JP3238512B2 - スルファミド類の製造法 - Google Patents
スルファミド類の製造法Info
- Publication number
- JP3238512B2 JP3238512B2 JP03090893A JP3090893A JP3238512B2 JP 3238512 B2 JP3238512 B2 JP 3238512B2 JP 03090893 A JP03090893 A JP 03090893A JP 3090893 A JP3090893 A JP 3090893A JP 3238512 B2 JP3238512 B2 JP 3238512B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ring
- alcohol
- compound
- heterocyclic group
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L63/00—Compositions of epoxy resins; Compositions of derivatives of epoxy resins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
化学および立体異性体アルコール化合物の製造化学上有
用なスルファミド類の製法に関する。
合物を製造するには、4〜5工程が必要である。すなわ
ち、アルコールをハロゲン化物、またはスルホニルエス
テルとした後、アジド基で置換してアジド化物とし、そ
のアジド基を還元してアミノ基とするか、あるいは、ア
ルコールのハロゲン化物またはスルホニルエステルをフ
タルイミド基で置換し、そのフタロイル基をヒドラジン
で除去してアミノ基とする、いずれかの方法で製造した
アミンをスルファモイル化剤と縮合させ、必要に応じて
脱保護することによりスルファミド化合物が得られる。
に副反応性官能基があるときには、各工程の反応条件に
適応できる保護基の導入や除去が必須であり、さらに、
爆発性または毒性が強いアジド化合物、ヒドラジンなど
が必要とされるという問題点がある。
解決しようとするものであり、その目的は、医薬・動植
物薬またはその原料、あるいは高分子化合物および立体
異性体アルコール化合物の製造において有用なスルファ
ミド類の製造法を提供することにある。
意義を次に示す。
ルコール(II)とオキシカルボニルスルファミド化合物
(III)とを、三価燐化合物とアゾジカルボン酸誘導体
の存在下において脱水縮合させる。
れる。
れ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロ環基
(例えば、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニル、ピ
ロリジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環お
よびカルバペネム環)および上記ヘテロ環基を有するア
ルキル(例えば、ピロリジニルメチル)でなる群から選
択される一種であり;R3は、例えば、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロ環基(例え
ば、ピラノシル、フラノシル、アゼチジノン環、セフェ
ム環、ペネム環およびカルバペネム環)、上記ヘテロ環
基を有するアルキル(例えば、ピロリジニルメチル)で
なる群から選択される一種であり;R4は、カルボキシ
基の保護基である。
カルボニルスルファミド化合物(III)と三価燐化合物
とアゾジカルボン酸誘導体とを加える。特に好ましく
は、−70℃〜+50℃で0.5〜20時間、非プロト
ン性不活性溶媒中で反応させて、R3で置換されたオキ
シカルボニルスルファミド化合物(IV)を得る。必要に
応じて、この生成物から常法によりR4OOCを除去す
ることにより、容易に目的とするスルファミド化合物
(I)を製造することができる。
説明する。
ファミド化合物(R4OOCNHSO2NR1R2)(I)
のアミノ置換基R1およびR2としては、例えば、水素、
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アラルキル、アリール、ヘテロ環基(例えば、ピラノシ
ル、フラノシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチ
ジノン環、セフェム環、ペネム環およびカルバペネム
環)、上記ヘテロ環基を有するアルキル(例えば、ピロ
リジニルメチル)などが挙げられる。ここで、R1とR2
とは同一の置換基であっても、異なっていてもよい。カ
ルボキシ保護基R4としては、例えば、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アラルキル、アリールなどが挙げ
られ、好ましくは炭酸エステル形成基を容易に除去し得
る基である。 本発明に用いられるアルコール(R3O
H)(II)の基R3は、炭素含有基であって、それに
は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラ
ルキル、ヘテロ環基(例えば、ピラノシル、フラノシ
ル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環およびカル
バペネム環)、上記ヘテロ環基を有するアルキル(例え
ば、ピロリジニルメチル)が挙げられる。これらは、何
れも置換基を有していてもよい。ここで、置換基はアル
キル、アシルオキシ、アルコキシ、エステル化された燐
酸基、ハロゲンなど、この反応を妨害しない置換基であ
る。本発明に用いられるアルコールとしては、上記に挙
げたような1級アルコールが反応性が高いため好ましい
が、2級アルコールまたは3級アルコールを用いること
もできる。
は、例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフ
ィンなどのトリアルキルホスフィン;トリフェニルホス
フィン、トリトリルホスフィンなどのトリアリールホス
フィン、亜燐酸メチル、亜燐酸エチル、亜燐酸フェニル
などの亜燐酸エステルなどが挙げられる。
体としては、例えば、アゾジカルボン酸メチル、アゾジ
カルボン酸エチル、アゾジカルボン酸イソプロピルなど
のアゾジカルボン酸アルキルエステル;アゾジニトリ
ル;アゾジカルボキシアミド;アゾジカルボン酸ビスジ
メチルアミド、アゾジカルボン酸ビスジエチルアミドな
どのアゾジカルボン酸ビスジアルキルアミド;1,1’
−(アゾジカルボニル)ジピロリジン、1,1’−(ア
ゾジカルボニル)ジピペリジンなどの1,1’−(アゾ
ジカルボニル)ジアルキレンアミンなどが挙げられる。
鎖、分枝または環状のアルキルであり、炭素数1〜12
のアルキル基が代表的である。環状のアルキルについて
は、1つ以上のヘテロ原子(例えば、酸素、窒素および
硫黄)を環内に有していてもよい。アルキル部分として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、第3級ブチ
ル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ピロリジニ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペ
ンチル、シクロプロピルエチル、ピペリジル、ヘキシ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、ヘプチ
ル、シクロヘプチル、シクロペンチルエチル、シクロヘ
キシルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキ
シルエチル、ノニル、ドデシルなどが挙げられる。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。
びアルキニル部分は、アルキル部分が、1つ以上の不飽
和結合を有するものであって、後述するような置換基を
有していてもよい。
アルキル部分とアリール部分の結合したものであり、炭
素数7〜14のアラルキル基が代表的である。例えば、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイ
ソプロピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェニルメ
チル、ナフチルメチル、フリルメチル、チエニルプロピ
ル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾ
リルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、イ
ンドリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベンゾチ
アゾリルメチル、キノリルメチルなどが挙げられる。こ
れらは何れも後述するような置換基を有していてもよ
い。
数14までのカルボン酸アシル基(直鎖、分枝または環
状のアルカノイル、単環または双環でヘテロ原子を有し
得るアロイル、アラルカノイル、アリールアルケノイル
など)、炭素数14までのスルホン酸アシル基(アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニルなど)、炭素数14
までの炭酸アシル基(アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、カルバモイルなど)、炭素数14まで
のリン酸アシル基(フェニルホスホリルなど)、硫酸ア
シル基(すなわち、スルホ)が挙げられる。上記アシル
部分は何れも後述するような置換基を有していてもよ
い。
表例としては、炭素数10までの炭素官能基(直鎖、分
枝または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ラルキル、アリール、カルボン酸アシル、カルバモイ
ル、保護カルボキシ、シアノなど);窒素官能基(アミ
ノ、アシルアミノ、グアニジル、ウレイド、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、イソチオシアノ、イソシア
ノ、ニトロ、ニトロソなど);酸素官能基(アルコキ
シ、アリールオキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸ア
シルオキシ、スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキ
シなど);硫黄官能基(アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アシルチ
オ、チオキソ、スルホ、スルファモイルなど);ハロゲ
ン(フッ素、塩素、臭素、ヨードなど);シリル基(ト
リアルキルシリル、ジアルキルアルコキシシリルな
ど);スタニル基(トリアルキルスタニルなど)などが
挙げられる。
場合には、該置換基の炭素数を除いたものである。本発
明の方法により、スルファミド基を製造する場合に、原
料となる化合物の分子内に副反応を起こし得る官能基が
ある場合は、常法により保護した後に脱水縮合反応を行
い、反応終了後に常法によって脱保護してもよい。
する。
80〜+100℃の範囲の温度で行われ、特に−70〜
+50℃の範囲の温度で行われるのが好ましく、その反
応時間は通常10分間〜25時間であり、特に0.5〜
20時間が好ましい。生成物が反応液中で安定なときは
さらに長時間放置してもよい。縮合反応においては、ア
ルコール(II)1当量に対し、オキシカルボニルスルフ
ァミド化合物(I)1〜5当量、三価燐化合物1〜5当
量およびアゾジカルボン酸誘導体1〜5当量を反応させ
ることが好ましい。各反応に用いられる反応溶媒として
は、炭化水素(ペンタン、ヘキサン、オクタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素
(ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンなど)、
エーテル(ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、ケトン
(アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンな
ど)、エステル(酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香
酸メチルなど)、ニトロ炭化水素(ニトロメタン、ニト
ロベンゼンなど)、ニトリル(アセトニトリル、ベンゾ
ニトリルなど)、アミド(ホルムアミド、アセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドなど)、スルホキシド
(ジメチルスルホキシドなど)、有機塩基(ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、キノリン
など)、その他の系列に属する不活性工業用溶媒または
その混合物を例示できる。特に縮合反応において用いら
れる反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロルメタン、酢酸エチルなどの不活性溶媒でなる群か
ら選択される少なくとも1種であることが好ましい。上
記各反応は、必要に応じて、無水条件下で、不活性気体
を使用して、および/または撹拌しながら行われ得る。
(未反応原料、副生成物、溶媒など)を常法(抽出、蒸
発、洗浄、濃縮、沈殿、濾過、乾燥など)により除去し
た後、常用の後処理(吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、
クロマトグラフィーなど)を組合せて処理すれば単離す
ることができる。
として1級アルコールを用いた場合は、通常50〜90
%である。
つ。
合物に誘導できる点で優れている。
行する。
水縮合反応における反応性が明瞭に低下する。
水縮合反応は立体特異的で、立体配置が逆転するSN2
置換反応である。立体特異的な反応であるから、目的と
する立体異性体用を得るための化学反応として好適であ
る。
を有する種々の物質(C. H. Lee; H. Kohn J. Org. Che
m. 1990, 55, 6098)、ベータラクタム抗菌剤(特願平
3−207972)、解熱剤、鎮痛剤(A. Giraldes;
R. Nieves, C. Ochoa, C. Vera de Rey; E. Cenarruzab
eitia; B.Lasheras Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 49
7)、甘味料(G. W. Muller; G. E. DuBois J. Org. Ch
em. 1989, 54, 4471)、睡眠剤(B. Unterhalt; G. A.
Hanewacker Arch. Pharm. (Weinheim) 1988, 321, 37
5)、抗痙攣剤(C. H. Lee; H. Kohn, J. Pharm. Sci.
1990, 79, 716)など〕の部分構造に相当するため、こ
れらを調製するのに有用である。例えば、参考例10で
得られる(1R,5S,6S)−6−〔(1R)−1−
ヒドロキシエチル〕−2〔(3S,5S)−5−スルフ
ァミドメチルピロリジン−3−イル〕チオ−1−メチル
カルバ−2−ペネム−3−カルボン酸は、グラム陽性菌
および陰性菌に強い抗菌力を示す新抗菌剤である。さら
に、アルコールをスルファミドに変換する本発明の製造
法は、高分子多価アルコールの化学修飾、天然物アルコ
ール立体異性体の化学修飾などにも利用できる。
化合物の合成
ルコール(R4OH)を溶媒にとかし、イソシアン酸クロロス
ルホニルを滴加後、撹拌すると、N−クロロスルホニル
カルバミン酸エステルの溶液が得られる。この溶液はそ
のまま次工程の処理に移行することもできる。
対する溶媒(ml)の倍率を示す。表2以下の各表でも
同様である。
に工程Bに移行したことを示す。
−クロロスルホニルカルバミン酸エステルの溶液にアミ
ン(R1R2NH)を加え、撹拌する。反応液を中和し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃
縮すると、オキシカルボニルスルファミド化合物が得ら
れる。
精製せずに工程Bに移行したことを示す。
ルファミド化合物の物理定数を以下に示す。
