CZ397698A3

CZ397698A3 - Prostředky a způsob léčení městnatého srdečního selhání

Info

Publication number: CZ397698A3
Application number: CZ983976A
Authority: CZ
Inventors: John Leeper Mcnay Jr.
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-06-06
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 1999-05-12
Also published as: HUP0003885A2; NO985695L; CN1226166A; KR20000016406A; PL330637A1; IL126966A0; CA2256720A1; ZA974978B; NO985695D0; WO1997046241A1; EP0914128A1; YU55998A; EA199900006A1; AU3233197A; BR9709546A; TR199802496T2; JP2000511906A

Description

* 9> 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Prostředky a způsob léčení městnavého srdečního selhání

Oblast techniky

Vynález spadá do oboru farmakologie a farmaceutické chemie a týká se prostředků a způsobu léčení používajících 4-chlor-5-(imidazolin-2-ylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin pro léčení městnavého srdečního selhání.

Dosavadní stav techniky

Tato přihláška je částečným pokračováním přihlášky vynálezu č. 08/659,463, podané 6. června 1996.

Městnavé srdeční selhání (CHF - congestive heart failure) může být definováno jako neschopnost srdce uspokojit metabolické požadavky periferie dostatečným množstvím krve pro správnou výživu a odstraňování odpadu. Výraz popisuje složitý syndrom který může zahrnovat dusnost, únavu, plicní městnání, zvětšené srdce a periferální edém. CHF je konečný výsledek dlouhodobého a závažného srdečního nebo oběhového deficitu. Je často způsobováno dlouhodobou hypertenzí, akutním infarktem myokardu, valvulárními (chlopňovými) onemocněními, idiopatickou kardiomyopatií a velkým množstvím sekundárních příčin. Výskyt CHF roste a je nejčastější příčinou hospitalizace pacientů ve věku nad 65 let.

•4 4444

Na počátku syndromu vstupují do hry na pomoc při vyrovnání primárního selhání srdeční pumpy jak srdeční, tak periferální regulační mechanismy. Tak například se zvyšuje frekvence srdečního tepu, levý ventrikulární objem a tlak mohou vzrůst a srdce se může prodloužit a/nebo podstoupit hypertrofii (nazývanou nyní procesem přeměny). V periferii stoupá krevní tlak a sodík a voda jsou zadržovány a zvýšení reflexu v činnosti sympatického nervového systému zesiluje arteriální a cévní tonus a zvyšuje kontraktilitu srdce. Primárně jako výsledek zvýšené aktivity sympatického nervového systému se zvýší plejáda neurohormonů v plazmě, mezi nimiž jsou: norepinefrin, renin, neuropeptid Y (NPY), angio.tenzin II, aldosteron, natriuretický faktor. Tyto dohromady aby udržely prokrvení životně důležitých tkání jako je mozek a srdce. I když se tento mocný mechanismus původně mohl vyvinout pro ochranu proti akutní ztrátě objemu krve (například krvácení) , ve stavu chronického CHF pokračující aktivace kompenzačního mechanismu (především sympatického systému) může působit tak, že zabraňuje efektivní srdeční činnosti tím, že obtížnějším ejektovat krev. Navíc hladiny periferálních neurohormonů přispívá k exacerbaci mnoha symptomů CHF, jako je plicní nebo periferální edém, diluční hyponatremie a hypokalemie.

vazopresin a atriální kompenzační změny působí se pro srdce stává neadekvátní zvýšení

Aktivace neurohormonálního systému může konkrétně přispět k udržování pozitivní zpětné vazby, která udržuje cyklus, vedoucí k dalšímu zhoršování stavu pacienta. Například ·· 4444 ··· 44 9 4444

4449 4 · 449 949 • ••4444 4 4 ·· ·· 44 4444 4« 49 zvýšený sympatický tonus může vést přímo ke zvýšení frekvence srdečního tepu, myocytové nekróze a hypertrofii, která vede k zvýšené srdeční přeměně, zvyšuje napětí stěn a způsobuje diastolickou dysfunkci, vedoucí ke zvýšenému srdečnímu selhání. Zvýšená aktivita sympatického nervového systému také stimuluje vylučování epinefrinu, norepinefřinu a reninu, které zase dále zvyšuje odpor ventrikulárnímu ejektování a snižuje krevní průtok do ledvin. Poslední efekt slouží jako další stimul pro aktivaci systému reninangiotenzin a cyklus se stále opakuje. Klinicky je dobře známo, že pacienti s CHF mají zvýšenou sympatickou aktivaci a zvýšené koncentrace norepinefřinu a reninu v plazmě a že zvýšené koncentrace neurohormonů představují významný prognostický faktor.

Složitost syndromu dovolila, aby byly zkoumány četné farmakologické intervence. Rozmezí látek jde od léků, které stimulují srdce přímo, jako je- digitalis, β-agonisté a fosfodiesterázové inhibitory, ke sloučeninám, které přímo uvolňují periferní cévy jako jsou dusičnany, některé látky, blokující vápníkové kanály, α-blokátory a přímo působící vazodilatanty, jako je hydralazin. Nicméně nejlepší dosavadní výsledky při léčení CHF byly dosaženy s činidly, které nějakým způsobem působí na přerušení kladné zpětné vazby zmíněné výše. Inhibice přílišné neurohormonální aktivace se zdá být obzvláště příznivé. V tomto smyslu se ACE inhibitory ukázaly jako užitečný doplněk terapie a jsou nyní doporučovány pro takřka všechny pacienty s touto poruchou. Nedávné pokusy s β-blokátory jsou obzvláště překvapivé, neboť se dlouho mělo za to, že přímé ovlivňování •9 9999 *· 9999 99 999 999 ••999 9 9 9 9 ·· 99 ·9 9999 «9 99 kompenzační funkce sympatického nervového systému pro zvyšování kontraktility a udržování krevního tlaku může CHF zhoršit. Ve skutečnosti se ale ukázalo, že uvážlivé použití takových látek je příznivé speciálně při kardiomyopatii na rozdíl od ischemické choroby srdeční. Navíc některé βblokátory, jako je bucindolol a carvedilol mohou také snížit plazmový renin a norepinefrin. I tak však nejlepší způsoby lékové terapie zvýšily přežití pouze asi o 10 až 15 procent a celková nemocnost a úmrtnost na CHF zůstává bezútěšná. Ve skutečnosti úroveň norepinefřinu v CNS a periferii u pacientů ve třídě III a IV podle New York Heart Association je stále znatelně zvýšená dokonce i při optimální léčbě použitím digitalis a ACE inhibitorů.

Mnoho klinických lékařů začíná uvažovat o CHF jako o neurohormonální poruše. Proto by lék, který by působil prostřednictvím CNS na přerušení sympatické aktivity a neurohormonální stimulace nemocného srdce periferie, mohl příznivě ovlivnit nemocnost a úmrtnost pacientů s CHF. Je zajímavé, že tato hypotéza nebyl nikdy adekvátním způsobem ověřována. V klinickém pokusu byl ověřován klonidin, ale zúčastnilo se v něm pouze 13 pacientů a doba léčení byla relativně krátká (12 týdnů), Giles a kol., Angiology, 38,

537-548 (1987). Nicméně byly oznámeny příznivé trendy zahrnující snížení srdeční frekvence, vzrůstu ejektovaného podílu a zlepšení funkčního stavu.

Vycházejíce z toho, co je nyní známo o důležitosti lokální a systemické aktivace sympatického nervového systému v patofyziologii CHF, byl jako potenciální příznivě působící ·· ···· ·· ·· · 9 99 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · · · · · « » • · 999 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9 9 9 • · ·9 99 9999 9 9 99 lék navržen moxonidin, Mangiapane a kol., FASEB, 9, 265 (1995), Michel a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol.,20, Supp. 4, 524-530 (1992) .

V současné době dostupná přeměny enzymů, diuretika, terapie zahrnuje vazodilatanty, βZvýšený systolický a diastolický krevní tlak jsou hlavními rizikovými faktory pro kardiovaskulární poruchy jako je infarkt myokardu, koronární arteriální onemocnění a mrtvice. Zatímco se běžně uznává, že hypertenze se obzvláště vztahuje k riziku mrtvice, je méně známo, že hypertenze je také významný rizikový faktor pro koronární srdeční onemocnění, stejně důležitý jako zvýšená hladina sérových lipidů. Hypertenze je obecně definována jako zvýšení systolického a/nebo diastolického tlaku na více než 140/90 mm Hg a je to nejobvyklejší kardiovaskulární onemocnění. Jen v samotných Spojených státech potřebuje asi 20 až 40 milionů lidí léčbu hypertenze.

inhibitory blokátory, centrální antisympatická činidla a antagonisty Ca++ kanálů. Krevní tlak je funkcí vaskulárního odporu, intravaskulárního objemu, výkonu srdce a kontraktilního stavu krevních cév. V regulaci homeostázy intravaskulárního objemu je zahrnuto mnoho činitelů, především prostřednictvím renálních solí a vylučování vody. Srdeční výkon je regulován jak vnitrosrdečními faktory, tak i vnějšími faktory a sympatickým nervovým systémem. Kontraktilní stav krevních cév je určen vnitřními vaskulárními faktory, sympatickým nervovým systémem, relaxačními faktory endoteliálních buněk, systémem renin-angiotenzin (RAS) a rovnováhou tekutin. RAS je hlavní prostředek, kterým tělo reguluje tekutiny, elektrolytickou rovnováhu a krevní tlak. Je součástí ·· ···· ·· ·· komplexního homeostatického mechanismu, který zahrnuje množství hormonů, enzymů, a autonomních signálů. Klíčový fyziologický koncový produkt RAS je oktapeptid angiotenzin II. Na fyziologickou aktivaci RAS je možno pohlížet jako na primitivní, ale vysoce vyvinutý systém, který se vyvinul na ochranu organismu proti náhlé ztrátě objemu krve nebo pozvolnější ztrátě sodíku. Angiotenzin II tedy zvyšuje perfúzní tlak důležitých řečišť a podporuje readsorpci sodíku a vody. Posledně jmenovaný jev nastává prostřednictvím působení aldosteronu a vazopresinu v ledvinách.

Přílišná aktivita místního RAS může být zodpovědná za abnormality koncových orgánů, spojené s chronickou hypertenzí. Tak například je angiotenzin znám jako důležitý mediátor růstu buněk hladkého svalstva a jejich rozlišení. Angiotenzin II proto může mediovat vaskulární proliferativní odezvu, která doprovází poranění- stěny cévy mechanickým způsobem (například angioplastika) nebo dlouhodobým zvýšením tlaku. Jak bylo uvedeno výše, angiotenzin II je důležitý regulátor glomerulární funkce a přílišná aktivita RAS je nepochybně důležitý faktor ve vzniku a postupu ledvinových onemocnění, jako je diabetická nefropatie a hyperfiltrační glomerulonefropatie.

Dva enzymy, renin a enzym, přeměňující angiotenzin, (ACE angiotensin converting enzyme) jsou primárně zodpovědné za vytváření angiotenzinu II a jsou široce rozšířené v celém těle. I když renin a prorenin jsou syntetizovány v juxtaglomerulárních (JG) buňkách ledvin a uvolňovány do

9

• 9 99 99

9 9 9 9 9 • · 9 · · • · 999 999 • · ·

99 9 ·· » « oběhu, nedávná data silně naznačují širší distribuci. Tak například renin a/nebo jeho mRNA byly nalezeny v mozku, krevních cévách, přední hypofýze, kůře nadledvinek, ledvinách, vaječnících, děloze a v srdci. Renin je vystaven zpětné inhibici angiotenzinem II a zvýšeným glomerulárním tlakem a jeho množství se zvyšuje při sodíkové zátěži.

ACE je dipeptyl karboxypeptidáza, která se nachází hlavně v souvislosti s kapilární výstelkou plic. Podobně jako renin, je také široce rozšířen a nachází se v krevních cévách, srdci, ledvinách, intestinálním traktu a játrech. ACE je mediátor odstraňování terminálního dipeptidu z angiotenzinu I a také katalyzuje rozpad bradykininu. V syntéze angiotenzinu II není ACE faktorem, omezujícím rychlost. Dále postrádá specificitu, neboť vyžaduje pouze tripeptidovou sekvenci s volnou karboxy skupinou (pokud aminokyselina není prolin). Následkem toho je množství endogenních peptidů substráty pro enzym, v to počítaje enkafalin, substanci P a Lys-bradykinin.

Uvolňování reninu z juxtaglomerulárních (JG) buněk v ledvinách je inhibováno přímým působením angiotenzinu II na JG buňky. Angiotenzin také stimuluje sekreci aldosteronu, který zvyšuje zadržování sodíku a zvyšuje vylučování draslíku v ledvinách. S rostoucím zadržováním sodíku roste intravaskulární objem a to inhibuje sekreci reninu. Tato zpětnovazební smyčka je rozdělena na dlouhou část (objem), krátkou (cirkulace angiotenzinu II) a velmi krátkou (intra JG buněčný angiotenzin II). Mnoho farmakologických intervencí jsou aktivátory nebo inaktivátory sekrece reninu.

9999

Μ 99 9 9 9

99

Specificky mnohé léky, které jsou používány léčbě vysokého krevního tlaku, mění přímo nebo nepřímo sekreci reninu. Tento efekt může protipůsobit nebo zvyšovat účinek léčiv, užívaných pro léčbu vysokého krevního tlaku.

Renin a angiotenzin se také nacházejí v cévních stěnách a v mozku. To bývá nazýváno extrarenální renin-angiotenzinový systém (RAS). Nízká hladina reninu a absence odezvy sekrece reninu na fyziologické stimuly při hypertenzi mohou být maskovány přítomností velmi aktivního extravaskulárního reninového systému.

Činidla, která ovlivňují systém renin-angiotenzin byla používána přes 15 let pro léčbu hypertenze.

Klinicky a terapeuticky úspěšnější inhibitory enzymu přeměňujícího angiotenzin (ACE) byly uvedeny na trh zhruba před 14 lety a jsou hlavními prostředky při léčbě mírné až silné hypertenze. Jsou používány buď samotné a nebo v kombinaci s diuretiky (což s uvážením fyziologie systému renin angiotenzin je racionální). Je to proto, že pokles objemu a soli mají tendenci zvyšovat vylučování reninu (jako objemového řízení), takže inhibice angiotenzinového systému by snížila krevní tlak ještě více.

V roce 1991 byl moxonidin, centrálně působící antihypertenzní činidlo, schválen pro použití v Německu. Výzkum v receptorové farmakologii ukázal, že moxonidin je selektivní agonista imidazolinových receptorů v centrolaterální medulle.

·· ···· ··

·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·

Použití predominantních agonistů a₂-adrenoceptorů jako je klonidin, je sice užitečné, ale vykazuje velké množství vedlejších účinků, jako je sedativní účinek, sucho v ústech a další nespecifické účinky. Tyto vedlejší účinky jsou vysvětlovány stimulací pre- a postsynaptických a₂adrenoceptorů v CNS. Další výzkumy ukázaly, že centrálně působící léky jako je klonidin a moxonidin dosahují svých antihypertenzních účinků vazbou na imidazolinové receptory, zatímco vedlejší účinky jsou indukovány působením na a₂receptory. Rozdíly mezi moxonidinem a klonidinem v klinické snášenlivosti jsou vysvětlovány vyšší selektivitou moxonidinu na receptory imidazolinu než na a₂-receptory.

