JP3238512B2 - スルファミド類の製造法 - Google Patents
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-
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬・動植物薬、高分子
化学および立体異性体アルコール化合物の製造化学上有
用なスルファミド類の製法に関する。
化学および立体異性体アルコール化合物の製造化学上有
用なスルファミド類の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルコールを原料としてスルファミド化
合物を製造するには、４〜５工程が必要である。すなわ
ち、アルコールをハロゲン化物、またはスルホニルエス
テルとした後、アジド基で置換してアジド化物とし、そ
のアジド基を還元してアミノ基とするか、あるいは、ア
ルコールのハロゲン化物またはスルホニルエステルをフ
タルイミド基で置換し、そのフタロイル基をヒドラジン
で除去してアミノ基とする、いずれかの方法で製造した
アミンをスルファモイル化剤と縮合させ、必要に応じて
脱保護することによりスルファミド化合物が得られる。
合物を製造するには、４〜５工程が必要である。すなわ
ち、アルコールをハロゲン化物、またはスルホニルエス
テルとした後、アジド基で置換してアジド化物とし、そ
のアジド基を還元してアミノ基とするか、あるいは、ア
ルコールのハロゲン化物またはスルホニルエステルをフ
タルイミド基で置換し、そのフタロイル基をヒドラジン
で除去してアミノ基とする、いずれかの方法で製造した
アミンをスルファモイル化剤と縮合させ、必要に応じて
脱保護することによりスルファミド化合物が得られる。
【０００３】これらの工程の操作は繁雑であり、分子内
に副反応性官能基があるときには、各工程の反応条件に
適応できる保護基の導入や除去が必須であり、さらに、
爆発性または毒性が強いアジド化合物、ヒドラジンなど
が必要とされるという問題点がある。
に副反応性官能基があるときには、各工程の反応条件に
適応できる保護基の導入や除去が必須であり、さらに、
爆発性または毒性が強いアジド化合物、ヒドラジンなど
が必要とされるという問題点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点を
解決しようとするものであり、その目的は、医薬・動植
物薬またはその原料、あるいは高分子化合物および立体
異性体アルコール化合物の製造において有用なスルファ
ミド類の製造法を提供することにある。
解決しようとするものであり、その目的は、医薬・動植
物薬またはその原料、あるいは高分子化合物および立体
異性体アルコール化合物の製造において有用なスルファ
ミド類の製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本明細書における略号の
意義を次に示す。
意義を次に示す。
【０００６】Ａｃ：アセチル Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｂｚ：ベンゼン ＤＣＭ：ジクロルメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル Ｅｔ：エチル Ｍｅ：メチル ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル Ｐｈ：フェニル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｔｏ：トルエン ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル 本発明のスルファミド類（Ｉ）の製造法においては、ア
ルコール（II）とオキシカルボニルスルファミド化合物
（III）とを、三価燐化合物とアゾジカルボン酸誘導体
の存在下において脱水縮合させる。
ルコール（II）とオキシカルボニルスルファミド化合物
（III）とを、三価燐化合物とアゾジカルボン酸誘導体
の存在下において脱水縮合させる。
【０００７】本発明の方法は、下記のスキームで例示さ
れる。
れる。
【０００８】
【化１】
【０００９】ここで、Ｒ1およびＲ2は、例えば、それぞ
れ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロ環基
（例えば、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニル、ピ
ロリジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環お
よびカルバペネム環）および上記ヘテロ環基を有するア
ルキル（例えば、ピロリジニルメチル）でなる群から選
択される一種であり；Ｒ3は、例えば、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロ環基（例え
ば、ピラノシル、フラノシル、アゼチジノン環、セフェ
ム環、ペネム環およびカルバペネム環）、上記ヘテロ環
基を有するアルキル（例えば、ピロリジニルメチル）で
なる群から選択される一種であり；Ｒ4は、カルボキシ
基の保護基である。
れ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロ環基
（例えば、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニル、ピ
ロリジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環お
よびカルバペネム環）および上記ヘテロ環基を有するア
ルキル（例えば、ピロリジニルメチル）でなる群から選
択される一種であり；Ｒ3は、例えば、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロ環基（例え
ば、ピラノシル、フラノシル、アゼチジノン環、セフェ
ム環、ペネム環およびカルバペネム環）、上記ヘテロ環
基を有するアルキル（例えば、ピロリジニルメチル）で
なる群から選択される一種であり；Ｒ4は、カルボキシ
基の保護基である。
【００１０】具体的には、アルコール（II）に、オキシ
カルボニルスルファミド化合物（III）と三価燐化合物
とアゾジカルボン酸誘導体とを加える。特に好ましく
は、−７０℃〜＋５０℃で０.５〜２０時間、非プロト
ン性不活性溶媒中で反応させて、Ｒ3で置換されたオキ
シカルボニルスルファミド化合物（IV）を得る。必要に
応じて、この生成物から常法によりＲ4ＯＯＣを除去す
ることにより、容易に目的とするスルファミド化合物
（Ｉ）を製造することができる。
カルボニルスルファミド化合物（III）と三価燐化合物
とアゾジカルボン酸誘導体とを加える。特に好ましく
は、−７０℃〜＋５０℃で０.５〜２０時間、非プロト
ン性不活性溶媒中で反応させて、Ｒ3で置換されたオキ
シカルボニルスルファミド化合物（IV）を得る。必要に
応じて、この生成物から常法によりＲ4ＯＯＣを除去す
ることにより、容易に目的とするスルファミド化合物
（Ｉ）を製造することができる。
【００１１】まず、本発明に用いられる各成分について
説明する。
説明する。
【００１２】本発明に用いられるオキシカルボニルスル
ファミド化合物（Ｒ4ＯＯＣＮＨＳＯ2ＮＲ1Ｒ2）（Ｉ）
のアミノ置換基Ｒ1およびＲ2としては、例えば、水素、
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アラルキル、アリール、ヘテロ環基（例えば、ピラノシ
ル、フラノシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチ
ジノン環、セフェム環、ペネム環およびカルバペネム
環）、上記ヘテロ環基を有するアルキル（例えば、ピロ
リジニルメチル）などが挙げられる。ここで、Ｒ1とＲ2
とは同一の置換基であっても、異なっていてもよい。カ
ルボキシ保護基Ｒ4としては、例えば、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アラルキル、アリールなどが挙げ
られ、好ましくは炭酸エステル形成基を容易に除去し得
る基である。 本発明に用いられるアルコール（Ｒ3Ｏ
Ｈ）（II）の基Ｒ3は、炭素含有基であって、それに
は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラ
ルキル、ヘテロ環基（例えば、ピラノシル、フラノシ
ル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環およびカル
バペネム環）、上記ヘテロ環基を有するアルキル（例え
ば、ピロリジニルメチル）が挙げられる。これらは、何
れも置換基を有していてもよい。ここで、置換基はアル
キル、アシルオキシ、アルコキシ、エステル化された燐
酸基、ハロゲンなど、この反応を妨害しない置換基であ
る。本発明に用いられるアルコールとしては、上記に挙
げたような１級アルコールが反応性が高いため好ましい
が、２級アルコールまたは３級アルコールを用いること
もできる。
ファミド化合物（Ｒ4ＯＯＣＮＨＳＯ2ＮＲ1Ｒ2）（Ｉ）
のアミノ置換基Ｒ1およびＲ2としては、例えば、水素、
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アラルキル、アリール、ヘテロ環基（例えば、ピラノシ
ル、フラノシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチ
ジノン環、セフェム環、ペネム環およびカルバペネム
環）、上記ヘテロ環基を有するアルキル（例えば、ピロ
リジニルメチル）などが挙げられる。ここで、Ｒ1とＲ2
とは同一の置換基であっても、異なっていてもよい。カ
ルボキシ保護基Ｒ4としては、例えば、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アラルキル、アリールなどが挙げ
られ、好ましくは炭酸エステル形成基を容易に除去し得
る基である。 本発明に用いられるアルコール（Ｒ3Ｏ
Ｈ）（II）の基Ｒ3は、炭素含有基であって、それに
は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラ
ルキル、ヘテロ環基（例えば、ピラノシル、フラノシ
ル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環およびカル
バペネム環）、上記ヘテロ環基を有するアルキル（例え
ば、ピロリジニルメチル）が挙げられる。これらは、何
れも置換基を有していてもよい。ここで、置換基はアル
キル、アシルオキシ、アルコキシ、エステル化された燐
酸基、ハロゲンなど、この反応を妨害しない置換基であ
る。本発明に用いられるアルコールとしては、上記に挙
げたような１級アルコールが反応性が高いため好ましい
が、２級アルコールまたは３級アルコールを用いること
もできる。
【００１３】本発明に用いられる三価燐化合物として
は、例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフ
ィンなどのトリアルキルホスフィン；トリフェニルホス
フィン、トリトリルホスフィンなどのトリアリールホス
フィン、亜燐酸メチル、亜燐酸エチル、亜燐酸フェニル
などの亜燐酸エステルなどが挙げられる。
は、例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフ
ィンなどのトリアルキルホスフィン；トリフェニルホス
フィン、トリトリルホスフィンなどのトリアリールホス
フィン、亜燐酸メチル、亜燐酸エチル、亜燐酸フェニル
などの亜燐酸エステルなどが挙げられる。
【００１４】本発明に用いられるアゾジカルボン酸誘導
体としては、例えば、アゾジカルボン酸メチル、アゾジ
カルボン酸エチル、アゾジカルボン酸イソプロピルなど
のアゾジカルボン酸アルキルエステル；アゾジニトリ
ル；アゾジカルボキシアミド；アゾジカルボン酸ビスジ
メチルアミド、アゾジカルボン酸ビスジエチルアミドな
どのアゾジカルボン酸ビスジアルキルアミド；１，１’
−（アゾジカルボニル）ジピロリジン、１，１’−（ア
ゾジカルボニル）ジピペリジンなどの１，１’−（アゾ
ジカルボニル）ジアルキレンアミンなどが挙げられる。
体としては、例えば、アゾジカルボン酸メチル、アゾジ
カルボン酸エチル、アゾジカルボン酸イソプロピルなど
のアゾジカルボン酸アルキルエステル；アゾジニトリ
ル；アゾジカルボキシアミド；アゾジカルボン酸ビスジ
メチルアミド、アゾジカルボン酸ビスジエチルアミドな
どのアゾジカルボン酸ビスジアルキルアミド；１，１’
−（アゾジカルボニル）ジピロリジン、１，１’−（ア
ゾジカルボニル）ジピペリジンなどの１，１’−（アゾ
ジカルボニル）ジアルキレンアミンなどが挙げられる。
【００１５】上記各化合物におけるアルキル部分は、直
鎖、分枝または環状のアルキルであり、炭素数１〜１２
のアルキル基が代表的である。環状のアルキルについて
は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素および
硫黄）を環内に有していてもよい。アルキル部分として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ピロリジニ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペ
ンチル、シクロプロピルエチル、ピペリジル、ヘキシ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、ヘプチ
ル、シクロヘプチル、シクロペンチルエチル、シクロヘ
キシルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキ
シルエチル、ノニル、ドデシルなどが挙げられる。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。
鎖、分枝または環状のアルキルであり、炭素数１〜１２
のアルキル基が代表的である。環状のアルキルについて
は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素および
硫黄）を環内に有していてもよい。アルキル部分として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ピロリジニ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペ
ンチル、シクロプロピルエチル、ピペリジル、ヘキシ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、ヘプチ
ル、シクロヘプチル、シクロペンチルエチル、シクロヘ
キシルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキ
シルエチル、ノニル、ドデシルなどが挙げられる。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。
【００１６】上記各化合物におけるアルケニル部分およ
びアルキニル部分は、アルキル部分が、１つ以上の不飽
和結合を有するものであって、後述するような置換基を
有していてもよい。
びアルキニル部分は、アルキル部分が、１つ以上の不飽
和結合を有するものであって、後述するような置換基を
有していてもよい。
【００１７】上記各化合物におけるアラルキル部分は、
アルキル部分とアリール部分の結合したものであり、炭
素数７〜１４のアラルキル基が代表的である。例えば、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイ
ソプロピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェニルメ
チル、ナフチルメチル、フリルメチル、チエニルプロピ
