JP2001515905A - ピロロピロロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、下式（Ｉ）の化合物（相対立体化学を示す）が提供される。 【化１】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、^{およびＲ ３}は本明細書に記載の通りである ）。式（Ｉ）の化合物は、中でも、慢性気管支炎の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、治療的に活性な二環式化合物と、それらを製造するための方法と 、それらを含有する薬学的組成物と、化学療法におけるそれらの使用とに関する
。詳細には、本発明者らは炎症性疾患を治療する際に有効である新規二環式化合
物群を見いだした。

【０００２】 炎症は組織の損傷および微生物の侵入に対する一次応答であり、循環液中の白
血球の血管内皮への結合および血管外遊出によって特徴づけられる。循環液中の
白血球には好中球、好酸球、好塩基球、単核球およびリンパ球.が含まれる。炎 症の形態が異なると、浸潤性白血球の種類も異なる。

【０００３】 炎症過程は、感染、組織の損傷および自己免疫反応を含む数多くの方法で誘発
され得る。炎症過程の一部として、組織の病変部位において好中球が血流中から
組織内に移動する。好中球は多大な数の異なる細胞内顆粒を含有し、炎症部位に
おいて活性化されると、これらの顆粒の内容物が組織内に分泌される。種類が異
なる顆粒は種々の酵素および他のタンパク質を含有し、その多くは抗菌特性を有
する。

【０００４】 アズール顆粒中に見いだされる酵素の１種は好中球エラスターゼである。好中
球エラスターゼは生体内において広範なスペクトルの活性を有する。例えば、肺
では、この酵素は粘液の産生を増加し、上皮の細胞組成を変化させる。この酵素
はまた多くの組織の微小循環の血管透過性の変化を生じ、数多くの結合組織成分
に対する強力な破壊因子である。

【０００５】 生体内には抗トリプシンおよび白血球プロテアーゼ阻害剤を含む、エラスター
ゼの内因性阻害剤が存在するが、エラスターゼの活性は、気道、関節および皮膚
の炎症性疾患を含む数多くの疾患状態の病因に関係している。この酵素はまた、
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および外傷および／または敗血症によって生じ
る他の急性炎症性症状の一部またはほとんどの原因となっている。

【０００６】 本発明者らは、好中球エラスターゼを阻害する新規な化合物群を見いだした。
従って、これらの化合物は、エラスターゼ活性が関係する疾患の症状の治療およ
び改善に治療的に有用である可能性がある。

【０００７】 このように、本発明の一態様によると、本発明者らは式（Ｉ）の化合物並びに
その塩および溶媒和物（以降、「本発明の化合物」とよぶ）を提供する。

【化１】 （相対立体化学を示す） （式中、 Ｒ^１はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^２はＣ_２−４アルキルまたはＣ_２−４アルケニルであり、 ＸはＣＯまたはＳＯ_２であり、 Ｒ^３は、 （ａ）Ｃ_２−６アルケニルＮＲ^４Ｒ^５、 （ｂ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたフェニル
、 （ｃ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたＮ、Ｓお
よびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテ
ロ環状芳香環 （ｄ）ＮＨＣＯＣ_１−８アルキルによって置換されたフェニル、 （ｅ）フェニル環またはヘテロ環状環が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
コキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１つ以上の基によってさらに置換
された（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）に規定される基、または （ｆ）Ｃ_１−８アルキルＮＲ^４Ｒ^５ であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯ
ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＣ_１−４アルキルまたは（ＣＨ_２）_０−２Ｐｈ（Ｐｈは、選択
的に、１つ以上のＣ_１−４アルキル基または水素基によって置換されたフェニル
である）であるか、またはＮＲ^４Ｒ^５は、一体として、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはＮ−Ｃ _１−６ アルキル−ピペラジニルまたは選択的に１つ以上のＣ_１−４アルキル基、
ＣＯＮＲ^６Ｒ^７基もしくはＣＯＯＲ^６基によって置換されたこのようなヘテロ環
状環であり、 Ｑは単結合、Ｓ、ＯまたはＮＲ^８であり、 ａは０〜４、ｂは２〜４で、ただし、Ｑが単結合である場合以外はａ＋ｂは２〜
６の範囲内にあり、Ｑが単結合である場合には、ｂは０または１で、ａ＋ｂは０
〜６の範囲内であってもよく、 Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素またはＣ_１−４アルキルである）。

【０００８】 式（Ｉ）はキラル中心の相対立体化学を示す。本発明はラセミ体の本発明の化
合物だけでなく一方の鏡像体が優勢である、すなわち一方の鏡像体が主に存在す
る形態の本発明の化合物を含む。一般に、好ましくは、鏡像異性的に純粋な形態
の式（Ｉ）の化合物を提供し、特に詳細には鏡像体は式（１）に示す絶対立体化
学を有する。

【０００９】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩を含む。好適な無
機および有機酸塩には塩酸塩および酒石酸塩が含まれる。

【００１０】 本発明において使用する場合には、「アルキル」は分岐鎖および直鎖アルキル
を含み、炭素原子が３つ以上存在する場合にはシクロアルキルがふくまれてもよ
い。

【００１１】 Ｒ^３がＣ_２−８アルケニルＮＲ^４Ｒ^５である場合には、その例はＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ_２ＮＲ^４Ｒ^５を含む。

【００１２】 Ｒ^３がＮＨＣＯＣ_１−８アルキルによって置換されたフェニルである場合には
、その例はＮＨＣＯＭｅによって置換されたフェニルを含む。

【００１３】 Ｒ^３がＣ_１−８アルキルＮＲ^４Ｒ^５である場合には、その例は（ＣＨ_２）_３Ｎ
Ｒ^４Ｒ^５を含む。

【００１４】 Ｒ^３が置換された５または６員ヘテロ環状芳香環である場合には、ヘテロ環の
例にはフラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾ
ール、ピラゾール、ピラジンおよびピリジンが含まれる。

【００１５】 Ｒ^４およびＲ^５が、独立に、Ｃ_１−８アルキルである場合には、その例にはメ
チルおよびシクロプロピルが含まれる。

【００１６】 Ｒ^４およびＲ^５が、独立に、（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ_６Ｒ_７である場合には
、その例にはＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２が含まれる。

【００１７】 Ｒ^４およびＲ^５が、独立に、ＣＯＣ_１−４アルキルである場合には、その例に
はＣＯＭｅが含まれる。

【００１８】 好適なＲ_１アルキル基にはメチル、エチルおよびプロピルが含まれる。

【００１９】 好ましくは、Ｒ_１はメチルまたはエチルであり、特にメチルである。

【００２０】 好ましくは、Ｒ_２はイソプロピルまたはプロピルであり、特にイソプロピルで
ある。

【００２１】 好ましくは、ＸはＣＯである。

【００２２】 好ましくは、Ｒ^３は、 （ａ）Ｃ_２−８アルケニルＮＲ^４Ｒ^５、 （ｂ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたフェニル
、 （ｃ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたＮ、Ｓお
よびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテ
ロ環状芳香環、 （ｄ）ＮＨＣＯ_１−８アルキルによって置換されたフェニル、または （ｅ）フェニル環またはヘテロ環状環が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
コキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１つ以上の基によってさらに置換
された（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）に規定される基 である。

【００２３】 特に好ましくは、Ｒ^３は、 （ａ）Ｃ_２−８アルケニルＮＲ^４Ｒ^５、 （ｂ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたフェニル
、 （ｃ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたＮ、Ｓお
よびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテ
ロ環状芳香環、または （ｄ）フェニル環またはヘテロ環状環が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
コキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１つ以上の基によってさらに置換
された（ｂ）または（ｃ）に規定される基 である。

