JP2000506856A - 製剤形態物およびこれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 実質上単一の鏡像体(Ｒ)−ベラパミルおよび実質上単一の鏡像体(Ｓ)−ベラパミルを別々に含有する製剤形態物。該製剤形態物の使用に際しては、これらの鏡像体は該製剤形態物から異なる放出速度で放出される。

Description

【発明の詳細な説明】 製剤形態物およびこれらの使用 発明の分野 この発明はベラパミルおよびこれを含有する新規な薬学的な製剤形態物(dosag e forms)並びにこれらの使用に関する。 発明の背景 下式(１)で表されるベラパミルは現在のところ臨床的にはラセミ化合物として 使用されており、高血圧症の処置において広く利用されている。ベラパミルの反 対の鏡像体は異なった生物学的活性と効力を有している。薬理学的なプロフィー ルは薬力学と薬物動力学の立体選択性によって決定される。(Ｓ)−鏡像体(レボ ベラパミル)はカルシウム通路アンタゴニスト活性の大部分を示し(ドイツ国特許 公報ＤＥ−Ａ−２０５９９２３号参照)、一方、(Ｒ)−鏡像体(デキスベラパミル )はより高いナトリウム通路活性[バイヤー、Naunyn Schmiedeberg Arch．Phar macol．第２９０巻、第８１頁〜第９７頁(１９７５年)および他の細胞ポンプ作 用、より高い生物学的利用能(血漿Ｒ:Ｓ比＝約５）並びにより低いクリアランス 速度(血漿Ｒ:Ｓ比＝約０．５）を有する。高血圧症の処置に対しては、(Ｓ)−鏡 像体はラセミ化合物よりも広範な治療的ウィンドウのある安全な処置をもたらす 。(Ｒ)−鏡像体は癌の化学療法における多薬剤耐性の逆転に対しては有利である [エリアソン、Int．J．Cancer、第４６巻、第１１３頁(１９９０年)]。この場合 、(Ｓ)−鏡像体との混合物による低血圧化作用は望ましくない。これらの鏡像体 の異なる活性にもかかわらず、場合によってはより良い治療的インデックスを得 るためにこれらの鏡像体の割合を滴定するのが有効であると考えられる。 現在、ベラパミルはラセミ混合物としてそのまま投与されるか、または徐放形 態物(各々の鏡像体は同じ速度で放出される)として投与されている。しかしなが ら、ロングストレスによって報告されているように[J．A．Clin．Pharmacol．、 第１８巻(第２版)、第３１５頁〜第３３６頁(１９９３年)]、各々の鏡像体の薬 物動力学的特性は異なっており、これは主としてこれらの代謝速度の相違に起因 する。このため、異なる鏡像体の割合が最初の投与後に経時的に変化して薬剤の 効力が低下することになる。いずれかの時点における実際の鏡像体比は多くの要 因によって左右され、また、製剤形態物の相違によって鏡像体比が異なるという 事実によってさらに複雑になっている。 発明の概要 本発明によれば、実質上単一の鏡像体(Ｒ)−ベラパミルを１つの部分に含有す ると共に実質上単一の鏡像体(Ｓ)−ベラパミルを別の隔離した部分に含有し、使 用された場合にはこれらの鏡像体が異なる放出速度で放出される製剤形態物が提 供される。 製剤形態物からの異なる鏡像体の放出速度は、これらの最初の割合(例えば、 ５０:５０または非ラセミ体比)が投与期間中を通して維持されるように調節して もよい。このようにして異なる鏡像体の投与を調節することにより、標的組織へ の所望の鏡像体の供給を最適化し、投与期間中の薬剤の臨床的効力を増大させる ことができる。 本発明はベラパミルの鏡像体の一方が有害な副作用をもたらすことが判明して いるときには有効である。即ち、製剤形態物からのそのような鏡像体の放出を変 えることによって副作用を有意に低減させることができる。 発明の説明 この出願において、「実質上単一の鏡像体」とは一般的にはそのような鏡像体が 他方の鏡像体に対して少なくとも７０重量％過剰、好ましくは少なくとも８０重 量％過剰、より好ましくは９０重量％過剰もしくはそれ以上の割合で存在するこ とを意味する。 多様な投与経路、例えば経口投与、直腸投与、経皮投与、鼻腔内投与および経 眼投与等に対しては多数のタイプの製剤形態物を設計することができる。 １つのタイプの製剤形態物は異なる放出速度を有する２組のマルチ粒子を有し 、一方の組が(Ｒ)−ベラパミルを含有し、他方の組が(Ｓ)−ベラパミルを含有す る。マルチ粒子(multiparticulate)自体は常套のいずれかの方法、例えば、押出 球化法、高剪断造粒法およびノンパレルシード法(nonpareil seed)等によって 調製することができる。マルチ粒子からの異なる鏡像体の放出速度は常套のいず れかの徐放機構、例えばマトリックス(即ち、浸食拡散)、コーティングおよび浸 透等によって制御することができる。このタイプの製剤形態物は経口投与に適し ている。 別のタイプの製剤形態物は２種の錠剤を併用剤(キット)として有し、一方の錠 剤が(Ｒ)−ベラパミルを含有し、他方の錠剤が(Ｓ)−ベラパミルを含有し、これ らの錠剤は異なる放出速度を有する。所望の効果は常套の徐放機構を利用して達 成することができる。例えば、異なる放出コーティングもしくはマトリックスを 有する２種の錠剤は用いてもよく、あるいは異なるポンピング速度を有する２種 の浸透性ポンプ錠剤を用いてもよい。これらの錠剤は順次投与してもよいが、１ つのカプセル内に入れて同時に投与するのが好ましい。 別のタイプの製剤形態物は２つの区分された部分(一般的には、２層)を有する 浸透性ポンプ錠剤を含み、一方の部分が(Ｒ)−ベラパミルを含有し、この鏡像体 を所定のポンピング速度で放出し、他方の部分が(Ｓ)−ベラパミルを含有し、こ の鏡像体を別のポンピング速度で放出する。 別のタイプの製剤形態物は２層錠剤を有し、一方の層が(Ｒ)−ベラパミルを含 有し、他方の層が(Ｓ)−ベラパミルを含有し、これらの２層は各々の鏡像体を異 なる速度で放出する。この場合も所望の効果は常套の徐放機構によって達成する ことができる。 さらに別のタイプの製剤形態物は圧縮被覆錠剤を有し、コアが(Ｒ)−ベラパミ ルと(Ｓ)−ベラパミルのうちの一方を含有し、該コアを包囲するシェルが他方の 鏡像体を含有し、コアとシェルが各々の鏡像体を異なる速度で放出する。 他のタイプの製剤形態物は患者の皮膚に近接して貼着させる２つに区分された 部分を有するパッチを含み、一方の部分が(Ｒ)−ベラパミルを含有し、他方の部 分が(Ｓ)−ベラパミルを含有し、これらの部分は各々の鏡像体を異なる速度で放 出する。あるいは、２つの別々のパッチを併用物(キット)として使用してもよい 。この場合には、一方のパッチには(Ｒ)−ベラパミルを含有させ、他方のパッチ には(Ｓ)−ベラパミルを含有させ、これらのパッチから各々の鏡像体を異なる速 度で放出させる。 他のタイプの製剤形態物は２つに区分された部分を有するポリマー製インプラ ントを含み、一方の部分は(Ｒ)−ベラパミルを含有し、他方の部分は(Ｓ)−ベラ パミルを含有し、これらの部分は各々の鏡像体を異なる速度で放出する。あるい は、２つの別々のポリマー製インプラントを併用物(キット)として使用してもよ い。この場合には、一方のインプラントに(Ｒ)−ベラパミルを含有させ、他方の インプラントには(Ｓ)−ベラパミルを含有させ、これらのインプラントから各々 の鏡像体を異なる速度で放出させる。 