ル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾ
リルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、イ
ンドリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベンゾチ
アゾリルメチル、キノリルメチルなどが挙げられる。こ
れらは何れも後述するような置換基を有していてもよ
い。
アルキル部分とアリール部分の結合したものであり、炭
素数７〜１４のアラルキル基が代表的である。例えば、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイ
ソプロピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェニルメ
チル、ナフチルメチル、フリルメチル、チエニルプロピ
ル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾ
リルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、イ
ンドリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベンゾチ
アゾリルメチル、キノリルメチルなどが挙げられる。こ
れらは何れも後述するような置換基を有していてもよ
い。
【００１８】上記各化合物におけるアシル部分は、炭素
数１４までのカルボン酸アシル基（直鎖、分枝または環
状のアルカノイル、単環または双環でヘテロ原子を有し
得るアロイル、アラルカノイル、アリールアルケノイル
など）、炭素数１４までのスルホン酸アシル基（アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニルなど）、炭素数１４
までの炭酸アシル基（アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、カルバモイルなど）、炭素数１４まで
のリン酸アシル基（フェニルホスホリルなど）、硫酸ア
シル基（すなわち、スルホ）が挙げられる。上記アシル
部分は何れも後述するような置換基を有していてもよ
い。
数１４までのカルボン酸アシル基（直鎖、分枝または環
状のアルカノイル、単環または双環でヘテロ原子を有し
得るアロイル、アラルカノイル、アリールアルケノイル
など）、炭素数１４までのスルホン酸アシル基（アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニルなど）、炭素数１４
までの炭酸アシル基（アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、カルバモイルなど）、炭素数１４まで
のリン酸アシル基（フェニルホスホリルなど）、硫酸ア
シル基（すなわち、スルホ）が挙げられる。上記アシル
部分は何れも後述するような置換基を有していてもよ
い。
【００１９】上記のような各基に結合し得る置換基の代
表例としては、炭素数１０までの炭素官能基（直鎖、分
枝または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ラルキル、アリール、カルボン酸アシル、カルバモイ
ル、保護カルボキシ、シアノなど）；窒素官能基（アミ
ノ、アシルアミノ、グアニジル、ウレイド、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、イソチオシアノ、イソシア
ノ、ニトロ、ニトロソなど）；酸素官能基（アルコキ
シ、アリールオキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸ア
シルオキシ、スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキ
シなど）；硫黄官能基（アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アシルチ
オ、チオキソ、スルホ、スルファモイルなど）；ハロゲ
ン（フッ素、塩素、臭素、ヨードなど）；シリル基（ト
リアルキルシリル、ジアルキルアルコキシシリルな
ど）；スタニル基（トリアルキルスタニルなど）などが
挙げられる。
表例としては、炭素数１０までの炭素官能基（直鎖、分
枝または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ラルキル、アリール、カルボン酸アシル、カルバモイ
ル、保護カルボキシ、シアノなど）；窒素官能基（アミ
ノ、アシルアミノ、グアニジル、ウレイド、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、イソチオシアノ、イソシア
ノ、ニトロ、ニトロソなど）；酸素官能基（アルコキ
シ、アリールオキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸ア
シルオキシ、スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキ
シなど）；硫黄官能基（アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アシルチ
オ、チオキソ、スルホ、スルファモイルなど）；ハロゲ
ン（フッ素、塩素、臭素、ヨードなど）；シリル基（ト
リアルキルシリル、ジアルキルアルコキシシリルな
ど）；スタニル基（トリアルキルスタニルなど）などが
挙げられる。
【００２０】上記各基の炭素数は、該基に置換基がある
場合には、該置換基の炭素数を除いたものである。本発
明の方法により、スルファミド基を製造する場合に、原
料となる化合物の分子内に副反応を起こし得る官能基が
ある場合は、常法により保護した後に脱水縮合反応を行
い、反応終了後に常法によって脱保護してもよい。
場合には、該置換基の炭素数を除いたものである。本発
明の方法により、スルファミド基を製造する場合に、原
料となる化合物の分子内に副反応を起こし得る官能基が
ある場合は、常法により保護した後に脱水縮合反応を行
い、反応終了後に常法によって脱保護してもよい。
【００２１】次に本発明の好適な反応条件について説明
する。
する。
【００２２】上記の縮合反応および脱保護反応は通常−
８０〜＋１００℃の範囲の温度で行われ、特に−７０〜
＋５０℃の範囲の温度で行われるのが好ましく、その反
応時間は通常１０分間〜２５時間であり、特に０．５〜
２０時間が好ましい。生成物が反応液中で安定なときは
さらに長時間放置してもよい。縮合反応においては、ア
ルコール（II）１当量に対し、オキシカルボニルスルフ
ァミド化合物（Ｉ）１〜５当量、三価燐化合物１〜５当
量およびアゾジカルボン酸誘導体１〜５当量を反応させ
ることが好ましい。各反応に用いられる反応溶媒として
は、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オクタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素
（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンなど）、
エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン
（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンな
ど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香
酸メチルなど）、ニトロ炭化水素（ニトロメタン、ニト
ロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリル、ベンゾ
ニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、アセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドなど）、スルホキシド
（ジメチルスルホキシドなど）、有機塩基（ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、キノリン
など）、その他の系列に属する不活性工業用溶媒または
その混合物を例示できる。特に縮合反応において用いら
れる反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロルメタン、酢酸エチルなどの不活性溶媒でなる群か
ら選択される少なくとも１種であることが好ましい。上
記各反応は、必要に応じて、無水条件下で、不活性気体
を使用して、および／または撹拌しながら行われ得る。
８０〜＋１００℃の範囲の温度で行われ、特に−７０〜
＋５０℃の範囲の温度で行われるのが好ましく、その反
応時間は通常１０分間〜２５時間であり、特に０．５〜
２０時間が好ましい。生成物が反応液中で安定なときは
さらに長時間放置してもよい。縮合反応においては、ア
ルコール（II）１当量に対し、オキシカルボニルスルフ
ァミド化合物（Ｉ）１〜５当量、三価燐化合物１〜５当
量およびアゾジカルボン酸誘導体１〜５当量を反応させ
ることが好ましい。各反応に用いられる反応溶媒として
は、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オクタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素
（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンなど）、
エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン
（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンな
ど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香
酸メチルなど）、ニトロ炭化水素（ニトロメタン、ニト
ロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリル、ベンゾ
ニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、アセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドなど）、スルホキシド
（ジメチルスルホキシドなど）、有機塩基（ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、キノリン
など）、その他の系列に属する不活性工業用溶媒または
その混合物を例示できる。特に縮合反応において用いら
れる反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロルメタン、酢酸エチルなどの不活性溶媒でなる群か
ら選択される少なくとも１種であることが好ましい。上
記各反応は、必要に応じて、無水条件下で、不活性気体
を使用して、および／または撹拌しながら行われ得る。
【００２３】目的とする生成物は、反応液から夾雑物
（未反応原料、副生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸
発、洗浄、濃縮、沈殿、濾過、乾燥など）により除去し
た後、常用の後処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、
クロマトグラフィーなど）を組合せて処理すれば単離す
ることができる。
（未反応原料、副生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸
発、洗浄、濃縮、沈殿、濾過、乾燥など）により除去し
た後、常用の後処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、
クロマトグラフィーなど）を組合せて処理すれば単離す
ることができる。
【００２４】本発明によるスルファミドの収率は、原料
として１級アルコールを用いた場合は、通常５０〜９０
％である。
として１級アルコールを用いた場合は、通常５０〜９０
％である。
【００２５】本発明の製造法は、下記のような特性を持
つ。
つ。
【００２６】アルコールから２工程でスルファミド化
合物に誘導できる点で優れている。
合物に誘導できる点で優れている。
【００２７】脱水縮合反応は、緩和な中性条件下に進
行する。
行する。
【００２８】アルコールは１級・２級・３級の順に脱
水縮合反応における反応性が明瞭に低下する。
水縮合反応における反応性が明瞭に低下する。
【００２９】アルコールが光学活性中心にあると、脱
水縮合反応は立体特異的で、立体配置が逆転するＳN２
置換反応である。立体特異的な反応であるから、目的と
する立体異性体用を得るための化学反応として好適であ
る。
水縮合反応は立体特異的で、立体配置が逆転するＳN２
置換反応である。立体特異的な反応であるから、目的と
する立体異性体用を得るための化学反応として好適であ
る。
【００３０】スルファミド類は生理活性物質〔生理作用
を有する種々の物質（C. H. Lee; H. Kohn J. Org. Che
m. 1990, 55, 6098）、ベータラクタム抗菌剤（特願平
３−２０７９７２）、解熱剤、鎮痛剤（A. Giraldes;
R. Nieves, C. Ochoa, C. Vera de Rey; E. Cenarruzab
eitia; B.Lasheras Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 49
7）、甘味料（G. W. Muller; G. E. DuBois J. Org. Ch
em. 1989, 54, 4471）、睡眠剤（B. Unterhalt; G. A.
Hanewacker Arch. Pharm. (Weinheim) 1988, 321, 37
5）、抗痙攣剤（C. H. Lee; H. Kohn, J. Pharm. Sci.
1990, 79, 716）など〕の部分構造に相当するため、こ
れらを調製するのに有用である。例えば、参考例１０で
得られる（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−２〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルフ
ァミドメチルピロリジン−３−イル〕チオ−１−メチル
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸は、グラム陽性菌
および陰性菌に強い抗菌力を示す新抗菌剤である。さら
に、アルコールをスルファミドに変換する本発明の製造
法は、高分子多価アルコールの化学修飾、天然物アルコ
ール立体異性体の化学修飾などにも利用できる。
を有する種々の物質（C. H. Lee; H. Kohn J. Org. Che
m. 1990, 55, 6098）、ベータラクタム抗菌剤（特願平
３−２０７９７２）、解熱剤、鎮痛剤（A. Giraldes;
R. Nieves, C. Ochoa, C. Vera de Rey; E. Cenarruzab
eitia; B.Lasheras Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 49
7）、甘味料（G. W. Muller; G. E. DuBois J. Org. Ch
em. 1989, 54, 4471）、睡眠剤（B. Unterhalt; G. A.
Hanewacker Arch. Pharm. (Weinheim) 1988, 321, 37
5）、抗痙攣剤（C. H. Lee; H. Kohn, J. Pharm. Sci.