(s, 2H) 元素分析(C5H12N2O4S)計算値:C, 30.60; H, 6.17; N,
14.28; S, 16.34 実験値:C, 30.39; H, 6.11; N, 14.30; S, 16.30。
ジル mp.176〜177℃ IR ν (Nujol) cm-1:3345, 3215, 1718, 1346, 1153 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm:5.30(s, 2H), 7.54(s,
2H), 7.65(d, J=8.6Hz, 2H), 8.27(d, J=8.6Hz, 2H),
11.33(s, 1H) 元素分析(C8H9O6N3S)計算値:C, 34.91; H, 3.29; N,
15.27; S, 11.65 実験値:C, 35.00; H, 3.45; N, 15.33; S, 11.53。
2=4.0Hz, 2H), 5.20〜5.39(m, 2H), 5.83〜6.02(m, 1
H), 7.45(s, 2H), 11.20(s, 1H) 元素分析(C4H8O4N2S)計算値:C, 26.66; H, 4.47; N,
15.55; S, 17.79 実験値:C, 26.79; H, 4.53; N, 15.51; S, 17.71。
ブチル mp.147℃ IR ν (CHCl3) cm-1:3246, 3190, 1699, 1356, 1141 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm:1.33(s, 9H), 7.05〜
7.36(m, 4H), 10.25(s,1H), 11.23(s, 1H) 元素分析(C11H16O4N2S)計算値:C, 48.51; H, 5.92;
N, 10.29; S, 11.77 実験値:C, 48.36; H, 5.91; N, 10.38; S, 11.72。
ボニル−3−セフェム)−7−イル、 R2=H、R4=t−ブチル mp.165〜166℃ IR ν (CHCl3) cm-1:3390, 3300, 1795, 1735, 1371,
1145 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.52(s, 9H), 3.41, 3.52
(d, ABq, JAB=20Hz, J1=3.2Hz, J2=5.8Hz), 4.93(d, J=
5.4Hz, 1H), 5.51(dd, J1=5.4Hz, J2=10.6Hz,1H), 6.24
(d, J=10.6Hz, 1H), 6.63(dd, J1=3.2Hz, J2=5.8Hz, 1
H), 6.92(s, 1H), 7.20〜7.50(m, 10H), 7.73(s, 1H) 元素分析(C25H27O7N3S2)計算値:C, 54.67; H, 5.03;
N, 7.65; S, 11.67 実験値:C, 54.68; H, 5.03; N, 7.80; S, 11.55。
はチエニルメチルアルコールを使用)
アルコール(R3OH)を溶媒(テトラヒドロフラン(TH
F)または酢酸エチル(EtOAc))にとかし、トリフェニ
ルホスフィン(ただし、5)においてはトリブチルホスフ
ィン)、オキシカルボニルスルファミド化合物(OCSD =
R4OCONHSO2NH2)、およびアゾジカルボン酸ジメチル
(DMAD)またはアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)を加
え、撹拌する。反応液に水を加え、溶媒で抽出する。抽
出液を乾燥後、減圧濃縮すると、アルコールが縮合した
スルファミド(R3で置換されたスルファミド;以下縮
合スルファミドという)を得る。
操作について具体的に示す。
4mlに溶解し、OCSD(R4=t−ブチル) 294mg(1.5m
M)を加え、−60℃に冷却する。ここへ、トリブチル
ホスフィン((n-Bu)3P) 294μl(1.18mM)と、DEAD 1
89μl(1.2mM)とを加えた後、温度を徐々に室温まで
上昇させながら2時間攪拌し、更に室温で40分間攪拌
する。この反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、有
機層を水洗、乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、縮合スル
ファミド210mg(73%)が無色結晶として得られる。
下に示す。
H), 5.24(s, 2H), 7.21〜7.40(m, 5H) 元素分析(C12H18O4N2S)計算値:C, 50.33; H, 6.33;
N, 9.78; S, 11.20 実験値:C, 50.27; H, 6.36; N, 9.75; S, 11.03。
ジル mp.128〜129℃ IR ν (Nujol) cm-1:3374, 3280, 1711, 1351, 1161 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm:4.86(s, 2H), 5.37(s,
2H), 7.20〜7.40(m,5H), 7.53(d, J=8.6Hz, 2H), 7.96
(s, 2H), 8.19(d, J=8.6Hz, 2H) 元素分析(C15H15O6N3S)計算値:C, 49.31; H, 4.14;
N, 11.50; S, 8.77 実験値:C, 49.34; H, 4.23; N, 11.59; S, 8.59。
4.94(s, 2H), 5.26〜5.37(m, 4H), 5.81〜6.01(m, 1H),
7.26〜7.40(m, 5H) 質量分析(SIMS)m-NBA m/z:〔M+H〕+ 271。
ブチル mp.111〜112℃ IR ν (CHCl3) cm-1:3412, 3315, 1713, 1392, 1148 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.57(s, 9H), 5.03(s, 2
H), 5.14(brs, 2H), 6.97(dd, J1=3.6Hz, J2=5.0Hz, 1
H), 7.11(dd, J1=1.2Hz, J2=3.6Hz, 1H), 7.26(dd, J1=
1.2Hz, J2=4.8Hz, 1H) 元素分析(C10H16N4O2S2)計算値:C, 41.08; H, 5.52;
N, 9.58; S, 21.93 実験値:C, 40.90; H, 5.59; N, 9.62; S, 21.74。
である。
タノールを使用)
メタノール(R3OH)を溶媒(テトラヒドロフラン(TH
F)、ベンゼン(Bz)、酢酸エチル(EtOAc)、またはト
ルエン(To))にとかし、トリフェニルホスフィン(PP
h3)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)またはアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル(DIPAD)、およびオキシカ
ルボニルスルファミド化合物(OCSD = R4OCONHSO2NH2)
を加え、撹拌する。反応液を減圧濃縮すると、縮合スル
ファミドが得られる。
下に示す。
チオ−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イ
ルメチル、R4=t−ブチル IR ν (CHCl3) cm-1:3360, 3200, 1710, 1688 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.43(s, 9H), 1.53(s, 9
H), 2.34(s, 3H), 2.5(m, 1H), 3.15(dd, J=12.2Hz, J=
6.2Hz, 1H), 3.58(dd, J=14.8Hz, J=3.2Hz, 1H), 3.8〜
4.1(m, 2H), 4.16(dd, J=12.2Hz, J=7.8Hz, 1H), 4.4〜
4.7(m, 1H), 6.11(s, 2H)。
チオ−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イ