【００２４】 好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、水素もしくはＣ_１−８アルキルであ
り、または、ＮＲ^４Ｒ^５は、選択的にＣ_１−８アルキルまたはフェニル（選択的
に、ハロゲンまたはＣ_１−４アルキルによって置換された）フェニルによってＮ
−置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニル
である。

【００２５】 好ましくは、Ｑは単結合であり、ａ＋ｂは１または２である。

【００２６】 本発明の化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する可能性は、例えば、以下
のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して証明することができる
：

【００２７】ヒト好中球エラスターゼのインビトロアッセイ アッセイ内容物： ５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ８．６） １５０ｍＭのＮａＣｌ １１．８ｎＭの精製ヒト好中球エラスターゼ １０ｍＭのストックジメチルスルホキシド溶液を水で希釈した好適な濃度の試験
対象化合物。上記の値は基質溶液を添加した後の最終濃度である（以下参照）。

【００２８】 上記の混合物を３０℃において１５分間インキュベーションし、その間に、０
．６ｍＭのＭｅＯ−スクシニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリル−ｐ−
ニトロアニリドを添加後に、バイオテック（Ｂｉｏ Ｔｅｋ）３４０１プレート
−リーダーで１０分間残存するエラスターゼ活性を測定する。４０５ｎｍにおけ
る吸光度の増加速度がエラスターゼ活性と比例する。酵素活性を阻害剤の濃度お
よびカーブフィッティングソフトウェアーを使用して測定したＩＣ_５０に対して
プロットする。

【００２９】ヒト好中球エラスターゼ阻害剤のインビボにおける活性： 細胞内エラスターゼ阻害を評価するためのＩＬ−８誘導型肺浸潤物を使用した経 口インビボモデル 成体ハムスター（１００〜１５０ｇ）を無作為に群（ｎ＝４）に分け、終夜絶
食させた。ガス麻酔（３％イソフルオラン）下、動物に、賦形剤としての水また
は予備溶解した化合物を含有する水１ｍＬ／１００ｇを経口投与する。同時また
はその後に、麻酔下で、動物に１μｇ組換えヒトＩＬ−８を１００μＬの滅菌生
理食塩液に加えたものを気管内投与する。ＩＬ−８投与の６時間後に、腹腔内ペ
ントバルビトン（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔｏｎｅ）を使用して動物を犠牲にする
。肺を２×２．５ｍＬの滅菌生理食塩液で洗浄し、大腿を切開により切除する。

【００３０】 洗浄によって回収した好中球および大腿骨骨髄から細胞内エラスターゼを調製
する。これは、好中球を超音波処理し、遠心分離して細胞内顆粒を得ることによ
って実施される。これらは凍結／解凍および超音波処理によって破壊される。化
合物の有効性を評価し、好中球の回収率を正規化するために、これらの試料につ
いてエラスターゼおよびミエロペルオキシダーゼアッセイを実施する。

【００３１】 従って、本発明の化合物は、エラスターゼ活性が関係する疾患の症状の治療お
よび改善に治療上有用である可能性がある。このような疾患には、特には、慢性
気管支炎を含む気管支炎が含まれる。また、任意の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ
）が含まれる。

【００３２】 本発明の化合物が有用な効果を有する可能性のある疾患状態の例には、（慢性
気管支炎を含む）気管支炎、気管支拡張症、喘息などの気道の炎症性疾患および
肺の反応亢進状態、急性呼吸窮迫症候群および敗血症性ショック、肺気腫および
嚢胞性線維症などの肺の炎症症状または破壊症状並びに皮膚疾患（例えば、狼瘡
および乾癬）および歯肉炎を含む歯周疾患などの外側組織の炎症症状または破壊
症状が含まれる。

【００３３】 本発明の化合物が有用な効果を有する可能性のある疾患状態のさらなる例には
、創傷治癒およびやけどの治療、心筋梗塞および卒中などの循環器系疾患、間欠
跛行、アテローム性動脈硬化症、再灌流生涯、心肺バイパス術中に生じる循環器
系の変化および敗血症を含む末梢血管障害が含まれる。

【００３４】 本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎および脊椎炎などの結合組織疾患
並びに糸球体腎炎などの腎臓の炎症性症状を治療する際にも有用となり得る。

【００３５】 それらはまた、急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病および慢性単球性白
血病を含むある種の白血病を治療する際に、また例えば肺癌、乳癌、前立腺癌お
よび胃癌のような固形腫瘍および黒色腫の予防または転移を阻止する際に有用と
なり得る。

【００３６】 本発明の特定の態様は、慢性気管支炎を治療する際に式（Ｉ）の化合物を使用す
ることである。慢性気管支炎は、有害な化合物または物質に気道表面が暴露され
ることにより生ずる症状または別の疾患に二次的な症状である。この疾患の症状
は気道表面上への粘液の過剰な分泌によって生じる。この過剰な粘液が効果的に
除去されることができず、その結果、肺内でのガス交換が低下し、粘液様物質の
喀出に関連する強制呼吸および低酸素血症、再発性微生物感染症および持続的な
咳が生ずる。過剰な粘液分泌に対して提案されている機序は刺激物質に対する上
皮の暴露により好中球が気道に取り込まれることに関係する。好中球は気道表面
上でエラスターゼを分泌し、この酵素が気道表面に分泌される粘液量の増加およ
び気道上皮の細胞蘇生の劇的な変化を生ずる。従って、本発明の化合物の投与に
よるエラスターゼ活性の阻害は慢性気管支炎を治療する一方法である。ＣＯＰＤ
（例えば、空気流の閉塞を伴う慢性気管支炎におけるように）における肺機能の
低下もエラスターゼが媒介する肺障害によるものであり、気道狭窄および炎症に
いたる。このように、エラスターゼ阻害剤は肺機能を改善する。

【００３７】 上記のように、本発明の化合物はヒトまたは動物の薬剤において、特に酵素好
中球エラスターゼの阻害剤として有用である。

【００３８】 このように、本発明のさらに別の態様として、ヒトまたは動物用薬剤、特に、
慢性気管支炎などの、エラスターゼ活性が関係する疾患を治療する際に使用する
ための、式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容可能なその塩または溶媒和物が
提供される。

【００３９】 本明細書において、予防および確立された疾患の治療にまで及ぶ治療に言及す
ることは評価されるだろう。

【００４０】 本発明の別の態様によると、エラスターゼ活性が関係する疾患、特に慢性気管
支炎を治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物または生理学的
に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。

【００４１】 さらなるまたは他の態様において、エラスターゼ活性によって生じるまたはエ
ラスターゼが媒介する疾患を有するヒト被験者または動物被験体を治療する方法
であって、前記ヒト被験者または動物被験体に式（Ｉ）の化合物または生理学的
に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を含む方法が提供
される。

【００４２】 本発明による化合物は任意の簡便な方法で投与されるために製剤化することが
でき、従って、本発明は、その範囲内に、１腫以上の生理学的に許容可能な希釈
剤または単体との混合物内に式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容可能なその
塩もしくは溶媒和物を含む、治療に使用するための薬学的組成物を含む。