1990, 79, 716）など〕の部分構造に相当するため、こ
れらを調製するのに有用である。例えば、参考例１０で
得られる（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−２〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルフ
ァミドメチルピロリジン−３−イル〕チオ−１−メチル
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸は、グラム陽性菌
および陰性菌に強い抗菌力を示す新抗菌剤である。さら
に、アルコールをスルファミドに変換する本発明の製造
法は、高分子多価アルコールの化学修飾、天然物アルコ
ール立体異性体の化学修飾などにも利用できる。
【００３１】
【実施例】以下に本発明を実施例につき説明する。
【００３２】（製造例）オキシカルボニルスルファミド
化合物の合成
化合物の合成
【００３３】
【化２】
【００３４】工程Ａ：下記の表１に示す反応条件で、ア
ルコール(R4OH)を溶媒にとかし、イソシアン酸クロロス
ルホニルを滴加後、撹拌すると、Ｎ−クロロスルホニル
カルバミン酸エステルの溶液が得られる。この溶液はそ
のまま次工程の処理に移行することもできる。
ルコール(R4OH)を溶媒にとかし、イソシアン酸クロロス
ルホニルを滴加後、撹拌すると、Ｎ−クロロスルホニル
カルバミン酸エステルの溶液が得られる。この溶液はそ
のまま次工程の処理に移行することもできる。
【００３５】
【表１】
【００３６】註）溶媒の「容量」はアルコール（ｇ）に
対する溶媒（ｍｌ）の倍率を示す。表２以下の各表でも
同様である。
対する溶媒（ｍｌ）の倍率を示す。表２以下の各表でも
同様である。
【００３７】註）収率欄の「続」は反応液を後処理せず
に工程Ｂに移行したことを示す。
に工程Ｂに移行したことを示す。
【００３８】工程Ｂ：下記の表２に示す反応条件で、Ｎ
−クロロスルホニルカルバミン酸エステルの溶液にアミ
ン(R1R2NH)を加え、撹拌する。反応液を中和し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃
縮すると、オキシカルボニルスルファミド化合物が得ら
れる。
−クロロスルホニルカルバミン酸エステルの溶液にアミ
ン(R1R2NH)を加え、撹拌する。反応液を中和し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃
縮すると、オキシカルボニルスルファミド化合物が得ら
れる。
【００３９】
【表２】
【００４０】註）溶媒欄の「続」は、工程Ａの反応液を
精製せずに工程Ｂに移行したことを示す。
精製せずに工程Ｂに移行したことを示す。
【００４１】上記により合成されたオキシカルボニルス
ルファミド化合物の物理定数を以下に示す。
ルファミド化合物の物理定数を以下に示す。
【００４２】１）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ｔ−ブチル ｍｐ．１３０〜１３１℃ IR ν (Nujol) cm-1：3360, 3270, 1718, 1548 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm ： 1.43(s, 9H), 7.27
(s, 2H) 元素分析（C5H12N2O4S）計算値:C, 30.60; H, 6.17; N,
14.28; S, 16.34 実験値:C, 30.39; H, 6.11; N, 14.30; S, 16.30。
(s, 2H) 元素分析（C5H12N2O4S）計算値:C, 30.60; H, 6.17; N,
14.28; S, 16.34 実験値:C, 30.39; H, 6.11; N, 14.30; S, 16.30。
【００４３】２）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ｐ−ニトロベン
ジル ｍｐ．１７６〜１７７℃ IR ν (Nujol) cm-1：3345, 3215, 1718, 1346, 1153 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：5.30(s, 2H), 7.54(s,
2H), 7.65(d, J=8.6Hz, 2H), 8.27(d, J=8.6Hz, 2H),
11.33(s, 1H) 元素分析（C8H9O6N3S）計算値：C, 34.91; H, 3.29; N,
15.27; S, 11.65 実験値：C, 35.00; H, 3.45; N, 15.33; S, 11.53。
ジル ｍｐ．１７６〜１７７℃ IR ν (Nujol) cm-1：3345, 3215, 1718, 1346, 1153 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：5.30(s, 2H), 7.54(s,
2H), 7.65(d, J=8.6Hz, 2H), 8.27(d, J=8.6Hz, 2H),
11.33(s, 1H) 元素分析（C8H9O6N3S）計算値：C, 34.91; H, 3.29; N,
15.27; S, 11.65 実験値：C, 35.00; H, 3.45; N, 15.33; S, 11.53。
【００４４】３）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝アリル ｍｐ．１１９〜１２１℃ IR ν (THF) cm-1：1745, 1377, 1160 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：4.59(dd, J1=1.2Hz, J
2=4.0Hz, 2H), 5.20〜5.39(m, 2H), 5.83〜6.02(m, 1
H), 7.45(s, 2H), 11.20(s, 1H) 元素分析（C4H8O4N2S）計算値：C, 26.66; H, 4.47; N,
15.55; S, 17.79 実験値：C, 26.79; H, 4.53; N, 15.51; S, 17.71。
2=4.0Hz, 2H), 5.20〜5.39(m, 2H), 5.83〜6.02(m, 1
H), 7.45(s, 2H), 11.20(s, 1H) 元素分析（C4H8O4N2S）計算値：C, 26.66; H, 4.47; N,
15.55; S, 17.79 実験値：C, 26.79; H, 4.53; N, 15.51; S, 17.71。
【００４５】４）Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ｔ−
ブチル ｍｐ．１４７℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3246, 3190, 1699, 1356, 1141 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：1.33(s, 9H), 7.05〜
7.36(m, 4H), 10.25(s,1H), 11.23(s, 1H) 元素分析（C11H16O4N2S）計算値:C, 48.51; H, 5.92;
N, 10.29; S, 11.77 実験値:C, 48.36; H, 5.91; N, 10.38; S, 11.72。
ブチル ｍｐ．１４７℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3246, 3190, 1699, 1356, 1141 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：1.33(s, 9H), 7.05〜
7.36(m, 4H), 10.25(s,1H), 11.23(s, 1H) 元素分析（C11H16O4N2S）計算値:C, 48.51; H, 5.92;
N, 10.29; S, 11.77 実験値:C, 48.36; H, 5.91; N, 10.38; S, 11.72。
【００４６】５）Ｒ1＝（４−ジフェニルメトキシカル
ボニル−３−セフェム）−７−イル、 Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ｔ−ブチル ｍｐ．１６５〜１６６℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3390, 3300, 1795, 1735, 1371,
1145 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.52(s, 9H), 3.41, 3.52
(d, ABq, JAB=20Hz, J1=3.2Hz, J2=5.8Hz), 4.93(d, J=
5.4Hz, 1H), 5.51(dd, J1=5.4Hz, J2=10.6Hz,1H), 6.24
(d, J=10.6Hz, 1H), 6.63(dd, J1=3.2Hz, J2=5.8Hz, 1
H), 6.92(s, 1H), 7.20〜7.50(m, 10H), 7.73(s, 1H) 元素分析（C25H27O7N3S2）計算値:C, 54.67; H, 5.03;
N, 7.65; S, 11.67 実験値:C, 54.68; H, 5.03; N, 7.80; S, 11.55。
ボニル−３−セフェム）−７−イル、 Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ｔ−ブチル ｍｐ．１６５〜１６６℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3390, 3300, 1795, 1735, 1371,
1145 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.52(s, 9H), 3.41, 3.52
(d, ABq, JAB=20Hz, J1=3.2Hz, J2=5.8Hz), 4.93(d, J=
5.4Hz, 1H), 5.51(dd, J1=5.4Hz, J2=10.6Hz,1H), 6.24
(d, J=10.6Hz, 1H), 6.63(dd, J1=3.2Hz, J2=5.8Hz, 1
H), 6.92(s, 1H), 7.20〜7.50(m, 10H), 7.73(s, 1H) 元素分析（C25H27O7N3S2）計算値:C, 54.67; H, 5.03;
N, 7.65; S, 11.67 実験値:C, 54.68; H, 5.03; N, 7.80; S, 11.55。
【００４７】〔１級アルコールを用いる脱水縮合〕実施例１ （アルコールとしてベンジルアルコール、また
はチエニルメチルアルコールを使用）
はチエニルメチルアルコールを使用）
【００４８】
【化３】
【００４９】下記の表３および表４に示す反応条件で、
アルコール（R3OH）を溶媒（テトラヒドロフラン（TH
F）または酢酸エチル（EtOAc））にとかし、トリフェニ
ルホスフィン（ただし、5)においてはトリブチルホスフ
ィン）、オキシカルボニルスルファミド化合物（OCSD =
R4OCONHSO2NH2）、およびアゾジカルボン酸ジメチル
（DMAD）またはアゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）を加
え、撹拌する。反応液に水を加え、溶媒で抽出する。抽
出液を乾燥後、減圧濃縮すると、アルコールが縮合した
スルファミド（Ｒ3で置換されたスルファミド；以下縮
合スルファミドという）を得る。
アルコール（R3OH）を溶媒（テトラヒドロフラン（TH
F）または酢酸エチル（EtOAc））にとかし、トリフェニ
ルホスフィン（ただし、5)においてはトリブチルホスフ
ィン）、オキシカルボニルスルファミド化合物（OCSD =
R4OCONHSO2NH2）、およびアゾジカルボン酸ジメチル
（DMAD）またはアゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）を加
え、撹拌する。反応液に水を加え、溶媒で抽出する。抽
出液を乾燥後、減圧濃縮すると、アルコールが縮合した
スルファミド（Ｒ3で置換されたスルファミド；以下縮
合スルファミドという）を得る。
【００５０】以下に化合物5)を生成する際の縮合反応の
操作について具体的に示す。
操作について具体的に示す。
【００５１】ベンジルアルコール103μｌ（1mM）をTHF
4mlに溶解し、OCSD（Ｒ4＝ｔ−ブチル） 294mg（1.5m
M）を加え、−６０℃に冷却する。ここへ、トリブチル
ホスフィン（(n-Bu)3P） 294μｌ（1.18mM）と、DEAD 1
89μｌ（1.2mM）とを加えた後、温度を徐々に室温まで
上昇させながら２時間攪拌し、更に室温で４０分間攪拌
する。この反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、有
機層を水洗、乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、縮合スル
ファミド210mg（73%）が無色結晶として得られる。
4mlに溶解し、OCSD（Ｒ4＝ｔ−ブチル） 294mg（1.5m
M）を加え、−６０℃に冷却する。ここへ、トリブチル
ホスフィン（(n-Bu)3P） 294μｌ（1.18mM）と、DEAD 1
89μｌ（1.2mM）とを加えた後、温度を徐々に室温まで
上昇させながら２時間攪拌し、更に室温で４０分間攪拌
する。この反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、有
機層を水洗、乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、縮合スル
ファミド210mg（73%）が無色結晶として得られる。
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】上記により得られた生成物の物理定数を以
下に示す。
下に示す。
【００５５】１）Ｒ3＝ベンジル、Ｒ4＝ｔ−ブチル ｍｐ．１３０℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3410, 3325, 1711, 1372, 1147 NMR δ (CDCl3) 200mHz ppm： 1.48(s, 9H), 4.88(s, 2
H), 5.24(s, 2H), 7.21〜7.40(m, 5H) 元素分析（C12H18O4N2S）計算値:C, 50.33; H, 6.33;
N, 9.78; S, 11.20 実験値:C, 50.27; H, 6.36; N, 9.75; S, 11.03。
H), 5.24(s, 2H), 7.21〜7.40(m, 5H) 元素分析（C12H18O4N2S）計算値:C, 50.33; H, 6.33;
N, 9.78; S, 11.20 実験値:C, 50.27; H, 6.36; N, 9.75; S, 11.03。
【００５６】２）Ｒ3＝ベンジル、Ｒ4＝ｐ−ニトロベン
ジル ｍｐ．１２８〜１２９℃ IR ν (Nujol) cm-1：3374, 3280, 1711, 1351, 1161 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：4.86(s, 2H), 5.37(s,
2H), 7.20〜7.40(m,5H), 7.53(d, J=8.6Hz, 2H), 7.96
(s, 2H), 8.19(d, J=8.6Hz, 2H) 元素分析（C15H15O6N3S）計算値:C, 49.31; H, 4.14;
N, 11.50; S, 8.77 実験値:C, 49.34; H, 4.23; N, 11.59; S, 8.59。
ジル ｍｐ．１２８〜１２９℃ IR ν (Nujol) cm-1：3374, 3280, 1711, 1351, 1161 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：4.86(s, 2H), 5.37(s,
2H), 7.20〜7.40(m,5H), 7.53(d, J=8.6Hz, 2H), 7.96
(s, 2H), 8.19(d, J=8.6Hz, 2H) 元素分析（C15H15O6N3S）計算値:C, 49.31; H, 4.14;
N, 11.50; S, 8.77 実験値:C, 49.34; H, 4.23; N, 11.59; S, 8.59。
【００５７】３）Ｒ3＝ベンジル、Ｒ4＝アリル ｍｐ．５１〜５２℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3420, 3320, 1716, 1392, 1182 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：4.73(d, J=7.4Hz, 2H),
4.94(s, 2H), 5.26〜5.37(m, 4H), 5.81〜6.01(m, 1H),
7.26〜7.40(m, 5H) 質量分析（SIMS）m-NBA m/z：〔M+H〕+ 271。
4.94(s, 2H), 5.26〜5.37(m, 4H), 5.81〜6.01(m, 1H),
7.26〜7.40(m, 5H) 質量分析（SIMS）m-NBA m/z：〔M+H〕+ 271。
【００５８】４）Ｒ3＝２−チエニルメチル、Ｒ4＝ｔ−
ブチル ｍｐ．１１１〜１１２℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3412, 3315, 1713, 1392, 1148 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.57(s, 9H), 5.03(s, 2
H), 5.14(brs, 2H), 6.97(dd, J1=3.6Hz, J2=5.0Hz, 1
H), 7.11(dd, J1=1.2Hz, J2=3.6Hz, 1H), 7.26(dd, J1=
1.2Hz, J2=4.8Hz, 1H) 元素分析（C10H16N4O2S2）計算値:C, 41.08; H, 5.52;
N, 9.58; S, 21.93 実験値:C, 40.90; H, 5.59; N, 9.62; S, 21.74。
ブチル ｍｐ．１１１〜１１２℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3412, 3315, 1713, 1392, 1148 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.57(s, 9H), 5.03(s, 2
H), 5.14(brs, 2H), 6.97(dd, J1=3.6Hz, J2=5.0Hz, 1
H), 7.11(dd, J1=1.2Hz, J2=3.6Hz, 1H), 7.26(dd, J1=
1.2Hz, J2=4.8Hz, 1H) 元素分析（C10H16N4O2S2）計算値:C, 41.08; H, 5.52;
N, 9.58; S, 21.93 実験値:C, 40.90; H, 5.59; N, 9.62; S, 21.74。
【００５９】５）Ｒ3＝ベンジル、Ｒ4＝ｔ−ブチル 得られた生成物の物理定数は、上記本実施例１）と同様
である。
である。
【００６０】実施例２（アルコールとしてピロリジンメ
タノールを使用）
タノールを使用）
【００６１】
【化４】
【００６２】下記の表５に示す反応条件で、ピロリジン
メタノール（R3OH）を溶媒（テトラヒドロフラン（TH
F）、ベンゼン（Bz）、酢酸エチル（EtOAc）、またはト
ルエン（To））にとかし、トリフェニルホスフィン（PP
h3）、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）またはアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル（DIPAD）、およびオキシカ
ルボニルスルファミド化合物（OCSD = R4OCONHSO2NH2）
を加え、撹拌する。反応液を減圧濃縮すると、縮合スル
ファミドが得られる。
メタノール（R3OH）を溶媒（テトラヒドロフラン（TH
F）、ベンゼン（Bz）、酢酸エチル（EtOAc）、またはト
ルエン（To））にとかし、トリフェニルホスフィン（PP
h3）、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）またはアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル（DIPAD）、およびオキシカ
ルボニルスルファミド化合物（OCSD = R4OCONHSO2NH2）
を加え、撹拌する。反応液を減圧濃縮すると、縮合スル
ファミドが得られる。
【００６３】
【表５】
【００６４】上記により得られた生成物の物理定数を以
下に示す。
下に示す。
【００６５】１）Ｒ3＝（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセチル
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル IR ν (CHCl3) cm-1：3360, 3200, 1710, 1688 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.43(s, 9H), 1.53(s, 9
H), 2.34(s, 3H), 2.5(m, 1H), 3.15(dd, J=12.2Hz, J=
6.2Hz, 1H), 3.58(dd, J=14.8Hz, J=3.2Hz, 1H), 3.8〜
4.1(m, 2H), 4.16(dd, J=12.2Hz, J=7.8Hz, 1H), 4.4〜
4.7(m, 1H), 6.11(s, 2H)。
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル IR ν (CHCl3) cm-1：3360, 3200, 1710, 1688 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.43(s, 9H), 1.53(s, 9
H), 2.34(s, 3H), 2.5(m, 1H), 3.15(dd, J=12.2Hz, J=
6.2Hz, 1H), 3.58(dd, J=14.8Hz, J=3.2Hz, 1H), 3.8〜
4.1(m, 2H), 4.16(dd, J=12.2Hz, J=7.8Hz, 1H), 4.4〜
4.7(m, 1H), 6.11(s, 2H)。
【００６６】２）Ｒ3＝（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル IR ν (KBr) cm-1：3420, 3320, 1706, 1686, 1666 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.41(s, 9H), 1.55(s, 9
H), 1.9〜2.0(m, 2H),2.35(s, 3H), 3.32(dd, J=11.4H
z, J=8.2Hz, 1H), 3.6〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.1(m, 1H),
4.5(m, 1H), 6.15(s, 2H)。
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル IR ν (KBr) cm-1：3420, 3320, 1706, 1686, 1666 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.41(s, 9H), 1.55(s, 9
H), 1.9〜2.0(m, 2H),2.35(s, 3H), 3.32(dd, J=11.4H
z, J=8.2Hz, 1H), 3.6〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.1(m, 1H),
4.5(m, 1H), 6.15(s, 2H)。
【００６７】３）Ｒ3＝（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチル
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル IR ν (KBr) cm-1：3420, 3320, 1706, 1686, 1666 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.41(s, 9H), 1.55(s, 9
H), 1.9〜2.0(m, 2H),2.35(s, 3H), 3.32(dd, J=11.4H
z, J=8.2Hz, 1H), 3.6〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.1(m, 1H),
4.5(m, 1H), 6.15(s, 2H)。
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル IR ν (KBr) cm-1：3420, 3320, 1706, 1686, 1666 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.41(s, 9H), 1.55(s, 9
H), 1.9〜2.0(m, 2H),2.35(s, 3H), 3.32(dd, J=11.4H
z, J=8.2Hz, 1H), 3.6〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.1(m, 1H),
4.5(m, 1H), 6.15(s, 2H)。
【００６８】４）Ｒ3＝（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル ｍｐ．１３６〜１４０℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3380, 3220, 1707, 1696 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.42(s, 9H), 1.53(s, 9
H), 2.34(s, 3H), 2.4〜2.7(m, 1H), 3.1〜3.2(m, 1H),
3.5〜4.22(m, 4H), 4.5〜4.65(m, 1H), 6.10(s, 2H) 元素分析（C17H31N3O7S2）計算値：C, 45.01; H, 6.89;
N, 9.26; S, 14.14 実験値：C, 44.94; H, 6.76; N, 9.22; S, 13.88。
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル ｍｐ．１３６〜１４０℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3380, 3220, 1707, 1696 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.42(s, 9H), 1.53(s, 9
H), 2.34(s, 3H), 2.4〜2.7(m, 1H), 3.1〜3.2(m, 1H),
3.5〜4.22(m, 4H), 4.5〜4.65(m, 1H), 6.10(s, 2H) 元素分析（C17H31N3O7S2）計算値：C, 45.01; H, 6.89;
N, 9.26; S, 14.14 実験値：C, 44.94; H, 6.76; N, 9.22; S, 13.88。
【００６９】５）Ｒ3＝（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｐ−ニトロベンジル IR ν (CHCl3) cm-1：3370, 3200, 1720, 1686, 1349,
1157 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.41(s, 9H), 2.31(s, 3
H), 1.40〜2.65(m, 2H) , 2.90〜4.15(m, 5H), 4.40〜4.60(m, 1H), 5.31(dd, J
1=15.2Hz, J2=13.2Hz, 2H), 6.11(s, 2H), 7.57(d, J=
8.6Hz, 2H), 8.26(d, J=8.6Hz, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 533。
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝ｐ−ニトロベンジル IR ν (CHCl3) cm-1：3370, 3200, 1720, 1686, 1349,
1157 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.41(s, 9H), 2.31(s, 3
H), 1.40〜2.65(m, 2H) , 2.90〜4.15(m, 5H), 4.40〜4.60(m, 1H), 5.31(dd, J
1=15.2Hz, J2=13.2Hz, 2H), 6.11(s, 2H), 7.57(d, J=
8.6Hz, 2H), 8.26(d, J=8.6Hz, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 533。
【００７０】６）Ｒ3＝（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝アリル IR ν (CHCl3) cm-1：3370, 3250, 1717, 1682, 1394,
1162 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.42(s, 9H), 1.2〜1.6 &
2.5〜2.7(m, 2H), 3.07〜4.15(m, 5H), 4.4〜4.6(m, 1
H), 4.62〜4.71(m, 2H), 5.28〜5.44(m, 2H),5.81〜6.0
5(m, 1H), 6.12(brs, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 438。
チオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルメチル、Ｒ4＝アリル IR ν (CHCl3) cm-1：3370, 3250, 1717, 1682, 1394,
1162 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.42(s, 9H), 1.2〜1.6 &
2.5〜2.7(m, 2H), 3.07〜4.15(m, 5H), 4.4〜4.6(m, 1
H), 4.62〜4.71(m, 2H), 5.28〜5.44(m, 2H),5.81〜6.0
5(m, 1H), 6.12(brs, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 438。
【００７１】７）Ｒ3＝（２Ｓ,４Ｓ）−４−アセチルチ
オ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−イル
メチル、Ｒ4＝アリル NMR δ(CDCl3)2OOMHz ppm： 1.5-1.7(m, 1H), 2.35(s,
3H), 2.5-2.7(m, 1H),3.19(dd, J=6.3 & 11.5Hz, 1H),
3.68(dd, J=3.8 & 14.5Hz, 1H), 3.9-4.3(m, 3H), 4.3-
4.7(m, 5H), 5.2-5.4(m, 4H), 5.8-6.1(m, 4H)。
オ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−イル
メチル、Ｒ4＝アリル NMR δ(CDCl3)2OOMHz ppm： 1.5-1.7(m, 1H), 2.35(s,
3H), 2.5-2.7(m, 1H),3.19(dd, J=6.3 & 11.5Hz, 1H),
3.68(dd, J=3.8 & 14.5Hz, 1H), 3.9-4.3(m, 3H), 4.3-
4.7(m, 5H), 5.2-5.4(m, 4H), 5.8-6.1(m, 4H)。
【００７２】８）Ｒ3＝（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｐ−メト
キシベンジルメルカプト−２−オキソピロリジン−５−
イルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル ｍｐ．１３２〜１３４℃ IR ν (KBr) cm-1：3370, 3345, 3245, 2900, 1695, 16
80, 1608 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：1.5〜1.7(m, 1H), 2.4
5〜２．６５（ｍ， １Ｈ）， ２．８〜３．１（ｍ，
２Ｈ）， ３．２〜3.35(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.5〜
3.7(m, 1H), 3.81, 3.96(ABq, J=12.7Hz, 2H), 6.61(s,
2H), 6.68(t, J=6.6Hz, 1H), 6.88, 7.25(2d, J=6.6H
z, 2H×2), 7.88(s, 1H) 元素分析（C13H19N3O4S2）計算値:C, 45.20; H, 5.54;
N, 12.16; S, 18.56 実験値:C, 44.97; H, 5.52; N, 12.10; S, 18.34。
キシベンジルメルカプト−２−オキソピロリジン−５−
イルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチル ｍｐ．１３２〜１３４℃ IR ν (KBr) cm-1：3370, 3345, 3245, 2900, 1695, 16
80, 1608 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：1.5〜1.7(m, 1H), 2.4
5〜２．６５（ｍ， １Ｈ）， ２．８〜３．１（ｍ，
２Ｈ）， ３．２〜3.35(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.5〜
3.7(m, 1H), 3.81, 3.96(ABq, J=12.7Hz, 2H), 6.61(s,
2H), 6.68(t, J=6.6Hz, 1H), 6.88, 7.25(2d, J=6.6H
z, 2H×2), 7.88(s, 1H) 元素分析（C13H19N3O4S2）計算値:C, 45.20; H, 5.54;
N, 12.16; S, 18.56 実験値:C, 44.97; H, 5.52; N, 12.10; S, 18.34。
【００７３】９）Ｒ3＝（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチルｍｐ.１４７〜１
４９℃ IR (CHCl3) ν cm-1：3370, 3210, 1710, 1680 NMR δ (CDCl3) 2OOMHz ppm ： 1.44(s, 9H), 1.53(s,
9H), 1.82〜2.43(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.4〜4.05(m,
4H), 4.55〜5.25(m, 2H), 6.04(s, 2H) 元素分析（C16H31N3O9S2）計算値:C, 40.58; H, 6.60;
N, 8.87; S, 13.54 実験値:C, 40.79; H, 6.55; N, 8.68; S, 13.32。
ルホニルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル、Ｒ4＝ｔ−ブチルｍｐ.１４７〜１
４９℃ IR (CHCl3) ν cm-1：3370, 3210, 1710, 1680 NMR δ (CDCl3) 2OOMHz ppm ： 1.44(s, 9H), 1.53(s,
9H), 1.82〜2.43(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.4〜4.05(m,
4H), 4.55〜5.25(m, 2H), 6.04(s, 2H) 元素分析（C16H31N3O9S2）計算値:C, 40.58; H, 6.60;
N, 8.87; S, 13.54 実験値:C, 40.79; H, 6.55; N, 8.68; S, 13.32。
【００７４】実施例３（アルコールとしてベータラクタ
ムアルコールまたはチエニルメチルアルコールを使用）
ムアルコールまたはチエニルメチルアルコールを使用）
【００７５】
【化５】
【００７６】下記の表６に示す反応条件で、アルコール
（R3OH）をテトラヒドロフラン（THF）にとかし、トリ
フェニルホスフィン（PPh3）、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（DEAD）およびオキシカルボニルスルファミド化合物
（OCSD = t-BuOCONHSO2NR1R2）を加え、撹拌する。反応
液を減圧濃縮すると、縮合スルファミドが得られる。
（R3OH）をテトラヒドロフラン（THF）にとかし、トリ
フェニルホスフィン（PPh3）、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（DEAD）およびオキシカルボニルスルファミド化合物
（OCSD = t-BuOCONHSO2NR1R2）を加え、撹拌する。反応
液を減圧濃縮すると、縮合スルファミドが得られる。
【００７７】
【表６】
【００７８】上記により得られた生成物の物理定数を以
下に示す。
下に示す。
【００７９】１）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝（（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ）−３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル−１−メチル−６−〔（Ｒ）−１−トリエチルシリル
オキシエチル〕−カルバ−２−ペネム）−２−イルメチ
ル IR ν (CHCl3) cm-1：3420, 3320, 1771, 1713, 1385,
1145 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：0.58(q, J=7.4Hz, 6H),
0.93(t, J=7.4Hz, 9H),1.18(d, J=7.4Hz, 3H), 1.25(d,
J=6.2Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 3.17(dq, J1=9.8Hz, J2=
7.4Hz, 1H), 3.19(dd, J1=6.2Hz, J2=2.8Hz, 1H), 3.80
(s, 3H), 4.14(dd, J1=2.8Hz, J2=9.8Hz, 1H), 4.23(d
q, J1=6.2Hz, J2=6.2Hz, 1H), 5.20 & 4.58(ABq, JAB=1
3.2Hz, 2H), 5.19(dd, J1=12.2Hz, J2=15.6Hz, 2H), 6.
88(d, J=8.6Hz, 2H), 7.37(d, J=8.6Hz, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 654。
Ｒ，６Ｓ）−３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル−１−メチル−６−〔（Ｒ）−１−トリエチルシリル
オキシエチル〕−カルバ−２−ペネム）−２−イルメチ
ル IR ν (CHCl3) cm-1：3420, 3320, 1771, 1713, 1385,
1145 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：0.58(q, J=7.4Hz, 6H),
0.93(t, J=7.4Hz, 9H),1.18(d, J=7.4Hz, 3H), 1.25(d,
J=6.2Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 3.17(dq, J1=9.8Hz, J2=
7.4Hz, 1H), 3.19(dd, J1=6.2Hz, J2=2.8Hz, 1H), 3.80
(s, 3H), 4.14(dd, J1=2.8Hz, J2=9.8Hz, 1H), 4.23(d
q, J1=6.2Hz, J2=6.2Hz, 1H), 5.20 & 4.58(ABq, JAB=1
3.2Hz, 2H), 5.19(dd, J1=12.2Hz, J2=15.6Hz, 2H), 6.
88(d, J=8.6Hz, 2H), 7.37(d, J=8.6Hz, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 654。
【００８０】２）Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝
（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−１−メチル−６−〔（Ｒ）−１−トリ
エチルシリルオキシエチル〕−カルバ−２−ペネム）−
２−イルメチル NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：0.58(q, J=7.4Hz, 6H),
0.94(t, J=7.4Hz, 9H),0.98(d, J=7.4Hz, 3H), 1.21(d,
J=6.2Hz, 3H), 1.43(d, J=8.2Hz, 9H), 2.62(dq, J1=
7.4Hz, J2=9.4Hz, 1H), 3.09(dd, J1=5.8Hz, J2=2.8Hz,
1H), 3.80(s, 3H), 3.86(dd, J1=9.4Hz, J2=2.8Hz, 1
H), 4.19(dq, J1=6.2Hz, J2=5.8Hz, 1H),4.97 & 4.35(A
Bq, JAB=17.0Hz, 2H), 5.15(dd, J1=15.6Hz, J2=12.2H
z, 2H), 6.86(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14〜7.42(m, 7H)。
（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−１−メチル−６−〔（Ｒ）−１−トリ
エチルシリルオキシエチル〕−カルバ−２−ペネム）−
２−イルメチル NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：0.58(q, J=7.4Hz, 6H),
0.94(t, J=7.4Hz, 9H),0.98(d, J=7.4Hz, 3H), 1.21(d,
J=6.2Hz, 3H), 1.43(d, J=8.2Hz, 9H), 2.62(dq, J1=
7.4Hz, J2=9.4Hz, 1H), 3.09(dd, J1=5.8Hz, J2=2.8Hz,
1H), 3.80(s, 3H), 3.86(dd, J1=9.4Hz, J2=2.8Hz, 1
H), 4.19(dq, J1=6.2Hz, J2=5.8Hz, 1H),4.97 & 4.35(A
Bq, JAB=17.0Hz, 2H), 5.15(dd, J1=15.6Hz, J2=12.2H
z, 2H), 6.86(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14〜7.42(m, 7H)。
【００８１】３）Ｒ1＝（４−ジフェニルメトキシカル
ボニル−３−セフェム）−７−イル、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝２
−チエニルメチル IR ν (CHCl3) cm-1：3330, 1796, 1726, 1372, 1150 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.61(s, 9H), 3.40, 3.52
(d. ABq, 2H, JAB=19.4Hz, J1=2.8Hz, J2=6.0Hz), 4.58
(d, J=5.2Hz, 1H), 4.91(dd, J1=5.2Hz, J2=9.4Hz, 1
H), 5.03(s, 2H), 5.99(d, J=9.4Hz, 1H), 6.64(dd, J1
=2.8Hz, J2=6.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.90〜7.50(m,
13H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 642。
ボニル−３−セフェム）−７−イル、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝２
−チエニルメチル IR ν (CHCl3) cm-1：3330, 1796, 1726, 1372, 1150 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.61(s, 9H), 3.40, 3.52
(d. ABq, 2H, JAB=19.4Hz, J1=2.8Hz, J2=6.0Hz), 4.58
(d, J=5.2Hz, 1H), 4.91(dd, J1=5.2Hz, J2=9.4Hz, 1
H), 5.03(s, 2H), 5.99(d, J=9.4Hz, 1H), 6.64(dd, J1
=2.8Hz, J2=6.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.90〜7.50(m,
13H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 642。
【００８２】４）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝（４−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−１−オキソ−７−（２−
チエニルアセトアミド）−３−セフェム）−３−イルメ
チル（縮合反応後、２位の二重結合を３位に移すため、
酸化により１−オキシドに変換した後、物理定数を測定
した。酸化反応の条件は、後述の参考例１４に示す。） ｍｐ．１３８〜１４２℃ IR ν (Nujol) cm-1：3360, 3270, 1786, 1725, 1350,
1152 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：1.41(s, 9H), 3.75 &
3.83(ABq, JAB=18.8Hz, 2H), 3.91 & 3.83(ABq, JAB=1
5.4Hz, 2H), 4.86 & 4.52(ABq, JAB=17.2Hz, 2H), 4.96
(d, J=4.6Hz, 1H), 5.44(dd, J1=14.4Hz, J2=16.0Hz, 2
H), 5.93(dd, J1=4.6Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.94〜6.99
(m, 2H), 7.38(dd, J1=2.4Hz, J2=4.4Hz, 1H), 7.70(s,
2H), 7.72(d, J=8.6Hz, 2H), 8.25(d, J=8.6Hz, 2H),
8.47(d, J=8.2Hz, 1H)。
ロベンジルオキシカルボニル−１−オキソ−７−（２−
チエニルアセトアミド）−３−セフェム）−３−イルメ
チル（縮合反応後、２位の二重結合を３位に移すため、
酸化により１−オキシドに変換した後、物理定数を測定
した。酸化反応の条件は、後述の参考例１４に示す。） ｍｐ．１３８〜１４２℃ IR ν (Nujol) cm-1：3360, 3270, 1786, 1725, 1350,
1152 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：1.41(s, 9H), 3.75 &
3.83(ABq, JAB=18.8Hz, 2H), 3.91 & 3.83(ABq, JAB=1
5.4Hz, 2H), 4.86 & 4.52(ABq, JAB=17.2Hz, 2H), 4.96
(d, J=4.6Hz, 1H), 5.44(dd, J1=14.4Hz, J2=16.0Hz, 2
H), 5.93(dd, J1=4.6Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.94〜6.99
(m, 2H), 7.38(dd, J1=2.4Hz, J2=4.4Hz, 1H), 7.70(s,
2H), 7.72(d, J=8.6Hz, 2H), 8.25(d, J=8.6Hz, 2H),
8.47(d, J=8.2Hz, 1H)。
【００８３】〔２級アルコールを用いる脱水縮合〕実施例４ （アルコールとしてピロリジノールを使用）
【００８４】
【化６】
【００８５】下記の表７および８に示す反応条件で、ピ
ロリジノールを溶媒（テトラヒドロフラン（THF）また
は酢酸エチル（EtOAc））にとかし、トリフェニルホス
フィン（PPh3）、アゾジカルボン酸ジメチル（DMAD）ま
たはアゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）、およびオキシ
カルボニルスルファミド化合物（OCSD = R4OCONHSO2NR1
R2）を加え、撹拌する。反応液を減圧濃縮すると、ピロ
リジン環４位の立体配位が原料とは逆転した構造の縮合
スルファミドが得られる。
ロリジノールを溶媒（テトラヒドロフラン（THF）また
は酢酸エチル（EtOAc））にとかし、トリフェニルホス
フィン（PPh3）、アゾジカルボン酸ジメチル（DMAD）ま
たはアゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）、およびオキシ
カルボニルスルファミド化合物（OCSD = R4OCONHSO2NR1
R2）を加え、撹拌する。反応液を減圧濃縮すると、ピロ
リジン環４位の立体配位が原料とは逆転した構造の縮合
スルファミドが得られる。
【００８６】
【表７】
【００８７】
【表８】
【００８８】上記により得られた生成物の物理定数を以
下に示す。
下に示す。
【００８９】１）Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）−２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イ
ル、Ｒ4＝ｔ−ブチル IR ν (CHCl3) cm-1：3340, 1745, 1702, 1361, 1144 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.55(s, 9H), 1.81〜2.39
(m, 2H), 3.00〜3.40(m, 2H), 3.48 & 3.71(2s, 3H),
3.79 & 3.84(2s, 3H), 4.06〜4.20(m, 1H), 4.45 〜4.7
0(m, 1H), 4.85〜5.14(m, 2H), 6.80〜6.95(m, 2H), 7.
20〜7.44(m, 7H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 564。
Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）−２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イ
ル、Ｒ4＝ｔ−ブチル IR ν (CHCl3) cm-1：3340, 1745, 1702, 1361, 1144 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.55(s, 9H), 1.81〜2.39
(m, 2H), 3.00〜3.40(m, 2H), 3.48 & 3.71(2s, 3H),
3.79 & 3.84(2s, 3H), 4.06〜4.20(m, 1H), 4.45 〜4.7
0(m, 1H), 4.85〜5.14(m, 2H), 6.80〜6.95(m, 2H), 7.
20〜7.44(m, 7H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 564。
【００９０】２）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝（２Ｓ，４Ｓ）
−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
トキシカルボニルピロリジン−４−イル、Ｒ4＝ｔ−ブ
チル IR ν (CHCl3) cm-1：3400, 1737, 1700, 1353, 1170 NMR δ (CDCl3) 200 MHz ppm：1.43(s, 9H), 1.80〜2.5
6(m, 2H), 3.40〜4.85(m, 8H), 4.21〜4.45(m, 2H), 4.
92〜5.20(m, 2H), 5.20〜5.50(brs, 2H), 6.82〜6.95
(m, 2H), 7.20〜7.36(m, 2H)。
−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
トキシカルボニルピロリジン−４−イル、Ｒ4＝ｔ−ブ
チル IR ν (CHCl3) cm-1：3400, 1737, 1700, 1353, 1170 NMR δ (CDCl3) 200 MHz ppm：1.43(s, 9H), 1.80〜2.5
6(m, 2H), 3.40〜4.85(m, 8H), 4.21〜4.45(m, 2H), 4.