ルメチル、R4=t−ブチル IR ν (KBr) cm-1:3420, 3320, 1706, 1686, 1666 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.41(s, 9H), 1.55(s, 9
H), 1.9〜2.0(m, 2H),2.35(s, 3H), 3.32(dd, J=11.4H
z, J=8.2Hz, 1H), 3.6〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.1(m, 1H),
4.5(m, 1H), 6.15(s, 2H)。
チオ−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イ
ルメチル、R4=t−ブチル IR ν (KBr) cm-1:3420, 3320, 1706, 1686, 1666 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.41(s, 9H), 1.55(s, 9
H), 1.9〜2.0(m, 2H),2.35(s, 3H), 3.32(dd, J=11.4H
z, J=8.2Hz, 1H), 3.6〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.1(m, 1H),
4.5(m, 1H), 6.15(s, 2H)。
チオ−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イ
ルメチル、R4=t−ブチル mp.136〜140℃ IR ν (CHCl3) cm-1:3380, 3220, 1707, 1696 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.42(s, 9H), 1.53(s, 9
H), 2.34(s, 3H), 2.4〜2.7(m, 1H), 3.1〜3.2(m, 1H),
3.5〜4.22(m, 4H), 4.5〜4.65(m, 1H), 6.10(s, 2H) 元素分析(C17H31N3O7S2)計算値:C, 45.01; H, 6.89;
N, 9.26; S, 14.14 実験値:C, 44.94; H, 6.76; N, 9.22; S, 13.88。
チオ−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イ
ルメチル、R4=p−ニトロベンジル IR ν (CHCl3) cm-1:3370, 3200, 1720, 1686, 1349,
1157 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.41(s, 9H), 2.31(s, 3
H), 1.40〜2.65(m, 2H) , 2.90〜4.15(m, 5H), 4.40〜4.60(m, 1H), 5.31(dd, J
1=15.2Hz, J2=13.2Hz, 2H), 6.11(s, 2H), 7.57(d, J=
8.6Hz, 2H), 8.26(d, J=8.6Hz, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z:〔M+H〕+ 533。
チオ−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イ
ルメチル、R4=アリル IR ν (CHCl3) cm-1:3370, 3250, 1717, 1682, 1394,
1162 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.42(s, 9H), 1.2〜1.6 &
2.5〜2.7(m, 2H), 3.07〜4.15(m, 5H), 4.4〜4.6(m, 1
H), 4.62〜4.71(m, 2H), 5.28〜5.44(m, 2H),5.81〜6.0
5(m, 1H), 6.12(brs, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z:〔M+H〕+ 438。
オ−1−アリルオキシカルボニルピロリジン−2−イル
メチル、R4=アリル NMR δ(CDCl3)2OOMHz ppm: 1.5-1.7(m, 1H), 2.35(s,
3H), 2.5-2.7(m, 1H),3.19(dd, J=6.3 & 11.5Hz, 1H),
3.68(dd, J=3.8 & 14.5Hz, 1H), 3.9-4.3(m, 3H), 4.3-
4.7(m, 5H), 5.2-5.4(m, 4H), 5.8-6.1(m, 4H)。
キシベンジルメルカプト−2−オキソピロリジン−5−
イルメチル、R4=t−ブチル mp.132〜134℃ IR ν (KBr) cm-1:3370, 3345, 3245, 2900, 1695, 16
80, 1608 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm:1.5〜1.7(m, 1H), 2.4
5〜2.65(m, 1H), 2.8〜3.1(m,
2H), 3.2〜3.35(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.5〜
3.7(m, 1H), 3.81, 3.96(ABq, J=12.7Hz, 2H), 6.61(s,
2H), 6.68(t, J=6.6Hz, 1H), 6.88, 7.25(2d, J=6.6H
z, 2H×2), 7.88(s, 1H) 元素分析(C13H19N3O4S2)計算値:C, 45.20; H, 5.54;
N, 12.16; S, 18.56 実験値:C, 44.97; H, 5.52; N, 12.10; S, 18.34。
ルホニルオキシ−1−t−ブトキシカルボニルピロリジ
ン−2−イルメチル、R4=t−ブチルmp.147〜1
49℃ IR (CHCl3) ν cm-1:3370, 3210, 1710, 1680 NMR δ (CDCl3) 2OOMHz ppm : 1.44(s, 9H), 1.53(s,
9H), 1.82〜2.43(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.4〜4.05(m,
4H), 4.55〜5.25(m, 2H), 6.04(s, 2H) 元素分析(C16H31N3O9S2)計算値:C, 40.58; H, 6.60;
N, 8.87; S, 13.54 実験値:C, 40.79; H, 6.55; N, 8.68; S, 13.32。
ムアルコールまたはチエニルメチルアルコールを使用)
(R3OH)をテトラヒドロフラン(THF)にとかし、トリ
フェニルホスフィン(PPh3)、アゾジカルボン酸ジエチ
ル(DEAD)およびオキシカルボニルスルファミド化合物
(OCSD = t-BuOCONHSO2NR1R2)を加え、撹拌する。反応
液を減圧濃縮すると、縮合スルファミドが得られる。
下に示す。
R,6S)−3−p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル−1−メチル−6−〔(R)−1−トリエチルシリル
オキシエチル〕−カルバ−2−ペネム)−2−イルメチ
ル IR ν (CHCl3) cm-1:3420, 3320, 1771, 1713, 1385,
1145 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:0.58(q, J=7.4Hz, 6H),
0.93(t, J=7.4Hz, 9H),1.18(d, J=7.4Hz, 3H), 1.25(d,
J=6.2Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 3.17(dq, J1=9.8Hz, J2=
7.4Hz, 1H), 3.19(dd, J1=6.2Hz, J2=2.8Hz, 1H), 3.80
(s, 3H), 4.14(dd, J1=2.8Hz, J2=9.8Hz, 1H), 4.23(d
q, J1=6.2Hz, J2=6.2Hz, 1H), 5.20 & 4.58(ABq, JAB=1
3.2Hz, 2H), 5.19(dd, J1=12.2Hz, J2=15.6Hz, 2H), 6.