【００４３】 また、本発明により、成分を混合する工程を含む、このような薬学的組成物を
製造するための方法が提供される。

【００４４】 本発明による化合物は、例えば、経口投与、口腔内投与、非経口投与、局所投
与または直腸投与のために製剤化することができる。

【００４５】 経口投与のための錠剤およびカプセルは例えば、シロップ剤、アカシア、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカント、デンプンまたはポリビニルピロリドンの粘
質物のような結合剤；例えば、乳糖、微結晶セルロース、砂糖、トウモロコシデ
ンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトールのようなフィラー；ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエツレングルコールまたはシリカの
ような潤滑剤；例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムま
たはデンプングリコール酸ナトリウムのような粉砕剤；またはラウリル硫酸ナト
リウムなどの湿潤剤などの従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、当技術上周
知の方法ひよりコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば水性ま
たは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルのような形態
であってもよく、または使用前に水または他の好適な賦形剤構成するための乾燥
製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、例えば、ソルビトールシ
ロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素化された食用油のような懸濁化剤；例えば、レシチン、モノオレイン
酸ソルビタンまたはアカシアのような乳化剤；例えば、アーモンド油、分別され
たココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール
のような非水性賦形剤（食用油を含んでもよい）または例えば、ヒドロキシ安息
香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のような保存剤などの従来の添加
物を含有してもよい。製剤はまた、適宜緩衝塩、香味剤、着色剤および／または
甘味剤（例えば、マンニトール）を含有してもよい。

【００４６】 口腔内投与のためには、組成物は従来の方法で製剤化された錠剤または口腔錠
の形態をとってもよい。

【００４７】 化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含
有するような坐薬として製剤化されてもよい。

【００４８】 本発明による化合物は１回大量注射または持続注入による非経口投与のために
製剤化されてもよく、例えば、アンプル、バイアル、小容量注入液もしくは事前
充填注射筒としてまたは保存剤が添加された多数回投与容器内に単位投与形態で
提供されてもよい。組成物は溶液、懸濁液または水性もしくは非水性賦形剤中で
のエマルジョンのような形態をとってもよく、抗酸化剤、緩衝液、抗菌剤および
／または毒性調節剤などの処方剤（formulatory agents）を含有してもよい。ま
たは、活性成分は、使用前に、例えば滅菌し、発熱物質を含まない水のような好
適な賦形剤を用いて構成するために粉末形態であってもよい。乾燥した固体の製
品は、滅菌した粉末を無菌的に個々の滅菌容器に充填することによって、または
滅菌した溶液を無菌的に各々の容器に充填し、凍結乾燥することによって製造す
ることができる。

【００４９】 本発明において使用される局所投与には吹送および吸入が含まれる。局所投与
のための種々の種類の製剤の例には、吸入器もしくは吹送器または滴剤（例えば
、点眼剤または点鼻剤）に使用するための軟膏、クリーム、ローション、粉末、
ペッサリー、スプレー、エアゾール、カプセルまたはカートリッジが含まれる。

【００５０】 軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤および
／または溶媒を添加することによって水性基剤または油性基剤を用いて製剤化す
ることができる。このような基剤には、例えば、水および／または液体パラフィ
ンまたは落花生油もしくはひまし油などの植物油などの油またはポリエチレング
リコールなどの溶媒が含まれる。使用することができる増粘剤には軟質パラフィ
ン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリ
コール、微結晶ワックスおよびみつろうが含まれる。

【００５１】 ローションは水性基剤または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に
、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤を含有してもよ
い。

【００５２】 外用の粉末は、例えば、タルク、乳糖またはデンプンのような任意の好適な粉
末基剤の助けによって形成することができる。滴剤は１種以上の分散剤、溶解剤
または懸濁化剤も含む水性基剤または非水性基剤を用いて製剤化することができ
る。

【００５３】 噴霧組成物は、例えば、水溶液もしくは水性懸濁液として、または例えば、ジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロ
エタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，
２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスのような好適な噴
射剤を使用して加圧充填物から送達されるエアゾールとして製剤化することがで
きる。

【００５４】 本発明の化合物と乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を
含有する、吸入器または吹送器に使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル
およびカートリッジを製剤化することができる。

【００５５】 本発明による薬学的組成物は、例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ
ｓなどの抗炎症剤、β−２アドレナリン作動剤およびキサンチン（例えば、テオ
フィリン）などの気管支拡張剤、粘液溶解薬、抗ムスカリン作用剤、抗ロイコト
リエン剤、細胞接着阻害剤（例えば、ＩＣＡＭ拮抗剤）、抗酸化剤（例えば、Ｎ
−アセチルシステイン）、肺表面活性剤および／または抗菌剤および抗ウィルス
剤のような他の治療剤と併用して使用することもできる。本発明による組成物は
遺伝子組換え治療と併用して使用することもできる。

【００５６】 このように、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物または生理
学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物と別の治療的活性剤とを含む組み合わ
せを提供する。

【００５７】 上記に言及される組み合わせは、都合のよいことに、薬学的製剤の形態で使用
するために提供することができ、このように、上記に規定される組み合わせと薬
学的に許容可能なその担体とを含む薬学的製剤は本発明のさらなる態様である。

【００５８】 このような組み合わせの個々の成分は別個の薬学的製剤または合わせた薬学的
製剤において逐次的にまたは同時に投与することができる。既知の治療剤の適当
な用量は当業者によって容易に評価される。

【００５９】 本発明の化合物は、都合のよいことに、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／体重１
ｋｇ、好適には０．０５〜２５ｍｇ／体重１ｋｇの量を１日に１回以上経口投与
することができる。正確な用量は、当然のことながら、患者の年齢および状態、
選択された個別の投与経路および治療される疾患に依存する。化合物は、好まし
くは、気管支炎を治療するためには経口投与される。例えば、ＡＲＤＳには静脈
内投与のように、他の適応症には他の投与経路が必要になることがある。

【００６０】 本発明の化合物は有用な作用時間を有する。

【００６１】 式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和は、本発明のさらなる態様を構成
する、本明細書に記載される方法によって製造することができる。

【００６２】 式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明による方法は、 （ｉ）式（ＩＩ）

【化２】 （相対立体化学を示す） の化合物と化合物Ｒ^３ＣＯＯＨもしくはＲ^３ＸＹ（式中、Ｙは例えば塩素のよう
なハロゲンなどの反応性基である）または保護されたその誘導体とを縮合する工
程と、

【００６３】 （ｉｉ）式（ＩＩＩ）

【化３】 （相対立体化学を示す） の化合物または保護されたその誘導体を、 化合物ＹＯ_２ＳＲ^１（式中、Ｙは例えば、塩素のようなハロゲンなどの反応性基
である）でスルホニル化する工程と、

【００６４】 （ｉｉｉ）式（ＩＶ）

【化４】 （相対立体化学を示す） の化合物またはそのカルボン酸エステルを環状化する工程と、

【００６５】 （ｉｖ）式（Ｖ）

【化５】 （相対立体化学を示す） （式中、Ｘ_ａはイオウまたはＳＯである） の対応する化合物を酸化する工程と、

【００６６】 （ｖ）式（ＶＩ）

【化６】 （相対立体化学を示す） （式中、Ｚは、 （ａ）Ｃ_２−８アルケニル−Ｌ、 （ｂ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂ−Ｌによって置換されたフェニル、 （ｃ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂ−Ｌによって置換されたＮ、ＳおよびＯか
ら選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ環状芳
香環、 （ｄ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選
択される１つ以上の基によってさらに置換される、（ｂ）または（ｃ）に規定さ
れる基、または （ｅ）Ｃ_１−８アルキル−Ｌ であり、 Ｌは脱離基であり、ただし、Ｑが単結合である場合には、ａとｂは同時に０では
ない）の対応する化合物と、 式Ｒ^４Ｒ^５ＮＨの化合物とを反応させる工程と、

