BRPI0610634A2

BRPI0610634A2 - combinação para a terapia de hiperplasia benigna da próstata

Info

Publication number: BRPI0610634A2
Application number: BRPI0610634-0A
Authority: BR
Inventors: Helmut Haning; Peter Serno; Erwin Bischoff
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2005-04-13
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2010-07-13
Also published as: AU2006233567A1; DE102005016981A1; IL186604A0; CR9427A; KR20080007252A; RU2007141518A; EP1888075A1; MA29683B1; WO2006108519A1; MX2007012567A; PE20061338A1; TW200716122A; TNSN07385A1; CN101193638A; UY29473A1; DOP2006000074A; SV2008002477A; GT200600145A; JP2008535877A; AR053575A1

Abstract

Patente de Invenção: COMBINAçãO PARA A TERAPIA DE HIPERPLASIA BENIGNA DA PRóSTATA. A presente invenção refere-se a um novo processo para o trata 5 mento dos sintomas na hiperpiasia benigna da próstata. Assim são empre gados concomitantemente: (1) um antagonista de <244>-1 adrenoceptor na for mulação de desprendimento controlado ou um inibidor de 5-<244> redutase e (2) um inibidor de cGMP PDE 5 na formulação de desprendimento controlado ou um inibidor de cGMP PDE 5 com uma meia vida longa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINAÇÃOPARA A TERAPIA DE HIPERPLASIA BENIGNA DA PRÓSTATA".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um novo método para tratamen-to dos sintomas na hiperplasia benigna da próstata. Assim são empregadosconcomitantemente: (1) um antagonista de a-1 adrenoceptor na formulaçãode desprendimento controlado ou um inibidor de 5-a redutase e (2) um inibi-dor de cGMP PDE 5 em formulação com desprendimento controlado ou uminibidor de cGMP PDE 5 com uma meia-vida longa.

Antecedentes da Invenção

São empregados atualmente, na terapia medicamentosa da hi-perplasia benigna da próstata (BPH), antagonistas de a-1 e a-1 A adrenocep-tores contendo seletividade máxima. Seu efeito baseia-se em um relaxamen-to da musculatura lisa da próstata, com a conseqüência de que um impedi-mento do fluxo de escoamento da uretra, devido a um aumento de próstata,é sintomaticamente melhorado. Exemplos dos respectivos compostos sãotamsulosina, alfuzosina, doxazosina e terazosina. Todavia, a extensão damelhora sintomática da BPH é limitada e há uma procura de possíveis cami-nhos para se aumentar ainda mais a taxa de pico de fluxo de urina, assimcomo de reduzir ainda mais o volume residual da urina.

Uma outra possibilidade é a terapia com inibidores de 5-a redu-tase, por exemplo finasterida ou dutasterida. Isto inibe a redução de testoste-rona para formar dihidrotestosterona. Como conseqüência, após uma terapiaprolongada temos uma redução no volume da próstata e um melhoramentodos sintomas de BPH. A extensão das melhoras também é limitada com estaterapia, e é desejável um aumento nos efeitos. Além disso, com esta terapiacom os inibidores de 5-a redutase ocorrem efeitos colaterais como, por e-xemplo, o prejuízo da função sexual masculina.

Também foi aconselhado o emprego de inibidores de PDE 5 pa-ra o tratamento dos sintomas de hiperplasia benigna da próstata (Forssmann etal., Pedido de patente US 2003/0199517 A1). Como descrito na secção 0027na página 3 do pedido de patente, a aplicação oral deles ocorre entretantoem "preparados galênicos usuais, como comprimidos, comprimidos revesti-dos, cápsulas...". Essa forma da terapia, além de um efeito insuficiente eduração de eficácia muito reduzida, tem o problema da moderada tolerabili-dade.

Também foram parcialmente descritas combinações dos gruposde medicamentos mencionados. Assim, para o tratamento da impotência foidescrita a combinação de um antagonista de receptor seletivo a-adrenérgicocom um inibidor de cGMP PDE (Wyllie, US 2003/0040514 A1). No entanto,essa combinação para tratamento da impotência não pode ser utilizada. Omotivo principal evidente é que essa combinação, devido às desvantagensda intolerabilidade, é contra-indicada. Assim, a lista US de produtos medici-nais "Physicians' Desk Reference" apresenta para o preparado Levitra ® emcomprimidos (Vardenafil) as contra-indicações: "Because the co-administrationof alpha-blockers and LEVITRA can produce hypotension, LEVITRA is con-traindicated in patients taking alpha-blockers." Além disso, o pedido de pa-tente US 2003/0040514 A1 refere-se a um regime terapêutico que é referidocomo "on demand, as opposed to needing to be taken chronically" (parágrafo0023 na página 2) e de preferência combinações "fast acting" (parágrafo0024 na página 2). Assim, a combinação aconselhada para tratamento deoutras doenças, como hiperplasia benigna da próstata, não é apropriada.

Sumário da Invenção

Verificou-se então, surpreendentemente, que no tratamento dahiperplasia benigna da próstata pode ser obtida uma eficácia terapêuticaaperfeiçoada quando são combinados um antagonista de um a-1 adreno-ceptor na formulação de desprendimento controlado ou em um inibidor de 5-a redutase e um inibidor de cGMP PDE 5 na formulação de desprendimentocontrolado ou um inibidor de cGMP PDE 5 tem uma meia vida mais longa.