Po schválení v Německu od roku 1991 existují značně extenzivní klinické zkušenosti s moxonidinem, podávaným jako prostředek s okamžitým uvolňováním. Moxonidin je takřka úplně absorbován v gastrointestinálním traktu (absorpce > 90 %). Biologická dostupnost je 88 % a lék se neakumuluje při opakovaném podávání. Současný příjem potravy nemá významný účinek na absorpci nebo biologickou dostupnost moxonidinu. Poločas života v plazmě (ti/₂) je v rozmezí od 2 do 3 hodin. Maximální plazmová koncentrace (C_max) po požití 0,2 mg moxonidinu je 1 - 3 ng/ml. Maximální plazmová úroveň nastává po 30 - 180 minutách. Trvání antihypertenzního účinku (až 24 hodin), na rozdíl od poločasu života v plazmě, může být způsoben pomalejším uvolňováním moxonidinu z jeho hlavních míst působení. Moxonidin vykazuje nízkou vazbu plazmových proteinů 7 % a je ho přes 60 % vylučováno beze změny renální cestou. U pacientů s poruchou renální funkce jsou špičková ·· ···· ·4 44 4· • ♦ · · 4 4 4 • 4 · · · ·

Ί Γ\ _ ·· 44444· 4·4 44 — 1 U 4444444 4 plazmová koncentrace (C_max) , poločas života v plazmě a oblast pod křivkou plazmové koncentrace od 0 do 24 hodin (AUCO-24) zvýšeny, ale nedochází k žádné akumulaci.

Ukázalo se, že moxonidin je jako antihypertenzní lék velmi dobře snášen. Jako typický vedlejší účinek je uváděno sucho v ústech u 2 - 15 % pacientů, ale obvykle se zlepší souběžnou léčbou. Další vedlejší účinky jako únava, bolesti hlavy a závrati se objevují jen u málo pacientů. Při akutním podávání moxonidin snižuje plazmové úrovně norepinefřinu a epinefrinu a sníží se plazmová aktivita reninu. Moxonidin nemá žádný vliv na denní rytmus krevního tlaku. Po skončení léčení nebyl pozorován žádný zpětný fenomén. Moxonidin je dobře snášen jako antihypertenzní činidlo jak sám, tak v kombinaci s dalšími antihypertenzními léky, jako jsou diuretika, antagonisté vápníku a ACE-inhibitory.

Bylo pro-kázáno, že moxonidin je vhodná -medikace pro hypertenzní řidiče. Je neutrální vzhledem k metabolickým parametrům a nezpůsobuje žádné respirační deprese, což je důležité při léčbě antihypertenzních astmatických pacientů.

Při klinických studiích byla denní účinná dávka moxonidinu v rozmezí 0,2 - 0,4 mg, s odpovídajícím snížením krevního tlaku v rozmezí od 10 a 20 %. Antihypertenzní účinnost moxonidinu byla potvrzena v otevřených studiích o trvání až 2 roky, stejně tak jako ve srovnávacích studiích o trvání až 6 měsíců.

V jedné z dřívějších studií byl moxonidin podáván v dávkách

9999

9 ··

9 9 9

9 ·

9 9

9·99 ··

0,2 mg jednou denně nebo 0,2 mg dvakrát denně, zatímco krevní tlak poklesl vzhledem k základní úrovni o 27/19 respektive 29/15 mm Hg. Podobné snížení krevního tlaku o 27/16 mm Hg bylo dosaženo u 49 pacientů ve studii, prováděné po dva roky, která prokázala, že antihypertenzní účinná dávka neklesá s časem, to jest že se nevyvíjí tolerance léku.

U 141 pacientů, kteří podstoupili 12 měsíční léčení, kde dávkování bylo individuálně titrována, aby bylo dosaženo cílového diastolického tlaku < 95 mm Hg, poklesl střední krevní tlak z 173/103 na 151/88 mm Hg. S 0,2 mg moxonidinu jednou denně bylo účinně léčeno 82 pacientů (58,2 %), 53 pacientů (37,6 %) vyžadovalo 0,2 mg moxonidinu dvakrát denně a kromě toho: 1 pacientovi bylo podáváno 0,1 mg denně; 4 pacientům 0,6 mg denně; 1 pacientovi 0,8 mg denně. Zvládnutí krevního tlaku nastalo většinou za tři týdny od počátku moxonidinové terapie, a bylo udržováno v průběhu celého jednoho roku, po který studie probíhala.

Při sledovací studii 9295 případů hypertenze byl moxonidin účinným a bezpečným antihypertenzním činidlem, které zlepšilo kvalitu života. Po uplynutí 12 týdenní doby léčení poklesl krevní tlak a frekvence srdeční činnosti se mírně snížila o 3 tepy/minutu. Klinické laboratorní parametry zůstaly beze změny až na malé snížení hladiny močové kyseliny, glukózy, triglyceridů a cholesterolu. U 6,9 % pacientů byly hlášeny vedlejší účinky.

Podle výsledků Framingham Heart Study je levá ventrikulární ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· »· • · · · • · · • · · « • · · ·* ···· ·· ·· • » · · • · · · • ··· ··· • · ·· ·· hypertrofie, způsobená hypertenzí, nejčastějším důvodem pro CHF se špatnou prognózou.

Je žádoucí, aby antihypertenzní lék indukoval regresi myokardiální hypertrofie, která často vede k srdečnímu selhání. Existují určité důkazy pro to, že terapeutické režimy, které vedou ke snížení růstových faktorů, to jest a angiotenzinu II, indukují regresi levé V menší studii regrese levé s hypertenzí. Po 6 měsících terapie moxonidinem poklesl krevní tlak a levá ventrikulární septální tloušťka byla významně snížena z 22,5 mm na 19,1 mm (průměr) .

norepinefřinu ventrikulární hypertrofie. antihypertenzní účinek a hypertrofie u 20 pacientů byl hodnocen ventrikulární

Léky, speciálně ACE-inhibitory, používané pro léčení hypertenze jsou rostoucím způsobem důležité pro léčení městnavého srdečního selhání. Tyto léky obecně mají periferální účinná místa a proto vyvolávají protiregulační účinky tím, že zvyšují sympatickou aktivitu nebo stimulaci systému renin-angiotenzin-aldosteron.

Samoregulační kardiovaskulární systém působí proti lékem indukovaným změnám kompenzačním reflexním mechanismem. Centrálně působící léky vylučují kompenzační protiregulace, obzvláště vzrůst sympatického tonu, což může hrát roli v patogenesi a udržování hypertenzních změn orgánů. Vzhledem ke zvýšené sympatické aktivitě u většiny hypertenzních pacientů a u pacientů s městnavým srdečním selháním se zdá být rozumné řídit obě indikace centrálně působícími léky.

·« «««* f · · · ·· ·· · · · · · 9 · · · · • · · ·· · · · · · β 6> · · · · · 4 «·· ··· ······· · · ·· ·· ·· ···· ·· ··

Moxonidin snižuje systemickou vaskulární resistenci, zatímco zvyšuje srdeční výdej u hypertenzních pacientů. Tyto hemodynamické změny mohou mít příznivé účinky u pacientů trpících symptomy městnavého srdečního selhání.

Ve čtyřtýdenní otevřené studii terapie u pacientů s esenciální arteriální hypertenzí nebo městnavým srdečním selháním pacienti dostávali 0,2 - 0,4 mg moxonidinu denně jako komerčně dostupný prostředek s okamžitým uvolňováním jako monoterapii nebo navíc k další medikaci. V klidu a v průběhu cvičení byl určován krevní tlak a levý ventrikulární ejektovaný podíl po akutním podávání 0,1 mg moxonidinu a po čtyřtýdenním léčení. Šest pacientů s CHF bylo popsáno jako kazuistika. U dvou pacientů se ejektovaný podíl zhoršil. Jeden z nich vykazoval slabé výsledky po akutním podávání léku a nepodstoupil chronickou terapii. U dvou pacientů byly výsledky v zásadě nezměněny. U jednoho pacienta došlo k jasnému zlepšení při akutním podávání a stejně tak i při chronickém léčení. Další pacient, který také trpěl arteriální hypertenzí, vykázal pouze slabé zlepšení levého ventrikulárního ejektovaného podílu v následnosti na moxonidinovou terapii, ale hypertenze byla dobře zvládnuta, takže pacient pokračoval s terapií 0,2 mg moxonidinu dvakrát denně. U těchto pacientů nedošlo k žádné jednotné odezvě na léčení moxonidinem.

Ve studii s jedinou dávkou byl moxonidin podáván jako komerčně dostupný prostředek s okamžitým uvolňováním, aby byl určen účinek na hemodynamiku a na hormony, které se e* ·· ·· • 0 0 · 9 99 9 »9« · 9 · 9999

9999 9(t 909 990

009909 9 0

I» 9 0« 0009 O· 0« zúčastní hemodynamické regulace v klidu a v průběhu cvičení u pacientů, trpících městnavým srdečním selháním.

Do otevřené studie bylo zahrnuto deset pacientů, kteří všichni trpěli městnavým srdečním selháním (NYHA třída III) . Moxonidin byl podáván jako jediná orální dávka 0,4 mg. Hemodynamické a neurohumorální parametry v klidu a v průběhu cvičení byly zkoumány před podáním léku a 1, 2 a 3 hodiny po jeho podání. Index pulmonárního tlaku a srdeční výdej byly určeny jak v klidu, tak i v průběhu ergometrického testu prostřednictvím Swan-Ganzovy kateterizace.

Nedošlo k žádným klinicky relevantním změnám v indexu pravého ventrikulárního tlaku a pulmonárního tlaku. Srdeční výdej a frekvence srdeční činnosti slabě poklesly, zatímco pulsový objem vzrostl. Bylo pozorováno statisticky nevýznamné snížení systemické a pulmonární vaskulární rezistence v klidu a v. průběhu cvičení po podání moxonidinu. U těchto pacientů s normálním tlakem krevní tlak poklesl časově závislým způsobem jak v klidu, tak i při maximálním cvičení. Co se týče neurohumorálních účinků, došlo k poklesu plazma-reninové aktivity, jak v klidu, tak i při maximu cvičení.

Byl pozorován výrazný pokles plazmové úrovně norepinefřinu v klidu a v průběhu cvičení, zatímco byla zaznamenána pouze slabá snížení plazmového epinefrinu. Po příjmu moxonidinu došlo také k pozoruhodnému poklesu plazmové úrovně angiotenzinu II. V tomto pokusu s jednotlivou dávkou nebyly

9 4 4 4 4 «4 ® · * · ·β • · φ 4 9 9 « 9 4 4 ·

4 44 9 4449

4 449 9 4 4 944494

4 Φ 6 4 4 4 4 4 »· 44 49 4444 9» 99' pozorovány žádné relevantní změny aldosteronu a plazmě.

ANF v

Tyto poznatky jsou indikací, že moxonidin nemá žádný zhoršující účinek na hemodynamické parametry u pacientů s městnavým srdečním selháním. Zatímco srdeční výdej a pulsový objem zůstávají v zásadě nezměněny, tlakové údaje mají tendenci k poklesu. Po akutním orálním podávání moxonidinu nebyly pozorovány žádné neurohumorální protiregulace. Ze zhodnocení nepříznivých účinků a laboratorních parametrů vyplynulo, že moxonidin je bezpečný a dobře tolerován pacienty se srdečním selháním v jednotlivé dávce 0,4 mg.

Neočekávaně bylo zjištěno, že podávání běžných komerčně dostupných prostředků (s okamžitým uvolňováním), obsahujících 4-chlor-5-(imidazolin-2-ylamino)-6-methoxy-2methylpyrimidin (moxonidin) vytváří nepřijatelné oscilace snižování sympatické aktivity u _ pacientů s CHF. Bylo pozorováno velké ale přechodné snížení 1-3 hodiny po podání dávky. Jak intenzita, tak krátké trvání špičky účinku jsou nežádoucí. Je zřejmé, že potenciální účinnosti moxonidinu jako terapeutického činidla pro městnavé srdeční selhání nebude dosaženo, pokud špičková intenzita nebude moci být snížena a trvání působení nebude moci být prodlouženoaniž by byly vytvořeny problémy, které jsou vlastní dávkovému režimu s vícenásobnými dávkami. S uvážením kumulativní laboratorní a klinické zkušenosti s moxonidinem při léčbě hypertenze, stejně tak jako vzhledem ke krátké zkušenosti u pacientů s CHF nebylo možné dojít k závěru, že podávání současné komerční formy moxonidinu CHF pacientům nebude schopno ·«·« ·· «φ · · φ * φ « Φ « « · o · ·· φ φ · « · 4» · » φ Φ · φ Φ Φ » Φ * 9 9 999999 φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ · φφ ΦΦ 99 9999 Φβ ΦΦ dosáhnout trvalejšího snížení sympatické aktivity.

Předmět vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsobu léčby městnavého srdečního selhání, který zahrnuje podávání savci, který má potřebu takového léčení, účinné dávky moxonidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v prostředku, který nemá okamžité uvolňování.

Vynález se obsahujících farmaceuticky prostředků, nebo jeho také týká farmaceutických účinnou dávku moxonidinu přijatelné soli spolu s jedním nebo více nosiči, ředidly nebo excipienty, které poskytují uvolňování uvedeného moxonidinu, které není okamžité.

Předložený_vynález se dále týká způsobu a prostředků, které dovolují dosáhnout střední poločas vylučování z plazmy v rozmezí od 6 do 16 hodin.

Předložený vynález se dále týká způsobu a prostředků, které dovoluji dosáhnout maximální plazmovou koncentraci za dobu v rozmezí od 2,5 do 5 hodin.

Detailní popis vynálezu

Sloučenina 4-chloro-5-(imidazolin-2-ylamino)-6-methoxy-2methylpyrimidin (moxonidin) je známa a popsána v U.S. Patentu č. 4,323,570, který je zde celý uveden jako • 4 • » v ·

···*

4 4 *

4 ·4

P 4 4 4

4; · 4 4

444 444

4

4 <4 4 reference.

Sloučenina 4-chloro-5-(imidazolin-2-ylamino)-6-methoxy-2methylpyrimidin je obecně připravován způsobem, který je popsán v U.S. Patentu č. 4,323,570. Výhodně je 4-chloro-5(imidazolin-2-ylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin je připraven následujícím způsobem.

H,

NH

HC1 hydrochlorid acetamidinu

NaOC₂H₅

OEt

O diethyl malonát

4, 6-dihydroxy-2me thylpyrimidin

H₂NO₃, CHjCOOH (f uming)

9 Φ ΦΦ Φ

Φφ ΦΦ € Φ · • φ φ φφφ • φ · φ φφ φ

» φ φφφ φ φ φ

ΟΗ

4,6 -dihydroxy- 2-methyl5-nitropyrimidin

M(Et)₂

4,6-dichloro-2-methyl5-nitropyrimidin

Cl

Raney-Ni

5-Amino-4,6-dichloro2-methylpyrimidin • A · · * · · ·

A A A · · · · · * ·· A A A A A

A · ” A A A A A A AA···· ···♦··· · * A« AA ·· AAAA · » *·

N-acetylimidazolin-2-on

Γ~\

ΗΝχ^ζΝ—Ac

N-(l-acetylimidazolin-2yliden) -4,6-dichloro-2methyl-5-pyrimidinamin ch₃oh

4- chloro-N-(imidazolidin-2 yliden)- 6-methoxy-2-methyl5- pyrimidinamin • 9 99

9 9

9 9 9

99 • 99 999

N-acetelimidazolin-2-on se získá reakcí anhydridu kyseliny octové s 2-imidazolidonem při teplotě okolí. Reakční směs je zahřívána na teplotu v rozmezí od 80 °C a 100 °C po 90 minut a potom ochlazena na teplotu v rozmezí od asi 10 °C do asi 10 °C a tím se získá N-acetelimidazolin-2-on.

První meziprodukt, 4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidinamin, je syntetizován přípravou ethoxidu sodného in šitu ze sodíku a bezvodého ethanolu pod dusíkovou atmosférou. Jsou přidány hydrochlorid acetamidinu a malonát diethylu a reakční směs je zahřívána na teplotu varu po 2 až 5 hodin a tím se získá 4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidin.