92〜5.20(m, 2H), 5.20〜5.50(brs, 2H), 6.82〜6.95
(m, 2H), 7.20〜7.36(m, 2H)。
【００９１】３）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝（２Ｓ，４Ｓ）
−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
トキシカルボニルピロリジン−４−イル、Ｒ4＝ｐ−ニ
トロベンジル IR ν (CHCl3) cm-1：3420, 1727, 1348, 1221 NMR δ (CDCl3) 200 MHz ppm：1.94〜2.60(m, 2H), 3.5
0〜3.85(m, 8H), 4.30 〜4.50(m, 2H), 4.92〜5.21(m, 4H), 6.80〜6.92(m, 2
H), 7.20〜7.34(m, 2H),7.49(d, J=8.6Hz, 2H), 8.21
(d, J=8.6Hz, 2H)。
−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
トキシカルボニルピロリジン−４−イル、Ｒ4＝ｐ−ニ
トロベンジル IR ν (CHCl3) cm-1：3420, 1727, 1348, 1221 NMR δ (CDCl3) 200 MHz ppm：1.94〜2.60(m, 2H), 3.5
0〜3.85(m, 8H), 4.30 〜4.50(m, 2H), 4.92〜5.21(m, 4H), 6.80〜6.92(m, 2
H), 7.20〜7.34(m, 2H),7.49(d, J=8.6Hz, 2H), 8.21
(d, J=8.6Hz, 2H)。
【００９２】４）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝（２Ｒ，４Ｓ）
−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
トキシカルボニルピロリジン−４−イル、Ｒ4＝ｐ−ニ
トロベンジル IR ν (CHCl3) cm-1：3424, 1701, 1610, 1347, 1122 NMR δ (CDCl3) 200 MHz ppm：2.15〜2.4(m, 2H), 3.3
〜3.6(m, 1H), 3.57, 3.76(2×s, 3H), 3.80(s, 3H),
3.7〜3.95(m, 1H), 4.25〜4.5(m, 2H), 4.9〜5.3(m, 5
H), 6.8〜8.25(m, 8H)。
−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
トキシカルボニルピロリジン−４−イル、Ｒ4＝ｐ−ニ
トロベンジル IR ν (CHCl3) cm-1：3424, 1701, 1610, 1347, 1122 NMR δ (CDCl3) 200 MHz ppm：2.15〜2.4(m, 2H), 3.3
〜3.6(m, 1H), 3.57, 3.76(2×s, 3H), 3.80(s, 3H),
3.7〜3.95(m, 1H), 4.25〜4.5(m, 2H), 4.9〜5.3(m, 5
H), 6.8〜8.25(m, 8H)。
【００９３】実施例５（アルコールとしてシクロヘキサ
ノールを使用）
ノールを使用）
【００９４】
【化７】
【００９５】下記の表９に示す反応条件で、シクロヘキ
サノールをテトラヒドロフラン（THF）にとかし、トリ
フェニルホスフィン（PPh3）、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（DEAD）およびオキシカルボニルスルファミド化合物
（OCSD = t-BuOCONHSO2NR1R2）を加え、撹拌する。反応
液を減圧濃縮すると、縮合スルファミドが得られる。
サノールをテトラヒドロフラン（THF）にとかし、トリ
フェニルホスフィン（PPh3）、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（DEAD）およびオキシカルボニルスルファミド化合物
（OCSD = t-BuOCONHSO2NR1R2）を加え、撹拌する。反応
液を減圧濃縮すると、縮合スルファミドが得られる。
【００９６】
【表９】
【００９７】上記により得られた生成物の物理定数を以
下に示す。
下に示す。
【００９８】１）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ ｍｐ．７９〜８０℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3410, 3310, 1701, 1372, 1148 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：0.99〜2.16(m, 10H), 1.5
6(s, 9H), 4.15(tt, J1=12Hz, J2=3.6Hz, 1H), 5.33(s,
2H)。
6(s, 9H), 4.15(tt, J1=12Hz, J2=3.6Hz, 1H), 5.33(s,
2H)。
【００９９】２）Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝Ｈ ｍｐ．１３７〜１３９℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3320, 1702, 1369, 1147 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：0.8〜1.87(m, 10H), 1.55
(s, 9H), 3.84(tt, J1=12.0Hz, J2=3.6Hz, 1H), 7.18〜
7.40(m, 5H) 元素分析（C17H26N4O4S2）計算値：C, 57.60; H, 7.39;
N, 7.90; S, 9.04 実験値：C, 57.78; H, 7.42; N, 7.94; S, 8.95。
(s, 9H), 3.84(tt, J1=12.0Hz, J2=3.6Hz, 1H), 7.18〜
7.40(m, 5H) 元素分析（C17H26N4O4S2）計算値：C, 57.60; H, 7.39;
N, 7.90; S, 9.04 実験値：C, 57.78; H, 7.42; N, 7.94; S, 8.95。
【０１００】〔参考例〕参考例１ 〔CF3COOHによる脱保護〕 実施例１の１）で得られたｔ−ブトキシカルボニル保護
基を有する縮合スルファミドを、ジクロルメタン１５容
量とアニソール１５容量の混液に溶解し、氷冷下でトリ
フルオロ酢酸１５容量を加え、５０分間撹拌後、冷却浴
を外して１時間撹拌する。反応液を濃縮し残渣をエーテ
ル−石油エーテル（１：６）の混液から結晶化すると、
ベンジルスルファミドの無色結晶が得られる。収率：９
０％。
基を有する縮合スルファミドを、ジクロルメタン１５容
量とアニソール１５容量の混液に溶解し、氷冷下でトリ
フルオロ酢酸１５容量を加え、５０分間撹拌後、冷却浴
を外して１時間撹拌する。反応液を濃縮し残渣をエーテ
ル−石油エーテル（１：６）の混液から結晶化すると、
ベンジルスルファミドの無色結晶が得られる。収率：９
０％。
【０１０１】ｍｐ．１０７〜１０８℃ IR ν (Nujol) cm-1：3330, 3260, 1336, 1151 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：4.07(d, J=6.4Hz, 2
H), 6.64(s, 2H), 7.09(t, J=6.4Hz, 1H), 7.20〜7.40
(m, 5H) 元素分析（C7H10O2N2S）計算値：C, 45.14; H, 5.41;
N, 15.04; S, 17.22 実験値：C, 45.04; H, 5.42; N, 15.12; S, 17.10。
H), 6.64(s, 2H), 7.09(t, J=6.4Hz, 1H), 7.20〜7.40
(m, 5H) 元素分析（C7H10O2N2S）計算値：C, 45.14; H, 5.41;
N, 15.04; S, 17.22 実験値：C, 45.04; H, 5.42; N, 15.12; S, 17.10。
【０１０２】参考例２〔CF3COOHによる脱保護〕 実施例２の８）で得られたｔ−ブトキシカルボニル保護
基を有する縮合スルファミドに、アニソール３容量とト
リフルオロ酢酸５容量を加え、室温で３０分間撹拌後、
減圧濃縮する。残渣をジクロルメタンで結晶化すると、
（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｐ−メトキシベンジルメルカプト
−５−スルファミドメチル−２−ピロリドンが得られ
る。無色結晶。収率：６８％。
基を有する縮合スルファミドに、アニソール３容量とト
リフルオロ酢酸５容量を加え、室温で３０分間撹拌後、
減圧濃縮する。残渣をジクロルメタンで結晶化すると、
（３Ｓ，５Ｓ）−３−ｐ−メトキシベンジルメルカプト
−５−スルファミドメチル−２−ピロリドンが得られ
る。無色結晶。収率：６８％。
【０１０３】ｍｐ．１３２〜１３４℃ IR ν (KBr) cm-1：3370, 3345, 3245, 2900, 1695, 16
80, 1608 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：1.5〜1.7(m, 1H), 2.4
5〜2.65(m, 1H), 2.8〜3.1(m, 2H), 3.2〜3.35(m, 1H),
3.35(s, 3H), 3.5〜3.7(m, 1H), 3.81, 3.96(ABq, J=1
2.7Hz, 2H), 6.61(s, 2H), 6.68(t, J=6.6Hz, 1H), 6.8
8, 7.25(2d, J=6.6Hz, 2H×2), 7.88(s, 1H) 元素分析（C13H19N3O4S2）計算値:C, 45.20; H, 5.54;
N, 12.16; S, 18.56 実験値:C, 44.97; H, 5.52; N, 12.10; S, 18.34。
80, 1608 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm：1.5〜1.7(m, 1H), 2.4
5〜2.65(m, 1H), 2.8〜3.1(m, 2H), 3.2〜3.35(m, 1H),
3.35(s, 3H), 3.5〜3.7(m, 1H), 3.81, 3.96(ABq, J=1
2.7Hz, 2H), 6.61(s, 2H), 6.68(t, J=6.6Hz, 1H), 6.8
8, 7.25(2d, J=6.6Hz, 2H×2), 7.88(s, 1H) 元素分析（C13H19N3O4S2）計算値:C, 45.20; H, 5.54;
N, 12.16; S, 18.56 実験値:C, 44.97; H, 5.52; N, 12.10; S, 18.34。
【０１０４】参考例３〔CF3COOHによる脱保護〕 実施例３の３）で得られたｔ−ブトキシカルボニルおよ
びジフェニルメチル保護基を有する縮合スルファミド
を、ジクロルメタン６容量とアニソール６容量の混液に
とかし、氷冷下、トリフルオロ酢酸６容量を加え、室温
で９０分間撹拌する。反応液にエーテルと石油エーテル
を加え、析出する結晶を濾取すると、７−〔Ｎ−（２−
チエニルメチル）スルファモイルアミノ〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の淡黄色粉末が得られる。収率：５
６％。
びジフェニルメチル保護基を有する縮合スルファミド
を、ジクロルメタン６容量とアニソール６容量の混液に
とかし、氷冷下、トリフルオロ酢酸６容量を加え、室温
で９０分間撹拌する。反応液にエーテルと石油エーテル
を加え、析出する結晶を濾取すると、７−〔Ｎ−（２−
チエニルメチル）スルファモイルアミノ〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の淡黄色粉末が得られる。収率：５
６％。
【０１０５】ｍｐ．６２〜６３℃ IR ν (KBr) cm-1：3250, 1770, 1715, 1337, 1145 NMR δ (CD3OD) 200MHz ppm：3.68 & 3.52 (ABX of AB
q), (2H, JAB=19.2Hz,JAX=2.8Hz, JBX=5.8Hz), 4.41(d
d, J1=15.2Hz, J2=17.4Hz, 2H), 5.04(d, J=4.8Hz, 1
H), 5.31(d, J=4.8Hz, 1H), 6.62(dd, J1=2.8Hz, J2=5.
8Hz, 1H), 6.95(dd, J1=5.0Hz, J2=3.4Hz, 1H), 7.07(d
d, J1=3.4Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.32(dd, J1=1.2Hz, J2=
5.0Hz, 1H) UV λ(MeOH) nm：235.6 (ε11000) MIC μg/ml：黄色ブドウ球菌JC-1株 6.3; S. epidermid
is 3.1。
q), (2H, JAB=19.2Hz,JAX=2.8Hz, JBX=5.8Hz), 4.41(d
d, J1=15.2Hz, J2=17.4Hz, 2H), 5.04(d, J=4.8Hz, 1
H), 5.31(d, J=4.8Hz, 1H), 6.62(dd, J1=2.8Hz, J2=5.
8Hz, 1H), 6.95(dd, J1=5.0Hz, J2=3.4Hz, 1H), 7.07(d
d, J1=3.4Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.32(dd, J1=1.2Hz, J2=
5.0Hz, 1H) UV λ(MeOH) nm：235.6 (ε11000) MIC μg/ml：黄色ブドウ球菌JC-1株 6.3; S. epidermid
is 3.1。
【０１０６】参考例４〔H2による脱保護〕 実施例１の２）で得られたｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル保護基を有する縮合スルファミドを、テトラヒ
ドロフラン１０容量にとかし、１０％パラジウム−炭素
を０．２重量％加え、水素中で１時間撹拌する。触媒を
濾去した反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル−石油エ
ーテル混液から結晶化すると、参考例１と同一の物理定
数を示すベンジルスルファミドの無色結晶が得られる。
収率：７７％。
ルボニル保護基を有する縮合スルファミドを、テトラヒ
ドロフラン１０容量にとかし、１０％パラジウム−炭素
を０．２重量％加え、水素中で１時間撹拌する。触媒を
濾去した反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル−石油エ
ーテル混液から結晶化すると、参考例１と同一の物理定
数を示すベンジルスルファミドの無色結晶が得られる。
収率：７７％。
【０１０７】参考例５〔H2による脱保護〕 後述の参考例９で得られるｐ−ニトロベンジルエステル
を、参考例４と同様にして、１０％パラジウム−炭素の
存在下に接触還元すると、７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−スルファミドメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸が得られる。参考例９から通算収率２０％。
を、参考例４と同様にして、１０％パラジウム−炭素の
存在下に接触還元すると、７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−スルファミドメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸が得られる。参考例９から通算収率２０％。
【０１０８】IR ν (Nujol) cm-1：1755, 1660, 1340,
1150 NMR δ (D2O) 200MHz ppm：2.76 & 2.96(ABq, JAB=17.6
Hz, 2H), 3.16〜3.32(m, 4H), 4.44(d, J=4.6Hz, 1H),
4.95(d, J=4.6Hz, 1H), 6.34〜6.41(m, 2H), 6.68〜6.7
3(m, 1H) UV λ(H2O) nm：236 (ε12600) MIC μg/ml：溶血性連鎖球菌C-203株 0.1; 肺炎双球菌
Ｉ型 0.2。
1150 NMR δ (D2O) 200MHz ppm：2.76 & 2.96(ABq, JAB=17.6
Hz, 2H), 3.16〜3.32(m, 4H), 4.44(d, J=4.6Hz, 1H),
4.95(d, J=4.6Hz, 1H), 6.34〜6.41(m, 2H), 6.68〜6.7
3(m, 1H) UV λ(H2O) nm：236 (ε12600) MIC μg/ml：溶血性連鎖球菌C-203株 0.1; 肺炎双球菌
Ｉ型 0.2。
【０１０９】参考例６〔パラジウムによる脱保護〕 実施例１の３）で得られたアリルオキシカルボニル保護
基を有する縮合スルファミドを、ベンゼン１０容量にと
かし、トリフェニルホスフィン０．３当量、２−エチル
ヘキサン酸ナトリウム塩の酢酸エチル溶液１．５当量と
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．０２
当量を順次加え、室温で３０分間撹拌する。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣にト
ルエンを加えて結晶化すると、参考例１と同一の物理定
数を示すベンジルスルファミドの淡黄色結晶が得られ
る。収率：６４％。
基を有する縮合スルファミドを、ベンゼン１０容量にと
かし、トリフェニルホスフィン０．３当量、２−エチル
ヘキサン酸ナトリウム塩の酢酸エチル溶液１．５当量と
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．０２
当量を順次加え、室温で３０分間撹拌する。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣にト
ルエンを加えて結晶化すると、参考例１と同一の物理定
数を示すベンジルスルファミドの淡黄色結晶が得られ
る。収率：６４％。
【０１１０】参考例７〔AlCl3による脱保護〕 後述の参考例１３で得られるｐ−メトキシベンジルエス
テルのジクロルメタン７．５容量溶液を塩化アルミニウ
ム６当量をジクロルメタン１５容量とアニソール１５容
量の混液にとかした溶液に、−５５℃で加え、２５分間
撹拌する。反応液を酢酸ナトリウム１８当量の水２１容
量溶液中に注ぐ。水層を分取、ジクロルメタンで洗い、
脱塩後、濃縮すると、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−スルファミド
メチル−１−メチルカルバ−２−ペネム−３−カルボン
酸の無色泡状物が得られる。収率：３２％。
テルのジクロルメタン７．５容量溶液を塩化アルミニウ
ム６当量をジクロルメタン１５容量とアニソール１５容
量の混液にとかした溶液に、−５５℃で加え、２５分間
撹拌する。反応液を酢酸ナトリウム１８当量の水２１容
量溶液中に注ぐ。水層を分取、ジクロルメタンで洗い、
脱塩後、濃縮すると、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−スルファミド
メチル−１−メチルカルバ−２−ペネム−３−カルボン
酸の無色泡状物が得られる。収率：３２％。
【０１１１】IR ν (KBr) cm-1：3300, 1745, 1325, 11
50 NMR δ (D2O) 200MHz ppm：1.14(d, J=7.4Hz, 3H), 1.2
9(d, J=6.2Hz, 3H), 3.34(dq, J1=7.4Hz, J2=9.4Hz, 1
H), 3.44(dd, J1=2.4Hz, J2=6.2Hz, 1H), 4.19(dd, J1=
9.4Hz, J2=2.4Hz, 1H), 4.24(dq, J1=6.2Hz, J2=6.2Hz,
1H), 4.49 & 3.78(ABq, JAB=15.6Hz, 2H) UV λ (H2O) nm：267.4 (ε4500) MIC μg/ml：溶血性連鎖球菌C-203株 0.1; 大腸菌EC-14
株 0.2。
50 NMR δ (D2O) 200MHz ppm：1.14(d, J=7.4Hz, 3H), 1.2
9(d, J=6.2Hz, 3H), 3.34(dq, J1=7.4Hz, J2=9.4Hz, 1
H), 3.44(dd, J1=2.4Hz, J2=6.2Hz, 1H), 4.19(dd, J1=
9.4Hz, J2=2.4Hz, 1H), 4.24(dq, J1=6.2Hz, J2=6.2Hz,
1H), 4.49 & 3.78(ABq, JAB=15.6Hz, 2H) UV λ (H2O) nm：267.4 (ε4500) MIC μg/ml：溶血性連鎖球菌C-203株 0.1; 大腸菌EC-14
株 0.2。
【０１１２】参考例８〔AlCl3による脱保護〕 後述の参考例１２で得られるｐ−メトキシベンジルエス
テルを、参考例７と同様にして、塩化アルミニウムでア
ニソールとジクロルメタンの混液中、脱保護すると、
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−（フェニルスルファモイルアミノ）メチ
ル−１−メチルカルバ−２−ペネム−３−カルボン酸が
得られる。収率：２２％。
テルを、参考例７と同様にして、塩化アルミニウムでア
ニソールとジクロルメタンの混液中、脱保護すると、
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−（フェニルスルファモイルアミノ）メチ
ル−１−メチルカルバ−２−ペネム−３−カルボン酸が
得られる。収率：２２％。
【０１１３】IR ν (KBr) cm-1：1730, 1665, 1405, 11
50 UV λ (MeOH) nm：227.1 (ε8900), 271.4 (ε4200) MIC μg/ml：溶血性連鎖球菌JC-1株 0.2; 肺炎球菌Ｉ型
0.1。
50 UV λ (MeOH) nm：227.1 (ε8900), 271.4 (ε4200) MIC μg/ml：溶血性連鎖球菌JC-1株 0.2; 肺炎球菌Ｉ型
0.1。
【０１１４】参考例９〔CF3COOHによる脱保護〕 実施例３の４）で得られたｔ−ブトキシカルボニル保護
基を有する縮合スルファミドを、参考例１と同様にして
ジクロルメタンとアニソールの混液中、トリフルオロ酢
酸で脱保護すると７−（２−チエニルアセトアミド）−
３−スルファミドメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得る。この生成物を参
考例５の処方によって還元すれば、対応する遊離酸を得
る。
基を有する縮合スルファミドを、参考例１と同様にして
ジクロルメタンとアニソールの混液中、トリフルオロ酢
酸で脱保護すると７−（２−チエニルアセトアミド）−
３−スルファミドメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得る。この生成物を参
考例５の処方によって還元すれば、対応する遊離酸を得
る。
【０１１５】参考例１０〔AlCl3による脱保護〕 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−２〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−スルファ
モイル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルピロリ
ジン−３−イル〕チオ−１−メチルカルバ−２−ペネム
−３−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを、参考例
７および８と同様にして、ジクロルメタンとアニソール
の混液中、塩化アルミニウムで脱保護すると、（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファミドメチル
ピロリジン−３−イル〕チオ−１−メチルカルバ−２−
ペネム−３−カルボン酸が得られる。
シエチル〕−２〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−スルファ
モイル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルピロリ
ジン−３−イル〕チオ−１−メチルカルバ−２−ペネム
−３−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを、参考例
７および８と同様にして、ジクロルメタンとアニソール
の混液中、塩化アルミニウムで脱保護すると、（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファミドメチル
ピロリジン−３−イル〕チオ−１−メチルカルバ−２−
ペネム−３−カルボン酸が得られる。
【０１１６】IR ν(KBr) cm-1： 3400, 1750 MIC μg/ml：黄色ブドウ球菌 JC-1株 <0.003; 溶血性
連鎖球菌C-203株 <0.003。
連鎖球菌C-203株 <0.003。
【０１１７】参考例１１〔NaOMeによる脱保護〕 実施例２の４）で得られたアセチル保護基を有する縮合
スルファミドを、トルエンにとかし、−３５℃で４．９
２Ｍ−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、
３０分間撹拌する。反応液を水で薄め、水層を取り、塩
酸酸性として酢酸エチルで抽出する。抽出液を水と食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をトルエン−ヘキサン混液から結晶化すれば、（２
Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ−
スルファモイル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチ
ル−４−メルカプトピロリジンが得られる。収率：６９
％。無色結晶。
スルファミドを、トルエンにとかし、−３５℃で４．９
２Ｍ−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、
３０分間撹拌する。反応液を水で薄め、水層を取り、塩
酸酸性として酢酸エチルで抽出する。抽出液を水と食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をトルエン−ヘキサン混液から結晶化すれば、（２
Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ−
スルファモイル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチ
ル−４−メルカプトピロリジンが得られる。収率：６９
％。無色結晶。
【０１１８】ｍｐ．９２〜９３℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3380, 3220, 1718, 1680 NMR δ (CDCl3) 2OOMHz ppm : 1.2〜1.5(m, 1H), 1.42
(s, 9H), 1.54(s, 9H),1.82(d,J=6.2Hz, 1H), 2.5〜2.7
(m, 1H), 4.09, 3.05(ABX, J=12.0Hz, J=7.4Hz, J=8.2H
z, 2H), 4.06, 3.62(ABX, J=15.0Hz, J=10.8Hz, J=3.2H
z, 2H), 4.2〜4.6(m, 1H), 6.08(s, 2H) 元素分析（C15H29N3O6S2）計算値:C, 43.78; H, 7.10;
N, 10.21; S, 15.58 実験値:C, 43.64; H, 7.10; N, 10.19; S, 15.34。
(s, 9H), 1.54(s, 9H),1.82(d,J=6.2Hz, 1H), 2.5〜2.7
(m, 1H), 4.09, 3.05(ABX, J=12.0Hz, J=7.4Hz, J=8.2H
z, 2H), 4.06, 3.62(ABX, J=15.0Hz, J=10.8Hz, J=3.2H
z, 2H), 4.2〜4.6(m, 1H), 6.08(s, 2H) 元素分析（C15H29N3O6S2）計算値:C, 43.78; H, 7.10;
N, 10.21; S, 15.58 実験値:C, 43.64; H, 7.10; N, 10.19; S, 15.34。
【０１１９】参考例１２〔HClによる脱保護〕 実施例３の２）で得られたトリエチルシリル保護基を有
する縮合スルファミドを、アセトニトリル１４容量にと
かし、−３０℃で酢酸７．５当量と濃塩酸１５当量を加
え、１時間２５分撹拌する。反応液を、重曹水と酢酸エ
チルの混液にあけ、有機層を分取、水洗、乾燥後、減圧
濃縮すると、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−フェニ
ルスルファモイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）メチル−６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチルカルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステルの無色泡状物が得られる。収
率：７４％。
する縮合スルファミドを、アセトニトリル１４容量にと
かし、−３０℃で酢酸７．５当量と濃塩酸１５当量を加
え、１時間２５分撹拌する。反応液を、重曹水と酢酸エ
チルの混液にあけ、有機層を分取、水洗、乾燥後、減圧
濃縮すると、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−フェニ
ルスルファモイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）メチル−６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチルカルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステルの無色泡状物が得られる。収
率：７４％。
【０１２０】IR ν (CHCl3) cm-1：3340, 1770, 1715,
1369, 1147 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.03(d, J=7.2Hz, 3H),
1.29(d, J=6.2Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.66(dq, J1=7.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 3.1
5(dd, J1=2.6Hz, J2=6.2Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.88(d
d, J1=8.8Hz, J2=2.6Hz, 1H), 4.20(dq, J1=6.2Hz, J2=
6.2Hz, 1H), 4.98 & 4.35(ABq, JAB=17.0Hz, 2H), 5.17
(dd, J1=12.2Hz,J2=23.2Hz, 2H), 6.87(d, J=9.0Hz, 2
H), 7.12〜７．４１（ｍ， ９Ｈ） 質量分析 （ＳＩＭＳ） ｍ−ＮＢＡ ｍ／ｚ：〔M+
H〕+ 616。
1369, 1147 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.03(d, J=7.2Hz, 3H),
1.29(d, J=6.2Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.66(dq, J1=7.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 3.1
5(dd, J1=2.6Hz, J2=6.2Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.88(d
d, J1=8.8Hz, J2=2.6Hz, 1H), 4.20(dq, J1=6.2Hz, J2=
6.2Hz, 1H), 4.98 & 4.35(ABq, JAB=17.0Hz, 2H), 5.17
(dd, J1=12.2Hz,J2=23.2Hz, 2H), 6.87(d, J=9.0Hz, 2
H), 7.12〜７．４１（ｍ， ９Ｈ） 質量分析 （ＳＩＭＳ） ｍ−ＮＢＡ ｍ／ｚ：〔M+
H〕+ 616。
【０１２１】参考例１３〔HClによる脱保護〕 実施例３の１）で得られたトリエチルシリル保護基を有
する縮合スルファミドを、参考例１２と同様にして、ア
セトニトリル中、酢酸−濃塩酸で脱シリル化すれば、
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−スルファモイル−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−６−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバ−２−ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの無
色泡状物が得られる。収率：７９％。
する縮合スルファミドを、参考例１２と同様にして、ア
セトニトリル中、酢酸−濃塩酸で脱シリル化すれば、
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−スルファモイル−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−６−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバ−２−ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの無
色泡状物が得られる。収率：７９％。
【０１２２】IR ν (CHCl3) cm-1：3420, 1770, 1713,
1369, 1147 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm : 1.19(d, J=7.4Hz, 3H),
1.32(d, J=6.2Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 3.21(dq, J1=9.8
Hz, J2=7.4Hz, 1H), 3.24(dd, J1=2.8Hz, J2=6.2Hz, 1
H), 3.80(s, 3H), 4.18(dd, J1=9.8Hz, J2=2.8Hz, 1H),
4.23(dq, J1=6.2Hz, J2=6.2Hz, 1H), 5.19 & 4.57(AB
q, JAB=17.2Hz, 2H), 5.21(dd, J1=12.2Hz, J2=21.2Hz,
2H), 5.43(s, 2H), 6.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.38(d, J
=8.6Hz, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 540。
1369, 1147 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm : 1.19(d, J=7.4Hz, 3H),
1.32(d, J=6.2Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 3.21(dq, J1=9.8
Hz, J2=7.4Hz, 1H), 3.24(dd, J1=2.8Hz, J2=6.2Hz, 1
H), 3.80(s, 3H), 4.18(dd, J1=9.8Hz, J2=2.8Hz, 1H),
4.23(dq, J1=6.2Hz, J2=6.2Hz, 1H), 5.19 & 4.57(AB
q, JAB=17.2Hz, 2H), 5.21(dd, J1=12.2Hz, J2=21.2Hz,
2H), 5.43(s, 2H), 6.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.38(d, J
=8.6Hz, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z：〔M+H〕+ 540。
【０１２３】参考例１４〔m-CPBAによる酸化〕 実施例３の４）で生成する、１位スルフィド２位二重結
合異性体を、ジクロルメタン１５容量−メタノール３容
量の混液にとかし、氷冷下８０％メタクロロ過安息香酸
１．５当量を加え、３０分間撹拌する。反応液にジメチ
ルスルフィドを加え、酢酸エチルで希釈、重曹水と水で
洗い、乾燥する。溶液を減圧濃縮すると、７−（２−チ
エニルアセトアミド）−３−（Ｎ−スルファモイル−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル・１−オキ
シドの無色粉末が得られる。生成物の物理定数を実施例
３の４）に示す。
合異性体を、ジクロルメタン１５容量−メタノール３容
量の混液にとかし、氷冷下８０％メタクロロ過安息香酸
１．５当量を加え、３０分間撹拌する。反応液にジメチ
ルスルフィドを加え、酢酸エチルで希釈、重曹水と水で
洗い、乾燥する。溶液を減圧濃縮すると、７−（２−チ
エニルアセトアミド）−３−（Ｎ−スルファモイル−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル・１−オキ
シドの無色粉末が得られる。生成物の物理定数を実施例
３の４）に示す。
【０１２４】参考例１５〔AcCl-KIによる還元〕 上記参考例１４で得られるオキシドを、アセトン１２容
量にとかし、−３５℃でヨウ化カリウム１０当量と塩化
アセチル６当量を加え、５０分間撹拌する。反応液を重
曹水と水で洗い、減圧濃縮すると、７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−（Ｎ−スルファモイル−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルが得られる。無色
粉末。収率：５５％。
量にとかし、−３５℃でヨウ化カリウム１０当量と塩化
アセチル６当量を加え、５０分間撹拌する。反応液を重
曹水と水で洗い、減圧濃縮すると、７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−（Ｎ−スルファモイル−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルが得られる。無色
粉末。収率：５５％。
【０１２５】ｍｐ．１０８〜１２４℃ IR ν (CHCl3) cm-1：3400, 1786, 1722, 1688, 1147 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm：1.51(s, 9H), 3.55, 3.40
(ABq, J=18.2Hz, 2H),3.86(s, 2H), 5.03, 4.66(ABq, J
=16.8Hz, 2H), 4.96(d, J=4.8Hz, 1H), 5.32(s, 2H),
5.39(s, 2H), 5.88(dd, J1=4.8Hz, J2=9.4Hz, 1H), 6.3
5(d, J=9.4Hz,1H), 6.98〜7.30(m, 3H), 7.56, 8.21(2
d, J=9.0Hz, 2H×2) 元素分析(C26H29O10N5S3)計算値:C, 46.76; H, 4.37;
N, 10.49; S, 14.40 実験値:C, 46.70; H, 4.52; N, 10.67; S, 14.37。
(ABq, J=18.2Hz, 2H),3.86(s, 2H), 5.03, 4.66(ABq, J
=16.8Hz, 2H), 4.96(d, J=4.8Hz, 1H), 5.32(s, 2H),
5.39(s, 2H), 5.88(dd, J1=4.8Hz, J2=9.4Hz, 1H), 6.3
5(d, J=9.4Hz,1H), 6.98〜7.30(m, 3H), 7.56, 8.21(2
d, J=9.0Hz, 2H×2) 元素分析(C26H29O10N5S3)計算値:C, 46.76; H, 4.37;
N, 10.49; S, 14.40 実験値:C, 46.70; H, 4.52; N, 10.67; S, 14.37。
【０１２６】
【発明の効果】本発明によれば、アルコールとオキシカ
ルボニルスルファミド化合物とを、三価燐化合物とアゾ
ジカルボン酸誘導体との存在下で反応させ、緩和な中性
条件下において脱水縮合させるという新反応によって、
スルファミド類が製造され得る。このように、従来法で
は４〜５工程を要したスルファミド化合物の合成が、緩
和な中性条件下で実施できる脱水縮合反応と脱保護反応
の２工程に短縮された。特に１級アルコールを原料とす
る場合は、効率的かつ容易に、目的とするスルファミド
が高収率に合成できるようになった。
ルボニルスルファミド化合物とを、三価燐化合物とアゾ
ジカルボン酸誘導体との存在下で反応させ、緩和な中性
条件下において脱水縮合させるという新反応によって、
スルファミド類が製造され得る。このように、従来法で
は４〜５工程を要したスルファミド化合物の合成が、緩
和な中性条件下で実施できる脱水縮合反応と脱保護反応
の２工程に短縮された。特に１級アルコールを原料とす
る場合は、効率的かつ容易に、目的とするスルファミド
が高収率に合成できるようになった。
【０１２７】得られるスルファミド類は生理活性物質
（生理作用を有する種々の物質、ベータラクタム抗菌
剤、解熱剤、鎮痛剤、甘味料、睡眠剤、抗痙攣剤など）
の部分構造に相当するため、これらを調製するのに有用
である。
（生理作用を有する種々の物質、ベータラクタム抗菌
剤、解熱剤、鎮痛剤、甘味料、睡眠剤、抗痙攣剤など）
の部分構造に相当するため、これらを調製するのに有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 501/16 Ｃ０７Ｄ 501/16 501/46 501/46 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 西野 豊 大阪府寝屋川市中神田町５−２ (56)参考文献 特表 平６−501706（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−501707（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 307/04 C07D 207/08 C07D 333/20 C07D 501/04 C07D 501/16 C07D 501/46
Claims (11)
- 【請求項１】 アルコールとオキシカルボニルスルファ
ミド化合物とを三価燐化合物とアゾジカルボン酸誘導体
との存在下において脱水縮合させる工程を包含するスル
ファミド類の製造法。 - 【請求項２】 アルコールとオキシカルボニルスルファ
ミド化合物とを三価燐化合物とアゾジカルボン酸誘導体
との存在下において脱水縮合させる工程を包含する、以
下の式（ＩＶ）で表される化合物の製造法であって： Ｒ3Ｎ（ＣＯＯＲ4）ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 （ＩＶ） （ここで、Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリー
ル、ヘテロ環基、およびヘテロ環基で置換されたアルキ
ルからなる群からそれぞれ独立して選択され、該ヘテロ
環基は、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニル、ピロ
リジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環、お
よびカルバペネム環からなる群から選択され；Ｒ3は、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテ
ロ環基、該ヘテロ環基で置換されたアルキル、およびピ
ロリジニルメチルからなる群から選択され、該ヘテロ環
基は、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニル、ピロリ
ジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環、およ
びカルバペネム環からなる群から選択され；そしてＲ4
は、カルボキシ保護基である）、 該アルコールは以下の式ＩＩ： Ｒ3ＯＨ （ＩＩ） （ここで、Ｒ3は、上記に規定される通りである）によ
って表され、そして該オキシカルボニルスルファミド化
合物は以下の式ＩＩＩ： Ｒ4ＯＯＣ−ＮＨＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 （ＩＩＩ） （ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は、上記に規定される
通りである）によって表される、製造法。 - 【請求項３】 前記アルコールは第１級または第２級ア
ルコールである、請求項２に記載の製造法。 - 【請求項４】 前記三価燐化合物は、トリアルキルホス
フィン、トリアリールホスフィン、または亜燐酸エステ
ルである、請求項２に記載の製造法。 - 【請求項５】 前記アゾジカルボン酸誘導体は、アゾジ
カルボン酸アルキルエステル、アゾジカルボキシアミ
ド、アゾジカルボン酸ビスジアルキルアミド、または
１，１’−（アゾジカルボニル）ジアルキレンアミンで
ある、請求項２に記載の製造法。 - 【請求項６】 請求項２に記載の製造法であって、ここ
で、Ｒ1およびＲ2は、水素であり；Ｒ3は、４−アセチ
ルチオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−
イルメチルであり；Ｒ4は、ｔ−ブチルであり；前記三
価燐化合物は、トリフェニルホスフィンであり；かつ、
前記アゾジカルボン酸誘導体は、アゾジカルボン酸ジイ
ソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルである、製
造法。 - 【請求項７】 スルファミド類の製造法であって： ここで、該スルファミド類は以下の式Ｉ： Ｒ3ＮＨＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 （Ｉ） （ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アラルキル、アリール、ヘテロ環基、およびヘテロ環基
で置換されたアルキルからなる群から選択され、該ヘテ
ロ環基は、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニル、ピ
ロリジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環、
およびカルバペネム環からなる群から選択され；Ｒ
3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキ
ル、ヘテロ環基、該ヘテロ環基で置換されたアルキル、
およびピロリジニルメチルからなる群から選択され、該
ヘテロ環基は、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネ
ム環、およびカルバペネム環からなる群から選択され
る）によって表され、以下： アルコールとオキシカルボニルスルファミド化合物との
縮合反応を三価燐化合物とアゾジカルボン酸誘導体の存
在下で行う工程であって、 該アルコールは以下の式ＩＩ： Ｒ3ＯＨ （ＩＩ） （ここで、Ｒ3は、上記に規定される通りである）によ
って表され、 そして該オキシカルボニルスルファミド化合物は以下の
式ＩＩＩ： Ｒ4ＯＯＣ−ＮＨＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 （ＩＩＩ） （ここで、Ｒ1およびＲ2は、上記に規定される通りであ
り；そしてＲ4は、カルボキシ保護基である）によって
表される、工程、および 得られた以下の化合物（ＩＶ）： Ｒ3Ｎ（ＣＯＯＲ4）ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 （ＩＶ） （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記に規定され
る通りである）を脱保護反応に供する工程、を包含する
製造法。 - 【請求項８】 前記アルコールは第１級または第２級ア
ルコールである、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 前記三価燐化合物は、トリアルキルホス
フィン、トリアリールホスフィン、または亜燐酸エステ
ルである、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記アゾジカルボン酸誘導体は、アゾ
ジカルボン酸アルキルエステル、アゾジカルボキシアミ
ド、アゾジカルボン酸ビスジアルキルアミド、または
１，１’−（アゾジカルボニル）ジアルキレンアミンで
ある、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１１】 請求項７に記載の製造法であって、こ
こで、Ｒ1およびＲ2は、水素であり；Ｒ3は、４−アセ
チルチオ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２
−イルメチルであり；Ｒ4は、ｔ−ブチルであり；前記
三価燐化合物は、トリフェニルホスフィンであり；か
つ、前記アゾジカルボン酸誘導体は、アゾジカルボン酸
ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルであ
る、製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03090893A JP3238512B2 (ja) | 1992-02-21 | 1993-02-19 | スルファミド類の製造法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3536692 | 1992-02-21 | ||
| JP4-35366 | 1992-02-21 | ||
| JP4-180930 | 1992-07-08 | ||
| JP18093092 | 1992-07-08 | ||
| JP03090893A JP3238512B2 (ja) | 1992-02-21 | 1993-02-19 | スルファミド類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0672986A JPH0672986A (ja) | 1994-03-15 |
| JP3238512B2 true JP3238512B2 (ja) | 2001-12-17 |
Family
ID=27287138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03090893A Expired - Lifetime JP3238512B2 (ja) | 1992-02-21 | 1993-02-19 | スルファミド類の製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3238512B2 (ja) |
| KR (1) | KR100271907B1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100305217B1 (ko) * | 1999-08-03 | 2001-09-24 | 김충섭 | 술포닐아민이미드-함유 양이온 중합개시제 및 이를 함유한 양이온 중합조성물 |
-
1993
- 1993-02-19 JP JP03090893A patent/JP3238512B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 KR KR1019930002367A patent/KR100271907B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0672986A (ja) | 1994-03-15 |
| KR100271907B1 (ko) | 2000-11-15 |
| KR930017872A (ko) | 1993-09-20 |
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