Essas preparações têm a vantagem de uma visível eficácia aperfeiçoada emdistúrbios do esvaziamento da bexiga na hiperplasia benigna da próstata,assim como um melhor fluxo de pico da urina, menores quantidadesresiduais de urina, reduzida necessidade de micção noturna, menor irritaçãoda bexiga ou necessidade imperativa de urinar. Além disso, existe ainda apossibilidade de se manter a dosagem de cada um dos parceiros de combi-nação um pouco mais baixa, em comparação com a respectiva monoterapia,e obter assim uma tolerabilidade aperfeiçoada da terapia. A opinião leigaatual de que as combinações de acordo com a invenção são contra-indicadas pode ser superada com a combinação de acordo com a invenção.Além disso, com a combinação de acordo com a invenção de um inibidor de5-a redutase com um inibidor de cGMP PDE 5 em formulação de de-sprendimento controlado ou com um inibidor de cGMP PDE 5 com umameia-vida longa pode-se diminuir o efeito desvantajoso do inibidor de 5-aredutase na função sexual masculina.

Também é possível uma tripla combinação de um antagonistade a-1 adrenoceptor seletivo em uma formulação de desprendimento contro-lado, um inibidor de 5-a redutase e um inibidor de PDE 5, por exemplo, tam-sulosina em formulação de desprendimento controlado, finasterida e varde-nafil em formulação de desprendimento controlado.

A combinação dos compostos mencionados pode ocorrer livre-mente (sem restrições), por exemplo, por um pacote de combinação, quecontém medicamentos das respectivas substâncias e no pacote contém ofolheto ou uma etiqueta de instruções para a ingestão dos medicamentos nomesmo dia. Assim, os medicamentos individuais podem ser ingeridos nomesmo tempo ou em tempos aproximados diferentes no decurso de um dia.

São, entretanto preferidas combinações fixas, portanto medica-mentos, que contêm todos os medicamentos combinados. Esses podem ser,por exemplo, comprimidos, gelatinas duras, ou cápsulas de gelatina moles.

Para combinação de um antagonista de a-1 adrenoceptor comum inibidor de PDE 5 de meia vida curta, por exemplo, Vardenafil ou Silde-nafil, são empregados medicamentos de desprendimento duplamente sus-tentado. Essas apresentam uma combinação de fração de antagonistas dea-1 adrenoceptor de desprendimento controlado - com frações de inibidor dePDE 5 de desprendimento controlado. Aqui são apropriadas, por exemplocápsulas que desprendem dois tipos de pelotas, mini-comprimidos, ou com-primidos, a saber aquelas para o desprendimento controlado dos antagonis-tas do a-1 adrenoceptor, e aquelas de desprendimento controlado do inibi-dor de PDE 5. Uma outra possibilidade é representada por comprimidos deretardamento, que consistem pelo menos em duas camadas de substânciaativa diferentes. Uma delas é para o desprendimento controlado do antago-nista do a-1 adrenoceptor, e a outra para a do inibidor de PDE 5. Além dis-so, também são possíveis comprimidos de desprendimento osmótico. Essescontêm na camada de substância ativa ambos os parceiros de combinação.

Também é opcional uma camada de intumescimento livre de substância ati-va, osmoticamente eficaz. O comprimido de uma ou duas camadas é reves-tido com um revestimento de cor insoluvel, porém permeável em água, porexemplo composto de acetato de celulose, e equipado do lado contendo asubstância ativa com pelo menos um orifício para o desprendimento dasubstância ativa.

Para combinação de um antagonista de a-1 adrenoceptor comum inibidor de PDE 5 de maior tempo de meia vida, por exemplo, talafil, oupara combinação de um inibidor de 5-a redutase com um inibidor de PDE 5de meia vida curta, por exemplo vardenafil ou sildenafil, são empregadosmedicamentos na forma de desprendimento rápido (retardados apenas deum lado). No primeiro caso o medicamento libera os antagonistas de a-1adrenoceptor de forma controlada e contém tadalafil na forma de despren-dimento rápida. No segundo caso o medicamento desprende o inibidor dePDE 5 na forma controlada e compreende o inibidor de 5-a redutase na for-ma de rápido desprendimento. Por um lado as formulações farmacêuticascom desprendimento retardado são por exemplo cápsulas, que contêm oparceiro de combinação de liberação controlada na forma de pelotas, mini-comprimidos, ou comprimidos e o parceiro de combinação de rápido des-prendimento na forma de um pó, compacto, comprimido ou pelota. Uma ou-tra possibilidade é representada por comprimidos de desprendimento retar-dado, que consistem pelo menos em duas camadas diferentes de ingredien-tes ativos. Uma contém o parceiro de combinação de desprendimento con-trolado. Sua liberação é controlada, por exemplo, por incorporação em umamatriz insoluvel ou erodível. Uma outra camada de substância ativa doscomprimidos contém o parceiro de combinação não controlado na forma u-sual de desprendimento rápido. Uma outra possibilidade é apresentada porcomprimidos de retardo construídos em uma só camada. Esses contêm osantagonistas de adrenoceptores a-1, na forma de pelotas de difusão, assimcomo os inibidores de PDE 5 de meia vida mais longa, ou um inibidor de 5 -s a ser combinado. Alternativamente, eles compreendem o inibidor de PDE5 de meia vida mais curta na forma de pelotas de difusão, assim como o ini-bidor de 5-a redutase a ser combinado. Além desses, são possíveis compri-midos de desprendimento osmótico. Esses, por exemplo, apresentam umaestrutura em três camadas, e compreendem uma primeira camada com oparceiro de combinação não controladamente liberado, uma segunda cama-da com o parceiro de combinação a ser controladamente liberado, e umacamada de intumescimento osmoticamente eficaz, livre de ingrediente ativo.O comprimido em três camadas resultante é revestido com uma laca insolú-vel em água mas permeável, por exemplo de acetato de celulose e equipa-do, no lado que contém a substância ativa, com pelo menos um orifício paraliberação da substância ativa.