88(d, J=8.6Hz, 2H), 7.37(d, J=8.6Hz, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z:〔M+H〕+ 654。
((1S,5R,6S)−3−p−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−1−メチル−6−〔(R)−1−トリ
エチルシリルオキシエチル〕−カルバ−2−ペネム)−
2−イルメチル NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:0.58(q, J=7.4Hz, 6H),
0.94(t, J=7.4Hz, 9H),0.98(d, J=7.4Hz, 3H), 1.21(d,
J=6.2Hz, 3H), 1.43(d, J=8.2Hz, 9H), 2.62(dq, J1=
7.4Hz, J2=9.4Hz, 1H), 3.09(dd, J1=5.8Hz, J2=2.8Hz,
1H), 3.80(s, 3H), 3.86(dd, J1=9.4Hz, J2=2.8Hz, 1
H), 4.19(dq, J1=6.2Hz, J2=5.8Hz, 1H),4.97 & 4.35(A
Bq, JAB=17.0Hz, 2H), 5.15(dd, J1=15.6Hz, J2=12.2H
z, 2H), 6.86(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14〜7.42(m, 7H)。
ボニル−3−セフェム)−7−イル、R2=H、R3=2
−チエニルメチル IR ν (CHCl3) cm-1:3330, 1796, 1726, 1372, 1150 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.61(s, 9H), 3.40, 3.52
(d. ABq, 2H, JAB=19.4Hz, J1=2.8Hz, J2=6.0Hz), 4.58
(d, J=5.2Hz, 1H), 4.91(dd, J1=5.2Hz, J2=9.4Hz, 1
H), 5.03(s, 2H), 5.99(d, J=9.4Hz, 1H), 6.64(dd, J1
=2.8Hz, J2=6.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.90〜7.50(m,
13H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z:〔M+H〕+ 642。
ロベンジルオキシカルボニル−1−オキソ−7−(2−
チエニルアセトアミド)−3−セフェム)−3−イルメ
チル(縮合反応後、2位の二重結合を3位に移すため、
酸化により1−オキシドに変換した後、物理定数を測定
した。酸化反応の条件は、後述の参考例14に示す。) mp.138〜142℃ IR ν (Nujol) cm-1:3360, 3270, 1786, 1725, 1350,
1152 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm:1.41(s, 9H), 3.75 &
3.83(ABq, JAB=18.8Hz, 2H), 3.91 & 3.83(ABq, JAB=1
5.4Hz, 2H), 4.86 & 4.52(ABq, JAB=17.2Hz, 2H), 4.96
(d, J=4.6Hz, 1H), 5.44(dd, J1=14.4Hz, J2=16.0Hz, 2
H), 5.93(dd, J1=4.6Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.94〜6.99
(m, 2H), 7.38(dd, J1=2.4Hz, J2=4.4Hz, 1H), 7.70(s,
2H), 7.72(d, J=8.6Hz, 2H), 8.25(d, J=8.6Hz, 2H),
8.47(d, J=8.2Hz, 1H)。
ロリジノールを溶媒(テトラヒドロフラン(THF)また
は酢酸エチル(EtOAc))にとかし、トリフェニルホス
フィン(PPh3)、アゾジカルボン酸ジメチル(DMAD)ま
たはアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、およびオキシ
カルボニルスルファミド化合物(OCSD = R4OCONHSO2NR1
R2)を加え、撹拌する。反応液を減圧濃縮すると、ピロ
リジン環4位の立体配位が原料とは逆転した構造の縮合
スルファミドが得られる。
下に示す。
S,4S)−1−(p−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル)−2−メトキシカルボニルピロリジン−4−イ
ル、R4=t−ブチル IR ν (CHCl3) cm-1:3340, 1745, 1702, 1361, 1144 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.55(s, 9H), 1.81〜2.39
(m, 2H), 3.00〜3.40(m, 2H), 3.48 & 3.71(2s, 3H),
3.79 & 3.84(2s, 3H), 4.06〜4.20(m, 1H), 4.45 〜4.7
0(m, 1H), 4.85〜5.14(m, 2H), 6.80〜6.95(m, 2H), 7.
20〜7.44(m, 7H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z:〔M+H〕+ 564。
−1−p−メトキシベンジルオキシカルボニル−2−メ
トキシカルボニルピロリジン−4−イル、R4=t−ブ
チル IR ν (CHCl3) cm-1:3400, 1737, 1700, 1353, 1170 NMR δ (CDCl3) 200 MHz ppm:1.43(s, 9H), 1.80〜2.5
6(m, 2H), 3.40〜4.85(m, 8H), 4.21〜4.45(m, 2H), 4.
92〜5.20(m, 2H), 5.20〜5.50(brs, 2H), 6.82〜6.95
(m, 2H), 7.20〜7.36(m, 2H)。
−1−p−メトキシベンジルオキシカルボニル−2−メ
トキシカルボニルピロリジン−4−イル、R4=p−ニ
トロベンジル IR ν (CHCl3) cm-1:3420, 1727, 1348, 1221 NMR δ (CDCl3) 200 MHz ppm:1.94〜2.60(m, 2H), 3.5
0〜3.85(m, 8H), 4.30 〜4.50(m, 2H), 4.92〜5.21(m, 4H), 6.80〜6.92(m, 2
H), 7.20〜7.34(m, 2H),7.49(d, J=8.6Hz, 2H), 8.21
(d, J=8.6Hz, 2H)。
−1−p−メトキシベンジルオキシカルボニル−2−メ
トキシカルボニルピロリジン−4−イル、R4=p−ニ
トロベンジル IR ν (CHCl3) cm-1:3424, 1701, 1610, 1347, 1122 NMR δ (CDCl3) 200 MHz ppm:2.15〜2.4(m, 2H), 3.3
〜3.6(m, 1H), 3.57, 3.76(2×s, 3H), 3.80(s, 3H),
3.7〜3.95(m, 1H), 4.25〜4.5(m, 2H), 4.9〜5.3(m, 5
H), 6.8〜8.25(m, 8H)。
ノールを使用)
サノールをテトラヒドロフラン(THF)にとかし、トリ
フェニルホスフィン(PPh3)、アゾジカルボン酸ジエチ
ル(DEAD)およびオキシカルボニルスルファミド化合物
(OCSD = t-BuOCONHSO2NR1R2)を加え、撹拌する。反応
液を減圧濃縮すると、縮合スルファミドが得られる。
下に示す。
6(s, 9H), 4.15(tt, J1=12Hz, J2=3.6Hz, 1H), 5.33(s,
2H)。
(s, 9H), 3.84(tt, J1=12.0Hz, J2=3.6Hz, 1H), 7.18〜
7.40(m, 5H) 元素分析(C17H26N4O4S2)計算値:C, 57.60; H, 7.39;
N, 7.90; S, 9.04 実験値:C, 57.78; H, 7.42; N, 7.94; S, 8.95。
基を有する縮合スルファミドを、ジクロルメタン15容
量とアニソール15容量の混液に溶解し、氷冷下でトリ
フルオロ酢酸15容量を加え、50分間撹拌後、冷却浴
を外して1時間撹拌する。反応液を濃縮し残渣をエーテ
ル−石油エーテル(1:6)の混液から結晶化すると、
ベンジルスルファミドの無色結晶が得られる。収率:9
0%。
H), 6.64(s, 2H), 7.09(t, J=6.4Hz, 1H), 7.20〜7.40
(m, 5H) 元素分析(C7H10O2N2S)計算値:C, 45.14; H, 5.41;
N, 15.04; S, 17.22 実験値:C, 45.04; H, 5.42; N, 15.12; S, 17.10。
基を有する縮合スルファミドに、アニソール3容量とト
リフルオロ酢酸5容量を加え、室温で30分間撹拌後、
減圧濃縮する。残渣をジクロルメタンで結晶化すると、
(3S,5S)−3−p−メトキシベンジルメルカプト
−5−スルファミドメチル−2−ピロリドンが得られ
る。無色結晶。収率:68%。
80, 1608 NMR δ (CD3SOCD3) 200MHz ppm:1.5〜1.7(m, 1H), 2.4
5〜2.65(m, 1H), 2.8〜3.1(m, 2H), 3.2〜3.35(m, 1H),
3.35(s, 3H), 3.5〜3.7(m, 1H), 3.81, 3.96(ABq, J=1
2.7Hz, 2H), 6.61(s, 2H), 6.68(t, J=6.6Hz, 1H), 6.8
8, 7.25(2d, J=6.6Hz, 2H×2), 7.88(s, 1H) 元素分析(C13H19N3O4S2)計算値:C, 45.20; H, 5.54;
N, 12.16; S, 18.56 実験値:C, 44.97; H, 5.52; N, 12.10; S, 18.34。
びジフェニルメチル保護基を有する縮合スルファミド
を、ジクロルメタン6容量とアニソール6容量の混液に
とかし、氷冷下、トリフルオロ酢酸6容量を加え、室温
で90分間撹拌する。反応液にエーテルと石油エーテル
を加え、析出する結晶を濾取すると、7−〔N−(2−
チエニルメチル)スルファモイルアミノ〕−3−セフェ
ム−4−カルボン酸の淡黄色粉末が得られる。収率:5
6%。
q), (2H, JAB=19.2Hz,JAX=2.8Hz, JBX=5.8Hz), 4.41(d
d, J1=15.2Hz, J2=17.4Hz, 2H), 5.04(d, J=4.8Hz, 1
H), 5.31(d, J=4.8Hz, 1H), 6.62(dd, J1=2.8Hz, J2=5.