【００６７】 （ｖｉ）式（ＶＩＩ）

【化７】 （相対立体化学を示す） （式中、Ｗは、 （ａ）Ｃ_２−７アルケニル−ＣＨＯ、 （ｂ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｃＣＨＯによって置換されたフェニル、 （ｃ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｃＣＨＯによって置換されたＮ、ＳおよびＯ
から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ環状
芳香環、 （ｄ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選
択される１つ以上の基によってさらに置換される、（ｂ）または（ｃ）に規定さ
れる基、または （ｅ）Ｃ_１−７アルキル−ＣＨＯ （式中、ｃはｂ−１で、ただし、０より小さくなくてもよい）の対応する化合
物と、 式Ｒ^４Ｒ^５ＮＨの化合物との反応生成物を還元する工程と、

【００６８】 （ｖｉｉ）式（Ｉ）の１つの化合物を式Ｉの別の化合物へ変換する工程と、 （ｖｉｉｉ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護する工程と、 （ｖｉｉｉ）鏡像体混合物から式（Ｉ）の化合物の一方の鏡像体を精製する工程
とを含み、 望ましくはまたは必要に応じて、得られた式Ｉの遊離塩基化合物を生理学的に許
容可能な塩形態に変換し、逆に、１つの塩形態を別の生理学的に許容可能な塩形
態に変換する。

【００６９】方法（ｉ） Ｒ^３ＣＯＯＨとの縮合反応は、好適には、１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカップリング剤とジクロロメタン
、ＤＭＦまたはテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下において、好適には０℃
〜周囲温度の温度において実施される。Ｒ^３ＣＯＯＨを使用する別法として、酸
塩化物、活性化エステル、酸無水物または混合無水物などの酸誘導体を使用でき
ることが認識される。従って、反応条件は、例えば、塩基の添加によって変更さ
れる。Ｒ^３、Ｒ^４の一方または両方が水素である場合には、一般に、例えばＢＯ
Ｃで窒素を保護することが好ましい。

【００７０】 Ｒ_３ＸＹの場合には、反応は、好適には、トリエチルアミンなどの塩基および
ＤＣＭなどの溶媒の存在下において、好適には０℃〜周囲温度において実施され
る。

【００７１】方法（ｉｉ） スルホニル化反応は、好適には、ＬＨＭＤＳまたはＮａＨの存在下において、
テトラヒドロフランなどの溶媒中で、好適には−７８℃〜０℃の温度において実
施される。

【００７２】 Ｒ^３測鎖中の窒素は、例えばＢＯＣで保護する必要がある場合もある。

【００７３】方法（ｉｉｉ） 環状化反応は、好適には、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物また
は１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（
ＥＤＣ）の存在下において、ジクロロメタンなどの溶媒中で、好適には０℃〜還
流温度において実施される。この反応はまた式（ＩＶ）の化合物のカルボン酸チ
オエステル誘導体を使用して実施することもできる。

【００７４】方法（ｉｖ） この酸化反応は、過酸酸化などの従来の方法で実施することができる。

【００７５】方法（ｖ） 脱離基にはハロゲン（例えば、塩素、臭素）メシレートおよびトシラートが含
まれる。

【００７６】 この反応は、選択的に、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存
在下において、ＤＭＦまたはＭｅＣＮなどの不活性な非プロトン溶媒中で反応物
を合わせることによって実施することができる。

【００７７】方法（ｖｉ） この反応は、例えば、ＤＣＭのような不活性溶媒中で周囲温度または高温にお
いて試薬を合わせると生ずる。

【００７８】 還元は、ＮａＢＨ_３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などの従来の軽度な還 元剤を使用してその場所で実施することができる。

【００７９】方法（ｖｉｉ） 変換は従来の方法によって実施することができる。例えば、式Ｉ（式中、Ｒ^３ はＮＨＣＯＣ_１−８アルキルによって置換されたフェニルである）の化合物は、
式Ｉ（式中、Ｒ^３はＮＨ_２によって置換されたフェニルである）の対応する化合
物をアシル化することによって製造することができる。

【００８０】方法（ｖｉｉｉ） 保護基、特に窒素保護基および脱保護手段は、グリーン（Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎ
ｅ）、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版（１９９１年）ウィレイ＆
サンズ（Ｊ Ｗｉｌｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）に記載されている。

【００８１】方法（ｉｘ） 一方の鏡像体の精製はキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣ）
およびホモキラル酸（例えば、酒石酸）を用いた結晶化などの従来の方法によっ
て実施することができる。

【００８２】 塩酸塩または酒石酸塩などの生理学的に許容可能な酸塩は、式（Ｉ）の塩基性
化合物を望ましい酸で処理することによって製造することができる。

【００８３】 式（ＩＩ）の中間体化合物は、以下のスキームＩの方法によって従来どおりに
製造することができる（化合物には相対立体化学を示す）。

【化８】

【００８４】工程ａ これは、例えば、パラジウムを炭素に吸着させたものなどの金属触媒の存在下
においてエタノールなどの好適な溶媒中で水素を使用して実施することができる
標準的な窒素基還元である。

【００８５】工程ｂ これは、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で例えばト
リエチルアミンのような塩基の存在下のいてＢＯＣ_２Ｏと反応することによって
実施することができる従来の保護反応である。

【００８６】工程ｃ これは、エタノールなどの好適な溶媒中で、例えばパラジウムを炭素に吸着さ
せたものなどの金属触媒の存在下において水素またはギ酸アンモニウムと反応さ
せることによって実施することができる従来の脱保護反応である。

【００８７】工程ｄ これは、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、例えば
トリエチルアミンなどの塩基の存在下においてクロロギ酸ベンジルと反応させる
ことによって実施することができる従来の保護反応である。

【００８８】工程ｅ このアルキル化反応は、−７０℃においてＴＨＦまたはジエチルエーテルなど
の不活性溶媒中でＤＭＰＵの存在下において、例えばＬＨＭＤＳなどの強塩基と
、次に−７０℃〜室温において例えば臭化物またはヨウ化物などのアルキルハラ
イドと逐次的に反応させることによって実施することができる。

【００８９】工程ｆ これは、ジクロロメタンまたはジオキサンなどの好適な溶媒中で、例えばトリ
フルオロ酢酸または塩化水素などの酸と反応させることによって実施することが
できる従来の脱保護反応である。

【００９０】工程ｇ この環状化は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中でＴＭＥＤ
Ａの存在下においてｔ−ブチルマグネシウムクロライドを使用して実施すること
ができる。ＴＭＥＤＡの使用は選択的である。

【００９１】工程ｈ この標準的なスルホニル化反応は、−７０℃〜０℃においてＴＨＦまたはジエ
チルエーテルなどの不活性溶媒中で、例えばＬＨＭＤＳなどの強塩基と、次に−
７０℃〜室温において適当なアルキルスルホニルハライド（例えば、メタンスル
ホニルクロライド）と逐次的に反応させることによって実施することができる。

【００９２】工程ｉ この従来の脱保護反応は、酢酸エチルまたはエタノールなどの好適な溶媒中で
、例えば、パラジウムを炭素に吸着させたものなどの金属触媒および例えばエー
テル性塩化水素などのプロトン源の存在下において水素と反応させることによっ
て実施することができる。

【００９３】 望ましい場合には、鏡像異性的に純粋な生成物を得るために、キラル分解工程
（上記の主要な方法（ｖｉｉｉ）参照）をスキーム１の都合のよい箇所に導入し
てもよい。

【００９４】 別の方法として、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ^２はイソプロピルである）のある
種の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物から別のスキーム２に従って製造してもよ
い（化合物には相対立体化学を示す）。