Para combinar um inibidor de 5-a redutase com um inibidor dePDE 5 com meia vida maior, por exemplo tadalafil, temos muito particular-mente preferentemente comprimidos ou cápsulas que compreendem ambosos parceiros de combinação na forma de rápido desprendimento. Os com-primidos podem ser preparados a partir de grânulos ou de uma mistura depó que já contém ambos os parceiros de combinação. Alternativamente, po-dem ser misturados granulados ou pós, que contêm respectivamente apenasum parceiro de combinação, e serem em seguida prensados conjuntamente.Também a preparação de um comprimido de duas camadas, no qual os in-gredientes ativos são separados e que estão contidos em ambas as cama-das. Analogamente, para preparação de cápsulas podem ser empregadospós separados, granulados, pelotas, ou comprimidos ou tais como pós, gra-nulados, pelotas ou comprimidos ou tais pós, granulados ou comprimidosque já compreendem ambos os parceiros de combinação. Também são pos-síveis formulações de cápsulas de gelatina macia com ambos os parceirosde combinação. Esses contêm uma suspensão ou solução de ambos osparceiros de combinação em um óleo ou veículo miscível em água, comopolietilenoglicol.

Descrição Detalhada da invenção

Antagonistas de adrenoceptores a-1 e a-1 A adrenoceptor sãoconhecidos e estão resumidos no quadro dessa invenção sob o termo anta-gonista de a-1 adrenoceptor. Particularmente preferidos são tamsulosinaalfuzosina, doxazosina e terazosina. Os compostos podem ser empregadoscomo base ou sal e esses respectivamente em diferentes graus de hidrata-ção e modificação. As doses e formas são 0,2 - 0,8 mg de tamsulosina HCI,5 - 20 mg de alfuzosina HCI, 1 - 16 mg de mesilato de doxazosina e 2 - 20mg de terazosina HCI.

Inibidores de 5-a redutase são conhecidos. Finasterida e dutas-terida são particularmente preferidos. As doses preferidas são 1 - 10 mg definasterida e 0,2 -1 mg de dutasterida.

Inibidores de cGMP PDE 5 são conhecidos. Vardenafil, sildenafile tadalafil são particularmente preferidos. Os compostos podem ser empre-gados como base ou sal e cada um desses respectivamente em diferentesetapas de hidrato e modificação. Inibidores de cGMP PDE 5 contendo umalonga meia vida devem ser compreendidos como aqueles cuja meia vida éde mais do que 8 horas. Inibidores de cGMP PDE 5 contendo uma meia vidacurta significam aqueles cuja meia vida é igual a ou menor do que 8 horas.

Um inibidor de cGMP PDE 5 preferido com meia vida maior é tadalafil. Asdoses e formas particularmente preferidas são: trihidrato cloridrato de varde-nafil 5 - 30 mg (calculado como vardenafil), citrato de sildenafil 25- 150 mg(calculado como sildenafil) e tadalafil 5-30 mg.

Objeto da invenção é uma formulação farmacêutica que des-prende de maneira controlada um antagonista de a-1 adrenoceptor com umataxa de desprendimento média de 80% durante mais do que 45 minutos eum inibidor de PDE 5, com uma taxa de desprendimento média de 80% du-rante mais do que 45 minutos. Particularmente preferidas são as formula-ções farmacêuticas que fornecem um antagonista de um a-1 adrenoceptorde maneira controlada com uma taxa de desprendimento médio entre 80%durante 2 horas e 80% durante 16 horas, e um inibidor de PDE 5 de maneiracontrolada com uma taxa de desprendimento média entre 80% durante 2horas e 80% durante 16 horas.

Objeto da invenção, além disso, é uma formulação farmacêuticaque controla um antagonista de oc-1 adrenoceptor com uma taxa de des-prendimento médio de 80% durante mais do que 45 minutos e um inibidor dePDE 5 com uma vida média maior. Particularmente preferidas são as formu-lações farmacêuticas, que controlam um antagonista de oc-1 adrenoceptorcom uma taxa de desprendimento média entre 80% durante 2 horas e 80%em 16 horas, e contêm um inibidor de PDE 5 com uma vida média longa.

Objeto da invenção, além disso, é uma formulação farmacêuticaque contém um inibidor de 5-oc redutase e controla um inibidor de PDE 5com uma taxa de desprendimento médio de 80% durante mais do que 45minutos. Particularmente preferidas são as formulações farmacêuticas quecontêm um inibidor de 5-cc redutase e controlam um inibidor de PDE 5 comuma taxa de desprendimento médio entre 80% durante 2 horas e 80% du-rante 16 horas.

Objeto da invenção é, além disso, uma formulação farmacêuticaque contém um inibidor de 5-oc redutase e um inibidor de PDE 5 com umameia vida longa.

Objeto da invenção, além disso, é uma formulação farmacêuticaque controla um antagonista de oc-1 adrenoceptor com uma taxa média dedesprendimento de 80% durante mais do que 45 minutos e controla um ini-bidor de PDE 5 com uma taxa de desprendimento médio de 80% durantemais do que 45 minutos e contém um inibidor de 5-oc redutase. Particular-mente preferidas são as formulações farmacêuticas que controlam um anta-gonista de oc-1 adrenoceptor com uma taxa de desprendimento média entre80% durante mais do 2 horas e 80% em 16 horas e controlam um inibidor dePDE 5 com uma taxa de desprendimento média entre 80 % em 2 horas e80% em 16 horas e contêm um inibidor de 5-oc redutase.

Objeto da invenção, além disso, é uma formulação farmacêuticaque controla um antagonista de a-1 adrenoceptor com uma taxa de des-prendimento média de 80% durante mais do que 45 minutos e um inibidor dePDE 5 com vida média longa, assim como contendo um inibidor de 5-a redu-tase. Particularmente preferidas são formulações farmacêuticas que contro-lam antagonistas de a-1 adrenoceptor com uma taxa de desprendimentomédio entre 80% durante 2 horas e 80% durante 16 horas, e compreendeum inibidor de PDE 5 com meia vida longa, e que um contêm um inibidor de5-a redutase.