8Hz, 1H), 6.95(dd, J1=5.0Hz, J2=3.4Hz, 1H), 7.07(d
d, J1=3.4Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.32(dd, J1=1.2Hz, J2=
5.0Hz, 1H) UV λ(MeOH) nm:235.6 (ε11000) MIC μg/ml:黄色ブドウ球菌JC-1株 6.3; S. epidermid
is 3.1。
ルボニル保護基を有する縮合スルファミドを、テトラヒ
ドロフラン10容量にとかし、10%パラジウム−炭素
を0.2重量%加え、水素中で1時間撹拌する。触媒を
濾去した反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル−石油エ
ーテル混液から結晶化すると、参考例1と同一の物理定
数を示すベンジルスルファミドの無色結晶が得られる。
収率:77%。
を、参考例4と同様にして、10%パラジウム−炭素の
存在下に接触還元すると、7−(2−チエニルアセトア
ミド)−3−スルファミドメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸が得られる。参考例9から通算収率20%。
1150 NMR δ (D2O) 200MHz ppm:2.76 & 2.96(ABq, JAB=17.6
Hz, 2H), 3.16〜3.32(m, 4H), 4.44(d, J=4.6Hz, 1H),
4.95(d, J=4.6Hz, 1H), 6.34〜6.41(m, 2H), 6.68〜6.7
3(m, 1H) UV λ(H2O) nm:236 (ε12600) MIC μg/ml:溶血性連鎖球菌C-203株 0.1; 肺炎双球菌
I型 0.2。
基を有する縮合スルファミドを、ベンゼン10容量にと
かし、トリフェニルホスフィン0.3当量、2−エチル
ヘキサン酸ナトリウム塩の酢酸エチル溶液1.5当量と
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.02
当量を順次加え、室温で30分間撹拌する。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣にト
ルエンを加えて結晶化すると、参考例1と同一の物理定
数を示すベンジルスルファミドの淡黄色結晶が得られ
る。収率:64%。
テルのジクロルメタン7.5容量溶液を塩化アルミニウ
ム6当量をジクロルメタン15容量とアニソール15容
量の混液にとかした溶液に、−55℃で加え、25分間
撹拌する。反応液を酢酸ナトリウム18当量の水21容
量溶液中に注ぐ。水層を分取、ジクロルメタンで洗い、
脱塩後、濃縮すると、(1S,5R,6S)−6−
〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−2−スルファミド
メチル−1−メチルカルバ−2−ペネム−3−カルボン
酸の無色泡状物が得られる。収率:32%。
50 NMR δ (D2O) 200MHz ppm:1.14(d, J=7.4Hz, 3H), 1.2
9(d, J=6.2Hz, 3H), 3.34(dq, J1=7.4Hz, J2=9.4Hz, 1
H), 3.44(dd, J1=2.4Hz, J2=6.2Hz, 1H), 4.19(dd, J1=
9.4Hz, J2=2.4Hz, 1H), 4.24(dq, J1=6.2Hz, J2=6.2Hz,
1H), 4.49 & 3.78(ABq, JAB=15.6Hz, 2H) UV λ (H2O) nm:267.4 (ε4500) MIC μg/ml:溶血性連鎖球菌C-203株 0.1; 大腸菌EC-14
株 0.2。
テルを、参考例7と同様にして、塩化アルミニウムでア
ニソールとジクロルメタンの混液中、脱保護すると、
(1S,5R,6S)−6−{(R)−1−ヒドロキシ
エチル〕−2−(フェニルスルファモイルアミノ)メチ
ル−1−メチルカルバ−2−ペネム−3−カルボン酸が
得られる。収率:22%。
50 UV λ (MeOH) nm:227.1 (ε8900), 271.4 (ε4200) MIC μg/ml:溶血性連鎖球菌JC-1株 0.2; 肺炎球菌I型
0.1。
基を有する縮合スルファミドを、参考例1と同様にして
ジクロルメタンとアニソールの混液中、トリフルオロ酢
酸で脱保護すると7−(2−チエニルアセトアミド)−
3−スルファミドメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステルを得る。この生成物を参
考例5の処方によって還元すれば、対応する遊離酸を得
る。
シエチル〕−2〔(3S,5S)−5−(N−スルファ
モイル−t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルピロリ
ジン−3−イル〕チオ−1−メチルカルバ−2−ペネム
−3−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを、参考例
7および8と同様にして、ジクロルメタンとアニソール
の混液中、塩化アルミニウムで脱保護すると、(1R,
5S,6S)−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル〕−2−〔(3S,5S)−5−スルファミドメチル
ピロリジン−3−イル〕チオ−1−メチルカルバ−2−
ペネム−3−カルボン酸が得られる。
連鎖球菌C-203株 <0.003。
スルファミドを、トルエンにとかし、−35℃で4.9
2M−ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、
30分間撹拌する。反応液を水で薄め、水層を取り、塩
酸酸性として酢酸エチルで抽出する。抽出液を水と食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をトルエン−ヘキサン混液から結晶化すれば、(2
S,4S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−(N−
スルファモイル−t−ブトキシカルボニルアミノ)メチ
ル−4−メルカプトピロリジンが得られる。収率:69
%。無色結晶。
(s, 9H), 1.54(s, 9H),1.82(d,J=6.2Hz, 1H), 2.5〜2.7
(m, 1H), 4.09, 3.05(ABX, J=12.0Hz, J=7.4Hz, J=8.2H
z, 2H), 4.06, 3.62(ABX, J=15.0Hz, J=10.8Hz, J=3.2H
z, 2H), 4.2〜4.6(m, 1H), 6.08(s, 2H) 元素分析(C15H29N3O6S2)計算値:C, 43.78; H, 7.10;
N, 10.21; S, 15.58 実験値:C, 43.64; H, 7.10; N, 10.19; S, 15.34。
する縮合スルファミドを、アセトニトリル14容量にと
かし、−30℃で酢酸7.5当量と濃塩酸15当量を加
え、1時間25分撹拌する。反応液を、重曹水と酢酸エ
チルの混液にあけ、有機層を分取、水洗、乾燥後、減圧
濃縮すると、(1S,5R,6S)−2−(N−フェニ
ルスルファモイル−N−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)メチル−6−{(R)−1−ヒドロキシエチル〕−
1−メチルカルバ−2−ペネム−3−カルボン酸p−メ
トキシベンジルエステルの無色泡状物が得られる。収
率:74%。
1369, 1147 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm:1.03(d, J=7.2Hz, 3H),
1.29(d, J=6.2Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.66(dq, J1=7.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 3.1
5(dd, J1=2.6Hz, J2=6.2Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.88(d
d, J1=8.8Hz, J2=2.6Hz, 1H), 4.20(dq, J1=6.2Hz, J2=
6.2Hz, 1H), 4.98 & 4.35(ABq, JAB=17.0Hz, 2H), 5.17
(dd, J1=12.2Hz,J2=23.2Hz, 2H), 6.87(d, J=9.0Hz, 2
H), 7.12〜7.41(m, 9H) 質量分析 (SIMS) m−NBA m/z:〔M+
H〕+ 616。
する縮合スルファミドを、参考例12と同様にして、ア
セトニトリル中、酢酸−濃塩酸で脱シリル化すれば、
(1S,5R,6S)−2−(N−スルファモイル−t
−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−6−〔(R)−