【化９】

【００９５】工程（ａ） この反応では、式（ＸＩＩ）の化合物の陰イオンを、例えばＬＨＭＤＳなどの
強塩基で最初に処理し、次にアセトンで処理することによって製造する。

【００９６】工程（ｂ） 例えば、濃硫酸で処理するなどの標準的な脱水条件をこの反応に使用すること
ができる。これらの条件はＢＯＣ脱保護基を除去し、脱保護は追加の工程として
実施することができる。

【００９７】工程（ｃ） これは、ＣＢＺ保護基を脱離させないような軽度な条件下で実施される還元反
応である。エタノールまたは酢酸エチル中においてＰｄ／Ｃで短時間（例えば、
＜１時間）水素化することが好適である。

【００９８】工程（ｄ）−（ｆ） これらの方法は、スキームＩの工程（ｇ）−（ｉ）と同様である。

【００９９】 式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ^２はイソプロピルである）の化合物を製造するため
のさらに別の方法をスキーム３に示す（化合物には相対立体化学を示す）。

【化１０】

【０１００】工程（ａ） この反応では、式（ＸＩＩ）の化合物の陰イオンを、例えばＬＨＭＤＳなどの
強塩基で処理し、次にアセトアルデヒドで処理することによって製造する。

【０１０１】工程（ｂ） この酸化は、好適には、ジクロロメタン中で−８０℃〜０℃において例えば塩
化オキサリルおよびＤＭＳＯなどのスウェルン（Ｓｗｅｒｎ）酸化条件、次にト
リエチルアミンを使用して窒素雰囲気下で実施することができる。

【０１０２】工程（ｃ） このメチレン化は、約０℃〜室温においてＴＨＦ中で例えばｍ−クロロビス（
ｈ^５−２，４−シクロペンタジエン−１−イル）（ジメチルアルミニウム）−ｍ
−メチレンチタニウムなどのテベ（Ｔｅｂｂｅ）反応条件を使用して実施するこ
とができる。

【０１０３】工程（ｄ） この標準的な脱保護は、ジクロロメタンまたはジオキサンなどの好適な溶媒中
で、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素などの酸を使用して実施することが
できる。

【０１０４】工程（ｅ） この環状化は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中でｔ−ブ チルマグネシウムクロライドを使用して実施することができる。

【０１０５】工程（ｆ） この方法はスキーム１の工程（ｈ）と同様である。

【０１０６】工程（ｇ） これは、エタノールなどの好適な溶媒中で、例えばパラジウム−炭素などの金
属触媒の存在下において水素と反応させることによって実施することができる従
来の脱保護反応である。

【０１０７】 スキーム１、２および３において、望ましい立体化学の化合物を得るためには
ジアステレーマーの分離が必要になる場合がある。

【０１０８】 スキーム１、２および３に使用される保護基ＣＢＺおよびＢＯＣは好ましい例
であり、別の保護基を考慮することもできる。

【０１０９】 スキーム２に示す経路はＲ^２が異なる化合物、特に嵩高なＲ^２を有する化合物
を製造するために実施することができる。異なるケトン試薬を工程（ａ）で使用
する。

【０１１０】 スキーム３は他の分岐Ｒ^２アルキルまたはアルケニル測鎖を有する式（ＸＶＩ
Ｉ）の化合物を製造するように適合することができる。

【０１１１】 式（ＩＩＩ）の中間体化合物はスキーム１の式（ＸＶ）の脱保護された化合物
に、上記の主要な方法（ｉ）に関連して上記した方法でＲ^３ＣＯＯＨまたはＲ^３ ＸＹを反応させることによって製造することができる。

【０１１２】 式（ＩＶ）の中間体化合物は、式（ＸＶ）の化合物と上記の主要な方法（ｉｉ
）から式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために上記した方法と同様の不法で式（
ＸＩＶ）の化合物から製造することができる。

【０１１３】 式（Ｖ）（式中、Ｘ_ａはＳである）の化合物は、塩基の存在下において求核置
換の標準的な条件下で、式（ＩＩＩ）の対応する化合物に式Ｒ^１ＳＳＲ^１の化合
物を反応させることによって製造することができる。式（Ｖ）（式中、Ｘ_ａはＳ
Ｏである）の化合物は、対応する化合物（式中、Ｘ_ａはＳである）の過酸酸化に
よって製造することができる。

【０１１４】 式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物はそれ自体周知の従来方法に従って式（
ＩＩ）の化合物から製造することができる。

【０１１５】 式（ＶＩＩＩ）の化合物はアーキレ バルコ（Ａｒｃｈｉｌｌｅ Ｂａｒｃｏ
）ら（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５７．６２７９の方法によって製造す
ることができる。

【０１１６】 式Ｒ_３ＣＯＯＨおよびＲ^３ＸＹの化合物は周知であるか、またはそれ自体周知
の従来方法によって製造することができる。

【０１１７】 式（Ｉ）の化合物を製造するための上記の合成方法は、実験条件の通常の最適
化過程において、保護基を含むように、もしくは省くように、または別の保護基
を使用するように（例えば、グリーン（T W Greene）、「有機合成における保護
基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版（１９９１年）ウィ
レイ＆サンズ（J Willey & Sons）修正することができる。

【０１１８】 本明細書に記載する中間体化合物のある種のものは新規で、本発明の重要な態
様を形成する。本発明者らは、ラセミ混合物として、または純粋な一方の鏡像体
の形態で中間体を提供する。

【０１１９】 中間体を製造するための方法も本発明の一態様として提供されている。

【０１２０】 以下の実施例は本発明を例示するものであって、限定するものではない。

【０１２１】略語 ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル （ＢＯＣ）_２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＬＨＭＤＳ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ ２ （１Ｈ
）−ピリミジノン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン

【０１２２】中間体 中間体 Ｉ ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ニトロ−ピロリジン−３−イル ）−酢酸エチルエステル この化合物は、アーキレ バルコ（Archille Barco）ら１９９２ Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ，５７．６２７９の方法によって中間の褐色油状物質製造した。Ｔｌ
ｃシリカ（シクロヘキサン：酢酸エチル：３：１） Ｒｆ０．２６．

【０１２３】中間体 ＩＩ ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル ）−酢酸エチルエステル 中間体Ｉ（３９７ｇ）の無水エタノール（１．４ｌ）溶液を水素雰囲気下で白
金／炭素触媒（５％１１５ｇ）とともに撹拌しながら室温で還元した。反応は５
時間にわたって進行させて反応を終了させた（Ｈ_２取り込み９９．７ｌ）。反応
混合物をセライトでろ過し、真空下で留去して、表題の化合物を淡褐色の油状物
質として得た（３０３ｇ）。Ｔｌｃシリカ（シクロヘキサン：酢酸エチル：３：
１） Ｒｆ０．１５。

【０１２４】中間体ＩＩＩ ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アミノ−ピロリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル （ＢＯＣ）_２Ｏ（２８９ｇ）のアセトニトリル（１．５ｌ）溶液を２５℃より
低い温度において撹拌しながら２５分間かけて中間体ＩＩ（２８８．８）とトリ
エチルアミン（１１１．２ｇ）のアセトニトリル（１．５ｌ）溶液に添加した。
２．５日後、溶媒を真空下で留去し、得られた褐色の油状物質を酢酸エチル（２
．５ｌ）と水（２ｌ）で分配させた。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、留去した。残存する淡褐色の固形物をエーテルで撹拌
し、次いでろ過によって回収した。表題の化合物を白色の固形物（２３３ｇ）と
して得た。Ｔｌｃシリカ（シクロヘキサン：酢酸エチル：３：１） Ｒｆ０．２
７。