Druhý meziprodukt, 4,6-dihydroxy-2-methyl-5-nitropyrimidin, je potom syntetizován pomalým přidáním 4,6-dihydroxy-2methylpyrimidinu do reakční směsi kyseliny dusičné v kyselině octové. Jakmile je přidání 4, 6-dihydroxy-2methylpyrimidinu úplné, reakční směs je míchána po půl hodinu až 2 hodiny a tím se získá 4,6-dihydroxy-2-methyl-5nitropyrimidin.

Po nitraci jsou fosforoxychlorid (POCI3) a 4,6-dihydroxy-2methyl-5-nitropyrimidin sloučeny za míchání. Do této směsi je po kapkách přidán diethylanilin takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi byla udržována pod zhruba 40 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po jednu až tři hodiny a potom destiluje za sníženého tlaku a tím se získá třetí meziprodukt, 4,6dichloro-2-methyl-5-nitropyrimidin.

4444

- 21 ·· 44 44 44

4 4 4 44 444 4

4 4 »4 4 «444

4 444 · 4 4 444444

4444444 4 4

44 44 4444 44 44

Třetí meziprodukt, 4,6-dichloro-2-methyl-5-nitropyrimidin je hydrogenován na Raney niklu jako 10 % až 30 % roztok v toluenu a tím se získá odpovídající sloučenina, 4,6dichloro-2-methyl-5-aminopyrimidin jako čtvrtý meziprodukt.

Pátý meziprodukt, N-(l-acetylimidazolin-2-yliden)-4,6dichloro-5-pyrimidinamin, je potom připraven spojením fosforoxychloridu, N-acetylimidazolin-2-onu a 5-amino-4,6dichloro-2-methylpyrimidinu a jejich zahříváním na teplotu varu po dobu od 2 do 4 hodin a následným ochlazením za míchání na teplotu okolí.

Konečný produkt, 4-chloro-N-(imidazolin-2-yliden)-6-methoxy2-methyl-5-pyrimidinamin je syntetizován nejprve přípravou methoxidu sodného in šitu z bezvodého methanolu a sodíku. Pak je přidán pátý meziprodukt, N-(l-acetylimidazolin-2yliden)-4,6-dichloro-2-methyl-5-pyrimidinamin a reakční směs je zahřáta na teplotu varu. Po uplynutí doby od 15 minut do 1 hodiny po zahřátí reakční směsi na teplotu varu je přidán další methoxid sodný a reakční směs je udržována ve varu po dobu od 15 minut do 1 hodiny a tím se získá 4-chloro-N(imidazolin-2-yliden)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamin.

Příprava řady meziproduktů je prováděna standardním způsobem, dobře známým odborníkům v oboru. Řada reaktantů a reagentů, které jsou při syntéze používány, je komerčně dostupných nebo je možné je snadno připravit z komerčně dostupných materiálů standardními způsoby dobře známými odborníkům v oboru.

φφ φφφφ • φ φφ » Φ Φ 4

Je zřejmé, že sloučenina podle předloženého vynálezu může být izolována jako taková nebo může být přeměněna na adiční sůl použitím obvyklých způsobů. Jak bylo uvedeno výše, vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli moxonidinu. Moxonidin může reagovat s řadou netoxických anorganických a organických kyselin, se kterými vytváří farmaceuticky přijatelné soli. Kyseliny běžně používané k vytváření kyselých adičních solí jsou anorganické kyseliny jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, přijatelných siřičitan, fosforečnan, fosforečnan, jodovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina a podobně a organické kyseliny jako je p-toluen-sulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, šťavelová kyselina, pbromofenyl-sulfonová kyselina, uhličitá kyselina, jantarová kyselina, citrónová kyselina, benzoová kyselina, octová kyselina a podobně. Příklady takových farmaceuticky solí tedy jsou síran, pyrosíran, bisíran, bisiřičitan, fosforečnan, monohydrogendihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrochlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propionát, šťavelan, malonan, jantaran, suberát, sebakát, fuman, maleinan, butin-1,4-dioát, hexan-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylenesulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, mléčnan, gamma-hydroxybutyrát, glykolát, tartarát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlan a farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jsou soli vytvořené s anorganickými kyselinami jako je chlorovodíková naftalen-1-sulfonát, podobně. Výhodné ·· ·· kyselina, bromovodíková kyselina a sírová kyselina.

Výrazem účinná dávka se míní množství 4-chloro-5(imidazolin-2-ylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které sníží nebo odstraní jeden nebo více symptomů nebo stavů spojených s městnavým srdečním selháním, hypertenzí nebo oběma těmito nemocemi. Výrazem léčení, jak je zde používán, se míní terapie a profylaxe symptomů zlepšení těchto stavů, pokud vylučovací poločas života se a pojmenovaných stavů a k nim došlo. Plazmový vztahuje k době, která následuje po podání jednoduchá dávky, za kterou se sníží množství moxonidinu v plazmě o 50 procent. Plazmový vylučovací poločas života bude na některých místech přihlášky označován jako ti/₂. Doba k dosažení maximální plazmové koncentrace se vztahuje k době, která je nutná k tomu, aby po podání jednoduchá dávky dosáhl moxonidin maximální koncentrace v plazmě. Pokud není uvedeno jinak, výraz střední, pokud je spojován s plazmovým vylučovacím poločasem života a dobou k dosažení maximální plazmové koncentrace, se vztahuje ke geometrickému průměru uvedených hodnot. Procedury pro určení koncentrace moxonidinu v plazmě jsou popsány dále.

Sloučenina podle předloženého vynálezu je Ii-imidazolinový ligand, který má podstatnou selektivitu pro li receptory ve srovnání s a₂ adrenergickými receptory. Při saturačních vazebných experimentech s hovězí rostrální ventrolaterální medullou (hovězí RVLM) moxonidin vykazuje hodnoty selektivity (Ki v a₂ místech v uM/Κχ proti li místům v uM) ·· 9···

9999 99 99

9 9999 9999

99 9 9999 • 9999 99 999 999

999999 9 9

99 99 9999 99 99 větší než 20 x a výhodně větší než 30 x, kde Ki je konstanta inhibiční afinity. Ki je nepřímo úměrná afinitě, takže nižší Ki hodnoty znamenají vyšší afinitu. Čím je tedy vyšší hodnota selektivity, tím selektivnější sloučenina je. Ve srovnání s tím selektivita klonidinu pro hovězí RVLM je nižší než 4. Viz Ernsberger a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 172-182 (1993) pro detaily experimentálního protokolu a výsledky.

Jak je zde užíván, výraz savec znamená třídu Mammalia vyšších obratlovců. Výraz savec zahrnuje člověka, ale není na něj omezen. Dávka sloučeniny, která je podávána je obecně v rozmezí od asi 0,001 do asi 5,0 mg/den; obecně může být denní dávka podávána najednou a nebo jako rozdělená dávka v závislosti na úsudku ošetřujícího lékaře. Výhodnější dávky jsou v rozmezí od asi 0,01 do asi 2,0 mg/den; za jistých okolností mohou být výhodné dávky, které jsou v rozmezí od asi-0,005 do asi 2,0 mg/den; v rozmezí od asi 0,1 do asi 2,0 mg/den; v rozmezí od asi 0,05 do asi 0,8 mg/den; a obzvláště výhodné rozmezí je od asi 0,05 do asi 2,0 mg/den. Je zřejmé, že dávka, podaná danému pacientovi, je vždy určena v závislosti na úsudku ošetřujícího lékaře a že velikost dávky je vystavena změnám v závislosti na hmotnosti pacienta, jeho konstituci (t.j. zda je hubený nebo tlustý typ), na vlastnostech zvolené konkrétní sloučeniny (volná báze nebo sůl), závažnosti pacientových symptomů a psychologických faktorech, které mohou ovlivnit pacientovu fyziologickou odezvu.

Farmaceutické látky jsou v zásadě vždy připravovány ve ·· ····

farmaceutické dávkovači formě, aby bylo zajištěno jednoduše kontrolovatelné dávkování léku a aby pacientovi byl dán elegantní a snadno zvládnutelný produkt.

I když je možné podávat 4-chloro-5-(imidazolin-2-ylamino)-6methoxy-2-methylpyrimidin přímo, je výhodně používán v podobě farmaceutických prostředků s uvolňováním, které není okamžité (je trvalé), které obsahují jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo excipientů a sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Takové přípravy obsahují od asi 0,01 procent do asi 99 procent hmotnostních sloučeniny.

Při vytváření prostředků podle předloženého vynálezu je aktivní složka obvykle smíchána s alespoň jedním nosičem nebo zředěna alespoň jedním nosičem nebo uzavřena v nosiči, který může být ve formě kapsle, váčku, papírového obalu nebo dalšího možného obalu s využitím technik a procedur přípravy farmaceutických prostředků. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může jím být pevná, polotuhá nebo kapalná látka která působí jako vehikulum, excipient nebo médium pro aktivní složka. Prostředky proto mohou být ve formě tablet, granulí, pilulek, prášků, pastilek, váčků, oplatek, elixírů, emulzí, roztoků, sirupů, suspensí, aerosolů (s pevným nebo kapalným médiem) a měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.

Příklady laktózu, arabskou parafín, vhodných nosičů, ředidel a excipientů zahrnují dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, kapalný křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, ·· ···· • · • · · · · · · • · · · · · · ·· · · · · · ··· polyvinylpyrrolidon, celulózu, tragant, želatinu, sirupy, methylcelulózu, methyl- a propyl-hydroxybenzoáty, rostlinné oleje, jako je olivový olej, injektovatelné organické estery jako jsou ethyloleát, talek, stearan hořečnatý, vodu a minerální oleje. Prostředky také mohou obsahovat smáčedla, lubrifikanty, emulsifikační a suspenzní činidla, konzervační činidla, sladidla, parfémy, stabilizační činidla nebo ochucovadla. Prostředky podle předloženého vynálezu jsou vytvořeny tak, aby poskytovaly uvolňování aktivní složky, které není okamžité, způsoby dobře známými odborníkům. Prostředky podle předloženého vynálezu jsou vytvořeny tak, aby poskytovaly uvolňování aktivní složky, které není okamžité při orálním nebo implantátovém podávání.

(J dávkovačích forem poskytujících uvolňování, které není okamžité, je uvolňování léku z jeho dávkové formy krokem s omezenou rychlostí v kinetickém schématu uvolňováníabsorpce-vylučování. Tento případ je třeba odlišit od případu, kdy dávkovači forma s okamžitým uvolňováním je rychlostně omezena absorpcí léku přes biologickou membránu. Systémy s podáváním, které není okamžité, byly rozděleny do čtyř kategorií:

(1) zpožděné uvolňování;

(2) trvalé uvolňování;

(3) místně specifické uvolňování; a (4) receptorové uvolňování.

Obecně jsou systémy se zpožděným uvolňováním ty, které používají opakované přechodné dávkování léku z jednoho nebo více okamžitých uvolňovacích jednotek, zabudovaných do • 9 ···· 99 99 ·· 99 • · · · 9 9 9 9999 ··· · · · · 9 9 9 • · 9999 99 9·9 999

9999999 9 9 ·· ·· ·· 9999 99 99 jediné dávkové formy. Příklady systémů se zpožděným uvolňováním zahrnují tablety s opakovaným působením a kapsle a entericky potahované tablety, u kterých je časované uvolňování dosaženo bariérovým potažením.

Systémy s trvalým uvolňováním zahrnují jak řízené uvolňování, tak i prodloužené uvolňování. Obecně systémy s trvalým uvolňováním zahrnují jakýkoliv systém podávání léku, který dosahuje pomalé uvolňování léku po prodlouženou dobu. Pokud daný systém udržuje relativně stálé hladiny léku v krvi nebo v cílové tkáni, je považován za systém s řízeným uvolňováním. Pokud systém prodlouží dobu trvání působení ve srovnání s dobou, kterou zajišťuje konvenční podávači systém, je považován za systém s prodlouženým uvolňováním.

Systémy s místně specifickým a receptorovým uvolňováním se vztahují k zaměření léku přímo na požadované biologické místo. V případě místně specifického uvolňování je cílem konkrétní orgán nebo tkáň. Analogicky při receptorovém uvolňování je cílem konkrétní receptor léku uvnitř konkrétního orgánu nebo tkáně.

Typické orální formy uvolňování, které není okamžité, zahrnují difuzní systémy a rozpouštěcí systémy. U difuzních systémů je rychlost uvolňování léku určena jeho difúzí vodou nerozpustným polymerem. Existují jsou obecně dva typy difuzních zařízení a to zásobníková zařízení, ve kterých je základní lék obklopen polymerickou membránou a matricová zařízení ve kterých je rozpuštěný nebo dispergovaný a je distribuován v zásadě stejnoměrně v inertní polymerické ·· ···· ·· ·· ·· ·· » · · I ♦·· ··· • · • · ·· matrici. V běžné praxi mnoho systémů, které používají difúzi také využívá v určitém rozsahu rozpouštění pro stanovení rychlosti uvolňování.

částice potažené kterém je lék je

Běžná praxe, používaná při vývoji zásobníkových systémů, zahrnuje mikroenkapsulaci částic léku a tlakové potahování celých tablet nebo částic. Často mikroenkapsulaci vytvářejí systém, ve obsažen jak v potahovacím filmu, tak i v jádru mikrokapslí. Uvolňování léku typicky zahrnuje kombinaci rozpouštění a difúze, kde rozpouštění je proces, který řídí rychlost uvolňování. Běžné materiály používané jako membránové bariérové potažení, použité jednotlivě nebo v kombinacích, jsou tvrzená želatina, methyl a ethylcelulóza, polyhydroxymethakrylát, hydroxypropylcelulóza, polyvinylacetát a různé vosky. V matricových systémech tři hlavní typy materiálů, které jsou často používány při přípravě matricových systému, jsou nerozpustné plasty, hydrofilní polymery a mastné sloučeniny. Používané plastické matrice zahrnují methylakrylát-methylmethakrylát, polyvinylchlorid a polyethylen. Hydrofilní polymery zahrnují methylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a sodnou karboxymethylcelulózu. Mastné sloučeniny zahrnují různé vosky jako je karnaubový vosk a glyceryltristearát. Příprava těchto matricových systémů se provádí způsoby dobře známými odborníkům. Tyto způsoby přípravy obecně zahrnují míšení léku s matricovým materiálem a lisování směsi do tablet. V případě voskových matric je lék obecně dispergován v roztaveném vosku, který je potom ochlazen, granulován a lisován. Stejně tak jako u dalších systémů s uvolňováním, které není okamžité, běžné je, že ·· ···· • 4 ·· ·· ·· • 4 · · · · · ««··

Q — · · ···· ·«······ ······· « · ·· ·> ·· ···· ·· ·· část léku je dostupná okamžitě jako počáteční dávka a zbytek je uvolňován trvalým způsobem. Toho je u matricových systémů obecně dosaženo tím, že počáteční dávka je umístěna do potažení tablety. Potažení může být provedeno tlakovým potahováním nebo obvyklým pánvovým potahováním nebo potahováním vzduchovou suspensí.

polymery nebo mikroenkapsulací je

Rozpouštěcí systémy jsou obecně produkty, které mají sníženou rychlost rozpouštění v případě, kdy lék je vysoce rozpustný. Existuje několik přístupů, jak dosáhnout snížené rychlosti rozpouštění, které zahrnují přípravu vhodné soli nebo jiného derivátu účinné složky léku, potažení léku pomalu rozpustným materiálem nebo zahrnutí léku do tablet obsahujících pomalu se rozpouštějící nosič. Enkapsulační rozpouštěcí systémy jsou připraveny buď potahováním částic nebo granulí léku o proměnlivé tloušťce pomalu rozpustnými mikroenkapsulací. Nejobvyklejší koacervace, která zahrnuje přidání hydrofilní látky do koloidální disperze. Hydrofilní látka, která se používá jako potahovací materiál, je zvolena ze souboru, zahrnujícího velké množství přirozených a syntetických polymerů, mezi něž patří šelaky, vosky, škroby, acetát, ftalát nebo butyrát celulózy, polyvinylpyrrolidon a polyvinylchlorid. Po rozpuštění potahovacího materiálu je lék uvnitř mikroenkapsule okamžitě dostupný pro rozpouštění a absorpci. Uvolňování léku proto může být řízeno nastavením tloušťky a rozpouštěcí rychlosti povlaku. Například tloušťka se může měnit v rozmezí od jednoho pm do 200 pm změnou množství potahovacího materiálu v rozmezí od asi 3 do asi 30 procent hmotnostních celkové hmotnosti.

•4 44··

4 4 · t · * ·

4 4444 4444 _ _ 4 4 4 · 4 44444 — 30 * · 4 4 5 · 4 4 444 444

44444 4 4 44

Použitím různých tlouštěk, obvykle od jedné do čtyř, může být aktivní složka uvolňována v různých předem určených okamžicích a tím se získá zpožděný uvolňovací účinek. Potahované částice mohou pochopitelně být přímo lisovány do tablet nebo umístěny v kapslích.

Matricové rozpouštěcí systémy jsou připraveny lisováním léku s pomalu se rozpouštějícím polymerickým nosičem do tablet. Obecně existují dvě metody přípravy částic léku a polymeru, ochlazovací způsob a způsob využívající vodnou disperzi. Při prvém způsobu je lék je smíchán s polymerickým nebo voskovým materiálem a buď ochlazen nebo ochlazen a tříděn nebo sprejově zmrazován. Způsob využívající vodné disperze směs lék - polymer prostě rozpráší nebo vloží do vody a odeberou se vzniklé částice.

Používají se také osmotické systémy, u kterých je využíván osmotický tlak jako hnací síla, kterou se dosáhne uvolňování léku. Takové systémy obecně vycházejí ze základního léku, který je obklopen polopropustnou membránou, obsahující jeden nebo více otvorů. Membrána dovoluje difúzi vody do jádra, ale zabraňuje uvolňování léku jiným způsobem než otvory. Příklady materiál, používaných jako polopropustná membrána zahrnují polyvinylalkohol, polyurethan, acetát celulózy, ethylcelulózu a polyvinylchlorid.

Další systémy zahrnují iontoměničové pryskyřice. Tyto pryskyřice jsou vodou nerozpustné zesíťované polymery, obsahující sůl vytvářející skupiny v opakujících se polohách

4© 4 · 4 · • 4 · 4 4 4 « 4 9 4 4 * 4 · 4 · 4 9 9 9 4 * 4 4 4 t · 4 4 9 · 4 9 ·

4· 4 ώ 4 4 4444 4 4 44 na řetězci polymeru. Aktivní složka je vázána k pryskyřici opakovaným vystavením pryskyřice léku v chromatografické koloně nebo prodlouženým kontaktem pryskyřice a roztoku léku. Uvolňování léku z komplexu lék-pryskyřice závisí na iontové povaze okolního prostředí, tedy na pH a koncentrací elektrolytu v gastrointestinálním traktu, stejně tak jako na specifických vlastnostech pryskyřice. Molekuly léku vázané k pryskyřici jsou uvolňovány výměnou se vhodně nabitými ionty v gastrointestinálním traktu a následnou infúzí volné molekuly léku z pryskyřice. Obecně je rychlost difúze řízena oblastí, kde k ní dochází, difuzní cestou a rozsahem zesíťování pryskyřice. Další změny rychlosti uvolňování mohou být dosaženy potahováním komplexu lék - pryskyřice.

Nejčastější typy dávkové formy, používané pro parenterální terapii s uvolňováním léku, které není okamžité, jsou intramuskulární injekce, implantáty na subkutánní tkáně a do různých tělních dutin a transdermální zařízení. Intramuskulární injekce obecně zahrnují vytvoření disociovatelného komplexu léku s jinou molekulou. V tomto případě komplex lék - molekula slouží jako zásobník v místě injekce pro uvolňování léku do okolních tkání. Příklady makromolekul zahrnují biologické polymery jako jsou protilátky a proteiny nebo syntetické polymery jako je polyvinylpyrrolidon a polyethylenglykol.

Komplexy mohou být také vytvářeny mezi léky a malými molekulami. Pokud je molekula léku velká vzhledem k činidlu, vytvářejícím komplex, bude asociační konstanta větší a komplex bude stabilnější. Příklady menších molekul zahrnují $9 > 9 9 <

*0 99 ► «0 9 • 9 0 *

909 99« • 9

0Φ ·9 zinek, popřípadě suspendovaný v želatinovém roztoku nebo roztoku oleje.

Alternativní dávkovači forma pro intramuskulární injekce je vodná suspenze. Změnou viskozity a velikosti částic může být získána aktivní složky. Jiný běžný přístup k rychlosti rozpouštění je snížení saturace rozpustnosti léku. Toho je dosaženo vytvořením méně rozpustné soli a derivátů léku a použitím polymorfních krystalických forem aktivní složky.

stabilní suspenze dosažení snížené

Jiný přístup je použití olejových roztoků a olejových suspensí. Jak je dobře známo odborníkům, ty léky, které mají dostatečnou rozpustnost v oleji a vhodné charakteristiky částic jsou pro tento přístup nej vhodnější. Příklady olejů, které mohu být použity pro intramuskulární injekce zahrnují sezamový olej, olivový olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, mandlový olej, olej bavlněných semen a ricinový olej. Při použití olejových suspensí_musí být částice léku nejprve rozpuštěny v olejové fázi a potom rozptýleny ve vodném médiu.

Mohou být také použity emulze, mezi něž patří emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji.

Implantáty zahrnují polymerické zařízení nesoucí lék, které je vloženo subkutánně nebo do různých tělních dutin. Polymerický materiál, který je použit, musí být pochopitelně biokompatibilní a netoxický a je obvykle zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrogely, silikony, polyethyleny, ethylenevinylacetátové kopolymery a biologicky degradovatelné • 9 9 99· *9 • · 9 9 · « · « 9 · • 9 * >» · ·

9 9 9 9 9 • < 9· 9 ·

9· «9

9 9 · 9 9 « · · * • * »®> 99 9 * ·

9··· 9 ► 9 9 polymery. Hydrogely jsou obecně polymerické materiály, které vykazují schopnost bobtnat ve vodě a zadržovat více než 20 procent vody uvnitř své struktury, ale které se ve vodě nerozpouští. Látky o malé molekulové hmotností jsou schopny difundovat hydrogelem. Specifické příklady hydrogelů zahrnují polyhydroxyalkylové methakryláty, polyakrylamidy a poiymethakrylamidy, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol a dále různé polyelektrolytové komplexy.

Další implantátovatelné systémy zahrnují subkutánní zařízení a intravaginální zařízení.

Perkutánní absorpce léku, běžněji označovaná jako transdermální systémy, obecně zahrnuje použití mikroporézních membrán jako bariéry, řídící rychlost uvolňování. Mikroporézní membrány jsou filmy s různými tloušťkami s póry o velikosti v rozmezí od několika mikrometerů do několika angstromů. Příklady materiálů, ze kterých jsou takové membrány vyráběny zahrnují regenerovanou celulózu, dusičnany/acetáty celulózy, triacetáty celulózy, polypropylen, polykarbonát a polytetrafluorethylen. Bariérové vlastnosti těchto různých filmů závisejí na způsobu jejich přípravy, médiu, kterým jsou póry zaplněny, na průměru pórů, procentu porozity a na zvlnění.

Příklad transdermálního systému je popsán v U.S. Patentu č. 4,201,211.

Cílené systémy zahrnují nanočástice a liposomy. Nanočástice jsou příklady systémů, které jsou kolektivně označovány jako

9999 #9 ·

9 9

9 · ♦

9 9 9 • · »9

9 9

9 9 9 «9 9 • 9 9

9 9 •· 9999

9 • 9 9 9 • 9 9 9

999 999

9

9 9 9 koloidální lékové systémy. Další členy této skupiny představují mikrokapsle, nanokapsle, makromolekulární komplexy, polymerické kuličky, mikrosféry a liposomy. Obecně nanočástice je částice obsahující dispergovaný lék a má průměr v rozmezí 200-500 nm. Materiály používané pro přípravu nanočástic jsou sterilizovatelné, netoxické a biodegradovatelné. Příklady zahrnují albumen, ethylcelulózu, kasein a želatinu. Typicky jsou získávány způsoby podobnými koacervačnímu způsobu mikroenkapsulace.

Liposomy jsou obecně fosfolipidy, které pokud jsou dispergovány ve vodném médiu, bobtnají, hydrátují a vytvářejí multilamelární soustředné dvouvrstvé vesikuly ve kterých vrstvy vodného média oddělují .lipidové dvoj vrstvy. Fosfolipidy mohou také vytvářet množství jiných struktur než jsou liposomy, pokud jsou dispergovány ve vodě, v závislosti na molárním poměru lipidu a vody. Při nízkých poměrech je výhodnou strukturou liposom. Skutečné fyzikální vlastnosti liposomů závisejí na pH, iontové síle a přítomnosti divalentních kationtů. Vykazují nízkou propustnost pro iontové a polární látky, ale při zvýšených teplotách u nich dojde k fázové přeměně, která jejich propustnost změní. Polární léky jsou zachyceny ve vodných prostorech a nepolární léky se váží k lipidové dvoj vrstvě věsíkula. Polární léky jsou uvolňovány pokud je dvoj vrstva zlomena a nebo průchodem vrstvou, ale nepolární léky zůstávají spojeny s dvojvrstvou dokud není porušena teplotou nebo expozicí lipoproteinům. Liposomy přirozeně působí jako nosič nebo jako aktivní činidlo.

·· ···· • * » 4t

V závislosti na způsobu podávání mohou být prostředky podle předloženého vynálezu vytvořeny jako prostředky s uvolňováním, které není okamžité (tedy je trvalé), jako jsou tablety, kapsle, injekční roztoky pro parenterální použití, gely, suspenze nebo elixíry pro orální použití nebo čípky. Výhodně jsou komposice jsou zpracovávány na jednotkové dávkové formy, z nichž každá obsahuje množství účinné složky, které umožní podat subjektu od 0,01 do 3,0 mg, obvykleji od 0,05 do 2,0 mg aktivní složky. Výraz jednotková dávková forma se vztahuje k fyzikálně diskrétním jednotkám, které jsou vhodné jako jednotkové dávky pro člověka nebo další savce a každá jednotka obsahuje předem dané množství aktivního materiálu, které bylo propočteno tak, aby vyvolalo požadovaný terapeutický nebo profylaktický účinek, je vztaženo k požadovaným denním nebo rozděleným dávkám ve spojení s jedním nebo více vhodnými farmaceutickými nosiči, ředidly nebo excipienty a tak umožňuje trvalé uvolňování aktivního činidla. U prostředků s trvalým uvolňováním může jednotková dávková forma obsahovat od 0,01 do 5,0 mg aktivní složky. Výhodný prostředek podle předloženého vynálezu je orální nebo implantátovatelný prostředek, který nemá okamžité uvolňování a který obsahuje od 0,01 do 3,0 mg nebo od 0,05 do 2,0 mg aktivní složky spolu s jejím farmaceuticky přijatelným nosičem v jednotkové dávkové formě. Nejvýhodnější je orální prostředek, který nemá okamžité uvolňování.

Prostředky podle předloženého vynálezu, které nemají okamžité uvolňování, musí poskytovat profylaktické nebo terapeutické množství moxonidinu pacientovi aby docílily a ·· φφφφ

- 36 ΦΦ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ Φφφφ φφφ φ φ * «φφφ φ· φ ♦ φ · φφ Φ·· φφφ φφφφφφφ φ φ φφ φφ φφ φφφφ «.φ φ · potom udržovaly účinnou dávku aktivního činidla se sníženými nežádoucími účinky. Tyto prostředky musí dosáhnout ideálnějšího prostorového umístění a časově správného dodání moxonidinu, především časově správného dodání. Prostorové umístění se pochopitelně vztahuje k cílení farmaceutického činidla na specifický orgán nebo tkáň, zatímco časově správné dodání se vztahuje k rychlosti dodávání léku.

Prostředky podle předloženého vynálezu, které nemají okamžité uvolňování, by měly přinést jednu nebo více následujících výhod ve srovnání se známými prostředky s okamžitým uvolňováním:

1) minimalizovat nebo eliminovat pacientovy problémy s kompliancí;

2) používat menší celkové množství účinné složky;

3) minimalizovat nebo eliminovat lokální vedlejší účinky;

4) minimalizovat nebo eliminovat systemické vedlejší účinky;

5) přinést menší potenciaci nebo snížení aktivity účinné složky při chronickém užívání;

6)	minimalizovat akumulaci užívání;	účinné	složky při chronickém
7)	zvýšit účinnost léčení;
8)	zvládat stav pacienta rychlejším	způsobem;
9)	snížit fluktuaci úrovně	léku zlepšením zvládnutí stavu
	pacienta; a
10)	ekonomii.

Patentová kompliance je pochopitelně nutnou a důležitou složkou úspěchu terapie, při které si sám podává předepsaný •9 99»· • 9 99 99 99 • · 9 999* 9999

- J/ — ·· 9 9 9 9 9 O 999 999

999999« · « ·· 99 99·· 9 9 * 9 lék.

Předpokládá se, že prostředky podle předloženého vynálezu, které nemají okamžité uvolňování, přinesou stálejší úrovně léku. U zdravého člověka by měla geometrická střední hodnota doby pro dosažení maximální plazmové koncentrace (t_max) být v rozmezí od asi 2,5 hodin do asi 5,0 hodin, výhodně 2,5 - 4,0 hodin a geometrická střední hodnota plazmového vylučovacího poločasu života v rozmezí od asi 6,0 hodin do asi 16,0 hodin, výhodně 7,0 -15,0 hodin. Při použití zde popsaných jednotkových dávkových forem, které nemají okamžité uvolňování, se předpokládá podávání jednou denně nebo dvakrát denně.

Moxonidin je v současné době komerčně dostupný přinejmenším v Německu a Rakousku ve formě tablet obsahem 0,2, 0,3 a 0,4 mg účinné složky a s okamžitým uvolňováním jako antihypertenzní činidlo. Dále je uvedeno úplné složení v současné době prodávané 0,3 mg tablety. Pro tablety 0,2 mg a 0,4 mg je množství laktózy přizpůsobeno vyššímu nebo nižšímu obsahu účinné složky.

Prostředek - popis produktu

Bledě červené filmem potahované tablety 105 mg obsahující 0,3 mg moxonidinu jako účinnou složku.

•φ φφφφ « φ φ φφφ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φ

• φφφ • φ φφφφ

Účinné Složky [mg]

Moxonidin 0,30

Další Složky

Laktóza 95,700

Povidon 0,700

Crospovidon 3,000

Stearan horečnatý 0,300

Hydroxypropyl methylcelulóza 2910 1,300

Vodná ethylcelulóza 1,200

Polyethylenglykol 6000 0,250

Talek 0,975

Oxid železitý, červený 0,025

Oxid titaničitý 1,250

Současný komerční prostředek obsahující moxonodin přináší rychlé a okamžité uvolňování účinné slož-ky s geometrickým průměrem t_max o velikosti 0,5 - 3,0 hodin a s geometrickým průměrem plazmového vylučovacího poločasu 2,0 - 3,5 hodin.

Příklady provedení vynálezu

Pro úplnější ilustraci předloženého vynálezu jsou níže podány příklady prostředků, obsahujících moxonidin, o kterých se předpokládá, že jsou užitečné. Příklady jsou podány výlučně pro osvětlení vynálezu a nejsou zamýšleny pro omezení rozsahu předmětu vynález. Prostředky s trvalým uvolňování, o nichž se předpokládá, že jsou použitelné v ·· ··

- 39 předloženém vynálezu jsou popsány v U.S. patentech č. 4,140,755; 4,218,433; 4,389,393; 4,839,177; 4,865,849;

4,852,742; 4,933,186 a 5,422,123. Nejvýhodnější prostředky jsou popsány v U.S. patentu č. 5,422,123.

Klinické protokoly a výsledky

Data týkající se farmakokinetiky a farmakodynamiky moxonidinu ve srovnání s placebem byly získány u pacientů s městnavým srdečním selháním. Pro zhodnocení účinku moxonidinu a předvídání vhodných dávkovačích strategií byly používány změny klidového systolického krevního tlaku (SSBP standing systolic blood pressure) a změny koncentrace plazmového norepinefřinu (PNE) ve skupinách, kterým byl podáván moxonidin a placebo. Předchozí výzkumy naznačovaly, že podávání až 0,6 mg moxonidinu pacientům s esenciální hypertenzí (HTN) může způsobit významné snížení krevního tlaku 24 hodin po podání dávky, aniž by došlo k excesivní incidenci symptomatické hypotenze. Farmakokinetika a farmakodynamika u pacientů s CHF jsou porovnány s dřívějšími zprávami, popisujícími pacienty s esenciální hypertenzí po podání jednoduché dávky 0,25 mg (Kirch a kol., J. Clin.

Pharmacol, 30, 1088-1095 (1990)).

Protokol

Přehled návrhu studie

Moxonidin byl podáván v náhodném, dvojitě slepém, placebem kontrolovaném klinickém pokusu Fáze 2 u pacientů s funkčním • · 4 4 4 4

4 4 44 44 *4 4 4 · 4 4

4 4 4 4 4 4 _ Λ C\ _ ·· 444444 444 444

U 444444* * *

CHF Třídy II-III podle New York Heart Association (NYHA). Byli vybráni pouze pacienti, kteří dostávali stabilní dávku inhibitoru angiotenzin přeměňujícího enzymu ACE nebo u kterých bylo předchozí léčení ACE terapií neúspěšné. Pacienti mohli také dostávat digitalis, diuretika a další léky používané jako terapie CHF, za předpokladu, že podávaná dávka byla před začátkem studie stabilní. Studie spočívala ve dvoutýdenním dvojitě slepém období vyšetřování, čtyřtýdenním dvojitě slepém období zvyšování dávky a osmitýdenním dvojitě slepém období udržování dávky.

Pacienty byli zahrnuti do studie pouze když splňovali všechna následující kritéria:

[1] Pacienti s klinicky stabilním, chronickým, středně těžkým CHF třídy II-III podle New York Heart Association (NYHA).

[2] Muži nebo ženy v rozmezí věku od 21 let do 79 let.

[3] Pacienti, kteří mají levý ventrikulární ejektovaný podíl ²40 %, stanovený pomocí radionuklidové angiokardiografie, kvantitativní echokardiografie nebo angiokardiografie 1 měsíc před vstupem do studie.

[4] Pacienti podstupovali terapii ACE inhibitorem a nebo u nich dříve došlo k selhání terapie CHF inhibitorem ACE. Pacienti mohli dostávat ·· ·»·· • · ·» ·· ·· • · ♦ ♦ · · · * · · · ··· ·· · ···· • · ···· · · ··· ··· «·<···« · · ·· ·· ·· ·«·· ·· ·· digitalis nebo diuretika nebo obě tyto látky. Dávky digitalis, diuretik a dalších léků, používaných jako CHF terapie byly stabilní po alespoň dva týdny.

Pacienti byli vyloučeni ze studie pro některý z následujících důvodů:

[1] Infarkt myokardu v posledních 90 dnech.

.2] Hemodynamicky významná primární valvulární obstrukce nebo obstrukce výstupního traktu mitrální valvulární stenóza, (například aortická valvulární septální hypertrofie stenóza, asymetrická nebo špatně fungující protetická chlopeň), silně snížená diastolická funkce nebo komplexní vrozené srdeční onemocnění.

[3] Aktivní myokarditida.

[4] Synkopální episody, o kterých se předpokládá, že se jedná o život ohrožující arytmie (asymptomatické srdeční arytmie, v to počítaje přechodnou ventrikulární tachykardii, nejsou kritériem pro vyloučení).

[5] Pravděpodobnost srdeční operace, včetně transplantace} v biízké {budoucnosti.

·· ···· ·· 99

9 9

9

9 9 9

9 9

9 9 99

9 9 [6] Nestabilní angína pectoris (definovaná jako angína v klidu) nebo silná stabilní angína (v průměru více než dva ataky denně) navzdory léčení.

[7] Systolický krevní tlak ² 90 mm Hg (měřený po 10 minutách vleže) nebo symptomatická hypotenze.

[8] Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ³ 180 mm Hg a diastolický krevní tlak ³105 mm Hg) při vstupu, měřeno po 10 minutách vleže.

’9]

Pulmonární onemocnění pokročilém stavu (FEVi/FVC ²50 špičkově, expektorační výdechová rychlost < 200 m/sec nebo FVC předpokládaného) nebo cor pulmonale.

[10] Cerebrovaskulární významná stenóza potenciálně mohla onemocněni krční tepny) (například která by být komplikována nebo přivedena do krevního tlaku.

nestabilního stavu snížením [11] Kolagenové vaskulární onemocnění jiné než reumatická artritida (například systemický lupus erythematodes, uzlovitá polyarteritida, sklerodermie).

[12] Podezření na významnou stenózu renální arterie ···· ·· ·· 99 00 •0 0 999« 9999 • 99 ·· 9 9 · 9 9

Λ Q ·· 0900 9 9 ··· ··· ” d J “ 9999999 · · ·· 99 99 0999 99 90 nebo silně snížená renální funkce (to jest kreatinin > 160μΜ/1).

[13] Maligní útvary, s výjimkou chirurgicky léčené rakoviny kůže, karcinomu in šitu nebo 5 let bez problémů po diagnóze nádoru.

[14] Požadavek imunosupresivní terapie (použití steroidů pro onemocnění neohrožující život, jako je artritida, nepřináší vyloučení).

[15] Pravděpodobnost, že potenciální účastník nebude spolupracovat, jako je chronický alkoholismus, neexistence stálé adresy nebo drogová závislost.

[16] Významné primární jaterní onemocnění.

[17] Jiná život ohrožující nemoc nebo stav takový, že nelze očekávat, že by potenciální účastník dokončil předpokládané testy.

[18] Těhotná žena nebo žena s možností otěhotnění, která není před těhotenstvím chráněna přijatelnou metodou.

[19] Používání β-blokátorů v průběhu posledních 3 měsíců.

[20] Předchozí vystavení moxonidinu během jednoho ·· ···· • ·

• · ··· ··· • · · ···· ·· · · měsíce.

[21] Současné používání dalších zkoumaných léků.

[22] Předchozí účast v pokusu. Kritéria vyloučení musí být splněna při vstupu do pokusu a v při Návštěvě 3 (náhodný výběr). Navíc jsou pacienti vyloučeni ze studie, jestliže následující kritérium je splněno při Návštěvě 3 (náhodný výběr):

[23] Nezdůvodněný nedostatek kompliance s podáváním placeba mezi Návštěvami 1 a 3 ( < 90 % podaných medikamentů).

Dávkové skupiny pokusu byly studovány postupně. Bylo hodnoceno šest dávkových skupin moxonidinu. Dávkové skupiny byly definovány výchozí úrovní moxonidinu a až dvěma zvýšeními dávky v jednotýdenních intervalech. Zkoumaná látka byla na začátku podávána v režimu jedenkrát za den.

Postupné etapy studie byly definovány následujícím způsobem:

• Vyšetřování (jednoduše slepé, 2 týdny): Určování přípustnosti účastníka a jeho kompliance s podáváním placeba.

• Zvyšování dávky (dvojitě slepý, 4 týdnů):

Podávání první dávky zkoumaného léku, následované ····

až dvěma zvýšeními dávky v jednotýdenních intervalech.

• Udržování (dvojitě slepý, 8 týdnů): Dvě návštěvy ve čtyřtýdenních intervalech, v jejichž průběhu byla dávka moxonidinu konstantní s nejvyšší úrovní.

Týden je definován jako 5 až 9 dní.

Pro každého individuálního pacienta je postup etap studie ilustrován v Tabulce 1.

Tabulka 1

Postup etap studie pro jednotlivého pacienta

Etapa studie

Proměnná

Vyšetřování

Zvyšování dávky Udržování

Zkoumaná látka Placebo	Placebo	Placebo
	Moxonidin	Moxonidin
Dávkový krok	1, 2, 3	3
Trvání 2 týdny	4 týdny	8 Týdnů
Číslo návštěvy 1,2	3^a, 4^b, 5^b, 6^a	7^C, 8^a,c
^a 8-hodinový den hodnocení	(den hodnocení).
^b 4-hodinový den hodnocení	(pouze Etapa I).
^c návštěvy 7 a 8 se nemusí	konat v Etapě I.

·· ···· «· ·· ·· ·· • · · · · » · ···· • · · ·· · ·*·· • φ · · · · · · ·«···· ····«·· · · 99 ·· ·· ···· ·· ··

Návštěvy 3, 6 a 8 jsou 8-hodinové dny hodnocení (označované jako dny hodnocení 1, 2, a 3), během nichž byla denně podávaná dávka zkoumané látky podána až na klinice a poté byli pacienti po až 8 hodin sledováni. V průběhu této doby byla konána fyziologická pozorování, vyvolávány různé události a byly odebírány krevní vzorky pro klinická laboratorní měření a analýzy koncentrací neuroendokrinních mediátorů a zkoumané látky. V průběhu Návštěv 4 a 5 byla podána dávka látky pacientům na klinice, kde zůstali na pozorování po čtyři hodiny, následující po podání zkoumané látky pacientovi.

V průběhu studie bylo postupně zkoumáno šest dávkových skupin Moxonidinu, počínaje Dávkovou skupinou 1. Pro každou dávkovou podávání placeba.

skupinu byli dva aktivní zkoumané Předpokládalo se, pacienti náhodně zvoleni pro látky a jeden pro podávání že _každý týden vstoupili do studie tři pacienti. Studie skončila v okamžiku, kdy pacienti, náhodně zvolení pro Dávkovou Skupinu 6 moxonidinu nebo placeba ukončili Návštěvu 8 (konec etapy udržování dávky), po které byli pacienti uvolněni ze studie.

Velikost dávky se progresivně zvětšovala od první po šestou skupinu. Pro každou skupinu byla nejmenší výchozí dávka a maximum bylo dosaženo po dvou krocích zvyšování dávky, které po sobě následovaly v jednotýdenních intervalech.

·· ··»·

Φ· ·* φφ ·Φ * · · φ · · · φ · φ φ • · · · · · ···· • · φφφφ ·· ti· ··· φ φ φ φ φ φ φ · · ·· ·· ·· Φ··· Φ· ··

Tabulka 2

Dávkové kroky moxonidinu v mg/den pro Dávkové skupiny Dávková skupina Moxonodinu

Dávkový	krok	1	2	3	4	5	6
Počátek	1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2	0,2
Střed 2		0,1	0,2	0,2	0,3	0,3	0,4
Konec 3		0,1	0,2	0, 3	0,4	0, 6	0, 6

Dávkovači posloupnost je podána v Tabulce 3.

Tabulka 3

Dávkovači posloupnost moxonidinu

Dávka	-			Týden č			-
Skupina®	0	1	2	3	4	5	6	7	8 9
1	0, lmg	0, lmg	0,lmg^b		0,2mg^c
2		0, lmg	0, 2mg	0,2mg^b		0,2mg^c
3			0, lmg	0, 2mg	0, 3mg^b		0, 3mg^c
4				0, lmg	0, 3mg	0,4mg^b		0, 4mg^c
5					0, 2mg	0,3mg	0,6mg^b		0,6mg^c
6							0,2mg	0, 4mg	0, 6mg^b	0,6mg^c

Z každé skupiny byli dva pacienti náhodně zvoleni pro podávání zkoumané látky a jeden pro podávání placeba. pacient dostával nejvyšší dávku po 2 týdny.

pacientům byla podávána maximální dávka moxonidinu pro danou dávkovou skupinu po dalších 8 týdnů.

• · 4 4 9 9

44 4* 44 • Λ · 9 · 9 9 9 *9 $ β · · · 9 9 999999 • I β 9 9 4 · 4 4

49 94 4499 99 49

Dávky a Podávání

Materiály a Pomůcky

Moxonidinové a placebové tablety byly dodány do lékárny nemocnice a předány pacientovi v množství dostatečném pro každý interval mezi návštěvami. Tablety 0,1 mg moxonidinu a tablety placeba byly vzhledově identické a baleny v potřebných počtech aby bylo zajištěno dostatečné dávkování (v to počítaje podávání dvakrát denně, pokud to bylo požadováno), usnadněna kompliance a udržování sleposti pokusu. Výraz dávka se v tomto protokolu vztahuje ke skupině tablet zkoumané látky, které pacient bral za jeden den. Byly použity současné komerční prostředky s obsahem laktózy upraveným v souladu s přítomností nebo nepřítomností aktivní složky popsané výše.

Vyšetřování

Pacientům byla na klinice dodána první dávka placeba a v průběhu Návštěv 1 a 2 jim byla dodána dostatečná dávka placeba pro dávkování jednou denně. Zkoumaný lék byl určen k podávání jednou denně brzo ráno jako jednoduchá dávka (6 tablet).

Zvyšování dávky a udržování

Po náhodném rozdělení v průběhu Návštěvy 3 byla každému • · φφφφ φ ·

Ο Φ Φ ΦΦΦ* Φ ΦΦΦ φ φ » φφ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φφφφφφ φφφφ-φφφ φ φ φφ Φ· φφ ΦΦΦΦ φφ ΦΦ pacientovi podána jedna dávka moxonidinu (0,1 nebo 0,2 mg) nebo placeba během Návštěvy 3. Návštěva 3 (Den hodnocení 1) je jedním ze tří 8-hodinových dnů hodnocení v průběhu tohoto protokolu, kdy byl lék podán na klinice a pacient byl sledován po dalších 8 hodin pro zajištění bezpečnosti a provedení laboratorního měření. Kromě toho byla dávka léku podávána na klinice také v průběhu Návštěv 4 a 5 a pacienti byli pozorováni po čtyři hodiny následující po podávání dávky léku. Návštěvy 6 a 8 (dny hodnocení 2 a 3) byly také 8-hodinové dny hodnocení, během nichž byla denní dávka podávána až na klinice a poté byl pacient sledován až po 8 hodin. V každý ze 4-hodinových a 8-hodinových dnů hodnocení pacient bral svou denní dávku zkoumané látky až na klinice. Při každé z Návštěv 3 až 7 dostali pacienti dostatečné množství moxonidinu nebo placeba pro užívání jednou denně až do další návštěvy.

Zkoumaný lék nebo placebo byly užívány jednou za den časně ráno jako jednoduchá dávka (6 tablet), pokud zjištění symptomatické hypotenze neospravedlnilo rozdělení dávky, což vedlo k režimu podávání dvakrát denně.

Měření účinnosti zahrnovalo následující:

• Plazmová koncentrace neuroendokrinních mediátorů (norepinefrin, N-terminální atriální natriuretický peptid).

• Vitální hodnoty (systolický a diastolický krevní tlak a frekvence srdeční činnosti vleže).

• Snížení předepsané diuretické dávky.

« · · · · · & ·

Krev byla odebírána pro analýzu plazmové koncentrace zkoumaného léku přibližně 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 a 8 hodin po podání zkoumaného léku v průběhu tří dnů hodnocení (Návštěvy 3, 6 a 8). Plazmová koncentrace byla určena použitím plynové chromatografie a hmotové spektrometrie. Obecně byly alikvotní množství lidské plazmy (1,0 ml) posíleny 25,0 μΐ (10 pg/μΐ pracovní vnitřní roztok) vnitřního standardu (Klonidin.HC1). Každý vzorek byl extrahován v ethylacetátu za bázických podmínek, organická vrstva byla odebrána a odstraněna plazma. Vzorky byly zpětně extrahovány 0,5 M HC1 a organická vrstva byla odstraněna. Vzorky potom byly extrahovány v methylenchloridu za bázických podmínek, vodná vrstva byla odstraněna a organická vrstva byla vysušena pod proudem dusíku. Vysušená residua vzorků byla derivatizována pomocí 3,5bis (trifluormethyl)benzoylchloridu a znova odpařena do sucha pod dusíkem. - Vzorky byly rekonstituovány v 50 μΐ acetonitrilu,. přeneseny do plastových nádobek autosampleru plynové chromatografie a injektovány (1 μΐ) na systém tvořený plynovou chromatografií a hmotovou spektroskopií.

Farmakokinetika

Pokud není uvedeno jinak, střední znamená geometrickou střední hodnotu. Byla určena a vyhodnocena závislost plazmové koncentrace na čase u první dávky (Návštěva 3) 0,1 mg moxonidinu u osmi pacientů s CHF. Absorpce byla rychlá (střední hodnota t_max: 0,75 hodin) a odeznívání plazmové koncentrace bylo slabě dvoufázové. Střední orální clearance • 9 9 9 9 9 • * · 9 «· ·· • β 9 · · · « 9 9 9 9

999 99 9 99·· • · «99 9 9 9 *99 9·9

9 9 9 9 9 · 9 9

99 9-9 9999 99 99 byla 28,03 1/hod a střední vylučovací poločas byl 3,28 hodin.

Absorpce moxonidinu byla rychlejší než bylo dříve popsáno u pacientů s hypertenzí (střední hodnota t_max: 1,07 hodin). Orální clearance u pacientů s CHF byla nižší a poločas byl delší než u pacientů s hypertenzí (clearance: 43,58 1/hod; ti/2: 2,01 hodin). Rozdíly clearance a poločasu mezi mohly být způsobeny rozdíly věku a renální funkce (střední věk CHF: 69 roků; střední věk HTN: 49 roků). Rychlejší absorpce a zvýšený poločas moxonidinu může vést ke zvýšení C_max u CHF skupiny ve srovnání s HTN pacienty při srovnatelných dávkách. Nicméně extrapolace založené na koncentraci moxonidinu v plazmě během Návštěvy 3 předpovídaly zanedbatelnou akumulaci moxonidinu po opakovaném podávání CHF pacientům a to dokonce i v režimu dvakrát denně. Předpovídaný poměr špičkové a sedlové hodnoty pro dávkování dvakrát denně je 20:1.

Předchozí data demonstrovala časový posun mezi špičkovými koncentrace léku v plazmě (1 hodina) a maximálním účinkem (4-6 hodin) u HTN pacientů. Také trvání účinku je daleko delší, než bylo předpovězeno z poločasu v plazmě. Obě pozorování naznačují, že lék v plazmě se pomalu vyrovnává s účinným místem v CNS.

9« 99 99 99

9 999« 9999

999 99 9 9 9 * 9

9999 99 999 999

9999999 9 9 • 4 99 99 9999 99 99

Farmakodynamika

Změna klidového systolického krevního tlaku (SSBP) od počátku (T=0) do 2 hodin během Návštěvy 3, Etapa I

Tabulka 4

Klidový systolický krevní tlak
Pacient č.	Absolutní Změna	Procento změny
Placebo
101	-10	-8,3
107	-10	-10
201	25	21,7
205	10	7,7
301	20	15,4
303	5	5,0
Střední hodnota	6,7	5,2
Moxonidin 0,1 mg
102	10	7,7
103	-60	-42,8
104	10	7,7
105	-10	-10
202	0	0
203	0	0
206	-10	-6,9
302	-15	-12
307	-5	-4,3
Střední hodnota	-8,9	-6,7

44*4

44 44 44

4 4444 4444 * 4 44 4 4444

4444 44 444 444

4444444 4 4

4» 44 4444 44 44

Tabulka 4 ukazuje absolutní a relativní změny od úrovně před podáním dávky u klidového systolického krevního tlaku v Den hodnocení 1 (návštěva 6) . Bylo celkově 6 pacientů, kterým bylo podáváno placebo a 9, kteří dostávali moxonidin, 0,1 mg. Špičkový účinek nastával 2 hodiny po podání léku. U placebo skupiny byl pozorován trend růstu SSBP (v průměru 6,7 mm Hg) . Změna může být způsobena odezníváním účinku ranní dávky ACE inhibitoru, který pacient bral před příchodem na kliniku. Ve srovnání s placebem vykazoval moxonidin snížení SSBP, střední rozdíl byl -15,6 mm Hg, to jest (-11,9 %).

V souladu s předchozími daty pro pacienty s hypertenzí (HTN) byl pozorován časový posun mezi špičkovým snížením krevního tlaku a špičkovou plazmovou koncentrací moxonidinu. Nicméně čas potřebný ke špičkovému účinku (3 hodiny) u pacientů s CHF byl kratší než u pacientů s HTN (5 hodin) . Také trvání snížení krevního tlaku u pacientů s CHF bylo krátké, s návratem k hodnotě SSBP před podáním dávky osm hodin po podání dávky. Krátké trvání působení předpovídá zanedbatelnou kumulaci účinku po opakovaném podávání jedenkrát denně nebo dvakrát denně.

Změny koncentrace plazmového norepinefřinu (PNE)

Tabulka 5 ukazuje absolutní a relativní změny plazmové koncentrace norepinefřinu od okamžiku podání látky do 2 hodin po podání dávky (0,1 mg) u skupin pacientů. Tyto hodnoty byly získány použitím standardních klinických laboratorních postupů.

·♦ φφ φφ • φ · φ φ · • ·, · · · φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφ

Tabulka 5

Změna norepinefřinu od podání dávky (t=0) do 2 hodin během Návštěvy 3, Etapa I

Norepinefrin	Procento změny
Pacient č.	Absolutní změna
Placebo
101	4 0	6,7
107	144	40,9
201	48	23,5
205	104	15, 1
301	40	10,6
303	-124	-16, 8
Střední hodnota	42,0	13,3
Moxonidin 0,1 mg
102	-62	-27,7
103	-168	-30,1
104	-142	-37,2
105	-360	-42,1
202	-92	-17,1
203	-6	-1,8
206	-50	-15, 2
302	24	6, 5
307	22	9, 6
Střední hodnota	-92,7	-17,2

•4 4444

44 44 44

4 4444 4444

444 44 4 4444

4444 44 444 444

4444444 4 4

44 44 4444 44 44

Moxonidin v dávce 0,1 mg vyvolal maximální snížení střední hodnoty PNE 2 hodiny po podání dávky v průběhu Návštěvy 3. Dvě hodiny po podání dávky byla hladina PNE snížena o více než 30 % vzhledem k placebu. Trvání účinku bylo krátké. PNE u moxonodinové skupiny se vrátil na původní hodnotu 4 hodiny po podání dávky. Účinek moxonodinu na PNE v průběhu Návštěvy 3 a 6 u representativního subjektu dokázal, že u pacienta nedošlo k odezvě na 0,1 mg dávku během Návštěvy 3, ale došlo k intenzívní odezvě na 0,3 mg dávku během Návštěvy 6. Hladina PNE před podáním dávky však byla během Návštěvy 6 zvýšena vzhledem k počátku. Podobně byla počáteční hladina PNE během Návštěvy 6 zvýšena vzhledem k počáteční hladině PNE během Návštěvy 3 u 5 z 8 pacientů, kterým byl podáván moxonidin, ale pouze u 1 z 5 subjektů, kterým bylo podáváno placebo.

Čas potřebný k maximálnímu snížení hladiny PNE u pacientů s CHF (2 hodiny) byl kratší, než je popsáno u pacientů, s HTN (6 hodin). Krátké trvání působení u pacientů s CHF naznačuje, že dávkování moxonidinu jedenkrát denně a dávkování dvakrát denně není dostatečné pro potlačení PNE během 24-hodinového intervalu. Časový průběh PNE u representativního subjektu následující po podání 0,1 mg moxonidinu dvakrát denně se takřka překrýval s časovým průběhem následujícím po podávání první dávky 0,1 mg (Návštěva 3).

Podávání moxonidinu s okamžitým uvolňováním 0,1-0,6 mg jedenkrát denně nebo 0,1-0,2 mg dvakrát denně CHF pacientům nebylo schopno vyvolat trvalé snížení sympatické aktivity po

4444

- 56 >4 4444 celý dávkovači interval, přestože bylo u mnoha subjektů pozorováno velké přechodné snížení dávky. Ideálně by měl dávkovači potlačení PNE v nejnižším místě při chronickém dávkování bez přílišného snížení krevního tlaku v okamžiku špičkového účinku. Tyto cíle by možná mohlo být dosaženo s použitím současného komerčního prostředků s okamžitým uvolňováním snížením denní dávky (pod 0,6 mg/den) a snížením dávkového intervalu.

1-3 hodiny po podání režim vyvolat významné

Doba 4-8 hodiny trvání účinku po podání 0,1-0,6 mg dávky však naznačuje, že optimální dávkování by bylo alespoň čtyřikrát denně. Dávkování čtyřikrát denně ale může být nepraktické, neboť pacientova kompliance představuje problém a dávkování může stále být spojováno s vysokým poměrem účinků ve špičce a v sedle. Pacientova nekompliance s režimem více dávek denně může vést k selhání snahy o dosažení příznivého působení účinné látky a může exacerbovat vysoké poměry mezi špičkou a sedlem účinku.

Na základě výše uvedeného a dalších dat, která zde nejsou uvedena, je podávání moxonidinu v prostředků, který nemá okamžité uvolňování, nutné pro poskytnutí praktického způsobu trvalého sympatického potlačení za současného snížení poměru mezi účinkem ve špičce a v sedle. Jelikož ostré a přechodné snížení sympatické aktivity, které je pozorováno 1-3 hodiny po podávání moxonidinu může vést k symptomatické hypotenzi, profil vedlejších účinků moxonidinu by měl také být zlepšen užitím prostředků, který nemá okamžité uvolňování.

·· AAAA

A A AAA A A A A A A A A A

A A A A A A A A A

AA AA AA AAAA AA AA

Následující příklady dále ilustrují předložený vynález.

Složení prostředků

Příklad 1

		mg/Tbl
Vnitřní prášek	Moxonidin	0, 535
	HPMC 2910	0, 565
	Fosforečnan vápenatý	27,80
	Laktóza	27,80

Vnější prášek	HPMC 2208	42,90
	Stearan horečnatý	θ', 40

Potažení	žádné
Celková hmotnost		100,00

Trvalé uvolňování účinné sloučeniny je založeno na principu hydrokoloidní matrice. Matrice je vytvořena z hydroxypropylmethylcelulózy, HPMC 2208 (15000 mPas, při 2 %, 20 °C). Jako nosič byla použita laktóza a fosforečnan vápenatý.

Uvolňování aktivní sloučeniny bylo řízeno změnami poměru ·· ··♦· ♦ I ·· ·· ·· • 4 · ···· ···· ··· ·· · ···· • · · · · · · ··· ··· ······· · · «· ·· ·· ···· ·· ·· mezi těmito třemi složkami.

Analýza složení dávky ukázala velkou citlivost prostředku na změny doby míšení. Zvýšená doba míšení měla tendenci vést k nestejnoměrné distribuci lubrifikantu, což způsobovalo nedostatečnou tvrdost tablet.

Příklad 1

Výrobní kroky míšení vnitřního prášku v planetovém mísicím zařízení;

granulace;

lískové sušení při teplotě 50 °C přes noc;

drcení za sucha na oscilačním granulátoru, síto 1 mm;

přidání vnějšího prášku a 30 minut bubnového míšení; a lisování.

·· ···· • 9 ·· 99 90 • · 0 9 9 9 9 · 9 9 9 • •9 09 9 ···· •9 ···· 99 099 ··· ······· 9 9 • 9 99 99 9990 99 99

Příklad 1

Složení dávky

Parametr

Velikost dávky	100 g

Hmotová stejnoměrnost (min.-max.;průměr)	97,0-103,0 mg průměr = 100 mg

Testovací průměr	průměr = 0,5173 mg

Tvrdost	67 - 76 N

Rozpustnost: (in vitro) (Ph.Eur. 2^nd Ed. ,V.5.4 lopatkový přístroj Obr. 1, 900 ml vody při 37 °c, 100 ot./min	2 hodiny: 36,2 % 4 hodiny 62,9 % 8 hodin 96,9 %

·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ·· » · · 4 » · · 4 ·· 4>·

Příklad 2

	„Eyetablet	mg/tbl
Vnitřní prášek	Moxonidin	0,535
	HPMC 2910, 3 mPas	0, 550
	Uhličitan vápenatý	27,800
	Laktóza	27,615
	HPMC 2208	4,900
	Ethanol	15,000
	Voda	3,000
	Methylendíchlorid	15,000
Vnější prášek	HPMC 2208	38,000
	Stearan hořečnatý	0, 600
Potažení	Polyethylenglykol 20000	0, 454
	HPMC 2910, 3 mPas	0,906
	Talek	0,280
	Oxid titaničitý	0,120
	Azorubin E 122	0,240
Vnitřní prášek potažení	Moxonidin	0, 100
	Laktóza	177,900
	Povidon	1,400
	Ethanol	16,000
	Voda	3,200
	Methylendíchlorid	16,000
Vnější prášek potažení	Kukuřičný škrob	10,000
	Crospovidon	10,000
	Stearan hořečnatý	0,600

·· «· ·« ·· « · · · · · · ·«·· ··· · · · ···· • · · · · · · « *«· ··? ······· · · ·* ·· ·· ·<*♦ ·· ··

Vnější potažení	Polyethylenglykol 20000	1,34
	HPMC 2910, 3 mPas	3,14
Celková hmotnost		304,00

„Eyetablet (0,635 mg)

Vzhledem ke zpožděnému terapeutickému účinku podle Příkladu 1 (data nejsou podána) bylo rozhodnuto zkombinovat prostředek s trvalým uvolňováním s počáteční dávkou. Jak ukazují data (která zde nejsou zahrnuta), byl ve srovnání se standardní moxonidinovou tabletou s okamžitým uvolňováním pozorován významný pokles krevního tlaku jednu hodinu po podání dávky.

Eyetablet je speciální druh lisované potahované tablety: Kruhové dvojitě konvexní jádro (průměr 6 mm) je lisováno do kruhového povlaku s průřezem ve tvaru U a průměru 9 mm, aniž by jádro bylo úplně pokryto. Plášť obsahuje počáteční dávku (0,1 mg) ve formě vhodné pro okamžité uvolňování. K dochází za 30-95 sekund vzhledem k látek podporujících desintegraci jeho desintegraci vysokému obsahu (Crospovidon 5 %, kukuřičný škrob 5 %).

Jádro nese formu s trvalým uvolňováním (0,535 mg). Malé množství HPMC 2208 (max. 5 %) , které je požadováno pro trvalé uvolňování, je přidáno jako nosič k vnitřnímu prášku pro usnadnění příjmu dostatečného množství tekutiny pro granulaci.

• o ·· φφ ·» • · φ · · · · φ · φ · • · « · · · · φ · · «· · · φ φ ·· Φ·· ···

ΦΦΦΦΦΦ· · · <.'φ ·· · · ···· φφ ·*

Tablety byly potahovány, aby jim byla dodána ochrana před vlhkostí.

Příklad 2

Výrobní kroky

Moxonidin-Eyetablet míšení vnitřního prášku v planetovém mísicím zařízení;

granulace;

lískové sušení při teplotě 50 °C přes noc;

drcení za sucha na oscilačním granulátoru, síto 0,75 mm;

přidání vnějšího prášku a 30 min bubnového míšení (HPMC 20 min + stearan hořečnatý 10 min) ;

lisování;

potahování jader 15 % suspensí sprejovou pistolí (tryska 0,8 mm) ;

míšení vnitřního prášku v planetovém mísicím zařízení;

granulace;

β · ·

• · · • · ♦ · '6 · · · • · · • · · ·· ·«·· ·« ·· • · · ♦ • · · · * · · · · · & * a· σ· lískové sušení při teplotě 50 °C přes noc;

drcení za sucha na oscilačním granulátoru, síto 0,75 mm;

přidání vnějšího prášku a 30 minut bubnového míšení;

lisování; a potahování jader 10 % potahování jader suspensí sprejovou pistolí (tryska 0,8 mm).

• · · · · · • ·

Příklad 2

Analýza dávky

Parametr	Moxonidin-Eyetablet

Velikost dávky	5000 g

Hmotová stejnoměrnost (min.-max.;průměr)	293,2 - 309,2 mg průměr = 303,8 mg

Testovací průměr	průměr = 0,6236 mg

Tvrdost	36 - 48 N

Doba rozpadu	30 - 95 s (obal)
___
Rozpustnost: (in vitro) (Ph.Eur. 2^nd Ed. ,V.5.4 lopatkový přístroj Obr. 1, 900 ml vody při 37 °C, 100 ot./min	2 hodiny: 52,6% 4 hodiny 73,0 % 8 hodin 96,4 %

Použitím způsobu v zásadě podobného způsobu popsanému dále v Příkladu 3-6 byly vyrobeny a potaženy tablety z Příkladů 3-1 až 3-5.

φφφφ • · φ ·

Φ «

φ

Φ Φ

Příklad 3-1

Moxonidin	0,5 %
Povidon	—
Fosforečnan vápenatý	37,7 %
Laktóza	37,7 %
HPMC 2208	23,5 %
Stearan horečnatý	0,6 %

Příklad 3-2

Moxonidin	0,5 %
Povidon	0,5 %
Fosforečnan vápenatý	37,7 %
Laktóza	37,7 %
HPMC 2208	18 %
Stearan horečnatý	0,6%

Příklad 3-3

Moxonidin	0,5%
Povidon	0,5 %
Fosforečnan vápenatý	86,4 %
Laktóza	—
HPMC 2208	12 %
Stearan hořečnatý	0,6%

• · 4 · · · • 4

v

Příklad 3-4

Moxonidin	0,5 %
Povidon	0,5 %
Fosforečnan vápenatý	91,4 %
Laktóza	—
HPMC 2208	7,0 %
Stearan horečnatý	0,6 %

Příklad 3-5

Moxonidin	0,5 %
Povidon	0,5 %
Fosforečnan vápenatý	88,4 %
Laktóza	—
HPMC 2208	10,0 %
Stearan horečnatý	0,6 %

• · · · · · • · ·· · · · · « · · ♦ * · · · • » * · · · · · · · • · · · · • · ···» ·· ··

Příklad 3-6

		mg/tbl
Vnitřní prášek	Moxonidin	0,5
	Povidon	0, 625
	Fosforečnan vápenatý	110,625

Vnější prášek	HPMC 2208	12,500
	Stearan hořečnatý	0,750
Potažení	Polyethylenglykol 6000	0,25
	HPMC 2910, 6 mPas	1,30
	Talek	1,00
	Oxid titaničitý	1,225
	Oxid železitý, žlutý	0,025
	Vodná disperze ethylcelulózy	1,200
Celková hmotnost		130,00

• · · · · · ·· *· ·· ·· • · 9 9 9 · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 999 999

9 9 9 9 9 9 9 · ·· 99 999999 99 99

Příklad 3

Výrobní kroky míšení vnitřního prášku v planetovém mísícím zařízení;

granulace;

lískové sušení při teplotě 50 °C přes noc;

drcení za sucha na oscilačním granulátoru, síto 1 mm;

přidání vnějšího prášku a 30 minut bubnového míšení;

lisování; a vodné potahování jader 12,5 % suspensí sprejovou pistolí (tryska 0,8 mm)• · 9 9 · 9

9 9 • * · ♦ 9 «9

9 9 9

Příklady 3-6

Složení dávky

Parametr

Velikost dávky	2000 g

Hmotová stejnoměrnost (min.-maxprůměr)	128,9 - 132,3 mg průměr = 130,2 mg

Testovací průměr	0,492 - 0,539 mg (min. - max.) průměr = 0,513 mg

Tvrdost	77 - 80 N

Rozpustnost: {in vitro) (Ph.Eur . 2^nd Ed.,V.5.4 lopatkový přístroj Obr. 1, 900 ml vody při 37 °C, 100 ot./min	2 hodiny: 66,0 % 4 hodiny 85,7 % 8 hodin 108,9 %

Prostředky podle Příkladů 1, 2 a 3-6 byly hodnoceny v omezené klinické studii u pacientů s hypertenzí (data nejsou uvedena).

4444 ·» · · 4 • * 444 4 4 4 444444 • 444444 4 4

44 44 4444 44 44

	Srovnávací Příklad A; 0,25 mg moxonodinu s okamžitým uvolňováním	mg/tbl
Vnitřní prášek	rozetření 1 % moxonidinu v laktóze (speciální jakost)	20,0
	Povidon	0,7
	Laktóza	96 0
Vnější prášek	Crospovidon	3,0
	Stearan hořečnatý	0,3

Potažení	Polyethylenglykol 6000	0,25
	HPMC 2910, 3 mPas
	Talek	1, 30
	Oxid titaničitý	0,9975
	Oxid železitý, červený	1,25
	Vodná disperze ethylcelulózy	0,0025
	30 %	1,20
Celková hmotnost		125,00

Prostředek podle Příkladu 1 byl porovnán s 0,25 mg tablet s okamžitým uvolňováním (srovnávací Příklad A) ve studii s osmi pacienty s hypertenzí. Plazmové koncentrace byly určeny známým způsobem plynovou chromatografií a hmotovou spektroskopií.

S prostředky podle Příkladu 1, byla dosažena maximální plazmová koncentrace za 2-3 hodiny po podání. Vyšší dávka ve srovnání s Příkladem A způsobila 60 % vzrůst maxima plazmové koncentrace (2,25 ± 1 ng) . Tato kinetická data odpovídají ·· 4444

4 4 4 · · 4 4 • · · * 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 444 444

4 4 4

4444 44 44 poklesu krevního tlaku. Příklad 1 vedl k 50 % vyššímu maximálnímu poklesu systolického a diastolického krevního tlaku ve srovnání s Příkladem A, který nastal 5-6 hodin po podání. Účinná doba, definovaná jako časový interval, po který pokles diastolického krevního tlaku byl vyšší nebo rovný 10 mm Hg nebyl významně různý u těchto dvou uvažovaných forem podávání Moxonidinu. Také stupeň únavy a sucha v ústech byl stejný. Oba prostředky byly dobře tolerovány.

V klinické studii se čtyřmi zdravými dobrovolníky byla Eyetablet podle Příkladu 2 porovnávána s 0,25 mg tabletami s okamžitým uvolňováním (Srovnávací Příklad A) vzhledem k jejich kinetickému chování. Plazmová koncentrace byla určena použitím známých metodologií plynové chromatografie a hmotové spektroskopie. Viz Kirch, a kol., J. Clin. Pharmacol., 30, 1088-1095 (1990); Trenk, a kol., J. Clin. Pharmacol., 27, 988-993 (1987); a Kirch, a kol., Clinical Pharmacokinetics, 15, 245-253 (1988).

Eyetablet vyvolala 2,5 krát delší dobu, po kterou byla hladina v krvi nad 1 ng/ml ve srovnání s Příkladem A, zatímco maximální plazmová koncentrace zůstala takřka konstantní. Počátek účinku nebyl v zásadě ovlivněn počáteční dávkou.

Vzhledem k malému počtu pacientů a variabilitě dat nebylo zhodnocení parametru doby poklesu krevního tlaku považováno za vyhovující.

·· 9999 • A · • · ·

- 72 - : :

A · A A

Α· ·· ·· ·· • · · · A · · · • · A A · · · ·· A A A A A A A A A • · · A A

A A · · ·· A A ··

Byla provedena studie s dalšími dvěma dobrovolníky, která se zaměřila pouze na kinetická data prostředků podle Příkladu 3-6, která je popsána dále spolu s omezenými klinickými daty, týkajícími se kinetiky, které byly získány výše.

Moxonidinový prostředek	t_max [hodin]	Cmax[ng/rnl]	AUC [h*ng/ml]	biologická dostupnost *
Příklad A (0,25 mg)	1	1,35	7,42	není známa
Příklad 1	4	2,25	18,49	109 %
Příklad 2	1	1,48	10,30	72 %
Příklad 3-6	1	1,22	7,41	není známa

* Relativní biologická dostupnost byla určena vypočtením teoretické hodnoty AUC stejné dávky ve standardní formě. Hodnota AUC prostředků s okamžitým uvolňováním = 100 %

Způsobem v zásadě shodným se způsobem, popsaným v U.S. Patentu č. 5,422,123, který je zde celý zahrnut jak reference, byly připraveny Příklady 4 (4-1 a 4-2), 5 a 6 ve formě třívrstvých tablet.

···· ··

9 9 9 9 9 9 • 9 9 · · 9

9 9 9 9 9 9

99 99 9999

99

9 9 9

999 999

9

99

Příklad 4-1

Celkové složení

Látka	mg/tbl
Moxonidin 1 % v laktóze	30,0
Glycerylbehenát (Compritol 888 ATO)	31,9
Laktóza pulvis H₂O	78,13
Stearan horečnatý	3,0
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E50)	38,25
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K4M)	39,88
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K100M)	60,0
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone K29-32)	13,5
Koloidální oxid křemičitý (Syloid 244)	2,0
Oxid železitý, žlutý	0,35

Celková hmotnost tablety: 297,01' Průměr(mm): 8 Tloušťka (mm): 6,2 ·· ··♦· »« ·· ·· ·· • · · · · 9 · · 9 9 ·

9 9 9 9 9 ···· • · · · · · · · 999999

9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 99 9999 99 99

Příklad 4-2

Celkové složení

Látka	mg/tabletu
	0,1 mg
Moxonidin 1 % v laktóze	10,0
Glycerylbehenát (Compritol 888 ATO)	27,0
Laktóza pulvis H₂O	99,76
Stearan horečnatý	3, 0
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E50)	-
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K4M)	79,76
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K100M)	60,0
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone K29-32)	15,0
Koloidálni oxid křemičitý (Syloid 244)	2,0
Oxid železitý, žlutý	0,5

Celková hmotnost tablety: 297,0 Průměr(mm): 8 Tloušťka (mm): 6,2

444#

Íe « « · « 9 ·«·«>

· 1* ·' » f 4 · f * ·· 999 ··» • 4 · » 4 4 · «

Příklad 5

Celkové složení

Látka	mg/tabletu
	0,1 mg
Moxonidin 1 % v laktóze	10, 0
Glycerylbehenát (Compritol 888 ATO)	27,0
Laktóza pulvis H₂0	99,76
Stearan horečnatý	3, 0
Hydroxyprolylmethylcelulóza (Methocel E50)	-
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K4M)	79, 6
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K100M)	60,0
Polyvinylpyrrolidon (Plasdore K29-32)	15, 0
Koloidální oxid křemičitý (Syloid 244)	2,0
Oxid železitý, žlutý	0,5

·· 9999

M t»9 • · 9 * i !

e ·

9 «99«

9<

# · • 9 »

9 9 · ·9

9' 9 ® 9 99

Celkové složení

Látka	mg/tabletu (teoretická hmotnost)
	0,3 mg
Moxonidin 1 % v laktóze	30,0
Glycerylbehenát (Compritol 888 ATO)	27,0
Laktóza pulvis H₂O	79,76
Stearan horečnatý	3,0
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E50)	-
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K4M)	79,76
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K100M)	60,0
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone K29-32)	15,0
Koloidální oxid křemičitý (Syloid 244)	2,0
Oxid železitý, žlutý	0,5

Celková hmotnost tablety: 297,02 Průměr(mm): 8 Tloušťka (mm): 6,2

9999

• 9

9

9»

9 9 9· «

9 · · 9 9 ř· f ·' · * · 9 » « < 9 9 ·· 9· ··#· 99

Příklad 6

Směs bariéry

% hmotnostních	Výchozí materiály
39,88	Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K4M)
39, 88	Laktóza pulvis, H₂0
13,50	Glycerylbehenát (Compritol 888 ATO)
5, 00	Polyvinylpyrrolidon (Plasdone K29-32)
0,25	Oxid železitý, žlutý
1,00	Stearan horečnatý
0,50	Koloidální oxid křemičitý (Syloid 244)
100,00

Příklad 6

Účinná směs

mg/tabl.	Výchozí materiály
30,00	Moxonidin 1 % v laktóze
60,00	Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K100M Prémium)
5,00	Polyvinylpyrrolidon (Plasdone K29-32)
1,00	Stearan hořečnatý
1,00	Koloidální oxid křemičitý (Aerosil 200)
97,00

s φ· • · » φ φ · > · • · » Φ 4» φ Φ »t

Ι· » «φφφ » » 41 ΦΦΦ ΦΦΦ # ' · Φ · Φ φ» ΦΦΦΦ ·Φ φ♦

In vitro uvolňování léku (Ph. Eur. 2nd Ed. V.5,4, přístroj 2, 500 ml vody, 100 otáček za minutu, 37 °C)

po uplynutí 2 hodin	23 %
po uplynutí 4 hodin	39 %
po uplynutí 8 hodin	65 %
po uplynutí 10 hodin	77 %
po uplynutí 12 hodin	86 %
po uplynutí 16 hodin	96 %

Prostředky podle Příkladů 4-1, 4-2, 5 a 6 byly hodnoceny v omezeném klinickém pokusu.

Cílem této studie bylo (1) poskytnout data pro srovnání biologické dostupnosti čtyř různých prostředků obsahujících moxonidin s řízeným uvolňováním po podání jednoduchá dávky a (2) testovat účinek potravy na jeden z prostředků u dalších pěti subjektů. Prostředky, z nichž tři tablety měly dávku 0,3 mg a jeden byl jako 3 tablety po 0,1 mg, byly porovnávány s prodávaným referenčním prostředkem s okamžitým uvolňováním (srovnávací Příklad 3), který obsahoval 0,2 mg moxonidinu v jedné tabletě.

9 9 99 « 4 Λ «4

S4 9 9 9 9 9 9

9 9 · · *

9· # * ζΐ 4 9 9 99 • 9 9 4 · · ♦

Ο» 4.4 9 9 9 44» 9 9

Materiál a metody

Byly použity prostředky podle Příkladů 4-1, 4-2 a 6 s 0,3 mg moxonidinu na jednu tabletu a prostředek podle Příkladu 5, který obsahoval 0,1 mg moxonidinu.

Studie byla prováděna jako otevřený náhodný sedmidenní vylučovací test, který sestával ze 5 etap s podáváním jednotlivé dávky po celonočním hladovění. První čtyři etapy byly provedeny jako čtyřcestný křížový design zahrnující prostředky ze srovnávacího Příkladu B, Příkladu 6, Příkladu 4-2 a Příkladu 5. V páté etapě stejné subjekty dostaly prostředek podle Příkladu 4-1 jako jednotlivou dávku. Účastníky pokusu bylo 10 zdravých hladovějících osob obojího pohlaví. Prostředek podle Příkladu 6 byl také testován v paralelní skupině pěti dalších osob, které dostávaly dávku po podání snídaně s vysokým obsahem tuku podle United States Food and Drug Administration (FDA).

V průběhu provádění testu subjekty dostávaly jednoduchou orální dávku s 240 ml vodovodní vody o teplotě okolí. Pro určení množství moxonidinu bylo odebráno 15 vzorků krve v různých okamžicích před a až do 12 hodin po podání pro srovnávací Příklad B a až do 22 hodin pro prostředek podle předloženého vynálezu po podání dávky. Plazmová koncentrace moxonidinu byla určena použitím plynové chromatografie a hmotové spektroskopie s kvantifikačním limitem (LOQ) 0,025 ng/ml popsaným níže.

Alikvoty lidské plazmy (1,0 ml) jsou byly zesíleny 25,0 μΐ •· ·!»·

9« 90 «9 0 9

9 · · 9 » 9 W 9 · “80“ 0 9 0 r * 9 ♦ 9 099909 *40,· O · 9 9 ·

0 0- *' · 9 «999 «0 9 9 (10 pg/μΐ pracovní vnitřní roztok) vnitřního standardu (Klonidin.HC1). Každý vzorek byl extrahován v ethylacetátu za bázických podmínek, organická vrstva byla odebrána a odstraněna plazma. Vzorky byly zpětně extrahovány 0,5 M HC1 a organická vrstva byla odstraněna. Vzorky potom byly extrahovány v methylenchloridu za bázických podmínek, vodná vrstva byla odstraněna a organická vrstva byla vysušena pod proudem dusíku. Vysušená residua vzorků byla derivatizována pomocí 3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl-chloridu a znova odpařena do sucha pod dusíkem. Vzorky byly rekonstituovány v 50 μΐ acetonitrilu, přeneseny do plastových nádobek autosampleru plynové chromatografie a injektovány (1 μΐ) na systém tvořený plynovou chromatografií a hmotovou spektroskopií.

Experimentální data prostředku byla normalizována na 0,3 mg moxonidinu vzhledem ke skutečnému obsahu, ukázanému v tabulce 1; předpokládá- se, že skutečný obsah reference je roven nominálnímu obsahu, t.j. 0,2 mg.

φφ φφφφ ♦ *. t φ φ φ * φ φ φ φφφφ φ φ φ φ • φ · φφ φ φφφφ • φ » φ · φ · φ ·<···« φφφ φ Φ ΦΦ. φ φ φφ ·· φφ φφφφ Φφ φφ

Tabulka 1. Nominální a skutečný obsah moxonidinu v prostředku. Skutečný obsah v prostředku byl 94-109 % nominálního obsahu.

Prostředek	Nominální obsah (mg)	Skutečný obsah (mg)
Srovnávací Příklad B	0,200	0,200 předpoklad
Příklad 4-1	0, 300	0,287
Příklad 6	0,300	0,282
Příklad 4-2	0, 300	0,327
Příklad 5	0,300	0,300

Maximální plazmová koncentrace (C_max) pro každý prostředek byla získána z datových řad, adjustovaných na obsah. Velikost plochy pod křivkou závislosti plazmové koncentrace na čase až po poslední určitelnou koncentraci (AUC₀-tiast) byla vypočtena použitím lineárního lichoběžníkového algoritmu. Konstanta zjevné vylučovací rychlosti (λ) byla vypočtena lineární regresí terminálního segmentu loglineárně transformované křivky závislosti koncentrace na čase a byla používána na extrapolaci AUC do nekonečna (AUC₀oo) . Doba trvání plato t₅₀ %cmax odpovídá časovému rozpětí, během něhož byly plazmové koncentrace vyšší než 50 % C_max.

Relativní biologická dostupnost každého z prostředků podle předloženého vynálezu ve srovnání se srovnávacím prostředkem B byla vypočtena následujícími dvěma způsoby, představujícími horní (Freid)) ^a dolní mez (F_rei(2)).

9444 ♦ 4 4 · · 4 »4 4 » · « 4

4 4

Λ9 4444 ·· 44

9 4 ·

4 9 4 * 44 4 ·4·

9

44

1- frel (i) AUCo-inf Příklad/AUCo-inf porovnání B

2. F_rei (2) = [AUCo-tlastPříklad+(Ctlast Pří klad//-porovnání B) ] /AUCQ-j__nf porovnání B kde AUCo-inf porovnání b bylo normalizováno na 0,3 mg pro vyrovnání rozdílů dávek.

Bodové odhady a intervaly 90 % věrohodnosti pro podíly středních hodnot mezi prostředky podle vynálezu byly vypočteny na základě logaritmicky transformovaných hodnot Cmax a AUCo-tiast použitím párové metody ANOVA. Prostředky podle Příkladů 6 a 5 byly vyhodnoceny jako biologicky ekvivalentní pokud interval 90 % věrohodnosti pro poměry logaritmicky transformovaných dat se nacházel v rozmezí 0,8 až 1,25.

Výsledky a diskuse

Byly určeny jednotlivé křivky závislosti plazmové koncentrace na čase pro srovnávací prostředky stejně tak jako křivky pro prostředky podle předloženého vynálezu. Plazmová koncentrace pro jeden subjekt (při ošetření podle Příkladu 4-2) vykázala po 6 a 12 hodinách výjimečně vysoké hodnoty s odpovídajícím vysokým dopadem na PK parametry a střední hodnoty. Tyto dvě koncentrace byly vyloučeny ze souboru dat a z analýzy PK.

PK parametry jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3. PK parametry pro srovnávací Příklad B určené v této studii (hodnoty v závorkách) byly podobný hodnotám, popsaným v literatuře (1): C_max 1,29 ± 0,32 (2,14 ± 0,4) ng/ml, t_max 0,74 ± 0,35 (střední hodnota 0,5) hodin, AUCo-tiast 4,1 + 1,9 (5,8 ± 0,2) ng hod/ml •Φ 9 9 99

9 99 9 9 9 9

9 4 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9 9 9

4 · » « « φ Φ ««««*« ~ 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 99 a ti/2 2,12 ± 0,58 (2,06 ± 0,10) hodin. Všechny prostředky podle předloženého vynálezu vykázaly významně nižší hodnoty C_max než prostředek s okamžitým uvolňováním (C_max 3,2 ± 0,4 ng/ml normalizován na dávku) a vyšší prodloužení plazmové úrovně v souladu s jejich pomalejším uvolňováním in vitro. Všechny prostředky podle vynálezu mají velmi vysokou relativní biologickou dostupnost ve srovnání s prostředkem s okamžitým uvolňováním.

Intrasubjektová variabilita zjištěná pro moxonidin v této studii byla obecně nižší pro AUC než pro C_max. Polovina subjektů vykazovala relativně velkou variabilitu C_max. Vzhledem k AUC vykázal jeden subjekt vyšší variabilitu ve srovnání s dalšími subjekty.

Jelikož testování prostředků podle Příkladu 6 při hladovění a v sytém stavu byly prováděny s různými subjekty, PK parametry nejsou přímo srovnatelné. Ukázalo se nicméně, že se nacházejí ve stejném rozmezí s tím, že hodnoty AUC jsou poněkud nižší hodnoty v sytém stavu.

Ukázalo se, že závislost koncentrace na čase pro prostředky podle uvedeného Příkladu 6 (0,3 mg) a Příkladu 5 (0,1 mg podáno ve 3 tabletách) se překrývají, což naznačuje biologickou ekvivalenci.

• · 4 4* a * a · φ

4 4· a * ♦ » 44 44 «· «4 4«

4 4 4·» • * * · * 4 4 414 44· · · a · * «4 44

Tabulka 2: Přehled PK parametrů v hladovém stavu. Střední se vztahuje k geometrickému průměru pro C_max, AUC a F_rel; medián je uveden pro t_max a t₅₀ % cmax·

Velikost vzorku: 10.

Parametr (jednotka)	Prostředek	Střed	Odchylka O Ό	Minimum	Maximum
Cmax (ng/ml)	Příklad B	2,14	40	0, 96	3,46
Cmax (ng/ml)	Příklad 4-1	0, 69	24	0,44	0,95
Cmax (ng/ml)	Příklad 6	0, 57	21	0,42	0, 81
Cmax (ng/ml)	Příklad 4-2	0,54	20	0,38	0,83
Cmax (ng/ml)	Příklad 5	0,54	14	0,46	0, 72
tmax (hodin)	Příklad B	0, 50		0,50	2,00
tmax (hodin)	Příklad 4-1	3,50		2,00	6, 00
tmax (hodin)	Příklad 6	3, 50		3,00	4,00
t_max (hodin)	Příklad 4-2	3,00		2,00	4,00
tmax (hodin)	Příklad 5	3, 00		1,00	6, 00
AUCo-tlast (*>	Příklad B	5,81	19	4,51	8,01
AUCo-tlast (* )	Příklad 4-1	7,50	18	5,70	10,2
AUCo-tlast ( * )	Příklad 6	6,78	20	5,29	9,73
AUC₀-tiast(*)	Příklad 4-2	6,02	14	4,90	7,45
AUCo-tlast (*)	Příklad 5	6,48	11	5,40	7,46
AUCo-<»(*)	Příklad B	8,91	18	4,60	8,10
AUC₀-oo(*)	Příklad 4-1	9,03	21	7,13	14,2
AUC₀-oo(*)	Příklad 6	8,25	24	5, 83	12,4
AUCo-00 (*)	Příklad 4-2	8,49	28	5,52	12,5
AUC₀-oo(*)	Příklad 5	8,62	20	6, 92	12,7
t₅o %Cmax(hod)	Příklad 4-1	9,0		5,0	11,0
tžO %Cmax (hod)	Příklad 6	12,0		6, 0	15, 5

» 9 · « •« 9 9 99 ·♦ ·· • * ♦ 9 *. » i 9 9 · • · JI · 9 9’ · * * » · * > ♦» «· * * »· • 99 «

• 9

tso %Craax(bod)	Příklad 4-2	7,0		3,0	15,5
tso %cmax(hod)	Příklad 5	10,5		5, 0	15, 0
F_rei(l)	Příklad 4-1	101	11	81	117
Frel (1)	Příklad 6	93	17	68	123
Frel (1)	Příklad 4-2	95	31	63	169
Frel (X)	Příklad 5	97	12	75	118
Frel (2)	Příklad 4-1	89	12	70	110
F_rel(2)	Příklad 6	80	14	66	102
Frel (2)	Příklad 4-2	73	18	57	99
Frel(2)	Příklad 5	77	12	63	89

* mlOh

Tabulka 3: Přehled PK parametrů v sytém stavu. Střední se vztahuje k geometrickému průměru pro C_max, AUC; medián je uveden pro t_maxVelikost vzorku: 5.

Parametr (jednotka)	Prostřede k	Střed	Odchylka Q. o	Minimum	Maximum
Cmax (ng/ml)	Příklad 6	0,61	24	0,48	0,86
tmax (hodin)	Příklad 6	4,00		2,00	6, 00
AUCo-tlast ( * )	Příklad 6	5,77	22	4,27	7,77
AUCo-oo(*)	Příklad 6	6, 63	17	5,45	7,9

* mlOh

Všechny čtyři prostředky obsahující moxonidin podle předloženého vynálezu, které byly testovány proti ♦ « <» · · · ·» · · »· «4

Φ Φ * Φ Φ » ♦ · · * 9 9 9 9

9 9 9 9 999999

9 9 9 9

9 99 9 99 99 prodávanému referenčnímu prostředku s okamžitým uvolňováním vykázaly plato u křivek závislosti koncentrace na čase při podáváních jednotlivé dávky. Všechny prostředky podle předloženého vynálezu také dosáhly snížení intersubjektové variability pro C_max a velmi dobrou relativní biologickou dostupnost. Dále bylo u prostředků podle předloženého vynálezu pozorováno výjimečně málo nepříznivých efektů.

Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl mezi prostředky podle Příkladu 6, obsahujícími 0,3 mg moxonidinu a podle Příkladu 5, podávanými ve 3 tabletách po 0,1 mg. Prostředky podle Příkladu 4-1 vykazovaly vyšší plazmové úrovně a rychlejší absorpci než prostředky podle Příkladů 42 a 6, což vedlo k vyšší relativní biologické dostupnosti.

Zastupuj e:

JUDr. Otakar Švorčík + M 2)¾ -RS” •· · 9 9 9 9 9 9 9 ·· ··

9 9 9 9 9 · 9 9 9-9

9 9 9 ·· 9 ···· • · 999 9 · 9 · · ··· ···

9 ··♦·· · ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orální nebo implantátový farmaceutický prostředek, obsahující účinnou dávku moxonidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s jedním nebo více nosiči, ředidly nebo excipienty, vyznačující se tím, že poskytuje uvolňování moxonidinu, které není okamžité.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené uvolňování, které není okamžité, přináší střední poločas vylučování z plazmy od 6 do 16 hodin.
3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedený střední poločas vylučování z plazmy je od 7 do 15 hodin.
4. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené uvolňování, které není okamžité, přináší střední čas pro dosažení maximální koncentrace v plazmě od 2,5 do 5 hodin.
5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené uvolňování, které není okamžité, přináší střední čas pro dosažení maximální koncentrace v plazmě větší než 3 hodiny a do 5 hodin.
6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedený střední čas pro dosažení maximální koncentrace v plazmě je mezi 3,5 až 4 hodinami.
7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený prostředek, který nemá okamžité uvolňování, je orální dávková forma.

·· > · · ·

I · · « » · ···
8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že jednotková dávka uvedené orální dávkové formy obsahuje od asi 0,01 mg do asi 3,0 mg moxonidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
9. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedená orální dávková . forma je systém se zpožděným uvolňováním nebo a systém s trvalým uvolňováním.
10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že systém s trvalým uvolňováním je systém s řízeným uvolňováním nebo systém s prodlouženým uvolňováním.
11. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedená orální dávková forma je difuzní systém nebo rozpouštěcí systém nebo jejich kombinace.
12. Prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že difuzní systém je zásobníkový systém nebo matricový systém.
13. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje v hmotnostních procentech 0-40 % laktózy, 0-85 % fosforečnanu vápenatého, 9-65 % hydroxypropylmethylcelulózy a 0,05-1,5 % moxonidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě obsahuje jedno nebo více ředidel, excipientů a nosičů za předpokladu, že je přítomna laktóza a/nebo fosforečnan vápenatý.
14. Prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedená orální dávková forma je tableta obsahující jádro umístěné uvnitř bariérového vehikula a

a) uvedené jádro obsahuje, vzhledem k hmotnosti jádra:

4« • 4 4 ·

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 • 4 4444

9-40 % laktózy;

0-40 % fosforečnanu vápenatého;

9-65 % hydroxypropylmethylcelulózy;

2-8 % polyvinylpyrrolidonu;

0,1-2 % stearanu horečnatého; a

0,05-1,5 % moxonidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a popřípadě obsahuje jedno nebo více ředidel, excipientů nebo nosičů; a

b) uvedené bariérové vehikulum zahrnuje, vzhledem k hmotnosti bariérového vehikula:

30-50 % hydroxypropylmethylcelulózy;

30-50 % laktózy;

2-8 % polyvinylpyrrolidonu;

0,1-2 % stearanu horečnatého; a

0-0,1 % moxonidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a popřípadě obsahuje jedno nebo více ředidel, excipientů nebo nosičů;

a uvedená bariéra částečně pokrývá povrch uvedeného jádra.
15. Orální nebo implantátová kompozice s uvolňováním, které není okamžité a obsahující 4-chlor-5-(imidazolin-2-yl(amino)-6methoxy-2-methylpyrimidin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s jedním nebo více nosiči, ředidly, nebo excipienty pro použití jako lék.
16. Použití podle nároku 15, kdy uvedené lék je určen pro léčení městnavého srdečního selhání.

99 «9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 99 9

9 9 9

9« 99

9« 9999 • 9 *

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

99 99

99 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9

99 99
17. Použití podle nároku 15, kdy uvedený lék je určen pro * léčení hypetenze.
18. Použití 4-chlor-5-(imidazolin-2-ylamino)-6-methoxy-2methylpyrimidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu orálního nebo implantátového léku s uvolňováním, které není okamžité, pro léčení městnavého srdečního selhání.
19. Použití 4-chlor-5-(imidazolin-2-ylamino)-6-methoxy-2methylpyrimidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu orálního nebo implantátového léku s uvolňováním, které není okamžité, pro léčení hypetenze.