발견되는 디펩드성 카르복시펩티다아제이다. 또한, 이것은 레닌처럼 광범위하게 분포하고, 혈관, 심장, 신장, 장관 및 간에 위치한다. ACE는 안지오텐신 I으로부터 말단 디펩티드의 제거를 매개하며, 브래디키닌의 분해도 또한 촉매한다. 안지오텐신 II 합성에 있어서, ACE는 속도 제한 인자이다. 더우기, 이는 특이성이 결여되어 있는데, 유리 카르복시기를 갖는 트리펩티드 서열만을 필요로 한다 (중간체 아미노산이 프롤린이 아닌 경우에만). 따라서, 갖가지 내생 펩티드는 엔케팔린, 물질 P 및 Lys-브래디키닌을 포함하여 효소에 대한 물질이다.
신장에서의 사구체 인접 (JC) 세포로부터의 레닌 방출은 JC 세포상의 안지오텐신 II의 직접 작용에 의해 억제된다. 또한, 안지오텐신 II는 나트륨 보유를 증가시키고 신장에서의 칼륨 배출을 증가시키는 알도스테론 분비를 자극한다. 나트륨 보유가 증가함에 따라, 혈관 내부 부피가 증가하고, 따라서 레닌 분비가 억제된다. 이러한 피드백 고리는 장기 (부피), 단기 (안지오텐신 II를 순환시킴) 및 초단기 (JC 내부 세포 안지오텐신 II)로 나뉜다. 많은 약물학적 개입은 레닌 분비의 활성 물질 또는 불활성 물질이다. 구체적으로, 고혈압 치료에 사용되는 많은 약물은 직접 또는 간접으로 레닌 분비를 변화시킨다. 이 효과는 고혈압 치료에 사용되는 의약의 효과를 상쇄하거나 증가시킨다.
레닌 및 안지오텐시노겐은 혈관벽 및 뇌에도 또한 위치한다. 이는 외부 신장 레닌-안지오텐신계 (RAS)로서 표현된다. 따라서, 고혈압 환자에서의 낮은 레닌 수준 및 생리적 자극에 대한 비-반응성은 고활성 혈관외의 레닌계 존재에 의해 방해될 수 있다.
레닌-안지오텐신 계를 방해하는 작용제를 15년에 걸쳐 사용하여 고혈압을 치료해 왔다.
임상적 및 치료학상 보다 성공적인 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제는 약 14년 전에 시중에 소개되었고, 경증 내지 중증의 고혈압을 치료하는데 중심이 되어 왔다. 이들을 단독 작용제 또는 이뇨제와 함께 (레닌 안지오텐신 계의 생리 기능을 고려하면, 이것이 합리적임) 사용한다. 이는 부피 및 염분 소모가 레닌 분비를 증가시키려는 경향이 있고 (부피 조절로서), 따라서, 안지오텐신 계의 억제는 혈압을 더욱 낮출 것이다.
1991년에, 중추 작용을 하는 항고혈압제인 목소니딘이 독일에서 인정되었다. 수용체-약물학 연구에서, 목소니딘이 중측 척수에서의 이미다졸린1-수용체에 대한 선택적 작용제인 것으로 나타났다.
클로니딘과 같은 우세한 알파2-아드레노셉터 작용제을 사용하는 것이 유용하기는 하지만, 진정 작용 및 구내 건조와 같은 부작용 및 비특이 효과가 높은 것으로 나타났다. 이러한 부작용은 중추 신경계 내에서 시냅스 전후의 알파2-아드레노셉터의 자극에 의해 설명된다. 추가의 연구에서, 클로니딘 및 목소니딘과 같은 중추적 작용을 하는 약물이 이미다졸린-수용체에서 결합을 통해 항고혈압 작용을 나타내는 반면, 부작용이 알파2-수용체에서의 작용에 의해 유도되는 것으로 나타난다. 임상학적 내성에 있어서의 목소니딘과 클로니딘의 차이는 알파2-수용체 보다는 이미다졸린-수용체에 대한 목소니딘의 선택성이 보다 큰 것으로 설명된다.
1991년 이후로 독일에서 인정되었으므로, 즉시 방출 제제로서 목소니딘을 투여한 상당히 광범위한 임상 실험이 이루어지고 있다. 목소니딘은 위장관으로부터 거의 완전히 흡수된다 (흡수율 〉90 %). 생체 이용율은 88 %이고, 약물은 반복 투여시에 축적되지 않는다. 동시 식품 섭취는 목소니딘의 흡수 또는 생체 이용율에 중요한 효과를 갖지 않는다. 혈장 반감기 (t1/2)는 2 내지 3 시간 사이이다. 목소니딘 0.2 ㎎을 섭취한 후의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 1 내지 3 ng/㎖이다. 최대 혈장 수준은 30 내지 180 분 내에 일어났다. 혈장 반감기와는 대조적으로, 항고혈압 효과 기간 (24 시간 이하)은 작용의 중심부 (심층 구획)로부터의 목소니딘의 보다 느린 제거에 기인할 수 있다. 목소니딘은 7 %의 낮은 혈장 단백질 결합률을 가지며, 60 %가 넘게 제거되고, 신장 경로에 의해 변화하지 않는다. 신장 기능이 손상된 환자에 있어서, 최고 혈장 농도 (Cmax), 혈장 반감기 및 0 내지 24 시간의 혈장 농도 곡선하의 면적 (AUC0-24)은 증가하지만, 축적되지는 않는다.
목소니딘은 매우 양호한 내성의 항고혈압 약물임이 밝혀졌다. 대표적인 부작용인 구내 건조가 환자의 2 내지 15 %에서 발생하지만, 통상적으로 치료 중에 개선된다. 피로, 두통 및 현기증과 같은 다른 부작용이 소수의 환자에서만 나타났다. 예리하게 투여한 후에, 노르에피네프린 및 에피네프린의 저하된 혈장 수준 및 혈장 레닌 활동이 감소하였다. 목소니딘은 혈압의 일주기성 리듬에 영향을 미치지 않는다. 치료을 중단한 후에 반발 현상이 나타나지 않았다. 목소니딘은 단독으로나, 이뇨제, 칼슘-길항제 및 ACE-억제제와 같은 다른 항고혈압 약물과 함께 양호하게 용인된다.
목소니딘은 고혈압 운전자에 적절한 의약임이 증명되었다. 이는 대사 변수에 관해서는 중립이고, 호흡 저하를 야기하지 않고, 이는 항고혈압 천식 환자의 치료에 중요하다.
임상 연구에 있어서, 목소니딘 0.2 내지 0.4 ㎎이 유효 일일 투여 범위였고, 혈압의 감소는 10 내지 20 %였다. 목소니딘의 항고혈압 효능은 6개월 이하의 비교 연구에서 뿐만 아니라 2년 이하의 개방된 연구에서도 확립되었다.
초기 연구에서, 목소니딘은 하루에 1회 0.2 ㎎ 또는 하루에 2회 0.2 ㎎의 투여량으로 투여하였고, 베이스라인으로부터의 혈압 감소는 각각 27/19 또는 29/15 mm Hg였다. 27/16 mm Hg의 유사한 혈압 감소가 2년 동안 투여한 환자 49 명에서 나타난 것은 항고혈압 유효 투여가 시간에 따라 감소되지 않았음을 증명하는 것이고, 즉, 내성이 생기지 않았다.
12개월 동안 치료를 받은 환자 141명에 있어서, 투여량을 개별적으로 적정하여 95 mm Hg의 목표하는 심장 확장기 혈압을 얻었고, 평균 혈압은 173/103 내지 151/88 mm Hg로 떨어졌다. 목소니딘 0.2 ㎎을 하루에 1회 사용하여 환자 82명 (58.2 %)을 효과적으로 치료하였고, 환자 53명 (37.6 %)은 하루에 2회 0.2 ㎎ 목소니딘, 환자 1명은 하루에 0.1 ㎎; 환자 4명은 하루에 0.6 ㎎; 환자 1명은 하루에 0.8 ㎎을 필요로 하였다. 혈압 조절은 대개 목소니딘 요법의 초기 3주 내에 일어나고, 1년의 연구 기간을 통해 일관되게 유지되었다.
9295명의 고혈압 환자에서의 감시 연구에 있어서, 목소니딘은 효능이 있고, 삶의 질을 향상시키는 안전한 항고혈압제였다. 12주 동안 치료한 후에, 혈압은 감소하였고, 심박 도수는 분 당 3회 만큼 경미하게 감소되었다. 임상 실험 변수는 요산, 글루코스, 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 경미한 감소를 제외하고는 변화하지 않은채로 유지되었다. 환자의 6.9 %에서 부작용이 보고되었다.
프래밍햄 (Framingham) 심장 연구의 결과에 따르면, 고혈압에 의해 야기된 좌심실 비대는 좋지 않은 예후를 갖는 CHF에 대한 가장 일반적인 원인이다.
바람직하게는, 항고혈압 약물은 심근 비대의 퇴행을 유도해야 하는데, 이는 종종 심장 마비를 진행시킨다. 치료 섭생이 성장 인자, 즉, 노르에피네프린 및 안지오텐신 II의 감소를 유발하고, 좌심실 비대의 퇴보를 유도한다는 몇몇 증거가 존재한다. 소규모 연구에서, 항고혈압 효과 및 좌심실 비대 퇴행 고혈압 환자 20명에서 평가하였다. 목소니딘으로 6개월 동안 치료한 후에, 혈압이 감소되었고, 좌심실 격벽 두께는 22.5 ㎜로부터 19.1 ㎜ (평균)로 상당히 감소되었다.
고혈압의 치료에 사용되는 약물, 특히 ACE-억제제는 울혈성 심장 마비의 치료에서 점점 더 중요해지고 있다. 이러한 약물은 보편적으로 작용의 말단 부위를 가지며, 따라서, 증가된 교감 신경계 활동 또는 레닌-안지오텐신-알도스테론 계의 자극에 의해 반대 조절 효과를 유발한다.
자가 조절 심혈관계는 보상 반사 작용 메카니즘을 사용하여 약물-유도된 변화를 상쇄시킨다. 중심 작용을 하는 약물은 보충의 반대-조절, 특히 교감 신경계 톤의 증가를 피하고, 이는 고혈압 기관-변화의 병인 및 유지에 역할을 할 수 있다. 대부분의 고혈압 환자 및 울혈성 심장 마비 환자에서의 증가된 교감 신경 활성의 견지에서, 이는 중심 작용을 하는 약물과 함께 둘 모두의 지시를 조절하는 것이 합당한 것으로 여겨진다.
목소니딘은 전신 혈관 저항을 감소시키는 반면, 고혈압 환자에서 심장 배출을 증가시킨다. 이러한 혈압 변화는 울혈성 심장 마비의 징후를 갖는 환자에서 이로운 효과를 가질 수 있다.
본질적인 동맥 고혈압 또는 울혈성 심장 마비 환자에서의 4주간의 공개된 요법 연구에서, 환자에 시판중인 즉시 방출 제제로 목소니딘을 단일 요법 또는 다른 의약과 함께 하루에 0.2 내지 0.4 ㎎으로 투여하였다. 목소니딘 0.1 ㎎을 정확히 투여하고, 4주 동안 치료한 후에 혈압 및 좌심실 배출 부분을 휴식 및 운동기에 결정하였다. CHF 환자 6명이 증례 보고로서 기재되었다. 환자 2명에서, 배출 부분이 약화되었다. 그들 중 1명은 속효성 약물 투여 후에 불량한 결과를 나타냈고, 오랜 치료를 하지 않았다. 환자 2명의 결과는 기본적으로 변화되지 않았다. 1명은 속효성 투여 및 장기간 치료에서도 분명한 개선을 나타냈다. 또한, 또 다른 동맥 고혈압 환자들은 목소니딘 요법에 기인한 좌심실 배출 부분에서의 단지 경미한 개선을 나타냈지만, 고혈압을 양호하게 조절하여 환자에 하루 2회 목소니딘 2 ㎎을 사용하여 요법을 계속하였다. 목소니딘을 사용한 치료에 대한 일률적인 반응은 이들 환자에서 일어나지 않았다.
단일 투여 연구에서, 목소니딘을 시판중인 즉시 방출 제제로서 투여하여, 울혈성 심장 마비 환자에서의 휴식 및 운동 중의 혈압 조절과 관련된 혈압 및 호르몬에 미치는 영향을 결정하였다.
울혈성 심장 마비 (NYHA 분류 III) 환자 10명을 모두 개방 연구에 포함시켰다. 목소니딘을 0.4 ㎎의 단일 경구 투여로서 투여하였다. 휴식 및 운동시의 혈액 기능 및 신경 호르몬 변수를 약물을 섭취한 지 1, 2 및 3 시간 후 뿐만 아니라, 섭취 전에도 조사하였다. 폐압 지수 및 심장 배출을 카테테르 삽입을 사용하여 (Swan-Ganz) 휴식 및 에르그 측정기상 운동시에 모두 결정하였다.