さらに別のタイプの製剤形態物は２種の微粒子セットを保有するエーロゾルを 含有し、一方のセットが(Ｒ)−ベラパミルを含有し、他方のセットが(Ｓ)−ベラ パミルを含有し、これらのセットが各々の鏡像体を異なる速度で放出する。ある いは、２種の別々のエーロゾルを併用物(キット)として使用してもよい。この場 合には、これらのエーロゾルに別々の鏡像体を含有させ、これらのエーロゾルか ら各々の鏡像体を異なる速度で放出させる。 本発明による製剤形態物は被処置状態または患者の病状に応じて一方の鏡像体 が他方の鏡像体よりも速く放出されるように設計してもよい。標的組織内におい てこれらの鏡像体が所定期間(例えば、１日あたり少なくとも８時間、好ましく は１日あたり少なくとも１２時間、最も好ましくは１日あたり２４時間)内は一 定の割合に維持されるようにするのが望ましい。この維持比は５０:５０であっ てもよく、あるいは(Ｒ)−ベラパミルと(Ｓ)−ベラパミルのうちの一方もしくは 他方の量が多くなる非ラセミ体比であってもよい。 あるいは、処置期間中もしくは処置期間内の一定の期間中２種の鏡像体の割合 を変化させてもよい。例えば、(Ｒ)−ベラパミルもしくは(Ｓ)−ベラパミルの相 対的な割合が経時的に増大もしくは減少するようにこれらの鏡像体の一方もしく は両方の放出速度を調整することができる。後者の態様は、例えば、各々の鏡像 体に対して複数の異なる放出コーティングを適用することによって達成してもよ い。 本発明による製剤形態物はベラパミルが通常投与される症状、例えば高血圧症 、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、片頭痛、緑内障、発作および脳 虚血等の処置、特に有害な副作用を受けやすいかまたは該副作用がもたらされる 危険のある患者の処置において有益な効能をもたらす。 本発明においては、２種の鏡像体が別々に効果的に投与されるので、これらの 鏡像体を被処置患者に対して無害な形態で投与することが重要である。これらの 鏡像体が塩の形態の場合には、両方の塩類は安定で非吸湿性であるのが好ましい 。各々の鏡像体が塩酸塩の形態であるのが最も好ましい。 本発明を以下の実施例によってさらに説明する。 実施例 押出／球化法によるペレットの調製 粉末化した(Ｒ)−ベラパミル塩酸塩９gおよび「アビセル(Avicel)ＰＨ１０１」( 商標)３０gを乳鉢と乳鉢を用いて乾燥状態で混合した。水１６gをこの混合物に ゆっくりと添加した後、完全に分散するまで混合した。得られた湿潤粉末マスを ラム押出機のバレル(直径:２５．４mm)内へ充填し、円形ダイ(直径:１mm)長さ: ４mm)を通して押出した。ラムを物理的試験機「Lloyds ＭＸ５０」[ロイズ・イン ストゥルメンツ社(サウサンプトン、英国)製]のクロスヘッドに装着させ、該試 験を２００mm／分の速度で作動させた。押出物を直径１２cmのスフェロナイザー (spheroniser)[カレヴァ社(ストゥルミニスター、英国)製]を用いて１８００r.p .m.の回転速度で１０〜１５分間にわたって球化処理に付した。得られたペレッ トを流動床ドライヤー内において６０℃で乾燥させた。 ペレットの被覆「シュアリース(Surelease)」[カラーコン・リミテッド社(オーピングトン、英 国)製]の水性分散液を流動床コーターUni−Glatt型[グラット・ゲゼルシャフト ・ミット・ベシュレンクター・ハフング(ドレスデン、独国)製]のウルスタ ー(Wurster)カラム[３インチ(７．