Para determinar a taxa de desprendimento média de acordo coma definição da invenção são verificadas as formulações farmacêuticas dapresente invenção no "Aparelho 2" da USP (The United States Pharmaco-peia). Como meio de teste são empregados 900 ml de uma solução tampãode fosfato de pH 6,8 com adição de 0,1% de lauril sulfato de sódio. A veloci-dade de rotação do agitador é de 75 rpm. As amostras são extraídas por umfiltro de 8 um e seu teor de ingrediente ativo é determinado. A quantidade deingrediente ativo dissolvida determinada é calculada em porcentagem empeso da quantidade de substância ativa empregada.

As formulações farmacêuticas anteriormente descritas acimaapresentam-se, de preferência, em uma cápsula. Essa consiste por exemploem glicerina, gelatina e corantes, de hipromelose, pululano ou de outros ma-teriais conhecidos e podem conter:

um antagonista de a-1 adrenoceptor na forma de desprendimen-to controlado

um inibidor de PDE 5 na forma de desprendimento controlado

um inibidor de PDE 5 com meia vida longa, por exemplo na for-ma de desprendimento rápido

um inibidor de 5-a redutase, por exemplo na forma de despren-dimento rápido.

Para formulação do antagonista do a-1 adrenoceptor e do inibi-dor de PDE 5 na forma de desprendimento controlado para subseqüentepreenchimento em uma cápsula, são particularmente apropriados péletes dedifusão controlada. Para preparação dos péletes de difusão controlados comum antagonista de a-1 adrenoceptor ou inibidor de PDE 5 são preparadaspor revestimento, por exemplo, péletes neutros de sacarose ou celulose mi-crocristalina com uma mistura do ingrediente ativo, aglutinantes convencio-nais, se necessário um ácido e ainda excipientes convencionais, e subse-qüentemente revestimento com um revestimento de difusão que pode com-preender um plastificante. Como aglutinantes são de preferência emprega-dos hidroxipropilmetilcelulose ou polivinilpirrolidona. Igualmente podem serempregados outros polímeros naturais, sintéticos ou semi-sintéticos como,por exemplo metilcelulose, hidroxipropilcelulose, sódio carboximetilcelulose,ácidos poliacrílicos, álcoois polivinílicos ou gelatina. Como revestimento dedifusão particularmente apropriado temos etilcelulose comercialmente dispo-nível, por exemplo, como dispersão aquosa sob a denominação Aquacoat®ou Surelease®. Mas também podem ser usados outros materiais, tais comoácido poli[(metacrílico)(acrilato de etila)] (1:1) ou outros acrilatos (Eudragit®),acetato de celulose ou acetato butirato de celulose. Como plastificantes sãoapropriados derivados de ácido ftálico (por exemplo ftalato de dimetila, ftala-to de dietila, ftalato de dibutila), derivados de ácido cítrico (por exemplo citra-to de trietila, citrato de tributila, citrato de acetil trietila), outros ésteres (porexemplo sebacato de dietila, triacetina), ácidos graxos e derivados (monoes-tearato de glicerol, glicerídeos de ácidos graxos acetilados, óleo de mamonae outros óleos minerais, óleo de migliol), polióis (glicerol, 1,2-propanodiol,polietileno glicol de vários comprimentos de cadeia). Além disso, o tipo equantidade do plastificante é ajustado de modo que o desprendimento acimadefinido de acordo com a invenção e a estabilidade necessária dos péletessão obtidas. O ajuste do desprendimento acima definido ocorre, além disso,por condução do tamanho dos poros do revestimento de difusão e/ou suaespessura. Como formadores de poros para controle do tamanho dos porospodem ser opcionalmente empregados polímeros solúveis, como por exem-plo polietilenoglicóis, polivinilpirrolidonas, hidroxipropilmetilceluloses, ou seussais, metilcelulose, dextrina, maltodextrina, ciclodextrina, dextrano ou outroscompostos solúveis, como por exemplo sais (sal de cozinha, cloreto de po-tássio, cloreto de amônio etc), uréia, açúcar (glicose, sacarose, metilcelulo-ses, dextrinas, maltodextrinas, ciclodextrinas, dextranos ou outros compos-tos solúveis tais como, por exemplo, sais (cloreto de sódio, cloreto de potás-sio, cloreto de amônio etc), uréia, "açúcares (glicose, sacarose, fructose, lac-tose etc), açúcares de álcool (manitol, sorbitol, lactitol etc). A fração dos for-madores de poros na quantidade do revestimento neste caso é de 0 até 50%(p/p) (p = massa). É particularmente importante nos péletes uma determina-da proporção em peso de péletes revestidos com ingrediente ativo paramembrana de difusão, assim como, uma determinada proporção de revesti-mentos de difusão para a quantidade de plastificante. Partes do plastificanteempregado podem evaporar durante o laqueamento e na pós-têmpera. Namodificação das condições de contorno é exigida uma modificação da quan-tidade de revestimento na laca de difusão. Então é exigida uma elevadaquantidade de revestimento, por exemplo, quando a taxa de desprendimentodesejada é reduzida, a quantidade de revestimento formada é elevada ouem determinados plastificantes a fração de plastificantes é reduzida. Umaquantidade menor de revestimento é necessária quando a taxa de despren-dimento desejada é aumentada, a quantidade de formadores de poros é re-duzida, ou em determinados plastificantes o teor de plastificantes é elevado.