우심실 및 폐압 지수에서는 임상 관련 변화가 없었다. 심장 배출 및 심장 박동은 경미하게 떨어진 반면, 심장 고동 부피는 증가하였다. 목소니딘 섭취후의 휴식 및 운동시에 전신 및 폐혈관 저항이 모두 통계학적으로 중요하지 않은 수준으로 감소하였다. 이러한 정상 혈압 환자에서, 혈압은 휴식 및 최대 운동시에 모두 시간-의존적 방식으로 떨어졌다. 신경 호르몬 효과에 관해서는, 휴식 및 최대 운동시에 모두 혈장-레닌-활성이 감소된 것이 관찰되었다.
휴식 및 운동시의 노르에피네프린 혈장 수준의 현저한 감소가 관찰되었고, 그에 의해 혈장 에피네프린이 단지 약간만 감소됨이 기록되었다. 또한, 목소니딘 섭취후에 안지오텐신 II의 혈장 수준이 현저히 감소되었다. 혈장에서의 알도스테론 및 ANF의 관련된 변화는 이러한 단일 투여 시험에서 기록되지 않았다.
이러한 발견은 목소니딘이 울혈성 심장 마비 환자에서 혈액 기능 변수 상에 위해한 영향을 나타내지 않음을 나타낸다. 심장 출력 및 박동 부피가 실질적으로 변화되지 않은채로 있는 반면에, 혈압 지표는 감소되려는 경향을 보였다. 목소니딘의 속효성 경구 투여 후에, 신경 호르몬 반대-조절은 관찰되지 않았다. 위해한 사건 및 실험적 변수를 평가하는데 있어서, 목소니딘은 심장 마비 환자에서 0.4 ㎎의 단일 투여 후에 안전하고, 양호하게 용인되었다.
예기치 않게, 본 발명자들은 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일아미노)-6-메톡시-2-메틸피리디민, 즉, 목소니딘의 통상의 상업적 제제를 투여하는 것이 CHF 환자에서 교감 신경계 활동의 허용되지 않는 변동하는 감소를 생성함을 발견하였다. 크지만 일시적인 감소가 투여한 지 1 내지 3 시간 후에 관찰되었다. 강도 및 단기간의 피크 효과는 모두 바람직하지 않다. 분명하게, 울혈성 심장 마비를 위한 치료제로서의 목소니딘의 강력한 효능은 피크 강도가 감소될 수 있지 않으면 인지되지 않을 것이고, 작용 기간은 복수 투여에 고유한 문제를 발생시키지 않고 확장될 수 있다. 고혈압에서 목소니딘을 사용한 누적 실험 및 임상 실험의 명백함 뿐만 아니라, CHF 환자에서의 제한된 실험에서도 시판중인 목소니딘 제제를 CHF 환자에 투여하는 것이 교감 신경계 활동을 보다 지속된 감소를 나타내게 하는데 실패하리라는 예견을 할 수 없었다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 울혈성 심장 마비의 치료를 필요로 하는 포유 동물에 목소니딘, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 치료 유효량을 비즉시 방출 제제로 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 그의 비즉시 방출을 제공하는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 6 내지 16 시간의 평균 혈장 제거 반감기를 제공하는 방법 및 제제를 제공한다.
더우기, 본 발명은 2.5 내지 5 시간의 평균 최대 혈장 농도 도달 시간을 제공하는 방법 및 제제를 제공한다.
본 발명은 약학 및 약제 화학 분야이며, 울혈성 심장 마비의 치료를 위해 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘을 사용하는 제제 및 방법을 제공한다.
화합물 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일-아미노)-6-메톡시-2-메틸피리디민 (목소니딘)은 공지되어 있으며, 그 내용이 참고 문헌으로서 본 명세서에 포함되는 미국 특허 4,323,570호에 기재되어 있다.
화합물 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일아미노)-6-메톡시-2-메틸피리디민은 미국 특허 4,323,570호에 개시된 바와 같이 통상적으로 제조된다. 바람직하게는, 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일아미노)-6-메톡시-2-메틸피리디민을 다음과 같이 제조한다.
N-아세텔이미다졸린-2-온은 아세트산 무수물과 2-이미다졸리돈을 실온에서 반응시켜 제조한다. 반응 혼합물을 80 내지 100 ℃에서 90 분 동안 가열한 다음, 약 10 ℃ 내지 약 -10 ℃로 냉각시켜 N-아세텔이미다졸린-2-온을 생성시킨다.
제1 중간체인 4,6-디히드록시-2-메틸피리미딘아민은 질소 블랭킷 하에 나트륨 및 순수 에탄올을 동일 반응계에서 에톡시화나트륨을 제조하여 합성한다. 아세트아미딘 히드로클로라이드 및 디에틸 말로네이트를 가하고, 반응 혼합물을 2 내지 5 시간 동안 비등시켜 4,6-디히드록시-2-메틸피리미딘을 생성시킨다.
제2 중간체인 4,6-디히드록시-2-메틸-5-니트로피리미딘은 4,6-디히드록시-2-메틸피리미딘을 아세트산 중의 발연 질산 반응 혼합물에 천천히 가하여 합성한다. 4,6-디히드록시-2-메틸피리미딘의 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0.5 내지 2 시간 동안 교반하여 4,6-디히드록시-2-메틸-5-니트로피리미딘을 생성시킨다.
질화 반응 후에, 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3) 및 4,6-디히드록시-2-메틸-5-니트로피리미딘을 교반하면서 합한다. 이 혼합물에 디에틸아닐린을 반응 혼합물의 온도가 약 40 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가한다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 1 내지 3 시간 동안 환류시킨 다음, 진공하에 증류시켜 제3 중간체인 4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘을 생성시킨다.
제3 중간체인 4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘을 톨루엔 중의 10 % 내지 30 % 용액으로서 라니 (Raney)-Ni 상에서 수소화시켜 상응하는 화합물인 4,6-디클로로-2-메틸-5-아미노피리미딘을 제4 중간체로서 생성시킨다.
제5 중간체인 N-(1-아세틸이미다졸린-2-일리덴)-4,6-디클로로-5-피리미딘아민은 포스포러스 옥시클로라이드, N-아세틸이미다졸린-2-온 및 5-아미노-4,6-디클로로-2-메틸피리미딘을 합하고, 2 내지 4 시간 동안 비등시킨 다음, 교반하면서 실온으로 냉각시켜 제조한다.
최종 생성물인 4-클로로-N-(이미다졸린-2-일리덴)-6-메톡시-2-메틸-5-피리미딘아민은 우선 무수 메탄올 및 나트륨으로부터 동일 반응계에서 메톡시화나트륨을 제조하여 합성한다. 제5 중간체인 N-(1-아세틸이미다졸린-2-일리덴)-4,6-디클로로-2-메틸-5-피리미딘아민을 가하고, 반응 혼합물을 비등 온도로 가온한다. 반응 혼합물을 15 분 내지 1 시간 동안 비등시켜 4-클로로-N-(이미다졸린-2-일리덴)-6-메톡시-2-메틸-5-피리미딘아민을 생성시킨다.
수종의 중간체의 마무리 처리를 당 기술 분야의 숙련인들에게 잘 알려진 표준 기술에 의해 수행한다. 본 합성에 사용된 여러 가지 반응물 및 시약을 시중에서 구입하거나, 당 기술 분야의 숙련인들에게 잘 알려진 표준 방법에 의해 시판중인 물질로부터 쉽게 제조한다.
본 발명의 화합물을 그 자체로 단리하거나, 통상의 방법을 사용하여 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 목소니딘의 약제학상 허용되는 염을 포함한다. 목소니딘은 많은 비독성 무기 및 유기산 중 임의의 것과 반응하여 약제학상 허용되는 염을 생성시킬 수 있다. 산부가염을 생성시키는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 및 p-톨루엔-술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐-술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 그러한 약제학상 허용되는 염의 예는 술페이트 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드로벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 메틸프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약제학상 허용되는 산부가염은 염산, 브롬화수소산 및 황산과 같은 무기산을 사용하여 형성된 염이다.
용어 "유효 투여량"은 울혈성 심장 마비, 고혈압 또는 둘 모두와 관련된 하나 이상의 증후 또는 상태를 감소시키거나 완화시키는, 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염의 양이다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료"는 증후 및 소정의 상태의 치료 및 예방 및 확정된 상태의 개선 또는 제거를 포함한다. "혈장 제거 반감기"는 혈장의 목소니딘 양을 50 % 감소시키는 단일 투여량을 투여한 후에 필요한 시간을 언급한다. 때때로, 혈장 제거 반감기는 본 명세서에서 t1/2로서 언급될 것이다. "최대 혈장 농도 도달 시간"은 혈장에서 최대 농도에 도달하기까지 목소니딘에 대한 단일 투여량을 투여한 후에 필요한 시간을 의미한다. 달리 언급되지 않으면, 혈장 제거 반감기 및 최대 혈장 농도 도달 시간과 관련된 경우의 "평균"은 언급된 값의 기하 평균을 의미한다. 목소니딘의 혈장 농도를 결정하는 방법을 다음에 기재한다.
본 발명의 화합물은 α2아드레날린성 수용체 상에서 I1수용체에 대해 실질적 신택도를 입증하는 I1-이미다졸린 리간드이다. 소과 동물의 문(吻) 복측면 수질 (rostral ventrolateral medulla, RVLM)에서의 포화 결합 실험에서, 목소니딘은 20 배, 바람직하게는 30 배 큰 선택도 값 (α2부위에서의 Ki(μM) / I1부위에서의 I1(μM), 여기서, Ki는 억제 친화도 상수임)을 증명하였다. 물론, Ki는 친화도에 역비례하므로, 보다 낮은 Ki값은 보다 높은 친화도를 나타낸다. 따라서, 친화도 값이 높을수록, 화합물이 보다 선택적이다. 반대로, 소과 동물 RVLM에서의 클로니딘 선택도 값은 4 미만이다. 실험 프로토콜 및 결과에 관한 상세한 설명은 문헌 [Ernsberger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 172-182 (1993)]을 참조하기 바란다.
본 명세서에 사용된 용어 "포유 동물"은 고등 척추 동물 중 포유 동물강을 의미한다. 용어 "포유 동물"은 사람을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 화합물의 투여랑은 일반적으로 약 0.001 내지 5.0 ㎎/일이고, 주치의의 판단에 따라, 단일 거환약 또는 분할 투여로 투여할 수 있다. 보다 바람직한 투여 범위는 약 0.01 내지 약 2.0 ㎎/일이고; 특정 환경에서 바람직할 수 있는 다른 투여 범위는 약 0.005 내지 약 2.0 ㎎/일, 약 0.1 내지 약 2.0 ㎎/일, 약 0.05 내지 약 0.8 ㎎/일이고; 특히 바람직한 범위는 약 0.05 내지 약 2.0 ㎎/일이다. 특정 환자에 대한 투여는 항상 주치의의 판단에 의해 조절되어야 하고, 투여는 환자의 체구, 환자의 야윈 정도 또는 선택된 특정 화합물의 특성 (유리 염기 또는 염), 환자 증후의 삼각도 및 환자의 생리적 반응에 영향을 미칠 수 있는 심리적 요인을 바탕으로한 변형을 거친다는 것을 이해하게 될 것이다.
조제학은 실질적으로 항상 약제학적 투여 형태로 제조되어 약물의 투여량을 쉽게 조절할 수 있도록 하고, 환자에게 안락하고 쉽게 취급되는 생성물을 제공한다.
4-클로로-5-(이미다졸린-2-일아미노)-6-메톡시-2-메틸피리디민을 직접 투여하는 것이 가능하기는 하지만, 1종 이상의 약제학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 포함하는 비즉시 방출 (서방출) 제제의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 그러한 제제는 화합물의 약 0.01 중량% 내지 약 99 중량%를 차지한다.
본 발명의 제제를 제조하는데 있어서, 통상적으로 활성 성분을 1종 이상의 담체와 혼합하거나, 1종 이상의 담체로 희석하거나, 통상의 기술 및 약제학적 제제의 제조 방법을 사용하여 캡슐, 사셰제, 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 캐리어 내에 담는다. 희석제로서 작용하는 담체를 사용하는 경우에, 담체는 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 그리하여, 제제는 정제, 과립, 환약, 분말, 로젠지, 사셰제, 카세제, 엘릭서제, 에멀션, 용액, 시럽, 현탁액, 연무질 (고체 또는 액체 매질로서), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
적절한 담체, 희석제 및 부형제의 예는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 액체 파라핀, 규산칼슘, 미결정형 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸셀룰로오스, 메틸- 및 프로필-히드록시벤조에이트, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 물 및 미네랄 오일을 포함한다. 또한, 제제는 습윤제, 윤활제, 유화제 및 현탁제, 보존제, 감미제, 향미제, 안정화제 또는 조미제를 포함한다. 본 발명의 제제를 제조하여 당 기술 분야에 잘 알려진 방법에 의해 활성 성분의 비즉시 방출을 제공한다. 본 발명의 제제를 제조하여 경구 또는 이식 투여용 활성 성분의 비즉시 방출을 제공한다.
비즉시 방출 투여 형태에 있어서, 투여 형태로부터의 약물 방출은 방출-흡수-제거 동력 반응식에서 속도 제한 단계이다. 이는 비즉시 방출 투여 형태와 구별되며, 여기서는 생체막을 가로지르는 약물의 흡수가 속도 제한 단계이다. 비즉시 전달계는 4개의 범주, (1) 지연 방출, (2) 서방출, (3) 부위 특이 방출 및 (4) 수용기 방출로 분류된다.
통상적으로, 지연 방출계는 단일 투여 형태 중으로 혼합된 1종 이상의 즉시 방출 단위로부터 약물의 반복적인 중간 투여를 사용하는 계이다. 지연 방출계의 예는 반복 작용 정제, 캡슐 및 장용 코팅 정제를 포함하고, 일정 시간에 작용되는 방출은 배리어 코팅에 의해 성취된다.
서방출 전달계는 조절 방출계 및 지속 방출을 모두 포함한다. 통상적으로, 서방출계는 연장된 시간에 걸쳐 약물의 느린 방출을 성취시키는 임의의 약물 전달계를 포함한다. 계가 혈액 또는 목표 조직내에서 비교적 일정한 약물 수준을 유지하는 경우에, 계는 조절 방출계로 여겨진다. 계가 통상의 전달계에 의해 얻어지는 것 보다 작용 기간이 연장되는 경우에, 계는 지속 방출계로 여겨진다.
부위 특이 및 수용체 방출계는 목적하는 생물학적 위치에 직접 약물을 표적시키는 것을 의미한다. 부위 특이 방출의 경우에 있어서, 표적은 특정 기관 또는 조직이다. 유사하게, 수용체 방출의 경우에 있어서, 표적은 특정 기관 또는 조직내에서의 약물에 대한 특정 수용체이다.
대표적인 경구용 비즉시 방출 형태는 확산계 및 용해계이다. 확산계에서, 약물의 방출 속도는 수불용성 중합체를 통한 확산에 의해 결정된다. 통상적으로 2가지 유형의 확산 장치가 있는데, 저장기 장치는 약물의 코어가 중합체성 막에 의해 둘러싸인 것이고, 매트릭스 장치는 용해 또는 분산된 약물이 실질적으로 균일하게 불활성 중합체성 매트릭스 전체에 분포되는 것이다. 실시에 있어서, 확산을 이용하는 많은 계는 어느 정도 용해에 답하여 방출 속도를 결정할 수도 있다.
개발중인 저장기계에 이용되는 통상의 실시는 약물 입자의 미세 캡슐화 및 전체 정제 또는 입자의 압축 코팅을 포함한다. 빈번하게, 미세 캡슐화에 의해 코팅된 입자는 계를 형성하는데, 이때 약물은 미세 캡슐의 코어 뿐만 아니라 코팅 필름내에도 함유된다. 대표적으로, 약물 방출은 용해 및 확산의 조합을 포함하고, 용해는 방출 속도를 조절하는 방법이다. 단독으로 또는 조합하여, 막 배리어로서 사용되는 통상의 물질은 경질 젤라틴, 메틸 및 에틸셀룰로오스, 폴리히드록시메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐아세테애트 및 여러 가지 왁스이다.
매트릭스계에 있어서, 3가지 주요한 유형의 물질이 매트릭스계의 제조에 빈번하게 사용되며, 이는 불용성 플라스틱, 친수성 중합체 및 지방질 화합물을 포함한다. 사용되어온 플라스틱 매트릭스는 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌을 포함한다. 친수성 중합체는 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 소듐카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 지방질 화합물은 카르노바 왁스와 같은 여러 가지 왁스, 글리세릴 트리스테아레이트를 포함한다. 이러한 매트릭스계를 당 기술 분야의 숙련인들에게 잘 알려진 방법에 의해 제조한다. 통상적으로 이러한 제조 방법은 약물을 매트릭스 물질과 혼합하고, 혼합물을 정제로 압착하는 단계를 포함한다. 왁스 매트릭스를 사용하는 경우에, 통상적으로 약물을 녹은 왁스 중에 분산시킨 다음, 응결시키고, 과립화하고, 코어 중으로 압착한다. 다른 비즉시 방출계를 사용함에 따라, 통상적으로 기폭 투여로서 약물의 일부는 비즉시가 되고, 나머지는 서방출 양상으로 된다. 통상적으로, 이는 기폭 투여를 정제 상의 코팅 중에 위치시킴으로써 매트릭스계에서 성취된다. 코팅을 압축 코팅 또는 통상의 팬 또는 공기 현탁 코팅에 의해 할 수 있다.
통상적으로, 용해계는 감소된 용해 속도를 갖는 생성물로서, 여기서 약물은 고용성이다. 느린 용해 속도를 성취시키기 위한 몇 가지 접근법은 약물을 느린 용해 물질로 코팅하거나, 느리게 용해되는 담체를 사용하여 약물을 정제 중으로 혼합함으로써 활성 성분의 적절한 염 또는 유도체를 제조하는 것을 포함한다. 캡슐화된 용해계는 약물 입자 또는 과립을 여러 가지 두께의 느리게 용해되는 중합체에 의한 코팅 또는 미세 캡슐화에 의해 제조한다. 미세 캡슐화의 가장 통상의 방법은 코아세르베이션으로, 친수성 물질을 콜로이드 분산액에 첨가하는 것을 포함한다. 코팅 물질로서 작용하는 친수성 물질은 셸락, 왁스, 전분, 셀룰로오스 아세테이트, 프탈레이트 또는 부티레이트, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하는 여러 가지 천연 및 합성 중합체로부터 선택된다. 코팅 물질이 용해된 후에, 미세 캡슐 내부의 약물은 용해 및 흡수를 위해 즉각적으로 이용가능하다. 그리하여, 코팅의 두께 및 용해 속도를 조절함으로써 약물 방출을 조절할 수 있다. 예를 들면, 총중량의 약 3 내지 약 30 중량%로 코팅 물질의 양을 변화시켜 두께를 1 ㎛ 미만 내지 200 ㎛로 다양하게 할 수 있다. 상이한 두께, 대표적으로 3, 4 가지를 사용함으로써, 활성제를 상이한 소정의 시간대에 방출시켜 지연 방출 효과를 얻는다. 물론, 코팅된 입자를 정제로 직접 압착하거나 캡슐 중으로 위치시킬 수 있다.
약물을 느리게 용해되는 중합체 담체와 함께 정제로 압착하여 매트릭스 용해계를 제조한다. 통상적으로, 약물-중합체 입자를 제조하는데는 응결법 및 수성 분산법의 2가지 방법이 있다. 응결법에서는, 약물을 중합체 또는 왁스 물질과 혼합하고, 냉각시키거나, 냉각 및 스크리닝하거나, 분사-응결시킨다. 수성 분산법에서는, 약물-중합체 혼합물을 단순 분사하거나 물중에 위치시키고, 생성된 입자를 수집한다.
또한, 삼투압이 약물 방출을 제공하는 구동력으로서 사용되는 삼투계도 이용가능하다. 통상적으로, 그러한 계는 하나 이상의 구멍을 함유하는 반투성막에 의해 둘러싸인 약물 코어로 구성된다. 막은 물이 코어 중으로 확산되도록 허용하나, 약물의 방출은 구멍이외의 부분에서는 허용하지 않는다. 반투성막으로서 사용되는 물질의 예는 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐 클로라이드를 포함한다.
추가의 계는 이온 교환 수지를 포함한다. 이러한 수지는 중합체 사슬 상의 반복되는 위치에 염 형성기를 함유하는 수불용성 가교 결합된 중합체이다. 활성제는 크로마토그래피 칼럼에서 약물에 수지가 반복적으로 노출되거나, 약물 용액과 수지가 지속적 접촉을 함으로써 수지에 결합한다. 약물-수지 복합체로부터의 약물 방출은 이온 환경, 즉, 위장관 내의 pH 및 전해질 농도 뿐만 아니라, 수지의 특성에 의존한다. 수지에 부착된 약물 분자는 위장관내에서 적절하게 하전된 이온의 변화후에, 수지로부터의 유리 약물 분자의 주입에 의해 방출된다. 통상적으로, 확산 속도는 수지에서의 확산 면적, 확산 통로 결합 및 가교 결합의 정도에 의해 조절된다. 약물-수지 복합체를 코팅하여 방출 속도를 추가로 변화시킬 수 있다.
비경구용 비즉시 방출계 요법에 사용되는 투여 형태의 가장 통상적인 유형은 근육내 주사, 피하 조직 및 여러 체강용 삽입물 및 경피 장치이다. 통상적으로, 근육내 주사는 다른 분자와 약물의 분리가능한 복합체 형태를 포함한다. 이러한 의미에서, 약물-분자 복합체는 주위 조직에 약물 방출을 위한 주사 부위에서 저장기로서 작용한다. 거대 분자의 예는 항체 및 단백질과 같은 생체 중합체 또는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 합성 중합체를 포함한다.
또한, 복합체는 약물 및 소분자 사이에 형성될 수 있다. 약물 분자가 복합제에 비해 큰 경우에는, 결합 상수는 보다 커지고, 복합체는 보다 안정해진다. 보다 작은 분자의 예는 아연을 포함하고, 임의로는 젤라틴 용액 또는 오일 용액 중에 현탁된다. 근육내 주사를 위한 다른 투여 형태는 수성 현탁액이다. 점도 및 입자 크기를 변화시켜 안정한 활성 성분 현탁액을 얻을 수 있다. 용해 속도를 감소시키는 또 다른 통상의 접근법은 약물의 포화 용해도를 감소시키는 것이다. 이는 용해도가 낮은 염 및 전구 약물 유도체의 형성을 통해서, 또한 활성 성분의 다형의 결정 형태를 사용하여 성취된다.
또 다른 접근법은 오일 용액 및 오일 현탁액을 사용하는 것이다. 당 기술 분야의 숙련인들에 의해 알게되겠지만, 상당한 오일 용해도 및 목적하는 분배 특성을 갖는 약물이 본 접근법에 가장 적절하다. 근육내 주사에 사용할 수 있는 오일의 예는 참깨, 올리브, 아라크니스, 옥수수, 아몬드, 목화 종자 및 카스터 오일을 포함한다. 오일 현탁액을 사용하는 경우에, 약물 입자는 우선 오일상 중에 용해된 다음, 수성 매질 중으로 분배되어야 한다.
또한, 수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션을 포함하는 에멀션을 사용할 수 있다.
삽입물은 피하 또는 여러 체강으로 삽입되는 약물-부재 중합체 장치를 포함한다. 물론, 사용되는 중합체 물질은 생체 상용성이고 비독성이어야 하며, 대표적으로 히드로겔, 실리콘, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 및 생체 분해가능한 중합체 중에서 선택된다. 통상적으로, 히드로겔은 물 중에서 팽창하는 능력을 나타내며, 그의 구조내에 20 %를 넘는 물을 보유하나 물에 용해되지 않는 중합체성 물질이다. 저분자량 물질은 히드로겔을 통해 확산될 수 있다. 히드로겔의 구체적인 예는 폴리히드록시알킬 메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드 및 폴리메타크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 수종의 여러자리 전해질 복합물을 포함한다.
부가적인 삽입 가능계는 피하 장치 및 질내 장치를 포함한다.
보다 통상적으로 경피계로서 언급되는 피부 관통 약물 흡수는 통상적으로 속도 조절 배리어로서의 미세공막의 사용을 포함한다. 미세공막은 두께가 다양한 필름으로, 소공 크기가 수 ㎛ 내지 수 Å 범위이다. 그러한 막을 제조하는 물질의 예는 생성된 셀룰로오스, 셀룰로오스 니트레이트/아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트 및 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 그러한 다양한 필름의 배리어 특성은 제조 방법, 소공에 충전되는 매질, 소공 직경, 소공 비율 및 비틀림에 의존한다.
경피계의 예는 미국 특허 4,201,211호에 개시되어 있다.
표적 전달계는 나노 입자 및 리포좀을 포함한다. 나노 입자는 콜로이드 약물 전달계로서 집합적으로 공지된 계의 예이다. 이 군내의 다른 구성원은 미세 캡슐, 나노 캡슐, 거대 분자 복합체, 중합체성 비드, 미세 구체 및 리포좀을 포함한다. 통상적으로, 나노 입자는 분산된 약물을 함유하는 입자로서, 직경이 200 내지 500 ㎚이다. 나노 입자의 제조에 사용되는 물질은 멸균 가능하고, 비독성이고 생체 분해 가능하다. 그 예는 알부민, 에틸셀룰로오스, 카세인 및 젤라틴을 포함한다. 대표적으로, 미세 캡슐화의 코아세르베이션 방법과 유사한 방법에 의해 이들을 제조한다.
통상적으로, 리포좀은 수성 매질을 사용하여 분산되는 경우에 팽창하고, 수화되고, 지질 이층 구조와 분리시키는 수성 매질층을 갖는 다층 구조의 중싱원상 이층 소포인 인지질이다. 또한, 인지질은 물 중에 분산되는 경우에 물에 대한 지질의 몰비에 의존하여 리포좀 이외의 다양한 구조를 형성할 수 있다. 낮은 비율인 경우에, 리포좀이 바람직한 구조이다. 리포좀의 실제 생리적 특성은 pH, 이온 강도 및 2가 양이온의 존재에 의존한다. 그들은 고온에서 투과성을 변화시키는 상 전이과정을 거치는 경우를 제외하고는, 이온 및 극성 물질에 대해 낮은 투과성을 나타낸다. 극성 약물은 수성 공간내에 트랩핑되고, 비극성 약물은 소포의 지질 이층에 결합된다. 극성 약물은 이층 구조가 붕괴되거나 투과되는 경우에 방출되지만, 비극성 약물은 온도 또는 지단백질에 노출되어 붕괴될 때까지 이층 구조와 관계를 유지하고 있다. 물론, 리포좀은 담체 또는 활성제로서 작용한다.
투여 방법에 따라, 본 발명의 제제를 비즉시 방출 (즉, 서방출) 정제, 캡슐, 비경구용 주사 용액, 겔, 경구용 현탁액, 엘릭서제 또는 좌약으로서 제조할 수 있다. 바람직하게는, 조성물을 각각의 투여가 환자에 0.01 내지 3.0 ㎎, 보다 통상적으로는 0.05 내지 2.0 ㎎의 활성 성분을 제공하는데 적절한 활성 성분의 양을 함유하는 단위 투여 형태로 제조한다. 용어 "단위 투여 형태"는 사람 환자 및 다른 포유 동물을 위해 단위로 사용하는 적절한 물리적 불연속 단위를 의미하며, 각각의 단위는 목적하는 매일 또는 분할 투여에 관련된, 목적하는 치료 또는 예방 효과를 산출시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을 1종 이상의 적절한 약제학상 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하여 활성제의 서방출을 제공한다. 서방출 제제에 있어서는, 단위 투여 형태는 0.01 내지 5.0 ㎎의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 발명의 바람직한 제제는 단위 투여 형태 중에 0.01 내지 3.0 ㎎ 또는 0.05 내지 2.0 ㎎의 활성 성분과 함께 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 경구 또는 이식용 비즉시 방출 제제이다. 가장 바람직한 것은 경구용 비즉시 방출 제제이다.
본 발명의 비즉시 방출 제제는 환자에 목소니딘 예방 또는 치료 유효량을 제공하여 바람직하지 않은 효과는 감소시키면서 활성제의 유효 투여를 성취시킨 다음, 유지시켜야 한다. 이러한 제제는 목소니딘의 보다 이상적인 공간적 위치 및 일시적인 전달, 특히 일시적인 전달을 성취시켜야 한다. 물론, 공간적 위치는 특정 기관 또는 조직에 약제를 표적시키는 것과 관계되는 반면에, 일시적 전달은 약물 전달 속도를 조절하는 것을 의미한다.
본 발명의 비즉시 방출 제제는 공지된 즉시 방출 제제 상의 하기 이점 중 하나 이상을 제공해야 한다: 1) 환자 순응성 문제의 최소화 또는 제거; 2) 보다 적은 총 활성제의 사용; 3) 국소적 부작용의 최소화 또는 제거; 4) 전신 부작용의 최소화 또는 제거; 5) 장기간 사용시의 효능의 감소 또는 활성제 활성의 감소; 6) 장기간 사용할 때의 활성제 누적의 최소화; 7) 치료시 효율의 개선; 8) 상태의 보다 신속한 조절; 9) 약물 수준의 변동을 감소시켜 얻은 상태의 개선된 조절; 및 10) 경제성.
물론, 환자 순응성은 자가 투여 약물 요법의 성공에 있어서의 필수적이고 중요한 요소이다.
본 발명의 비즉시 방출 제제가 보다 일정한 약물 수준을 제공하리라고 예견된다. 건강한 사람에서, 최대 혈장 농도 도달 시간 (tmax)의 기하 평균은 약 2.5 시간 내지 약 5.0 시간, 바람직하게는 2.5 내지 4.0 시간이어야 하고, 혈장 제거 반감기의 기하 평균은 약 6.0 시간 내지 약 16.0 시간, 바람직하게는 7.0 내지 15.0 시간이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 비즉시 방출 단위 투여를 사용하여 하루에 1회 또는 하루에 2회로 계획한다.
목소니딘은 적어도 독일 및 오스트리아에서는 0.2, 0.3 및 0.4 ㎎ 투여 즉시 방출 제제 정제로서 항고혈압제로서 통상적으로 시중에서 구입할 수 있다. 하기하는 것은 통상의 시판중인 0.3 ㎎ 정제의 완성 제제이다. 0.2 ㎎ 및 0.4 ㎎ 정제에 대해서는 락토오스의 양을 보다 높거나 낮은 활성 성분 함량을 포함하도록 조절한다.
〈제제-생성물 기술〉
활성 성분으로서 목소니딘 0.3 ㎎을 함유하는 연적색 필름 코팅 정제 105 ㎎.
활성 성분 [㎎]
목소니딘 0.30
다른 성분
락토오스 95.700
포비돈 0.700
크로스포비돈 3.000
마그네슘 스테아레이트 0.300
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 1.300
에틸셀룰로오스, 수성 1.200
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.250
활석 0.975
적색 산화제이철 0.025
이산화티타늄 1.250
목소니딘의 통상의 상업적 제제는 0.5 내지 3.0 시간의 기하 평균 tmax및 2.0 내지 3.5 시간의 혈장 제거 반감기 기하 평균을 갖는 활성제를 신속하고 즉각적으로 방출한다.
본 발명을 보다 완전하게 예시하기 위해, 목소니딘을 함유하는 유용한 것으로 생각되는 제제의 예를 아래에 제공한다. 예들은 단지 예시적이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도해서는 않된다. 본 발명에 유용한 것으로 생각되는 서방출 제제는 미국 특허 제4,140,755호, 동 제4,218,433호, 동 제4,389,393호, 동 제4,839,177호, 동 제4,865,849호, 동 제4,892,742호, 동 제4,933,186호 및 동 제5,422,123호에 개시되어 있다. 가장 바람직한 제제는 미국 특허 제5,422,123호에 개시된 것이다.
임상 프로토콜 및 결과
목소니딘 대 위약의 약물 동력학 및 약물 기능 데이터를 울혈성 심장 마비 환자에서 얻었다. 목소니딘 및 위약 투여 집단으로부터의 정상 심장 수축기 혈압 (SSBP)의 변화 및 혈장 노르에피네프린 농도 (PNE)의 변화를 사용하여 목소니딘의 효과를 평가하고, 적절한 투여 계획을 예측하였다. 종래의 보고는 실질적인 고혈압 (HTN) 환자에 목소니딘을 0.6 ㎎ 이하로 투여하여 투여한 지 24 시간 후에, 징후적 고혈압의 과도한 발병없이 혈압을 상당치 감소시킬 수 있음을 시사하였다. CHF 환자에서의 약물 동력학 및 약물 기능 데이터를 단일 0.25 ㎎ 투여 후의 실질 고혈압 환자에서의 종래의 보고와 비교하였다 (Kirch et al., J. Clin. Pharmacol, 30, 1088-1095 (1990)).
〈프로토콜〉
연구 계획의 요약
목소니딘을 기능상 NYHA (New York Heart Association) 분류 II 및 III CHF의 환자에서 무작위화된 2중 맹검 위약 조절상 2 임상 시험으로 투여하였다. 안지오텐신 전환 효소 ACE 억제제의 안정 투여랑을 수용한 환자 또는 종래 ACE 요법에 실패한 환자만이 적격이었다. 또한, 환자는 디기탈리스, 이뇨제 및 CHF 요법으로서 사용되는 다른 약물을 수용할 수 있되, 단, 투여는 연구의 시작 전에 안정하였다. 연구를 2주의 단순 맹검 스크리닝 기간, 4주의 2중 맹검 투여 과정 기간 및 8주의 2중 맹검 유지 기간으로 구성하였다.
하기 범주를 모두 충족시키는 경우의 환자만을 본 연구에 포함시켰다.
[1] 임상적으로 안정하고, 만성의 약간 심각한 NYHA 분류 II 및 III 환자,
[2] 21 내지 79세 사이의 남성 또는 여성,
[3] 연구 착수 전 1개월 내에 방사성 핵종 혈관 심장 촬영법, 정량적 초음파 심장 촬영법 또는 혈관 심장 촬영법에 의해 평가된240 %의 좌심실 배출 분획을 갖는 환자, 및
[4] CHF에 대한 ACE 억제제 요법을 수행했거나 이미 실패한 환자. 환자는 디기탈리스, 이뇨제 또는 둘 모두를 수용할 수 있다. 디기탈리스, 이뇨제 및 CHF 요법으로서 사용되는 다른 약물의 투여는 2 주 이상 동안 안정할 것이다.
다음과 같은 이유로 환자를 연구에서 제외하였다.
[1] 최근 90일 동안의 심근 경색,
[2] 혈액 기능상 중요한 제1 심장 판막 또는 유출 도관 폐색 (예를 들면, 승모판 협착증, 대돔맥 판막 협착증, 비대칭 격벽 비대증 또는 기능 이상성 인공 판막), 심각하게 감소된 심장 확장 기능, 또는 복잡한 선천성 심장병,
[3] 활동적인 심근염
[4] 생명을 위협하는 부정맥으로 추정되는 실신 에피소드 (비지속적 심실 심박 급속증을 포함하는 자각 증상이 없는 심장 부정맥을 제외시키지 않음),
[5] 가까운 장래의, 이식을 포함하는 심장 수술의 가능성,
[6] 불안정한 협심증 (휴식시의 안기나로서 정의됨) 또는 치료에도 불구하고 극도로 안정한 앙기나 (평균적으로 하루에 2회 발작),
[7] 심장 수축기 혈압290 mm Hg (10 분간의 휴식 후에 측정) 또는 징후적 고혈압,
[8] 10 분간의 휴식 후에 측정된, 참가시의 비조절된 고혈압 (심장 수축기 혈압3180 mm Hg 및 심장 확장기 혈압3105 mm Hg),
[9] 진행된 폐 질환 (FEV1/FVC250 피크, 배출 유속이 200 ㎖/초 미만, 또는 FVC가 예상치의 60 % 미만) 또는 폐심증,
[10] 혈압 감소에 의해 잠재적으로 복잡하거나 불안정하게 될 수 있는 뇌혈관 질병 (예를 들면, 상당한 카르토티드 동맥 협착증),
[11] 류마티스성 관절염 이외의 콜라겐 혈관 질병 (예를 들면, 전신 홍반성 낭창, 결절성 다발 동맥염, 공피증),
[12] 의심되는 상당한 신동맥 협착증 또는 극도로 감소된 신장 기능 (즉, 크레아티닌이 160 μM/ℓ를 넘음),
[13] 악성의, 수술로 치유된 피부암은 제외한 동일 위치 암종 또는 단단한 종양을 진단한 후 5년 동안의 질병의 자유,
[14] 면역 억제 요법의 필요 (관절염과 같은 생명을 위협하지 않는 경우에는 스테로이드 사용을 배제하지 않음),
[15] 만성 알코올 중독, 고정된 사무 능력의 결여 또는 약물 중독,
[16] 상당한 1차 간 질환,
[17] 예기된 참가자가 실제로 시험을 완료하지 못하리라고 기대되는 정도의 생명을 위협하는 다른 질병 또는 상태,
[18] 임신한 여성 또는 용인되는 방법에 의해 임신으로부터 보호되지 않는 임신 가능성이 있는 여성,
[19] 최근 3개월 내에 베타-차단제를 사용,
[20] 1개월 내에 목소니딘에 이미 노출됨,
[21] 다른 조사용 약물의 동시 사용,
[22] 이 시험에 이미 참가한 자. 배제 범주는 연구로의 착수시 및 방문 3에서 충족시켜야 함 (무작위화). 게다가, 환자는 하기 범주가 방문 3을 충족시키는 경우에는 연구로부터 배제됨 (무작위화),
[23] 방문 1 및 방문 3 사이의 위약을 사용한 정당하지 않은 순응성의 결여 (소정 의약의 90 % 미만).
시험 투여군을 순차적으로 연구하였다. 6개의 목소니딘 투여군을 평가하였다. 투여군을 목소니딘의 출발 수준에 의해 정의하였고, 2회 이하의 투여는 1주 간격으로 증가한다. 연구 약물을 초기에는 하루에 1회 섭생으로 투여하였다. 순차적 연구 기간은 다음과 같이 정의한다:
·스크리닝 (단순 맹검, 2주): 적격 평가 및 위약에 대한 순응성,
·투여 과정 (2중 맹검, 4주): 연구 약물을 처움 투여한 후, 1주 간격으로 2회 이하로 투여를 증가시킴,
·유지 (2중 맹검, 8주): 목소니딘의 투여가 최고 투여량으로 일정한 동안에 4주 간격으로 2회 방문.
1주를 5 내지 9일로서 정의한다.
각각의 환자에 대해, 연구 기간 과정을 표 1에 제시한다.
환자 당 연구 기간 과정
연구 기간변수 스크리닝 투여 과정 유지
연구 약물 위약 위약 위약
목소니딘 목소니딘
투여 단계 1,2,3 3
기간 2주 4주 8주
방문 횟수 1, 2 3a, 4b, 5b, 6a 7c, 8a,c
a8-시간 평가일 (연구일).b4-시간 평가일 (단계 I만).c방문 7 및 8을 단계 I 동안에 삭제할 수 있음.
방문 3, 6 및 8은 8-시간 평가일 (연구일 1, 2 및 3으로서 언급됨)이고, 연구 의약의 하루 투여를 병원에서 투여할 때까지 보류한 후에, 환자에 8 시간 동안 적절한 조치를 취하였다. 그 시간 동안 생리적으로 관찰하고, 위해한 사건을 도출해내고, 핼액 시료를 임상 실험 측정을 위해 채취하고, 신경 내분비 매개 물질 및 연구 약물 농도를 평가하였다. 방문 4 및 5에서, 환자는 병원에서 의약 투여량을 받고, 투여량을 투여한 지 4 시간 동안 병원에서 관찰되기 위해 남았다.
연구하는 동안, 6개의 목소니딘 투여군을 투여군 1부터 시작하여 순차적으로 연구하였다. 각각의 투여군에 대해, 무작위로 환자 2명을 활성 연구 의약에, 1명을 위약에 할당하였다. 환자 3명을 각각의 주에 연구에 착수시킨 것으로 생각된다. 연구는 환자를 무작위로 목소니딘 투여군 6에 할당되거나 위약이 방문 8 (투여 유지 기간의 종료)을 완료한 경우에 종결되었고, 그 후에 환자를 중단시켰다.
투여 크기는 제1 군으로부터 제6 군까지 점진적으로 커졌다. 각각의 군에서, 출발 투여량이 가장 적었고, 2개의 연속하는 투여 과정 단계의 최대는 1 주 간격일 때였다.
투여군에 의한 목소니딘 투여 단계 (㎎/일)
목소니딘 투여군투여 단계 1 2 3 4 5 6
시작 1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2
중간 2 0.1 0.2 0.2 0.3 0.3 0.4
최종 3 0.1 0.2 0.3 0.4 0.6 0.6
투여 순서는 표 3에 나타냈음
목소니딘 투여 순서
투여 주
군a 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 0.1 ㎎ 0.1 ㎎ 0.1 ㎎b 0.1 ㎎c
2 0.1 ㎎ 0.2 ㎎ 0.2 ㎎b 0.2 ㎎c
3 0.1 ㎎ 0.2 ㎎ 0.3 ㎎b 0.3 ㎎c
4 0.1 ㎎ 0.3 ㎎ 0.4 ㎎b 0.4 ㎎c
5 0.2 ㎎ 0.3 ㎎ 0.6 ㎎b 0.6 ㎎c
6 0.2 ㎎ 0.4 ㎎ 0.6 ㎎b 0.6 ㎎c
a 무작위로 군 당 환자 2명을 활성 연구 의약에, 1명을 위약에 할당하였음.b 환자에 2주 동안 최고 투여량을 투여함.c 환자를 투여군에 대해 목소니딘의 최고 투여상에서 추가로 8주 동안 유지시킴.
〈투여량 및 투여〉
물질 및 공급
목소니딘 및 위약 정제를 병원 약국에 공급하고, 각각의 방문 간격에 대해 충분한 수로 환자에 조제하였다. 목소니딘 0.1 ㎎의 정제 및 위약 정제를 외관이 동일하게 하고, 적절한 비율로 합하여 목적하는 투여량 (필요한 경우에는 하루에 2회 투여하는 것을 포함), 순응성의 용이 및 맹검의 유지를 확실하게 하였다. 본 프로토콜 내의 용어 "투여"는 단 하루에 섭취한 연구 약물 정제의 배합을 의미한다. 통상의 시판중인 제제를 상기 기재된 바와 같은 활성 성분의 존재 또는 부재에 적응되도록 조절된 락토오스 함량과 함께 사용하였다.
스크리닝
환자에 병원에서 위약 제1 투여량을 투여하고, 방문 1 및 2에서 하루 1회 투여하기 위한 위약을 충분히 공급하였다. 연구 약물을 아침 일찍 하루 1회 단일 투여로서 투여하였다 (6 정제).
투여 과정 및 유지
방문 3에서 무작위화 후, 방물 3 동안에 각각의 환자에 목소니딘 1회 투여량 (0.1 또는 0.2 ㎎) 또는 위약을 투여하였다. 방문 3 (연구일 1)은 본 프로토콜 동안의 3회 8-시간 평가일 중 하나로서, 연구 의약을 병원에서 투여하고, 안정성 평가 및 실험 측정을 위해 환자에 8 시간 동안 적절한 조치를 취하였다. 이외에도, 방문 4 및 5에서, 의약 투여량을 병원에서 투여하고, 투여한 후 4시간 동안 관찰하였다. 또한, 방문 6 및 8 (연구일 2 및 3)도 8-시간 평가일이었고, 이때 하루 투여량은 병원에서의 투여를 위해 보류시켰고, 그 후에 환자를 8 시간까지 추적하였다. 각각의 4-시간 및 8-시간 평가일에, 환자는 병원에서 투여할 때까지 하루 의약을 섭취하지 않았다. 각각의 방문 3 내지 7에서, 환자에 다음 방문시까지 하루 투여를 위해 목소니딘 또는 위약을 충분히 제공하였다.
연구 약물 또는 위약을 단일 투여로서 아침 일찍 하루에 1회 투여하고 (정제 6개), 징후적 고혈압의 증거가 투여를 분할하는 것에 대해 근거를 보이지 않는한, 결과는 섭생을 하루에 2회로 하였다.
효능 측정은 다음을 포함하였다:
·신경 내분비 매개 물질의 혈장 농도 (노르에피네프린, N-말단 심방 나트륨뇨 배설 항진 펩티드),
·생명 징후 (횡와 심장기 수축 및 심장 확장기 혈압 및 심박), 및
·소정의 이뇨제 투여량의 감소.
혈액을 연구 약물 혈장 농도 분석을 위해 3일의 연구일 (방문 3, 6 및 8)에 연구 약물을 투여한 지 약 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6 및 8 시간 후에 채혈하였다. 혈장 농도를 기체 크로마토그래피/질량 분광 분석 방법을 사용하여 결정하였다. 통상적으로, 사람 혈장 1.0 ㎖ 분량을 25.0 ㎕ (10 pg/㎕ 작용 내부 용액)의 내부 표준 (클로니딘.HCl)으로 보강하였다. 각각의 시료를 염기성 조건하에 에틸 아세테이트 중으로 추출하고, 유기층을 제거하고, 혈장을 제거하였다. 시료를 0.5 N HCl로 역추출하고, 유기층을 제거하였다. 시료를 염기성 조건하에 메틸렌 클로라이드 중으로 추출하고, 수성층을 제거하고, 유기층을 질소 스트림하에 건조시켰다. 무수 시료 잔사를 3,5-비스(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드로 유도체화하고, 재차 질소하에 건조 상태로 증발시켰다. 시료를 아세토니트릴 50 ㎕ 중에 재구성하고, 플라스틱 기체 크로마토그래피 자동 시료 채취 바이알로 이송시키고, GC/MS계 상으로 주입하였다 (1 ㎕).
약물 반응 속도론
달리 언급하지 않으면, "평균"은 기하 평균을 의미한다. CHF 환자 8명에서 목소니딘 0.1 ㎎을 제1 투여한 혈장 농도-시간 프로필을 작성하고, 평가하였다. 흡수는 신속하였고 (평균 tmax: 0.75 시간), 혈장 농도의 감소는 다소 2상이었다. 평균 경구 제거는 28.03 ℓ/시간이고, 평균 제거 반감기는 3.28 시간이었다.
목소니딘의 흡수는 고혈압 환자에서 종래에 보고된 것보다 신속하였다 (평균 tmax: 1/07 시간). CHF 환자에서의 경구 제거는 고혈압 환자 보다 낮았고, 반감기는 보다 길었다 (CL: 43.58 ℓ/시간; t1/2: 2.01 시간). 집단 사이의 제거 및 반감기의 차이는 연령 및 신장 기능의 차이에서 기인할 수도 있었다 (평균 연령 CHF: 69 세; 평균 연령 HTN: 49 세). 보다 신속한 흡수 및 목소니딘의 증가된 반감기는 비교 가능한 투여에서 HTN 환자에 비해 CHF 환자 집단에서 Cmax를 증가시켰다. 그럼에도 불구하고, CHF 환자에 반복하여 투여한 후의 혈장내의 목소니딘의 방문 3 농도를 바탕으로 한 외삽법으로 무시할 만한 누적을 예측하였다. 하루에 2회 섭생조차도, 하루 2회 투여의 공급을 통한 예견된 피크는 20:1이었다.
종래의 데이터는 HTN 환자에서 혈장내 약물의 피크 농도 (1 시간) 및 최대 효과 (4 내지 6 시간) 사이의 일시적인 치환을 증명하였다. 또한, 효과 기간은 혈장에서의 반감기로부터 예견된 것보다 훨씬 길었다. 두 관찰 모두는 혈장내의 약물이 중추 신경계에서 효과 부위와 함께 천천히 평형을 이룸을 시사하고 있다.
약물 기능
방문 3의 단계에서의 2 시간에 대한 베이스라인으로부터의 지속 심장 수축기 혈압 (SSBP)의 변화
지속적 심장 수축기 혈압환자 번호 절대 변화 비율 변화
위약
101 -10 -8.3
107 -10 -10
201 25 21.7
205 10 7.7
301 20 15.4
303 5 5.0
평균 6.7 5.2
목소니딘 0.1 ㎎
102 10 7.7
103 -60 -42.8
104 10 7.7
105 -10 -10
202 0 0
203 0 0
206 -10 -6.9
302 -15 -12
307 -5 -4.3
평균 -8.9 -6.7
표 4는 연구 1일 (방문 6)에서의 지속적 심장 수축기 혈압에서의 예비 투여 베이스라인으로부터의 절대 및 비율 변화를 나타낸다. 환자 6명은 위약을 받았고, 9명은 목소니딘 0.1 ㎎을 받았다. 피크 효과는 약물을 투여한 지 2 시간 후에 나타났다. 증가하는 SSBP의 경향은 위약군에서 관찰되었다 (평균 6.7 ㎎). 변화는 병원에 오기전에 ACE 억제제를 아침에 투여한 효과의 감소에 기인했을 수도 있다. 위약과 비교할 때, 목소니딘은 SSBP를 감소시켰고, 평균 차이는 -15.6 mm Hg였다 (-11.9 %).
고혈압 (HTN) 환자에서의 종래의 데이터와 일치하여, 혈압에서의 피크 갑소 및 목소니딘의 피크 혈장 농도 사이의 일시적 치환이 관찰되었다. 그러나, CHF 환자에서의 피크 효과에 대한 시간 (3 시간)은 HTN 환자에서 (5 시간) 보다 짧았다. 또한, CHF 환자에서의 혈압의 감소 기간은 짧았고, 예비 투여 SSBP의 복귀는 투여한 지 8 시간 후에 일어났다. 짧은 작용 기간으로 반복된 QD 또는 BID 투여 후의 효과의 무시할 만한 누적을 예측한다.
혈장 노르에피네프린 (PNE)의 변화
표 5는 환자군에 투여 (0.1 ㎎)한 지 2 시간 후에 예비 투여 베이스라인으로부터의 노르에피네프린 혈장 농도의 절대 및 비율 변화를 나타낸다. 이러한 값들을 표준 임상 실험 방법을 사용하여 얻는다.
방문 3, 단계 I상에서의 베이스라인 (t=0) 내지 2 시간의 노르에피네프린에서의 변화
노르에피네프린환자 번호 절대 변화 비율 변화
위약
101 40 6.7
107 144 40.9
201 48 23.5
205 104 15.1
301 40 10.6
303 -124 -16.8
평균 42.0 13.3
목소니딘 0.1 ㎎
102 -62 -27.7
103 -168 -30.1
104 -142 -37.2
105 -360 -42.1
202 -92 -17.1
203 -6 -1.8
206 -50 -15.2
302 24 6.9
307 22 9.6
평균 -92.7 -17.2
0.1 ㎎에서 목소니딘은 방문 3에서 투여한 지 2 시간 후에 평균 PNE를 최대로 감소시켰다. 투여한 지 2 시간 후에, PNE는 위약에 대해 30 %에 걸쳐 감소되었다. 효과 기간은 짧았다. 목소니딘군의 PNE는 투여한 지 4 시간 후에 베이스라인으로 돌아갔다. 전형적인 환자에서 방문 3 및 6에서의 PNE에 미치는 목소니딘의 효과는 환자가 방문 3에서 0.1 ㎎ 투여에 반응하지 않는 것을 증명하였으나, 방문 6에서는 0.3 ㎎ 투여에 강하게 반응하지 않았다. 그러나, 방문 6에서 예비-투여 PNE는 베이스라인에 비해 증가되었다. 유사하게, 방문 6 베이스라인 PNE가 목소니딘을 수용한 환자 8명 중 5명에서 방문 3 베이스라인 PNE에 비해 증가하였으나, 위약을 수용한 환자에서는 5명 중 1명뿐이었다.
CHF 환자에서의 최대 PNE 감소에 대한 시간 (2 시간)은 HTN 환자에 대해 보고된 것 (6시간) 보다 짧았다. CHF 환자에서의 짧은 효과 기간은 목소니딘의 QD 투여 또는 BID 투여가 PNE의 억제를 24 시간 간격에 걸쳐 유지하지 않을 것임을 시사한다. 0.1 ㎎ 목소니딘 BID 투여 후의 전형적인 환자에서의 PNE 시간 과정은 제1 0.1 ㎎ 투여량을 투여 (방문 3) 한 후의 시간 경과에 따라 거의 겹쳐질 수 있었다.
CHF 환자에 비즉시 방출 목소니딘 0.1 내지 0.6 ㎎ QD 투여 또는 0.1 내지 0.2 ㎎ BID 투여한 것은 투여 간격에 걸쳐 교감 신경계 작용을 지속적으로 감소시키는데는 실패하였지만, 많은 환자에서 큰 일시적 감소가 투여한 지 1 내지 3 시간 후에 관찰되었다. 이상적으로, 투여 섭생은 장기간 투여 후에 피크 효과 시간에서 혈압의 과도한 감소 없이, 기저 수준에서 PNE를 상당히 억제해야 한다. 이러한 목적은 가능하게는 하루 투여량을 증가시키고, 투여 간격을 감소시킴으로써 통상의 시판되는 비즉시 방출 제제를 사용하여 성취할 수 있다. 그러나, 0.1 내지 0.6 ㎎ 투여 후의 4 내지 8 시간의 효과 기간은 최적 투여 간격이 QID 이상임을 시시하고 있다. 그러나, QID 투여는 환자 순응성이 문제가 되므로 현실적이지 않을 수 있고, 골짜기에 대한 피크의 높은 효과 비율과 여전히 관련될 수 있다. 예를 들면, 수회 투여 섭생에 순응하지 않는 환자는 활성제의 이점을 얻는데 실패할 수 있고, 높은 피크 대 골짜기 효과 비율을 악화시킬 수 있다.
상기 사항을 바탕으로, 추가의 데이터를 본 명세서에 제시하지 않았고, 비즉시 방출 제제를 통한 목소니딘의 투여는 피크 대 골짜기 비율을 낮추는 동안 교감 신경계를 억제하는 실질적인 방법을 제공하는데 필요하다. 징후적 고혈압이 교감 신경계 활동의 예리하고 일시적인 감소에 의해 떨어지는 것이 목소니딘을 투여한 지 1 내지 3 시간 후에 관찰되었고, 또한, 목소니딘의 부작용 프로필은 비즉시 방출 제제에 의해 개선되어야 한다.
하기 실시예를 들어 본 발명을 추가로 예시할 것이다.
〈실시예 1〉
제제 조성물
㎎/정제
내측 분말 목소니딘 0.535
HPMC 2910, 3 mPas 0.565
인산칼슘 27.80
락토오스 27.80
외측 분말 HPMC 2208 42.90
마그네슘 스테아레이트 0.40
코팅 안함
총량 100.0
활성 화합물의 서방출은 히드로콜로이드 매트릭스 원리를 바탕으로 한다. 매트릭스를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, HPMC 2208 (15000 mPas, 2 %, 20 ℃) 에 의해 형성시켰다. 락토오스 및 인산칼슘의 혼합물을 담체로서 사용하였다.
이러한 3 성분 사이의 비율을 변화시킴으로써 활성 화합물의 방출을 조절하였다.
배치 분석 시험에서 혼합 시간의 변이성에 대해 화학식의 고민감도가 나타났다. 혼합시간을 증가시키면 고르지 않은 윤활제 분포가 야기되었고, 이는 불충분한 정제 경도를 유발하였다.
제조 단계
부정 혼합기 중에서 내측 분말을 혼합하는 단계,
과립화 단계,
밤새 50 ℃에서의 트레이 건조 단계,
진동 조립기, 1 ㎜ 체를 사용하여 건조 제분 하는 단계,
외측 분말을 가하고, 30 분 동안 텀블 혼합하는 단계, 및
압착 단계.
배치 분석
변수
배치 크기 1000 g
질량 균일성 (최소-최대; 평균) 97.0 - 103.0 ㎎; 평균 = 100.0 ㎎
평가 평균 평균 = 0.5173 ㎎
경도 67 - 76 N
용해 : (시험관내)(Ph. Eur. 2ndEd. V. 5. 4, 패들 장치, 도 1, 37 ℃의 물 900 ㎖, 100 rpm) 2 시간: 36.2 %4 시간: 62.9 %8 시간: 96.9 %
〈실시예 2〉
안구형 정제 ㎎/정제
내측 분말 목소니딘 0.535
HPMC 2910, 3 mPas 0.550
인산칼슘 27.800
락토오스 27.615
HPMC 2208 4.900
에탄올 15.000
물 3.000
메틸렌 디클로라이드 15.000
외측 분말 HPMC 2208 38.000
마그네슘 스테아레이트 0.600
코팅 폴리에틸렌 글리콜 20000 0.454
HPMC 2910, 3 mPas 0.906
활석 0.280
이산화티타늄 0.120
아조루빈 (Azorubine) E 122 0.240
코팅의 내측 분말 목소니딘 0.100
락토오스 177.900
포비돈 (Povidone) 1.400
에탄올 16.000
물 3.200
메틸렌 디클로라이드 16.000
코팅의 외측 분말 옥수수 전분 10.000
크로스포비돈 (Crospovione) 10.000
마그네슘 스테아레이트 0.600
외부 코팅 폴리에틸렌 글리콜 20000 1.34
HPMC 2910, 3 mPas 3.14
총량 304.00
안구형 정제 (0.635 ㎎)
실시예 1이 갖는 지연 치료 효과 (데이터를 포함시키지 않음) 때문에, 서방출 제제를 초기 투여와 합하기로 결정하였다. 데이터 (본 명세서에 포함되지 않음)에서 증명되는 바와 같이, 목소니딘 표준 즉시 방출 정제와 비교할 때, 투여한 지 1 시간 후에 혈압이 상당히 감소되었다.
"안구형 정제"는 특수한 종류의 압축 코팅 정제이다. 원형의 양볼록 핵정 (직경 6 ㎜)을 핵정이 완전히 피복되지 않으면서 횡단면이 "U" 형태이고, 직경이 9 ㎜인 원형 코팅 중으로 압축하였다.
코팅은 초기 투여량 0.1 ㎎을 즉시 방출 형태 중에 함유하였다. 이는 높은 함량의 붕해 촉진제 (크로스포비돈 5 %, 옥수수 전분 5 %) 때문에 30 내지 95 초 내에 붕해되었다.
핵정은 서방 형태 0.535 ㎎을 함유한다. 서방출에 필요한 소량의 HPMC 2208을 내측 분말 중으로 담체로서 혼합 (최대 5 %)하여, 충분량의 과립화용 액체의 흡수를 촉진시켰다.
정제를 습기 보호를 위해 코팅하였다.
제조 단계
목소니딘-안구형 정제
부정 혼합기 내에서 내측 분말을 혼합하는 단계,
과립화 단계,
밤새 50 ℃에서의 트레이 건조 단계,
진동 조립기, 0.75 ㎜ 체를 사용하여 건조 제분하는 단계,
외측 분말을 가하고, 30 분 동안 텀블 혼합하는 단계 (HPMC 20 분 + 마그네슘 스테아레이트 10 분),
압착 단계,
분무기 (0.8 ㎜ 노즐)를 사용하여 핵정을 15 % 현탁액으로 코팅하는 단계,
부정 혼합기 중에서 내측 분말을 혼합하는 단계,
과립화 단계,
밤새 50 ℃에서의 트레이 건조 단계,
진동 조립기, 0.75 ㎜ 체를 사용하여 건조 제분하는 단계,
외측 분말을 가하고, 30 분 동안 텀블 혼합하는 단계,
압착 단계, 및
분무기 (0.8 ㎜ 노즐)를 사용하여 핵정을 10 % 현탁액으로 코팅하는 단계.
배치 분석
변수 목소니딘-안구형 정제
배치 크기 5000 g
질량 균일성 (최소-최대; 평균) 293.2 - 309.2 ㎎; 평균 = 303.8 ㎎
평가 평균 평균 = 0.6236 ㎎
경도 36 - 48 N
붕해 시간 30 - 95 초 (코팅)
용해 : (시험관내)(Ph. Eur. 2ndEd. V. 5. 4, 패들 장치, 도 1, 37 ℃의 물 900 ㎖, 100 rpm) 2 시간: 52.6 %4 시간: 73.0 %8 시간: 96.4 %
하기 실시예 3 내지 6에 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법을 사용하여, 실시예 3-1 내지 3-5의 제제를 제조하고, 실시예 3-6에 기재된 바와 같이 코팅하였다.
〈실시예 3-1〉
목소니딘 0.5 %
포비돈 -
인산칼슘 37.7 %
락토오스 37.7 %
HPMC 2208 23.5 %
Mg-스테아레이트 0.6 %
〈실시예 3-2〉
목소니딘 0.5 %
포비돈 0.5 %
인산칼슘 37.7 %
락토오스 37.7 %
HPMC 2208 18 %
Mg-스테아레이트 0.6 %
〈실시예 3-3〉
목소니딘 0.5 %
포비돈 0.5 %
인산칼슘 86.4 %
락토오스 -
HPMC 2208 12 %
Mg-스테아레이트 0.6 %
〈실시예 3-4〉
목소니딘 0.5 %
포비돈 0.5 %
인산칼슘 91.4 %
락토오스 -
HPMC 2208 7.0 %
Mg-스테아레이트 0.6 %
〈실시예 3-5〉
목소니딘 0.5 %
포비돈 0.5 %
인산칼슘 88.4 %
락토오스 -
HPMC 2208 10.0 %
Mg-스테아레이트 0.6 %
〈실시예 3-6〉
㎎/정제
내측 분말 목소니딘 0.5
포비돈 0.625
인산칼슘 110.625
외측 분말 HPMC 2208 12.500
마그네슘 스테아레이트 0.750
코팅 폴리에틸렌 글리콜 6000 0.25
HPMC 2910, 6 mPas 1.30
활석 1.00
이산화티타늄 1.225
산화제이철, 황색 0.025
수성 에틸셀룰로오스 분산액 30 % 1.200
총량 130.00
〈실시예 3〉
제조 단계
부정 혼합기 중에서 내측 분말을 혼합하는 단계,
과립화 단계,
밤새 50 ℃에서의 트레이 건조 단계,
진동 조립기, 1 ㎜ 체를 사용하여 건조 제분하는 단계,
외측 분말을 가하고, 30 분 동안 텀블 혼합하는 단계,
압착 단계, 및
분무기 (0.8 ㎜ 노즐)를 사용하여 12.5 % 현탁액으로 핵정을 수성 코팅하는 단계.
〈실시예 3-6〉
배치 분석
변수
배치 크기 2000 g
질량 균일성 (최소-최대; 평균) 128.9 - 132.3 ㎎; 평균 = 130.2 ㎎
평가 범위; 평균 0.492 - 0.539 ㎎ (최소 - 최대)평균 = 0.513 ㎎
경도 77 - 80 N
용해 : (시험관내)(Ph. Eur. 2ndEd. V. 5. 4, 패들 장치, 도 1, 37 ℃의 물 900 ㎖, 100 rpm) 2 시간: 66.0 %4 시간: 85.7 %8 시간: 108.9 %
실시예 1, 2 및 3-6을 고혈압 환자에서의 제한된 임상 연구에서 평가하였다 (데이터를 포함시키지 않았음).
비교예 A;0.25 ㎎ 목소니딘 즉시 방출 ㎎/정제
내측 분말 락토오스 (특등급)포비돈락토오스중의 1 % 목소니딘의 가루약 20.00.796.0
외측 분말 크로스포비돈마그네슘 스테아레이트 3.00.3
코팅 폴리에틸렌 글리콜 6000HPMC 2910, 3 mPas활석이산화티타늄산화제이철, 적색수성 에틸렌셀룰로오스 분산액30 % 0.251.300.99751.250.00251.20
총량 125.00
실시예 1의 제제를 8명의 고혈압 환자 연구에서 0.25 ㎎ 즉시 방출 정제 (비교예 A)와 비교하였다. 공지된 GC/MS 방법을 사용하여 혈장 농도를 결정하였다.
실시예 1의 제제를 사용할 때, 최대 혈장 농도는 투여한 지 2 내지 3 시간 후에 도달하였다. 실시예 A와 비교할 때, 보다 높은 투여량은 최대 혈장 농도를 60 % 증가시켰다 (2.25±1 ng). 이러한 동력학적 데이터는 혈압 감소에 상응하였다. 실시예 1은 실시예 A에 비해, 심장 수축 및 심장 확장기 혈압이 50 % 더 높은 최대 감소를 유발하였는데, 이는 투여한 지 5 내지 6 시간 후에 일어났다. 확장기 혈압이 10 mm Hg 이상 감소하는 시간으로 정의된 작용 시간은 두 목소니딘 제제에 대해 크게 다르지 않았다. 또한, 구강 건조도 및 피로도도 동일하였다. 두 제제에 대해 양호하게 내성이 있었다.
4명의 건강한 지원자를 이용한 임상 연구에서, 실시예 2의 "안구형 정제"를 0.25 ㎎ 즉시 방출 정제 (비교예 A)와 동력학적 행동에 관해 비교하였다. 혈장 농도를 공지된 GC/MS 방법론을 사용하여 결정하였다. 참조: 문헌 [Kirch, et al., J. Clin. Pharmacol., 30, 1088-1095 (1990); Trenk, et al., J. Clin. Pharmacol., 27, 988-993 (1987); 및 Kirch, et al., Clinical Pharmacokinetics, 15, 245-253 (1988)].
"안구형 정제"는 실시예 A와 비교할 때, 1 ng/㎖를 넘는 혈액 수준의 2.5 배 시간을 유발한 반면, 최대 혈장 농도는 거의 일정하게 유지되었다. 이 효과의 개시는 실질적으로 초기 투여에 의해 영향받지 않았다.
소수의 환자 및 데이터의 변이성 때문에, 혈압 감소의 변수 기간을 평가하는 것이 적절하지 않은 것으로 생각되었다.
2명의 지원자를 이용하여, 연구를 실시예 3-6 제제의 동력학적 데이터에만 관련하여 수행하였고, 이를 상기 기재된 바와 같이 얻어진 제한적 임상 동력학적 데이터와 함께 아래에 기록하였다.
목소니딘 제제 t-최대 [시간] c-최대 [ng/㎖] AUC[시간*ng/㎖] 상대적생체 이용율*
실시예 A (025 ㎎) 1 1.35 7.42 이용 불가능
실시예 1 4 2.25 18.49 109 %
실시예 2 1 1.48 10.30 72 %
실시예 3-6 1 1.22 7.41 이용 불가능
*상대적 생체 이용율은 표준 형태에서 동일한 투여의 이론적 AUC-값을 계산하여 결정하였음. 즉시 방출 제제의 AUC-값 = 100 %
완전히 그 내용이 본 명세서에 포함된, 미국 특허 제5,422,123호에 기재된 방법에 실질적으로 따라 실시예 4 (4-1 및 4-2), 5 및 6을 3층 정제로서 제조하였다.
〈실시예 4-1〉
구형 조성물
물질 ㎎/정제
락토오스 중의 목소니딘 1% 30.0
글리세릴베헤네이트 (컴프리톨(Compritol) 888 ATO) 31.9
미분 락토오스 H2O 78.13
Mg-스테아레이트 3.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀(Methocel) E50) 38.25
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 K4M) 39.88
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 K100M) 60.0
폴리비닐피롤리돈 (플라스돈(Plasdone) K29-32) 13.5
콜로이드성 이산화규소 (실로이드(Syloid) 244) 2.0
황색 산화제이철 0.35
총 정제 중량: 297.01직경 (㎜): 8두께 (㎜): 6.2
〈실시예 4-2〉
구형 조성물
물질 ㎎/정제
락토오스 중의 목소니딘 1% 30.0
글리세릴베헤네이트 (컴프리톨 888 ATO) 20.0
미분 락토오스 H2O 56.5
Mg-스테아레이트 3.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 E50) -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 K4M) -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 K100M) 170.0
폴리비닐피롤리돈 (플라스돈 K29-32) 15.0
콜로이드성 이산화규소 (실로이드 244) 2.0
황색 산화제이철 0.5
총 정제 중량: 297.0직경 (㎜): 8두께 (㎜): 6.2
〈실시예 5〉
구형 조성물
물질 ㎎/정제
0.1 ㎎
락토오스 중의 목소니딘 1% 10.0
글리세릴베헤네이트 (컴프리톨 888 ATO) 27.0
미분 락토오스 H2O 99.76
Mg-스테아레이트 3.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 E50) -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 K4M) 79.76
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 K100M) 60.0
폴리비닐피롤리돈 (플라스돈 K29-32) 15.0
콜로이드성 이산화규소 (실로이드 244) 2.0
황색 산화제이철 0.5
총 정제 중량: 297.02직경 (㎜): 8두께 (㎜): 6.2
〈실시예 6〉
구형 조성물
물질 ㎎/정제 (이론적)
0.3 ㎎
락토오스 중의 목소니딘 1% 30.0
글리세릴베헤네이트 (컴프리톨 888 ATO) 27.0
미분 락토오스, H2O 79.76
Mg-스테아레이트 3.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 E50) -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 K4M) 79.76
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토셀 K100M) 60.0
폴리비닐피롤리돈 (플라스돈 K29-32) 15.0
콜로이드성 이산화규소 (실로이드 244) 2.0
황색 산화제이철 0.5
총 정제 중량: 297.02직경 (㎜): 8두께 (㎜): 6.2
〈실시예 6〉
배리어 블렌딩
중량% 출발 물질
39.88 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (등록상표 메토셀 K4M 프레미엄)
39.88 미분 락토오스, H2O
13.50 글리세릴 베헤네이트 (등록상표 컴프리톨 888ATO)
5.00 폴리비닐피롤리돈 (등록상표 플라스돈 K 29-32)
0.25 황색 산화제이철
1.00 마그네슘 스테아레이트
0.50 콜로이드 이산화규소 (등록상표 에어로실(Aerosil) 200)
100.00
활성 블렌드
㎎/정제 출발 물질
30.00 락토오스 중의 1 % 목소니딘
60.00 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (등록상표 메토셀 K 100M 프레미엄)
5.00 폴리비닐피롤리돈 (등록상표 플라스돈 K 29-32)
1.00 Mg 스테아레이트
1.00 콜로이드 이산화규소 (등록상표 에어로실 200)
97.00
시험관내 약물 방출 (Ph. Eur, 2nd Ed. V. 5 .4, 장치 2, 물 500 ㎖, 100 rpm, 37 ℃)
2 시간 후 23 %
4 39 %
8 65 %
10 77 %
12 86 %
16 96 %
실시예 4-1, 4-2, 5 및 6의 제제를 제한된 임상 시험에서 평가하였다.
이 연구의 목적은 (1) 단일 투여 후에, 목소니딘의 4종의 조절 방출 제제의 생체 이용율 비교를 위한 데이터를 제공하고, (2) 5명의 추가의 환자에서 제제 중 하나에 대해 식품 영향을 시험하는 것이다. 0.3 ㎎ 정제로서 투여되는 것 및 0.1 ㎎ 짜리 정제 3개로 투여되는 제제를 정제 당 목소니딘 0.2 ㎎을 함유하는 시판중인 즉시 방출 참고 제제 (비교예 B)와 비교하였다.
재료 및 방법
정제 당 목소니딘 0.3 ㎎을 갖는 실시예 4-1, 4-2 및 6의 제제 및 목소니딘 0.1 ㎎을 함유하는 실시예 5의 제제를 사용하였다.
연구를 밤새 공복시킨 후에 단일 투여한 5개의 연구 기간으로 구성된 공개 무작위 7일 유실 계획으로 수행하였다. 제1 4 연구 기간을 비교예 B, 실시예 6, 실시예 4-2 및 실시예 5의 제제를 포함하는 4-방법 교차 계획으로 수행하였다. 제5 기간에서, 동일한 환자에 단일 투여로서 실시예 4-1의 제제를 투여하였다. 연구 집단을 어느 한쪽 성의 건강한 공복 상태의 피험자로 구성하였다. 또한, 실시예 6의 제제를 미국 FDA (Food and Drug Administration) 고지방 아침 식사 후에 투여받은 5명의 추가 피험자 대립군에서 시험하였다.
각각의 연구 기간 동안에, 피험자에 실온의 수돗물 240 ㎖로 단일 경구 투여하였다. 목소니딘을 정량 분석하기 위해, 15개의 혈액 시료를 비교예 B에 대해서는 투여하기 전 및 12 시간 이하로, 본 발명의 제제에 대해서는 투여한 지 22 시간 이하에 상이한 시간에 수집하였다. 하기된 0.025 ng/㎖의 정량 분석의 한계 (LOQ, limit of quantitation)를 갖는 GC-MS 방법을 사용하여 목소니딘의 혈장 농도를 결정하였다.
사람 혈장 1.0 ㎖ 분량을 내부 표준 (Clonidine.HCl) 25.0 ㎕ (10 pg/㎕ 작용 내부 용액)으로 보강하였다. 각각의 시료를 염기성 조건하에 에틸 아세테이트 중으로 추출하고, 유기층을 제거하고, 혈장을 제거하였다. 시료를 0.5 M HCl로 역추출하고, 유기층을 제거하였다. 시료를 염기성 조건하에 메틸렌 클로라이드 중으로 추출하고, 수성층을 제거하고, 유기층을 질소 스트림하에 건조시켰다. 무수 시료 잔사를 3,5 비스(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드를 사용하여 유도체화하고, 재차 질소하에 건조 상태로 증발시켰다. 시료를 아세토니트릴 50 ㎕ 중에서 재구성하고, 플라스틱 기체 크로마토그래피 자동 시료 채취 바이알로 이송시키고, GC/MS계 상으로 주입 (1 ㎕)하였다.
제제의 실험 데이터를 표 I에 나타낸 순함량에 따라 목소니딘 0.3 ㎎에 대해 정규화하였고; 참고 물질의 순함량은 명목 함량과 동일한 것으로, 즉, 0.2 ㎎으로 추정되었다.
제제의 명목 및 순함량. 제제의 순함량은 명목 함량의 94 내지 109 %였다.
제제 명목 함량 (㎎) 순함량 (㎎)
비교예 B 0.200 0.200 추정치
실시예 4-1 0.300 0.287
실시예 6 0.300 0.282
실시예 4-2 0.300 0.327
실시예 5 0.300 0.300
각각의 제제에 대한 최대 혈장 농도 (Cmax)를 일련의 함량-조절된 데이터로부터 얻었다. 혈장 농도 대 최후의 정량가능 농도 (AUC0-tlast) 이하의 혈장 농도 대 시간 곡선하의 면적을 선형 사다리꼴 법칙을 사용하여 계산하였다. 겉보기 제거 속도 상수 ( λ)를 로그-선형 변환된 농도 대 시간 곡선의 말단 부위의 선형 회귀법에 의해 계산하고, AUC를 무한대 (AUC0-∞)로 외삽법에 의해 추정하였다. 상승 시간 t50%Cmax는 혈장 농도가 Cmax의 50 %를 넘는 농도 동안의 시간에 상응하였다.
비교 제제 B에 대한 본 발명의 각각의 제제의 상대적 생체 이용율을 상한 (Frel(1)) 및 하한 (Frel(2))으로 표현된 하기 2가지 방법으로 계산하였다.
1. Frel(1)= AUC0-∞실시예/AUC0-∞비교예 B
2. Frel(2)= [AUC0-tlast 실시예+ (Ctlast실시예/λ비교예 B)]/AUC0-∞비교예 B
여기서, AUC0-∞비교예 B를 0.3 ㎎으로 정규화하여 투여 차이를 설명하였다.
본 발명의 제제 사이의 평균의 비율에 대한 점추정 및 90 % 신뢰구간을 쌍 ANOVA를 사용하여 로그-변환된 Cmax및 AUC-tlast값을 바탕으로 게산하였다. 실시예 6 및 5의 제제는 로그-변환된 데이터의 비율에 대해 90 % 신뢰구간이 0.8 내지 1.25인 경우에 생체 등가인 것으로 판단되었다.
결과 및 고찰
본 발명의 제제에 대해서 뿐만 아니라 비교 제제에 대한 개개의 혈장 농도 대 시간 곡선을 작성하였다. 한 피험자 (실시예 4-2로 처리됨)에 대한 혈장 농도를 PK 변수 및 평균값 상의 큰 영향에 상응하여 6 및 12 시간에 예외적으로 높은 값을 나타냈다. 이러한 두 농도는 데이터 집합 및 PK 분석에서 배제하였다.
PK 변수를 표 II 및 III에 열거하였다. 본 연구의 비교예 B에 대한 PK 변수 (값은 괄호한에 나타냈음)는 문헌 (1)에 보고된 것과 유사하였다: Cmax1.29 ± 0.32 (2.14 ± 0.4) ng/㎖, tmax0.74 ± 0.35 (중앙값 0.5) 시간, AUC0-tlast4.1 ± 1.9 (5.8 ±0.2) ng/㎖ 및 t1/22.12 ± 0.58 (2.06 ± 0.10) 시간. 본 발명의 제제는 모두 즉시 방출 제제 (정규화된 Cmax3.2 ± 0.4 ng/㎖ 투여) 보다 상당히 더 낮은 Cmax값을 나타냈고, 시험관내 느린 방출과 일치하여 혈장 수준의 보다 큰 지속성을 나타냈따. 본 발명의 제제 모두는 즉시 방출 제제에 비해 매우 양호한 상대적 생체 이용율을 나타냈다.
본 연구에서 목소니딘에 대해 나타난 피험자 내부의 변이성은 Cmax보다는 AUC에서 통상적으로 더 낮았다. 피험자의 절반은 Cmax에서 상대적으로 큰 변이성을 나타냈다. AUC에 대해서, 한 피험자는 다른 피험자들에 비해 보다 높은 변이성을 나타냈다.
공복 및 식사 상태에서 실시예 6의 제제를 상이한 피험자에서 수행하였으므로, PK 변수를 직접 비교할 수 없었다. 그러나, 그들은 식사 상태에서 다소 낮은 AUC 값의 동일한 범위인 것으로 나타났다.
실시예 6 (0.3 ㎎) 및 실시예 5 (3개의 정제로서 주어진 0.1 ㎎)의 제제의 농도-시간 윤곽은 겹쳐질 수 있는 것으로 나타나 생체 등가를 시사하였다.
공복 처리에 대한 PK 변수의 요약. "평균"은 Cmax, AUC 및 Frel에 대해서는 기하학적 평균이고; tmax및 t50% Cmax에 대해서는 중앙값이다. 시료 크기는 10이다.
변수 (단위) 처리 평균 변이성 계수 (%) 최소 최대
Cmax(ng/㎖) 실시예 B실시예 4-1실시예 6실시예 4-2실시예 5 2.140.690.570.540.54 4024212014 0.960.440.420.380.46 3.460.950.810.830.72
tmax(시간) 실시예 B실시예 4-1실시예 6실시예 4-2실시예 5 0.503.503.503.003.00 0.502.003.002.001.00 2.006.004.004.006.00
AUC0-tlast(ng/㎖oh) 실시예 B실시예 4-1실시예 6실시예 4-2실시예 5 5.817.506.786.026.48 1918201411 4.515.705.294.905.40 8.0110.29.737.457.46
AUC0-∞(ng/㎖oh) 실시예 B실시예 4-1실시예 6실시예 4-2실시예 5 8.919.038.258.498.62 1821242820 4.607.135.835.526.92 8.1014.212.412.512.7
t50%Cmax(시간) 실시예 4-1실시예 6실시예 4-2실시예 5 9.012.07.010.5 5.06.03.05.0 11.015.515.515.0
Frel(1) 실시예 4-1실시예 6실시예 4-2실시예 5 101939597 11173112 81686375 117123169118
Frel(2) 실시예 4-1실시예 6실시예 4-2실시예 5 89807377 12141812 70665763 1101029989
식사 처리에 대한 PK 변수의 요약. "평균"은 Cmax 및 AUC에 대해서는 기하 평균을 의미하고, tmax에 대해서는 중앙값을 의미한다. 시료 크기: 5.
변수 (단위) 처리 평균 변이성 계수 (%) 최소 최대
Cmax(ng/㎖) 실시예 6 0.61 24 0.48 0.86
tmax(시간) 실시예 6 4.00 2.00 6.00
AUC0-tlast(ng/㎖oh) 실시예 6 5.77 22 4.27 7.77
AUC0-∞(ng/㎖oh) 실시예 6 6.63 17 5.45 7.9
본 발명의 4종의 목소니딘 제제 모두를 단일 투여 후에 농도 대 시간 프로파일에서 상승을 나타내는 시중의 즉시 방출 참고 제제에 대해 시험하였다. 또한, 본 발명의 제제 모두는 Cmax에 대한 피험자 내부의 변이성의 감소 및 매우 양호한 상대적 생체 이용율을 성취시켰다. 더우기, 본 발명의 제제는 모두 예외적으로 위해한 효과를 나타내지 않았다.
목소니딘 0.3 ㎎을 함유하는 실시예 6의 제제 및 각각 0.1 ㎎인 3개의 정제로서 주어진 실시예 5의 제제 사이에 통계학적으로 유의적인 차이는 관찰되지 않았다. 실시예 4-1의 제제는 실시예 4-2 및 6의 제제 보다 높은 혈장 수준 및 보다 빠른 흡수도를 나타냈고, 보다 높은 상대적 생체 이용율을 나타냈다.

Claims (60)

  1. 울혈성 심장 마비의 치료를 필요로 하는 포유 동물에 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 경구 또는 이식용 비즉시 방출 제제로 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제가 약 0.01 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염의 단위 제제인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비즉시 방출 제제가 경구 투여 형태인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 지연 방출계 또는 서방출계인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 서방출계인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 서방출계가 조절 방출계 또는 지속 방출계인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 확산계, 용해계 또는 그의 조합인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 확산계인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 확산계가 저장기계 또는 매트릭스계인 방법.
  10. 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 그의 비즉시 방출을 제공하는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 경구 또는 이식용 약제학적 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 비즉시 방출 제제가 경구 투여 형태인 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제제가 약 0.01 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염의 단위 제제인 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 지연 방출계 또는 서방출계인 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 서방출계인 제제.
  15. 제14항에 있어서, 서방출계가 조절 방출계 또는 지속 방출계인 제제.
  16. 제12항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 확산계, 용해계 또는 그의 조합인 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 확산계인 제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 확산계가 저장기계 또는 매트릭스계인 제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 확산계가 매트릭스계인 제제.
  20. 제19항에 있어서, 락토오스 0 내지 40 중량%, 인산칼슘 0 내지 85 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 내지 65 중량%, 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염 0.05 내지 2.0 중량% 및, 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며, 락토오스 및 인산칼슘 중 적어도 하나를 포함하는 제제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 배리어 비히클 내에 배치된 코어를 포함하는 정제로서,
    a) 상기 코어는 코어 중량에 대해 락토오스 9 내지 40 중량%, 인산칼슘 0 내지 40 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 내지 65 중량%, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 8 중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 2 중량%, 및 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염 0.05 내지 2.0 중량%를 포함하고, 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하며;
    b) 상기 배리어 비히클은 배리어 비히클 중량에 대해 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 내지 50 중량%, 락토오스 30 내지 50 중량%, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 8 중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 2 중량% 및 목소니딘 0 내지 0.1 중량%를 포함하고, 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며;
    상기 배리어 비히클은 상기 코어의 표면을 부분적으로 덮고 있는 제제.
  22. 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 6 내지 16 시간의 평균 혈장 제거 반감기를 제공하는 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 경구용 비즉시 방출 제제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 평균 혈장 제거 반감기가 7 내지 15 시간인 제제.
  24. 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 2.5 내지 5 시간의 평균 최대 혈장 농도 도달 시간을 제공하는 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 경구용 비즉시 방출 제제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 평균 최대 혈장 농도 도달 시간이 2.5 내지 4.0 시간인 제제.
  26. 울혈성 심장 마비의 치료를 필요로 하는 포유 동물에 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 6 내지 16 시간의 평균 혈장 제거 반감기를 제공하는 경구용 비즉시 방출 제제로 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 평균 혈장 제거 반감기가 7 내지 15 시간인 방법.
  28. 고혈압의 치료를 필요로 하는 포유 동물에 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 6 내지 16 시간의 평균 혈장 제거 반감기를 제공하는 경구용 비즉시 방출 제제로 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 평균 혈장 제거 반감기가 7 내지 15 시간인 방법.
  30. 울혈성 심장 마비의 치료를 필요로 하는 포유 동물에 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염울 2.5 내지 5 시간의 평균 최대 혈장 농도 도달 시간을 제공하는 경구용 비즉시 방출 제제로 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 평균 최대 혈장 농도 도달 시간이 2.5 내지 4.0 시간인 방법.
  32. 고혈합의 치료를 필요로 하는 포유 동물에 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 2.5 내지 5 시간의 평균 최대 혈장 농도 도달 시간을 제공하는 경구용 비즉시 방출 제제로 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 평균 최대 혈장 농도 도달 시간이 2.5 내지 4.0 시간인 방법.
  34. 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일-아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염의 경구용 비즉시 방출 제제의 제조에 있어서의 용도.
  35. 제34항에 있어서, 상기 제제가 울혈성 심장 마비의 치료에 유용한 용도.
  36. 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 그의 비즉시 방출을 제공하는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 경구 또는 이식용 약제학적 제제.
  37. 제36항에 있어서, 상기 비즉시 방출 제제가 경구 투여 형태인 제제.
  38. 제37항에 있어서, 상기 제제가 약 0.01 ㎎ 내지 약 2.0 ㎎의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염의 단위 제제인 제제.
  39. 제38항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 지연 방출계 또는 서방출계인 제제.
  40. 제39항에 있어서, 상기 서방출계가 조절 방출계 또는 지속 방출계인 제제.
  41. 제38항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 확산계, 용해계 또는 그의 조합인 제제.
  42. 제41항에 있어서, 상기 확산계가 저장기계 또는 매트릭스계인 제제.
  43. 제42항에 있어서, 락토오스 0 내지 40 중량%, 인산칼슘 0 내지 85 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 내지 65 중량%, 목소니딘 0.05 내지 2.0 중량%, 및 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며 락토오스 및 인산칼슘 중 적어도 하나를 포함하는 제제.
  44. 제43항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 배리어 비히클 내에 배치된 코어를 포함하는 정제로서,
    a) 상기 코어는 코어 중량에 대해 락토오스 9 내지 40 중량%, 인산칼슘 0 내지 40 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 내지 65 중량%, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 8 중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 2 중량%, 및 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염 0.05 내지 2.0 중량%를 포함하고, 임의로는 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하고;
    b) 상기 배리어 비히클은 배리어 비히클 중량에 대해 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 내지 50 중량%, 락토오스 30 내지 50 중량%, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 8 중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 2 중량% 및 목소니딘 0 내지 0.1 중량%를 포함하고, 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며;
    상기 배리어 비히클은 상기 코어의 표면을 부분적으로 덮고 있는 제제.
  45. 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일-아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 포함하는, 울혈성 심장 마비 치료에 적절한 약제학적 제제.
  46. 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 그의 비즉시 방출을 제공하는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 경구 또는 이식용 약제학적 제제.
  47. 제46항에 있어서, 상기 비즉시 방출 제제가 경구 투여 형태인 제제.
  48. 제47항에 있어서, 약 0.01 ㎎ 내지 약 2.0 ㎎의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염의 단위 제제인 제제.
  49. 제48항에 있어서, 락토오스 0 내지 40 중량%, 인산칼슘 0 내지 85 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 내지 65 중량%, 목소니딘 0.05 내지 1.5 중량% 및, 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며, 락토오스 및 인산칼슘 중 적어도 하나를 함유하는 제제.
  50. 제49항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 배리어 비히클 내에 배치된 코어를 포함하는 정제로서,
    a) 상기 코어는 코어 중량에 대해 락토오스 9 내지 40 중량%, 인산칼슘 0 내지 40 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 내지 65 중량%, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 8 중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 2 중량%, 및 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염 0.05 내지 2.0 중량%를 포함하고, 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며;
    b) 상기 배리어 비히클은 배리어 비히클 중량에 대해 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 내지 50 중량%, 락토오스 30 내지 50 중량%, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 8 중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 2 중량% 및 목소니딘 0 내지 0.1 중량%를 포함하고, 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며;
    상기 배리어 비히클은 상기 코어의 표면을 부분적으로 덮고 있는 제제.
  51. 환자에 4-클로로-5-(이미다졸린-2-일-아미노)-6-메톡시-2-메틸피리미딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 경구용 비즉시 방출 제제로 투여하는 것을 포함하는 울혈성 심장 마비의 치료 방법.
  52. 유효량의 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 그의 비즉시 방출을 제공하는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 경구 또는 이식용 약제학적 제제.
  53. 제52항에 있어서, 상기 비즉시 방출 제제가 경구 투여 형태인 제제.
  54. 제53항에 있어서, 상기 제제가 목소니딘 또는 그의 약제학상 허용되는 염 약 0.01 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎을 함유하는 단위 제제인 제제.
  55. 제54항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 지연 방출계 또는 서방출계인 제제.
  56. 제55항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 서방출계인 제제.
  57. 제56항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 확산계, 용해계 또는 그의 조합인 제제.
  58. 제57항에 있어서, 상기 확산계가 저장기계 또는 매트릭스계인 제제.
  59. 제58항에 있어서, 락토오스 0 내지 40 중량%, 인산칼슘 0 내지 85 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 내지 65 중량% 및 목소니딘 0.05 내지 2.0 중량%를 포함하고, 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며, 락토오스 및 인산칼슘 중 적어도 하나를 함유하는 제제.
  60. 제59항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 배리어 비히클 내에 배치된 코어를 포함하는 정제로서,
    a) 상기 코어는 코어 중량에 대해 락토오스 9 내지 40 중량%, 인산칼슘 0 내지 40 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 내지 65 중량%, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 8 중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 2 중량%, 및 목소니딘 염 0.05 내지 2.0 중량%를 포함하고; 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며;
    b) 상기 배리어 비히클은 배리어 비히클 중량에 대해 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 내지 50 중량%, 락토오스 30 내지 50 중량%, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 8 중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 2 중량% 및 목소니딘 0 내지 0.1 중량%를 포함하고; 임의로 1종 이상의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하며;
    상기 배리어 비히클은 상기 코어의 표면을 부분적으로 덮고 있는 제제.
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