６cm)]内で噴霧することによってペレットに 塗布した(１．６１ml／分)。重量増加(非被覆ペレットの重量に基づく)に基づい て異なる厚さの被覆液を塗布した(重量増加:１〜１６％)。 (Ｓ)−ベラパミルを含有するペレットも同様にして調製して被覆した。 これらの被覆ペレットからの薬剤成分の放出速度はＵＳＰパドル法の溶解試験 法により測定した[蒸留水:１０００ml、パドル速度:１００rpm(３７℃)]。試料 を連続的に採取してフィリップ社製のＰＵ８６２０錠剤溶解システムの流動セル 内へ送給し、薬剤成分の経時的な溶解量(溶解％)を２３０nmにおける吸収として 自動的に記録した。 図１は被覆ペレットの各々のセットについておこなった溶解試験の結果を示す グラフである。以下の記号中において、「ＴＷＧ」は全重量増加、即ち、被覆液の 塗布によって測定されたペレットの重量増加を意味する。このグラフは、被覆厚 を変えることによって鏡像体の放出速度を変化させることができることを示す。 従って、両方の鏡像体を同じ配合法によって逐次もしくは同時に(好ましくは同 時に)投与するために一緒に配合することによってこれらの鏡像体の血漿濃度を 変えることができる。 本実施例は小規模でのみおこなったが、ニュートンら[Int．J．Pharmaceutics 、第１２０巻、第９５頁〜第９９頁(１９９５年)参照]は小規模でおこなった配 合処方によって工業的な規模(例えば、２０ｇ〜２５kg)でぺレットが製造できる ことを開示しており、また、フィールデンら[Int．J．Pharmaceutics、第８１巻 、第２２５頁〜第２３３頁(１９９２年)参照]は小規模なラム押出機と工業的規 模のシリンダー押出機に対しては同様の配合処方が適用できることを開示してい るので、本実施例による配合処方は工業的規模での製造法にも応用できるもので ある。 記号

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 9/70 ３０１ 9/70 ３０１ Ａ６１Ｐ 9/12 31/00 ６０９Ｊ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 リチャーズ，アンドリュー・ジョン・マク グラシャン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．実質上単一の鏡像体(Ｒ)−ベラパミルと実質上単一の鏡像体(Ｓ)−ベラパ ミルを別々に含有し、使用に際してこれらの鏡像体が異なる速度で放出される製 剤形態物。 ２．これらの鏡像体の放出速度が、標的組織内においてこれらの鏡像体が１日 あたり少なくとも８時間は実質上一定の割合で存在するように選択される請求項 １記載の製剤形態物。 ３．標的組織内におけるこれらの鏡像体の存在比が約５０：５０である請求項 ２記載の製剤形態物。 ４．標的組織内におけるこれらの鏡像体の存在比が、(Ｓ)−ベラパミルに比べ て(Ｒ)−ベラパミルが過剰である非ラセミ体比である請求項２記載の製剤形態物 。 ５．標的組織内におけるこれらの鏡像体の存在比が、(Ｒ)−ベラパミルに比べ て(Ｓ)−ベラパミルが過剰である非ラセミ体比である請求項２記載の製剤形態物 。 ６．これらの鏡像体の少なくとも一方の放出速度が経時的に変化する請求項１ 記載の製剤形態物。 ７．(Ｒ)−ベラパミルの放出速度が経時的に増加もしくは低下する請求項６記 載の製剤形態物。 ８．(Ｓ)−ベラパミルの放出速度が経時的に増加もしくは低下する請求項６記 載の製剤形態物。 ９．(Ｒ)−ベラパミルが(Ｓ)−ベラパミルよりも速く放出される請求項１記載 の製剤形態物。 １０．(Ｓ)−ベラパミルが(Ｒ)−ベラパミルよりも速く放出される請求項１記 載の製剤形態物。 １１．(Ｒ)−ベラパミルを含有する複数の第１粒子および(Ｓ)−ベラパミルを 含有する複数の第２粒子を保有するカプセルを含有し、これらの第１粒子と第２ 粒子からの各々の鏡像体の放出速度が異なる請求項１から１０いずれかに記載の 製剤形態物。 １２．(Ｒ)−ベラパミルを含有する第１錠剤および(Ｓ)−ベラパミルを含有す る第２錠剤を保有し、これらの第１錠剤と第２錠剤からの各々の鏡像体の放出速 度が異なる請求項１から１０いずれかに記載の製剤形態物。 １３．第１錠剤と第２錠剤がカプセル内に包含された請求項１２記載の製剤形 態物。 １４．(Ｒ)−ベラパミルを含有する第１部分および(Ｓ)−ベラパミルを含有す る第２部分を有する浸透性ポンプ錠剤を保有し、これらの第１部分と第２部分か らの各々の鏡像体のポンピング速度が異なる請求項１から１０いずれかに記載の 製剤形態物。 １５．(Ｒ)−ベラパミルを含有する一方の層および(Ｓ)−ベラパミルを含有す る他方の層を有する二層錠剤を保有し、これらの層からの各々の鏡像体の放出速 度が異なる請求項１から１０いずれかに記載の製剤形態物。 １６．(Ｒ)−ベラパミルおよび(Ｓ)−ベラパミルのうちの一方を含有するコア およびこれらの鏡像体のうちの他方を含有して該コアを包囲するシェルを有する 圧縮被覆錠剤を保有する請求項１から１０いずれかに記載の製剤形態物。 １７．患者の皮膚に近接して貼着させるパッチであって、(Ｒ)−ベラパミルを 含有する第１部分および(Ｓ)−ベラパミルを含有する第２部分を保有し、これら の第１部分と第２部分からの各々の鏡像体の放出速度が異なるパッチを有する請 求項１から１０いずれかに記載の製剤形態物。 １８．患者の皮膚に近接して貼着させる２種のパッチであって、一方のパッチ が(Ｒ)−ベラパミルを含有し、他方のパッチが(Ｓ)−ベラパミルを含有し、これ らのパッチからの各々の鏡像体の放出速度が異なる２種のパッチを有する請求項 １から１０いずれかに記載の製剤形態物。 １９．(Ｒ)−ベラパミルを含有する第１部分および(Ｓ)−ベラパミルを含有す る第２部分を有し、これらの第１部分と第２部分からの各々の鏡像体の放出速度 が異なるポリマー製インプラントを保有する請求項１から１０いずれかに記載の 製剤形態物。 ２０．一方のインプラントが(Ｒ)−ベラパミルを含有し、他方のインプラント が(Ｓ)−ベラパミルを含有する２種のポリマー製インプラントを保有し、これら のインプラントからの各々の鏡像体の放出速度が異なる請求項１から１０いずれ かに記載の製剤形態物。 ２１．一方のセットが(Ｒ)−ベラパミルを含有し、他方のセットが(Ｓ)−ベラ パミルを含有する２種の微粒子セットを保有するエーロゾルを含有し、これらの セットからの各々の鏡像体の放出速度が異なる請求項１から１０いずれかに記載 の製剤形態物。 ２２．(Ｒ)−ベラパミル含有微粒子を有するエーロゾルおよび(Ｓ)−ベラパミ ル含有微粒子を有するエーロゾルを保有し、これら２種のエーロゾル中の微粒子 からの各々の鏡像体の放出速度が異なる請求項１から１０いずれかに記載の製剤 形態物。 ２３．高血圧症、アンギナ、不整脈、アテローマ性動脈硬化症、片頭痛、緑内 障、発作および脳虚血から選択される症状の処置用の請求項１から２２いずれか に記載の製剤形態物の製造における実質上単一の鏡像体(Ｒ)−ベラパミルおよび 実質上単一の鏡像体(Ｓ)−ベラパミルの使用。 ２４．有害な副作用を受けやすいかまたは該副作用がもたらされる危険のある 患者を処置するための請求項２３記載の使用。