1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバ−2−ペネ
ム−3−カルボン酸p−メトキシベンジルエステルの無
色泡状物が得られる。収率:79%。
1369, 1147 NMR δ (CDCl3) 200MHz ppm : 1.19(d, J=7.4Hz, 3H),
1.32(d, J=6.2Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 3.21(dq, J1=9.8
Hz, J2=7.4Hz, 1H), 3.24(dd, J1=2.8Hz, J2=6.2Hz, 1
H), 3.80(s, 3H), 4.18(dd, J1=9.8Hz, J2=2.8Hz, 1H),
4.23(dq, J1=6.2Hz, J2=6.2Hz, 1H), 5.19 & 4.57(AB
q, JAB=17.2Hz, 2H), 5.21(dd, J1=12.2Hz, J2=21.2Hz,
2H), 5.43(s, 2H), 6.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.38(d, J
=8.6Hz, 2H) 質量分析 (SIMS) m-NBA m/z:〔M+H〕+ 540。
合異性体を、ジクロルメタン15容量−メタノール3容
量の混液にとかし、氷冷下80%メタクロロ過安息香酸
1.5当量を加え、30分間撹拌する。反応液にジメチ
ルスルフィドを加え、酢酸エチルで希釈、重曹水と水で
洗い、乾燥する。溶液を減圧濃縮すると、7−(2−チ
エニルアセトアミド)−3−(N−スルファモイル−t
−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−3−セフェム−
4−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル・1−オキ
シドの無色粉末が得られる。生成物の物理定数を実施例
3の4)に示す。
量にとかし、−35℃でヨウ化カリウム10当量と塩化
アセチル6当量を加え、50分間撹拌する。反応液を重
曹水と水で洗い、減圧濃縮すると、7−(2−チエニル
アセトアミド)−3−(N−スルファモイル−t−ブト
キシカルボニルアミノ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸p−ニトロベンジルエステルが得られる。無色
粉末。収率:55%。
(ABq, J=18.2Hz, 2H),3.86(s, 2H), 5.03, 4.66(ABq, J
=16.8Hz, 2H), 4.96(d, J=4.8Hz, 1H), 5.32(s, 2H),
5.39(s, 2H), 5.88(dd, J1=4.8Hz, J2=9.4Hz, 1H), 6.3
5(d, J=9.4Hz,1H), 6.98〜7.30(m, 3H), 7.56, 8.21(2
d, J=9.0Hz, 2H×2) 元素分析(C26H29O10N5S3)計算値:C, 46.76; H, 4.37;
N, 10.49; S, 14.40 実験値:C, 46.70; H, 4.52; N, 10.67; S, 14.37。
ルボニルスルファミド化合物とを、三価燐化合物とアゾ
ジカルボン酸誘導体との存在下で反応させ、緩和な中性
条件下において脱水縮合させるという新反応によって、
スルファミド類が製造され得る。このように、従来法で
は4〜5工程を要したスルファミド化合物の合成が、緩
和な中性条件下で実施できる脱水縮合反応と脱保護反応
の2工程に短縮された。特に1級アルコールを原料とす
る場合は、効率的かつ容易に、目的とするスルファミド
が高収率に合成できるようになった。
(生理作用を有する種々の物質、ベータラクタム抗菌
剤、解熱剤、鎮痛剤、甘味料、睡眠剤、抗痙攣剤など)
の部分構造に相当するため、これらを調製するのに有用
である。
Claims (11)
- 【請求項1】 アルコールとオキシカルボニルスルファ
ミド化合物とを三価燐化合物とアゾジカルボン酸誘導体
との存在下において脱水縮合させる工程を包含するスル
ファミド類の製造法。 - 【請求項2】 アルコールとオキシカルボニルスルファ
ミド化合物とを三価燐化合物とアゾジカルボン酸誘導体
との存在下において脱水縮合させる工程を包含する、以
下の式(IV)で表される化合物の製造法であって: R3N(COOR4)SO2NR1R2 (IV) (ここで、R1およびR2は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリー
ル、ヘテロ環基、およびヘテロ環基で置換されたアルキ
ルからなる群からそれぞれ独立して選択され、該ヘテロ
環基は、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニル、ピロ
リジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環、お
よびカルバペネム環からなる群から選択され;R3は、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテ
ロ環基、該ヘテロ環基で置換されたアルキル、およびピ
ロリジニルメチルからなる群から選択され、該ヘテロ環
基は、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニル、ピロリ
ジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環、およ
びカルバペネム環からなる群から選択され;そしてR4
は、カルボキシ保護基である)、 該アルコールは以下の式II: R3OH (II) (ここで、R3は、上記に規定される通りである)によ
って表され、そして該オキシカルボニルスルファミド化
合物は以下の式III: R4OOC−NHSO2NR1R2 (III) (ここで、R1、R2、およびR4は、上記に規定される
通りである)によって表される、製造法。 - 【請求項3】 前記アルコールは第1級または第2級ア
ルコールである、請求項2に記載の製造法。 - 【請求項4】 前記三価燐化合物は、トリアルキルホス
フィン、トリアリールホスフィン、または亜燐酸エステ
ルである、請求項2に記載の製造法。 - 【請求項5】 前記アゾジカルボン酸誘導体は、アゾジ
カルボン酸アルキルエステル、アゾジカルボキシアミ
ド、アゾジカルボン酸ビスジアルキルアミド、または
1,1’−(アゾジカルボニル)ジアルキレンアミンで
ある、請求項2に記載の製造法。 - 【請求項6】 請求項2に記載の製造法であって、ここ
で、R1およびR2は、水素であり;R3は、4−アセチ
ルチオ−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−
イルメチルであり;R4は、t−ブチルであり;前記三
価燐化合物は、トリフェニルホスフィンであり;かつ、
前記アゾジカルボン酸誘導体は、アゾジカルボン酸ジイ
ソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルである、製
造法。 - 【請求項7】 スルファミド類の製造法であって: ここで、該スルファミド類は以下の式I: R3NHSO2NR1R2 (I) (ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アラルキル、アリール、ヘテロ環基、およびヘテロ環基
で置換されたアルキルからなる群から選択され、該ヘテ
ロ環基は、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニル、ピ
ロリジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネム環、
およびカルバペネム環からなる群から選択され;R
3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキ
ル、ヘテロ環基、該ヘテロ環基で置換されたアルキル、
およびピロリジニルメチルからなる群から選択され、該
ヘテロ環基は、ピラノシル、フラノシル、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、アゼチジノン環、セフェム環、ペネ
ム環、およびカルバペネム環からなる群から選択され
る)によって表され、以下: アルコールとオキシカルボニルスルファミド化合物との
縮合反応を三価燐化合物とアゾジカルボン酸誘導体の存
在下で行う工程であって、 該アルコールは以下の式II: R3OH (II) (ここで、R3は、上記に規定される通りである)によ
って表され、 そして該オキシカルボニルスルファミド化合物は以下の
式III: R4OOC−NHSO2NR1R2 (III) (ここで、R1およびR2は、上記に規定される通りであ
り;そしてR4は、カルボキシ保護基である)によって