【０１２５】中間体ＩＶ ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリ ジン−３−イル）−酢酸エチルエステル 中間体ＩＩＩ（１００ｇ）の無水エタノール（１．２５ｌ）溶液を室温におい
て水素雰囲気下で撹拌しながらパラジウム−炭素触媒（１０％、２０ｇ）で還元
した（水素の取り込み７．５ｌ）。２０時間後、反応混合物をハイフロでろ過し
、真空下で留去して、表題の化合物を無色の油状物質（７１ｇ）として得、放置
することによって結晶化させ、白色固形物とした。Ｔｌｃシリカ（ジクロロメタ
ン：エタノール：アンモニア８０：２０：２） Ｒｆ０．４。

【０１２６】中間体Ｖ ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エト キシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル トリエチルアミン（１５６ｍｌ）を中間体ＩＶ（１００．７ｇ）とクロロギ酸
ベンジル（７４ｍｌ）の冷却したジクロロメタン（３ｌ）溶液に撹拌しながら１
０℃において徐々に添加した。添加中の温度は１５℃より低い温度に維持した。
反応混合物を終夜撹拌し、次いで水（３ｌ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去し
、残存する油状物質をヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出したシリカクロマ
トグラフィー（Ｍｅｒｃｋ９３８５）で精製した。得られた白色固形物を合わせ
て、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）（４００ｍｌ）で撹拌し、表題の化合物１
５５ｇを得た。質量分析（観察値）ＭＨ^＋＝４０７（計算値）ＭＨ^＋＝４０７。

【０１２７】中間体ＶＩ ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（１ −エトキシカルボニルメチル−ｂｕｔ−３−エニル）−ピロリジン−１−カルボ ン酸ベンジルエステル リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１Ｍ、８０
ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で７０℃において撹拌しながら中間体Ｖ（９．８ｇ）
の乾燥テトラヒドロフラン（５４ｍｌ）と１，３−ジメチル−３，４，５，６−
テトラヒドロ ２（１Ｈ）ピリミジノン（１２０ｍｌ）の混合溶液に１時間かけ
て滴加した。さらに１時間後、ヨウ化アリル（２．８ｍｌ）を１０分間かけて滴
加し、混合物を−７０℃より低い温度において２時間撹拌した。反応を、３０分
かけて滴加した飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）で中和した。混合物を
酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ _４ ）、ろ過し、減圧下で留去して、橙色の油状物質（２６ｇ）を得た。油状物質
をトルエン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配した。有機相を水（２×１
００ｍｌ）および食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過
し、留去して、透明な橙色の油状物質（１５ｇ）を得た。濃度勾配溶出［酢酸エ
チル：ヘキサンを（１：９）から（２：３）まで］を使用しやシリカフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ９３８５）によってこの油状物質を精製
した。それによって表題の化合物を白色の結晶性固形物（８．６ｇ）として得た
。質量分析（観察値）ＭＨ^＋＝４４７（計算値）ＭＨ^＋＝４４７。

【０１２８】中間体ＶＩＩ ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（エトキシカルボニルメチル−ｂｕ ｔ−３−エニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 中間体ＶＩ（５ｇ）を室温において４Ｍの塩化水素をジオキサン（５３ｍｌ）
に加えたものに溶解した。溶液を３時間撹拌して、留去した。残渣を水（１００
ｍｌ）とエーテル（５０ｍｌ）に分配した。水相をエーテル（５０ｍｌ）で洗浄
し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で塩基性にした。混合物を
酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ _４ ）、ろ過し、留去して、透明で、淡黄色の粘性の油状物質（３．７ｇ）を得た
。質量分析（観察値）ＭＨ^＋＝３４７（計算値）ＭＨ^＋＝３４７。

【０１２９】中間体ＶＩＩＩ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−３−アリル−２−オキソ−ヘキサヒドロ− ピロール［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ベンジルエステル 中間体ＶＩＩ（３．５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）と乾燥テト
ラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ）の混合物溶液を５℃に冷却した。ｔ−ブ
チルマグネシウムクロライド（１Ｍ、３２ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液を２
５分間かけて添加し、１．５時間かけて混合物を室温まで暖めた。さらに１．５
時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で反応を中和した。冷却した
２Ｍの塩酸（１００ｍｌ）を冷却しながら添加した。濃塩酸（４０ｍｌ）を使用
して得られた混合物を酸性化した（ｐＨ１〜２）。混合物を酢酸エチル（３×１
００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ _４ ）、ろ過し、留去して、表題の化合物を白色の結晶性固形物（３ｇ）として得
た。質量分析（観察値）ＭＨ^＋＝３０１（計算値）ＭＨ^＋＝３０１。

【０１３０】中間体ＩＸ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−３−アリル−メタンスルホニル−２−オキ ソ−ヘキサヒドロピロール［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ベンジルエ ステル リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン（１Ｍ、１３ｍｌ）溶
液を−１０℃において１０分間かけて中間体ＶＩＩＩ（３ｇ）の撹拌中の溶液に
添加した。５分後、反応物を約０℃まで上昇させ、その温度で３５分間維持した
。混合物を再度−７０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロライド（１．９３ｍ
ｌ）を１５分間かけて滴加した。さらに３．５時間後、−５０℃より低い温度で
飽和炭酸アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で反応を中和した。次いで、それを室
温まで戻し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出
した。抽出物を合わせて食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）、ろ過し、留去した。濃度勾配溶出を使用したシリカフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって得られた油状物質を精製した。溶出液は最初は酢酸エチル
ヘキサン（４：１）で、酢酸エチル：ヘキサン（５：１）に増加した。表題の化
合物を粘性のゴム／ガラス（３．１ｇ）として得た。質量分析（観察値）ＭＨ^＋ ＝３７９（計算値）ＭＨ^＋＝３７９ ＭＮＨ^＋（観察値）３９６ ＭＮＨ^＋（計
算値）３９６。

【０１３１】中間体Ｘ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘ キサヒドロ−ピロール［３，４−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩 エーテル性塩化水素（１．０Ｍ、１２ｍｌ）を含有する中間体ＩＸ（３ｇ）の
酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下で５％パラジウム−活性炭（ぬれ
重量１．５ｇ）とともに撹拌した。５時間後、さらに触媒（０．５ｇ）を添加し
て、反応物をさらに１６時間撹拌した。（水素の取り込み量４７０ｍｌ）。反応
混合物を等容量の無水エタノールで希釈し、次いでセライトでろ過した。ろ液を
留去して、酢酸エチルとジクロロメタンの混合物（１：１０、１００ｍｌ）に再
度溶解し、水（２×５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて酢酸エチル（５０
ｍｌ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン
（４×５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過
し、留去して、淡黄色の泡状物質（１．２ｇ）を得た。エーテル性塩化水素（１
．０Ｍ、５ｍｌ）を添加し、混合物を再度留去して、表題の化合物をガラス上物
質として得た。Ｔｌｃシリカ（ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、１０
０：８：１）Ｒｆ０．１。

【０１３２】中間体ＸＩ ４−（ピペリジン−１−イル）−ｂｕｔ−２−エン酸無水物２塩酸塩 塩化オキサリル（４．２ｍｌ）を４−（ピペリジン−１−イル）−ｂｕｔ−２
−エン酸塩酸塩（１０ｇ）の撹拌中のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に添加
した。ジメチルホルムアミド（２滴）を次いで添加した。得られた懸濁液を４時
間撹拌し、次いで〜２５ｍｌまで濃縮した。得られたスラリーをさらに１時間撹
拌し、次いでろ過した。フィルターパッドをジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄
し、真空下で乾燥して、表題の化合物を白色の固形物（４．９５ｇ）として得た
。Ｍ．ｐ．１２０〜１２４℃（分解）。

【０１３３】中間体ＸＩＩ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−５−（ブロモメチル−ベンゾイル）−１− メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロール［３，４−ｂ］ピロ ール−２−オン 中間体Ｘ（１５０ｍｇ）、４−（ブロモメチル）ベンゾイルクロライド（１６１
ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２２３ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）
に懸濁させ、室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、留去すると橙色の固形物が残り、事前充填型シリ
カカートリッジを使用して生成物を抽出した。カラムは以下の溶媒：ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびアセトニトリルを使
用して真空吸引で溶出し、表題の化合物をクリーム状の固形物（１７４ｍｇ）と
して得た。質量分析、ＭＨ^＋（観察値）４４４、ＭＨ^＋（計算値）４４４。

【０１３４】中間体ＸＩＩＩ ５−ホルミル−イソキサゾール−３−カルボン酸 エチル−５−ホルミルイソキサゾール−３−カルボキシレート（２５ｍｇ）の
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）と２Ｍ塩酸（１ｍｌ）の溶液を混合し、５時間還
流加熱し、冷却し、溶媒を真空下除去した。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し
た。溶媒を除去し、残渣を乾燥すると、表題の化合物（１８ｍｇ）が橙／褐色の
固形物として残った。Ｔ．Ｌ．ｃ．（シリカ、溶出液ジクロロメタン：メタノー
ル９：１） Ｒｆ＝０．３２。

【０１３５】中間体ＸＩＶ ｒｅｌ−３−メタンスルホニル−２−オキソ−３Ｒ−プロピル−ヘキサヒドロ− （３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボニル）−イソ キサゾール−５−カルボアルデヒド 中間体Ｘ（２７９ｍｇ）、中間体ＸＩＩＩ（１８１ｍｇ）および１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７８ｍｇ）をア
セトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で６時間撹拌した。真空下で溶
媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し
、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニト
リルおよびメタノールで逐次的に溶出する事前充填型シリカカートリッジを使用
して生成物を抽出し、表題の化合物を白色の固形物（２１６ｍｇ）として得た。
質量分析、ＭＨ^＋（観察値）３７０、ＭＨ^＋（計算値）３７０。

【０１３６】

【実施例】実施例 １ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（４−ピペリ ジン−１−イル−ｂｕｔ−２−エノイル）３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ ［３，４−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩 中間体ＸＩ（０．４４ｇ）を室温で固形の炭酸水素ナトリウム（０．３４ｇ）
を含有する中間体Ｘ（０．２８ｇ）の溶液に添加した。反応物を４時間撹拌した
。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。水相を分離
し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて水（２×３０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を留去した。得られたゴ
ム状物質を濃度勾配溶出を使用したシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ９３８５）のフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製した。最初の溶出液であるジクロロ
メタン：エタノール：アンモニア（２００：８：１）をジクロロメタン：エタノ
ール：アンモニア（１５０：８：１）に増加した。得られた粘性の油状物質（０
．４２ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、エーテル性塩化水素で処理した
。得られた白色固形物の懸濁液を留去して、真空下で乾燥して表題の化合物を得
た。Ｔ．Ｌ．ｃ．シリカ、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：
８：１） ；Ｒｆ＝０．５５。質量分析、ＭＨ^＋（観察値）３９８、ＭＨ^＋（計
算値）３９８。

【０１３７】実施例２ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（４−ピペリ ジン−１−イル−ブチリル）３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ ］ピロール−２−オン 実施例１の遊離塩基（０．２ｇ）の酢酸エチル４０ｍｌ溶液を水素雰囲気下で
室温において２時間１０％パラジウム炭素触媒（０．１ｇ）とともに撹拌した。
水素の取り込み量は１５ｍｌであった。混合物をセライトでろ過し、ろ液を〜１
５ｍｌまで濃縮した。濃縮物をエーテル性塩化水素（１Ｍ、５ｍｌ）で処理する
と、白色の固形物が沈殿した。混合物を留去し、乾燥して、表題の化合物（０．
１５ｇ）を白色の固形物として得た。質量分析、ＭＨ^＋（観察値）４００、ＭＨ ^＋ （計算値）４００。

【０１３８】実施例３ ｒｅｌ−Ｎ［４−（１−メタンスルホニル−２−オキソ−３Ｒ−プロピルヘキサ ヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−スルホニル ）−フェニル］アセタミド トリエチルアミン（２４６ｍｌ）およびＮ−アセチルスルファニリルクロライ
ド（１０８ｍｇ）を中間体Ｘ（１００ｍｇ）のジクロロメタン（３．３ｍｌ）溶
液に添加した。溶液を室温で５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ
）を添加して、反応物を終夜撹拌した。得られた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した。真空下で溶媒を留去した。得られた固形物を事前充填型シリ
カカートリッジを使用して精製した。以下の溶媒：ジクロロメタン（２×カラム
容量）、クロロホルム（２×カラム容量）、ジエチルエーテル（４×カラム容量
）、酢酸エチル（４×カラム容量）およびアセトニトリル（４×カラム容量）を
使用した真空吸引で溶出し、表題の化合物（４８ｍｇ）を白色の固形物として得
た。Ｔ．Ｌ．ｃ．シリカ、ジクロロメタン：メタノール９：１）；Ｒｆ＝０．６
１。質量分析、ＭＨ^＋（観察値）４４４、ＭＨ^＋（計算値）４４４。

【０１３９】実施例４ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（４−ピペリ ジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［ ３，４−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩 ピペリジン（４７ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３３ｍｇ）を中間体ＸＩＩ
（７０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に添加し、懸濁液を室温において
終夜撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタン
、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリルおよびメタノ
ールで逐次的に溶出する、事前充填型シリカカートリッジを使用して生成物を抽
出し、表題の化合物を黄色の固形物（４４ｍｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（シ
リカ、溶出液ジクロロメタン：メタノール９：１）；Ｒｆ＝０．２９。質量分析
、ＭＨ^＋（観察値）４４８、ＭＨ^＋（計算値）４４８。

【０１４０】 以下の実施例は、中間体ＸＩＩから実施例４と同様の方法で製造した：

【０１４１】実施例５ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（４−モルホ リン−１−イルメチル−ベンゾイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［ ３，４−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩 白色固形物 Ｔ．ｌ．ｃ．（シリカ、溶出液ジクロロメタン：メタノール９：１）；Ｒｆ＝
０．５４。 質量分析、ＭＨ^＋（観察値）４５０、ＭＨ^＋（計算値）４５０。

【０１４２】実施例６ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（５−モルホ リン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−３−プロピル−ヘ キサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩 モルホリンを中間体ＸＩＶ（５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に添
加し、溶液を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシホボハイドライドナトリウ
ム（４３ｍｇ）を溶液に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、アセトニトリルおよびメタノールで逐次的に溶出する、事前
充填型シリカカートリッジを使用して生成物を抽出し、表題の化合物を２色の固
形物（４４ｍｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（シリカ、溶出液ジクロロメタン：
メタノール９：１）；Ｒｆ＝０．４８。質量分析、ＭＨ^＋（観察値）４４１、Ｍ
Ｈ^＋（計算値）４４１

【０１４３】 以下の実施例は中間体ＸＩＶから実施例６と同様の方法で製造した：

【０１４４】実施例７ ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−５−（５−ジメチルアミノメチル−イソキ サゾール−３−カルボニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサヒ ドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−オン塩酸塩 黄色の固形物 Ｔ．ｌ．ｃ．（シリカ、溶出液ジクロロメタン：メタノール９：１）；Ｒｆ＝０
．４０。 質量分析、ＭＨ^＋（観察値）３９９、ＭＨ^＋（計算値）３９９。

【０１４５】生物学的データ １．実施例１〜７の化合物を本明細書中に上述したインビトロエラスターゼ試験
で試験した。ＩＣ_５０値を以下の表に示す：

【０１４６】

【表１】

【手続補正書】

【提出日】平成１２年３月９日（２０００．３．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （相対立体化学を示す） （式中、 Ｒ^１はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^２はＣ_２−４アルキルまたはＣ_２−４アルケニルであり、 ＸはＣＯまたはＳＯ_２であり、 Ｒ^３は、 （ａ）Ｃ_２−６アルケニルＮＲ^４Ｒ^５、 （ｂ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたフェニル
、 （ｃ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたＮ、Ｓお
よびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテ
ロ環状芳香環 （ｄ）ＮＨＣＯＣ_１−８アルキルによって置換されたフェニル、 （ｅ）フェニル環またはヘテロ環状環が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
コキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１つ以上の基によってさらに置換
された（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）に規定される基、または （ｆ）Ｃ_１−８アルキルＮＲ^４Ｒ^５ であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯ
ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＣ_１−４アルキルまたは（ＣＨ_２）_０−２Ｐｈ（Ｐｈは、選択
的に、１つ以上のＣ_１−４アルキル基または水素基によって置換されたフェニル
である）であるか、またはＮＲ^４Ｒ^５は、一体として、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはＮ−Ｃ _１−６ アルキル−ピペラジニルまたは選択的に１つ以上のＣ_１−４アルキル基、
ＣＯＮＲ^６Ｒ^７基もしくはＣＯＯＲ^６基によって置換されたこのようなヘテロ環
状環であり、 Ｑは単結合、Ｓ、ＯまたはＮＲ^８であり、 ａは０〜４、ｂは２〜４で、ただし、Ｑが単結合である場合以外はａ＋ｂは２〜
６の範囲内にあり、Ｑが単結合である場合には、ｂは０または１で、ａ＋ｂは０
〜６の範囲内であってもよく、 Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素またはＣ_１−４アルキルである）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 29/00 29/00 43/00 １０１ 43/00 １０１ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 207:04 207:04 207:26） 207:26） Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 ハリー、フィンチ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 リー、アンドリュー、ハリソン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 グレアム、ジョージ、アダム、イングリス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 マーチン、レッドパス、ジョンソン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 サイモン、ジョン、ファウセット、マクド ナルド イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 プリトム、シャー イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC04 EE02 FF02 GG03 HH01 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB03 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZC61

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式（Ｉ）の化合物、並びにその塩および溶媒和物。 【化１】 （相対立体化学を示す） （式中、 Ｒ^１はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^２はＣ_２−４アルキルまたはＣ_２−４アルケニルであり、 ＸはＣＯまたはＳＯ_２であり、 Ｒ^３は、 （ａ）Ｃ_２−６アルケニルＮＲ^４Ｒ^５、 （ｂ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたフェニル
   、 （ｃ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたＮ、Ｓお
   よびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテ
   ロ環状芳香環 （ｄ）ＮＨＣＯＣ_１−８アルキルによって置換されたフェニル、 （ｅ）フェニル環またはヘテロ環状環が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
   コキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１つ以上の基によってさらに置換
   された（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）に規定される基、または （ｆ）Ｃ_１−８アルキルＮＲ^４Ｒ^５ であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯ
   ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＣ_１−４アルキルまたは（ＣＨ_２）_０−２Ｐｈ（Ｐｈは、選択
   的に、１つ以上のＣ_１−４アルキル基または水素基によって置換されたフェニル
   である）であるか、またはＮＲ^４Ｒ^５は、一体として、アゼチジニル、ピロリジ
   ニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはＮ−Ｃ _１−６ アルキル−ピペラジニルまたは選択的に１つ以上のＣ_１−４アルキル基、
   ＣＯＮＲ^６Ｒ^７基もしくはＣＯＯＲ^６基によって置換されたこのようなヘテロ環
   状環であり、 Ｑは単結合、Ｓ、ＯまたはＮＲ^８であり、 ａは０〜４、ｂは２〜４で、ただし、Ｑが単結合である場合以外はａ＋ｂは２〜
   ６の範囲内にあり、Ｑが単結合である場合には、ｂは０または１で、ａ＋ｂは０
   〜６の範囲内であってもよく、 Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素またはＣ_１−４アルキルである）。
2. 【請求項２】 Ｒ^３が、 （ａ）Ｃ_２−８アルケニルＮＲ^４Ｒ^５、 （ｂ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたフェニル
   、 （ｃ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたＮ、Ｓお
   よびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテ
   ロ環状芳香環、 （ｄ）ＮＨＣＯ_１−８アルキルによって置換されたフェニル、または （ｅ）フェニル環またはヘテロ環状環が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
   コキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１つ以上の基によってさらに置換
   された（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）に規定される基 である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^３が、 （ａ）Ｃ_２−８アルケニルＮＲ^４Ｒ^５、 （ｂ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたフェニル
   、 （ｃ）（ＣＨ_２）_ａＱ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^４Ｒ^５によって置換されたＮ、Ｓお
   よびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５または６員ヘテ
   ロ環状芳香環、または （ｄ）フェニル環またはヘテロ環状環が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
   コキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される１つ以上の基によってさらに置換
   された（ｂ）または（ｃ）に規定される基 である、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 【請求項４】 ＸがＣＯである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^２がイソプロピルまたはプロピルである、請求項１〜４のいずれか１項に記
   載の式（Ｉ）の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２がイソプロピルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１がメチルまたはエチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（
   Ｉ）の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１がメチルである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
9. 【請求項９】 ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（４−ピペ
   リジン−１−イル−ｂｕｔ−２−エノイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピ
   ロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−オン、 ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（４−ピペ
   リジン−１−イル−ブチリル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４
   −ｂ］ピロール−２−オン、 ｒｅｌ−Ｎ−［４−（１−メタンスルホニル−２−オキソ−３Ｒ−プロピルヘ
   キサヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−スルホ
   ニル）−フェニル］アセタミド、 ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（４−ピペ
   リジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ
   ［３，４−ｂ］ピロール−２−オン、 ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（４−モル
   ホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−３−プロピル−ヘキサヒドロ−ピロロ
   ［３，４−ｂ］ピロール−２−オン、 ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−１−メタンスルホニル−５−（５−モル
   ホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−３−プロピル−
   ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−オン、 ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−５−（５−ジメチルアミノメチル−イソ
   キサゾール−３−カルボニル）−１−メタンスルホニル−３−プロピル−ヘキサ
   ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２−オン、である式（Ｉ）の化合物、
   またはそれらのいずれか１つの塩もしくは溶媒和物。
10. 【請求項１０】 式（Ｉ）で示す絶対立体化学を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    式（Ｉ）の化合物の精製された１つの鏡像体。
11. 【請求項１１】 薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（１）
    の化合物。
12. 【請求項１２】 生理学的に許容可能な１つ以上の希釈剤または担体との混合物中に請求項１〜
    １０のいずれか１項に記載の式（１）の化合物を含んでなる、薬学的組成物。
13. 【請求項１３】 慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患を治療するための薬剤を製造する際の、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 ヒト被験者または動物被験体において慢性気管支炎を治療する方法であって、
    前記ヒト被験者または動物被験体に、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。