Os péletes de difusão podem ser por exemplo preparados, suspendendo-seo ingrediente ativo em água ou dissolvendo-o e espessando-o com uma so-lução de hidroxipropil metilcelulose concentrada. A suspensão ou soluçãoassim obtida é fixada em péletes neutros em um processo de borrifo em umdispositivo de sistema de leito fluidizado. Segue-se o revestimento dos péle-tes com uma membrana de difusão, de preferência em um dispositivo decamada fluidizada por borrifo, por exemplo em uma dispersão aquosa deetilcelulose ou solução orgânica de etilcelulose, que contem um plastificanteapropriado, fisiologicamente tolerados. Os péletes são em seguida tempera-dos a temperaturas de 50 a 125°C, de preferência de 60 até 110°C. Assim,temperaturas mais elevadas da tempera levam a menores quantidades deaplicação de revestimento e tendem a ser suficientes para se conseguir odesprendimento de acordo com a invenção, e os péletes resultantes são fisi-camente mais estáveis a armazenamento. A espessura da membrana dedifusão, tipo de plastificante, quantidade de plastificante e tamanho dos péle-tes são escolhidos de tal forma que resulta uma velocidade de desprendi-mento do antagonista do a-1 adrenoceptor e do inibidor de PDE 5 de 80%durante mais do que 45 minutos, de preferência de 80% entre 2 horas até 16horas. A quantidade de péletes que correspondem a uma dose diária de, porexemplo, 0,4 mg de tamsulosina HCL e 10 mg de vardenafil trihidrato de HCIé preenchida em uma cápsula de gelatina dura. Além do revestimento depéletes neutros descrito, também são possíveis outros modos de peletizaçãocomo a extrusão úmida e arredondamento, granulação do rotor, aglomera-ção do leito fluidizado ou extrusão térmica. Alternativamente mini-compri-midos com um diâmetro de 1- 4 mm também podem ser preparados. A se-guir os péletes ou mini-comprimidos contendo o ingrediente ativo são reves-tidas conforme descrito com uma membrana de difusão.

Para formulação dos antagonistas do a-1 adrenoceptor e do ini-bidor de PDE 5 na forma de desprendimento controlado para preenchimentosubseqüente de uma cápsula são apropriados, em uma outra forma de em-pacotamento dos comprimidos da formulação farmacêutica de acordo com ainvenção, o polímero intumescível em água contido em uma matriz que con-tém o ingrediente ativo. O tamanho desses comprimidos deve ser medido detal forma que um ou mais comprimidos encontrem espaço no interior da cáp-sula. Os comprimidos podem ser empacotados na forma não revestida nacápsula ou ser revestidos antes com um revestimento, por exemplo, um re-vestimento insolúvel em suco gástrico.

Comprimidos para preenchimento subseqüente em uma cápsu-Ia, e compreendendo o antagonista do a-1 adrenoceptor ou inibidor de PDE5 em uma matriz de polímero intumescível com água, são preparados comose segue: essas denominadas formulações matriz contêm oportunamente de0,1 até 70% em peso, de preferência 0,2 até 60% em peso do ingredienteativo. A quantidade proporcional da matriz do polímero intumescível é opor-tunamente de 10 até 95 % em peso, de preferência de 20 até 60% em peso.

Particularmente preferidos são os preparados farmacêuticos na forma decomprimidos de erosão. Esses comprimidos são caracterizados pelo fato deque, além dos excipientes e veículos usuais, bem como excipientes de for-mação de comprimido, contêm uma determinada quantidade de polímerosintumescíveis em água, formadores de hidrogel, sendo que esses polímerosdevem ter uma viscosidade de pelo menos 15, de preferência pelo menos 50cps (medido como solução 2% aquosa a 20°C). Excipientes e veículos usu-ais são por exemplo lactose, celulose microcristalina, manitol, ou fosfato decálcio. Coadjuvantes de formação de comprimido usuais são por exemploestearato de magnésio, talco ou dióxido de silício altamente disperso (Aero-sil®). Esses se apresentam no caso do estearato de magnésio em umaquantidade de 0,5 até 3% em peso, no caso do dióxido de silício altamentedisperso oportunamente em uma quantidade de 0,1 até 1% em peso. Comopolímeros formadores de hidrogel são preferidos hidroxipropilceluloses, hi-droxipropilmetilceluloses (HPMC), metilceluloses, carboximetilcelulose, algi-natos, galactomanano, ácidos poliacrílicos, ácidos polimetacrílicos ou copo-límeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila, guar, ágar, pectina, tra-gacanto, goma arábica, xantana, ou misturas dessas substâncias. Particu-larmente preferido é o emprego de HPMC. Aqui os comprimidos de erosãode acordo com a invenção contêm de preferência pelo menos 10% em pesode um tipo de hidroxipropilmetilcelulose relativo à massa de comprimido, cu-ja viscosidade (medida como 2% de uma solução aquosa a 20°C) é pelomenos 15, de preferência pelo menos 50 cps. A formulação farmacêuticaque compreende o ingrediente ativo em uma matriz de polímero intumescívelcom água é preparada misturando-se o ingrediente ativo , o polímero e co-adjuvantes e veículos apropriados (como acima descrito), assim como coad-juvantes de formação de comprimido usuais (conforme descrito acima) ecolocando-a em comprimidos diretamente. Além disso, é possível granular oingrediente ativo, o polímero intumescível em água e os veículos apropria-dos no leito fluidizado. Assim, a quantidade e a viscosidade do polímero in-tumescível em água é de tal forma escolhida, que comprimidos com as velo-cidades de desprendimento médio acima descritos resultam dos antagonis-tas do a-1 adrenoceptor ou do inibidor de PDE 5 descrito acima. O granula-do seco é peneirado, misturado com um agente de lubrificação como, porexemplo, estearato de magnésio, e colocado em comprimidos. O comprimi-do, opcionalmente, ainda é revestido. Para o preenchimento subseqüente deuma cápsula, são preferidos comprimidos de erosão com um diâmetro de 3mm até 7 mm.

O inibidor de PDE 5 com vida média útil longa ou o inibidor da 5-a redutase pode ser introduzido como pó, granulado, pélete ou comprimidonas cápsulas. Aqui são apropriadas as formulações de rápido desprendi-mento usuais.

Em uma outra forma de execução da formulação farmacêutica, oparceiro de combinação apresentam-se em um comprimido de duas cama-das. Essas consistem em duas camadas de desprendimento controlado, deuma camada de desprendimento controlado e uma camada de desprendi-mento rápido, ou duas camadas de desprendimento rápido. Essas podem ser:

por um lado uma camada de desprendimento controlado de umantagonista de oc-1 adrenoceptor ou uma camada de desprendimento rápidode inibidor de uma 5-a redutase e por outro lado uma camada de despren-dimento controlado de um inibidor de PDE 5 ou uma camada de desprendi-mento rápido com meia vida longa de inibidor de PDE 5.

A formulação da camada de desprendimento respectivamentecontrolado orienta-se com base nos princípios indicados acima para a formu-lação da matriz para preenchimento subseqüente em uma cápsula. Paraformulação da respectiva camada de desprendimento rápido, o ingredienteativo é misturado com os coadjuvantes e veículos (conforme descrito acima)assim como nos coadjuvantes de formação de comprimentos usuais (con-forme acima descrito) e diretamente colocado em comprimidos. Além disso,é possível granular o ingrediente ativo e os veículos apropriados no leito flui-dizado no granulador de misturação ou no compactador de cilindro. O granu-lado seco é peneirado, misturado com um lubrificante, como no exemplo es-tearato de magnésio, e colocado em comprimidos. Para o formação de table-tes é particularmente apropriada uma prensa de duas camadas equipadacom 2 estações de preenchimento e de prensagem. O comprimido ainda éopcionalmente revestido. Para evitar uma taxa de desprendimento inicialmuito elevada de um dos parceiros de combinação, o comprimido de duascamadas também pode ainda ser equipado com uma terceira camada livrede ingrediente ativo.

Em uma outra forma de execução da formulação farmacêuticaos parceiros de combinação apresentam-se em um comprimido de uma úni-ca camada. Este contém:

por um lado um antagonista de a-1 adrenoceptor ou inibidor dePDE 5 de meia vida curta na formulação de desprendimento controlado epor outro lado um inibidor de PDE 5 com uma meia vida longa (para combi-nação com um antagonista de a-1 A adrenoceptor) ou um inibidor de 5-oc re-dutase (para combinação do inibidor dè PDE 5 de meia vida curta) na formade desprendimento rápido.

Como formulação de liberação controlada para o subseqüenteprocessamento em um comprimido de camada única são particularmenteapropriadas os péletes de difusão controlada acima descritos. Essas sãomisturadas com o ingrediente ativo a ser combinado com a forma de des-prendimento rápido e com outros coadjuvantes, veículos e coadjuvantes (ex-cipientes) de formação de comprimidos, e prensadas para formar um com-primido de camada única. Também são possíveis uma granulação do coad-juvante de desprendimento rápido assim como um subseqüente revestimen-to dos comprimidos.

Em uma outra forma de execução da formulação farmacêuticada presente invenção, trata-se de um sistema osmótico de desprendimentofarmacêutico. Tais sistemas osmóticos de desprendimento farmacêutico são,em princípio, conhecidos do estado da técnica e são tratados em detalhes,por exemplo, em Richard W. Baker, "Osmotic Drug Delivery: A Review of thePatent Literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21. A formula-ção farmacêutica consiste em um sistema de desprendimento osmótico far-macêutico de preferência de

a) um núcleo, que contém os ingredientes ativos, opcionalmen-te um agente de intumescimento polimérico hidrófilo e opcionalmente umagente solúvel em água para indução da osmose, e

b) um invólucro permeável à água e impermeável aos compo-nentes do núcleo contendo ingrediente ativo

c) uma abertura através do invólucro b) para o transporte dosingredientes presentes no núcleo para o fluido corporal circundante.

Este sistema de desprendimento osmótico farmacêutico é des-crito em princípio no estado da técnica, por exemplo na DE-A-2 328 409 ouna US-A-3 85 770. No que se refere aos materiais para o núcleo, seja feitareferência à EP-A-0 277 092, e US-A-3 916 899 e US-A-3 977 404 que sãomencionadas aqui.

No que se refere a um agente de intumescimento polimérico hi-drófilo apropriado é feita referência ao agente de intumescimento poliméricomencionado na EP-A-0 277 092 e WO 96/40080. Por exemplo, os homopo-límeros de oxido de etileno (polietilenoglicol) podem ser empregados comvários graus de polimerização que são conhecidos, por exemplo, sob a de-nominação Polyox, com pesos moleculares entre 100 000 até 8 000 000, ecopolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, e ainda os polímeros intu-mescíveis em água mencionados na US-A-3 865 108, US-A-4 002 173 e US-A-4 207 893. Substâncias solúveis em água para indução da osmose sãoem princípio todas as substâncias solúveis em água, cujo uso na farmácia éaceitável e que, por exemplo, são mencionados na farmacopéia ou no "Ma-nual de Hager da Prática Farmacêutica, 1990-1995, editora Springer" assimcomo em Remington's Pharmaceutical Sciences, como coadjuvantes solú-veis em água. Substâncias especiais solúveis em água são sais de ácidosinorgânicos ou orgânicos ou substâncias orgânicas não -iônicas com eleva-da solubilidade, como por exemplo hidrates de carbono, como açúcares etc.A preparação de uma abertura no invólucro do comprimido é conhecida doestado da técnica e descrito por exemplo nos pedidos de patente US 3 485770 e 3 916 899. O ajuste da taxa de liberação ocorre pelo tipo e quantidadedos materiais semipermeáveis que se formam no invólucro, pelo tipo e quan-tidade do agente de intumescimento polimérico hidrófilo opcionalmente con-tido, assim como pela substância solúvel em água opcionalmente presentepara indução da osmose. Os parceiros de combinação da presente invençãopodem ser introduzidos de diversas maneiras em um sistema de desprendi-mento osmótico de medicamentos. Para o controle da dose de ambas assubstâncias ativas, essas são misturadas com os coadjuvantes (excipientes)e prensadas para formar uma camada de substância ativa. Caso apenas umparceiro de combinação for controladamente desprendido, esse pode serintroduzido separadamente no invólucro do revestimento dos comprimidos,ou a substância ativa desprendida descontroladamente é prensada em umacamada separada de ingrediente ativo, que primeiramente é livrementebombeada do sistema de desprendimento de medicamentos para o parceirode combinação que deve ser submetido a um desprendimento separado.

Exemplos

Exemplo 1

Dissolve-se 12,5 g de tamsulosina HCI juntamente com 12,5 gde hipromelose em uma mistura de 47,5 de água e 427,5 g de metanol. Estasolução é borrifada em 2500 g de pelotas neutros de celulose microcristalinacontendo um diâmetro de tamanho médio de partícula de 125 um em umsistema de leito fluidizado. 2500 g dos péletes assim revestidos são borrifa-dos em um sistema de leito fluidizado com uma dispersão que consiste nosseguintes ingredientes: 1167 g de poli(etil acrilato-metacrilato de metila) 30%de dispersão, 350 g de talco e 1260 g de água. Os péletes revestidos comesta membrana de difusão são posteriormente secados a 40°C.

741 g de trihidrato de cloridrato de vardenafil micronizado e 625g do ácido tartárico triturado são suspensos ou dissolvidos em uma soluçãode 156 g de hipromelose e 6250 g de água. Esta suspensão é borrifada emum sistema de leito fluidizado em 2500 g de péletes neutros compostos desacarose. Os péletes assim revestidos são borrifados em um sistema de lei-to fluidizado com uma dispersão que consiste nos seguintes ingredientes:

1473 g de poli(acrilato de etila-metacrilato de metila) 30% de dispersão, 442g de talco e 1593 g de água. Os péletes revestidos com esta membrana dedifusão são então secados a 40°C.

103,4 mg dos péletes de tamsulosina de difusão controlada e157 mg de pelotas de vardenafil de difusão controlada são preenchidas emuma cápsula de gelatina dura de duas partes.

Exemplo 2

Um comprimido de três camadas é preparado como se segue:na camada 1 75,4 kg de hipromelose, 5 kg de etilcelulose e 15 kg de óleo demamona hidrogenado são misturados e granulados com uma solução queconsiste em 3,2 kg de povidona K 30 e 28,8 kg de etanol. Os grânulos secossão então misturados com 0,5 kg de dióxido de silício coloidal e 1 kg de es-tearato de magnésio. Para a camada 2, 5 kg de cloridrato de alfuzosina, 15kg de hipromelose e 75 kg de celulose microcristalina são granulados em umleito fluidizado com uma solução de 3 kg de povidona K 30 e 97 kg de água.

Os grânulos são secados e depois misturados com 0,5 kg de dióxido de silí-cio altamente disperso (coloidal) e 1,5 g de estearato de magnésio. Para acamada 3, 23,7 kg de trihidrato de cloridrato de vardenafil, 130 kg de hipro-melose e 3,1 kg de celulose microcristalina são misturados e granulados aseco em um cilindro. Os grânulos são então misturados com 0,8 kg de dióxi-do de silício altamente disperso (coloidal) e 2,4 kg de estearato de magné-sio. Os três grânulos são colocados no funil de alimentação de uma prensade comprimidos de três camadas de tal forma que a camada 2 representa acamada média dos comprimidos. São prensados comprimidos de três cama-das redondos com um diâmetro de 8 mm, com uma camada 1 contendo 1massa de 100 mg, camada 2 de 100 mg e a camada 3 de 160 mg.

Exemplo 3

São preparados comprimidos da seguinte composição: 5 mg definasterida, 10 mg de tadalafil, 50 mg de monohidrato de lactose, 47,625 mgde celulose microcristalina, 0,625 mg de dodecilsulfato de sódio, 7,5 mg desódio croscarmelose, 3 mg de hiprolose, 1,25 de estearato de magnésio. Istoé feito por granulação das quantidades, correspondendo a uma batelada de1,6 milhões de comprimidos, de finasterida, tadalafil, monohidrato de lactose,celulose microcristalina, e metade da quantidade de croscarmelose sódio emum granulador de leito fluidizado com uma solução aquosa de dodecilsulfatode sódio e hiprolose. Os grânulos secos são então misturados com estearatode magnésio e comprimidos em uma prensa rotativa para formar comprimi-dos redondos com um diâmetro de 7 mm e uma massa de 125 mg. Os com-primidos são revestidos com um revestimento que consiste em 2,391 g dehipromelose, 0,797 mg de macrogol 3350, 0,653 mg de dióxido de titânio, e44 mg de oxido de ferro amarelo.

Exemplo 4

Em uma primeira preparação, 70,225 g de citrato de sildenafil,35,075 kg de celulose microcristalina e 37,5 kg de hipromelose são granula-dos em um granulador de leito fluidizado com uma solução de 5,7 kg de hi-promelose em 136,8 kg de água. Os grânulos secos são então misturadoscom 1,5 kg de estearato de magnésio e comprimidos para formar comprimi-dos redondos com um diâmetro de 7 mm e uma massa de 150 mg. Em umasegunda preparação, 5 kg de finasterida, 60 kg de monohidrato de lactose,47,625 kg de celulose microcristalina e 3,75 kg de croscarmellose sódio sãogranulados em um granulador de leito fluidizado com uma solução de 0,625kg de dodecil sulfato de sódio e 3 kg de hiprolose em 100 kg de água. Osgrânulos secos são então misturados com 3,75 kg de croscarmelose sódio e1,25 g de estearato de magnésio. A mistura é prensada para formar compri-midos redondos com um diâmetro de 7 mm e uma massa de 125 mg. Cadacomprimido da primeira preparação e cada comprimido da segunda prepara-ção são encapsulados em uma cápsula de gelatina dura de tamanho 00.

Claims

1. Forma farmacêutica ou pacote de combinação para o trata-mento da hiperplasia benigna da próstata compreendendo pelo menos umantagonista de ot-1 adrenoceptor em formulação de desprendimento contro-lado, e pelo menos um inibidor de PDE 5 em formulação de desprendimentocontrolado, ou pelo menos um inibidor de PDE 5 com uma meia vida longa.

2. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, conten-do uma formulação de desprendimento controlado de tamsulosina, alfuzosi-na, doxazosina ou terazosina, e uma formulação de desprendimento contro-lado de Vardenafil ou sildenafil.

3. Forma farmacêutica de acordo com a invenção 1, contendouma formulação de desprendimento controlado de tamsulosina, alfuzosina,doxazosina ou terazosina, e tadalafil.

4. Forma farmacêutica ou pacote de combinação para o trata-mento da hiperplasia benigna da próstata compreendendo pelo menos uminibidor de 5-a redutase e pelo menos um inibidor de PDE 5 em uma formu-lação de desprendimento controlado, ou pelo menos um inibidor de PDE 5com uma meia vida longa.

5. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 compre-endendo finasterida ou dutasterida e formulação de desprendimento contro-lado de vardenafil ou sildenafil.

6. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 compre-endendo finasterida ou dutasterida, e tadalafil.

7. Forma farmacêutica ou pacote de combinação para o trata-mento da hiperplasia benigna da próstata compreendendo pelo menos umantagonista de a-1 adrenoceptor na formulação de desprendimento contro-lado e pelo menos um inibidor de PDE 5 na formulação de desprendimentocontrolado, ou pelo menos um inibidor de PDE 5 com uma meia vida longa epelo menos um inibidor de 5-a redutase.

8. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que ela representa uma cápsula que compreende:um antagonista de a-1 adrenoceptor na forma de pelotas, grânulosou comprimido(s) que são revestidos com uma membrana de controle dedifusão eum inibidor de PDE 5 na forma de pelotas, grânulos ou compri-mido(s) que são revestidos com uma membrana de controle de difusão.

9. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que ela representa uma cápsula que compreende:um antagonista de a-1 adrenoceptor como comprimido matrizcom desprendimento controlado de ingrediente ativo eum inibidor de PDE 5 como comprimido matriz com desprendi-mento controlado de ingrediente ativo.

10. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que ela representa um comprimido de duas camadasque compreende:uma camada com um antagonista de a-1 adrenoceptor na formade uma formulação de matriz de desprendimento controlado euma camada com um inibidor de PDE 5 na forma de uma formu-lação de matriz de desprendimento controlado.

11. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que ela apresenta uma cápsula que compreende:e um antagonista de a-1 adrenoceptor na forma de pelotas, grâ-nulos ou comprimido(s) que são revestidos com uma membrana de controlede difusão eum inibidor de PDE 5 com uma meia vida longa.

12. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que ela representa uma cápsula que compreende:um antagonista de a-1 adrenoceptor como matriz de comprimidocom desprendimento controlado do ingrediente ativo eum inibidor de PDE 5com uma meia vida longa.

13. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que ela representa um comprimido de duas camadasque compreende:uma camada com um antagonista de a-1 adrenoceptor na formade uma formulação de matriz de desprendimento controlado euma camada com um inibidor de PDE 5 com uma meia vida longa.

14. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que ela representa um comprimido de uma camada quecompreende:uma camada com um antagonista de cc-1 adrenoceptor na formade pelotas, grânulos ou comprimido(s) que são revestidos com uma mem-brana de controle de difusão euma camada com um inibidor de PDE 5 com uma meia vida longa.

15. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato que de ela representa um sistema de desprendimento osmó-tico farmacêutico que compreende um antagonista de oc-1 adrenoceptor eum inibidor de PDE 5.

16. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado pelo fato de que ela representa uma cápsula que compreende:um inibidor de 5-a redutase eum inibidor na forma de pelotas, grânulos ou comprimido(s) quesão revestidos com uma membrana de controle de difusão.

17. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado pelo fato de que ela representa uma cápsula que compreende:um inibidor de 5-a redutase eum inibidor PDE 5 como comprimido matriz com desprendimentocontrolado do ingrediente ativo.

18. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado pelo fato de que ela representa um comprimido de duas camadas quecompreende:uma camada com um inibidor de 5-a redutase euma camada com um inibidor de PDE 5 na forma de uma formu-lação de matriz de desprendimento controlado.

19. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado pelo fato de que ela representa um comprimido de uma camada únicaque compreende:uma camada com um inibidor de PDE 5 na forma de pelotas,grânulos ou comprimido(s) que são revestidos com uma membrana de con-trole de difusão euma camada com um inibidor de 5-oc redutase.

20. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado pelo fato de que ela representa um sistema de desprendimento far-macêutico osmótico que compreende um inibidor de 5-cc redutase e um ini-bidor de PDE 5.

21. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado pelo fato de que ela compreende um inibidor de PDE 5 de meia vidalonga e um inibidor de 5-cc redutase.