表される、工程、および 得られた以下の化合物(IV): R3N(COOR4)SO2NR1R2 (IV) (ここで、R1、R2、R3およびR4は、上記に規定され
る通りである)を脱保護反応に供する工程、を包含する
製造法。 - 【請求項8】 前記アルコールは第1級または第2級ア
ルコールである、請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 前記三価燐化合物は、トリアルキルホス
フィン、トリアリールホスフィン、または亜燐酸エステ
ルである、請求項7に記載の方法。 - 【請求項10】 前記アゾジカルボン酸誘導体は、アゾ
ジカルボン酸アルキルエステル、アゾジカルボキシアミ
ド、アゾジカルボン酸ビスジアルキルアミド、または
1,1’−(アゾジカルボニル)ジアルキレンアミンで
ある、請求項7に記載の方法。 - 【請求項11】 請求項7に記載の製造法であって、こ
こで、R1およびR2は、水素であり;R3は、4−アセ
チルチオ−1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2
−イルメチルであり;R4は、t−ブチルであり;前記
三価燐化合物は、トリフェニルホスフィンであり;か
つ、前記アゾジカルボン酸誘導体は、アゾジカルボン酸
ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルであ
る、製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03090893A JP3238512B2 (ja) | 1992-02-21 | 1993-02-19 | スルファミド類の製造法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3536692 | 1992-02-21 | ||
JP4-35366 | 1992-02-21 | ||
JP4-180930 | 1992-07-08 | ||
JP18093092 | 1992-07-08 | ||
JP03090893A JP3238512B2 (ja) | 1992-02-21 | 1993-02-19 | スルファミド類の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0672986A JPH0672986A (ja) | 1994-03-15 |
JP3238512B2 true JP3238512B2 (ja) | 2001-12-17 |
Family
ID=27287138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03090893A Expired - Lifetime JP3238512B2 (ja) | 1992-02-21 | 1993-02-19 | スルファミド類の製造法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3238512B2 (ja) |
KR (1) | KR100271907B1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100305217B1 (ko) * | 1999-08-03 | 2001-09-24 | 김충섭 | 술포닐아민이미드-함유 양이온 중합개시제 및 이를 함유한 양이온 중합조성물 |
-
1993
- 1993-02-19 JP JP03090893A patent/JP3238512B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 KR KR1019930002367A patent/KR100271907B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0672986A (ja) | 1994-03-15 |
KR100271907B1 (ko) | 2000-11-15 |
KR930017872A (ko) | 1993-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Fremont et al. | Free radical cyclizations leading to four-membered rings. I. Beta-lactam production using tributyltin hydride | |
EP0557122B1 (en) | A production method for sulfamide | |
JP3479720B2 (ja) | カルバペネム類の製造法 | |
JPS61275279A (ja) | カルバペネム化合物 | |
SE458609B (sv) | 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
GB2173194A (en) | 7-beta-(2-(amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid ester derivativess | |
JP3238512B2 (ja) | スルファミド類の製造法 | |
JPS5921693A (ja) | 抗菌性ペネム誘導体 | |
AU699636B2 (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
US20200339582A1 (en) | Atypical Carbapenem Antibiotics with Improved Activity Against Carbapenemase-Producing Acinetobacter baumannii | |
JPH1077285A (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 | |
GB2233330A (en) | Penams | |
JPS62155279A (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物 | |
JP3219833B2 (ja) | 4−置換プロピルアゼチジン−2−オン誘導体の製造方法 | |
CH633290A5 (en) | Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid | |
JPH0317057A (ja) | 新規5員環複素環化合物 | |
JPH0544468B2 (ja) | ||
JP2566680B2 (ja) | ビニルチオ酢酸誘導体 | |
JPS62267228A (ja) | 抗菌剤 | |
JP3747333B2 (ja) | 新規3−イミノクロルアゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
JPH05230061A (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 | |
JPH0812675A (ja) | 2−[(4−ハロゲン置換フェニル)チオ]−カルバペネム誘導体 | |
JPH02247181A (ja) | 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 | |
JPS62215585A (ja) | シクロカナリン誘導体およびその製造法 | |
JPS58194856A (ja) | 新規2−アゼチジノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20010919 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081005 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101005 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101005 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111005 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111005 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121005 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121005 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131005 Year of fee payment: 12 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |