JPH0463872B2 - - Google Patents

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JPH0463872B2
JPH0463872B2 JP59155102A JP15510284A JPH0463872B2 JP H0463872 B2 JPH0463872 B2 JP H0463872B2 JP 59155102 A JP59155102 A JP 59155102A JP 15510284 A JP15510284 A JP 15510284A JP H0463872 B2 JPH0463872 B2 JP H0463872B2
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carbon atoms
phenyl group
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Ueebaa Kaaruuhaintsu
Uarusaa Geruharuto
Shunaidaa Kurausu
Hinzen Deietaa
Yozefu Kuun Furantsu
Reeru Eritsuhi
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Boehringer Ingelheim GmbH
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、１位において置換された新規４−ヒ
ドロキシルメチル−ピロリジノン、それらの製造
法、および医薬製剤におけるそれらの使用に関す
る。動物実験において、本新規化合物は、大脳の
制限された機能を回復または向上させるのに有効
であると証明された。 文献中に既に記載されている構造的に類似して
いるノートロピツクス（nootropics：精神機能に
作用する薬剤類を言う）は、１−カルバモイルメ
チルピロリジン−２−オン〔ピラゼタム
（pirazetam）〕、１−（ｐ−メトキシベンゾイル）
−ピロリジン−２−オン〔アニラゼタム
（anirazetam）〕および１−カルバモイルメチル
−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン〔オキ
シラゼタム（oxirazetam）〕である；ニコラウス
（B.J.R.Nicolaus）、ドラツグ・デベラツプリメン
ト・リサーチ（Drug Development Res.）、２、
464（1982）、ペイタツシユ（P.L.Paytasch）、
ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイ（J.Amer.Chem.Sec.）、72、1415
（1950）、参照。 驚くべきことには、分子中の比較的僅かな変化
でさえも、既知のノートロピツクスの活性を著し
く改善することが今や見出された。 本発明は、一般式（） （式中、R1は水素またはメチル基を表わし、 R2はフエニル基またはピリジル基を表わし、
そのフエニル基は随意に１〜２個の炭素原子を有
するアルキル基、１〜２個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ベンジルオキシまたはヒドロキ
シによつて、モノ、ジ−またはトリ−置換されて
いてもよい）の１位において置換されている新規
４−ヒドロキシメチルピロリジノンに関する。 未置換フエリル基、あるいはメトキシによりモ
ノ−、ジ−またはトリ−置換されたフエニル基を
有する一般式Ｉの化合物に特に言及しなげればな
らない。 本新規化合物は不斉の中心を有し、従つてラセ
ミ体として生成する。それらラセミ体は通常の方
法で、たとえば光学活性酸でのエステル化により
対応の光学活性エステルに変換し、それをついで
ケン化して科学活性形の最終生成物を生成させる
ことができる。 一般式（） （式中、R1およびR2は式において定義したと
おりであり、 R3は−COOHまたは−COO−低級アルキルを
示す）の新規酸およびエステルは本発明の式
（）の化合物の製造方法における中間体化合物
として有用である。 本発明は更に一般式（ａ） （式中、R1およびR2は式（）において定義し
たとおりであり、R3は１〜２個の炭素原子を有
するアルキル基である）のピロリジノン−４−カ
ルボン酸エステルを複合アルカリ金属ボロヒドリ
ドで選択的に還元することからなる一般式の新
規化合物の製造法に関する。 選択的還元は、複合アルカリ金属ボロヒドリド
で行われ、それによりアミド官能基が環中に維持
される。還元に使用しうる適当な溶媒は、多分水
の添加での低級アルコールたとえばメタノールま
たはブタノールを包含する。反応温度は、−５℃
からアルコールの沸点の間である。 R2がヒドロキシ置換フエニル基を示し、そし
てR1が上記に限定した如くである一般式Ｉの化
合物を製造するためには、R2がベンジルオキシ
置換フエニル基を示し、R1が上記のR1と同じで
ある一般式の化合物を接触水素化する。 水素化は、有機溶媒たとえばメタノール、およ
び水素化触媒たとえばPd／ｃの存在において好
適に行われる。 中間体として使用される一般式の酸およびエ
ステルは、次の反応式に従い、当モル量のイタコ
ン酸および対応のアミンから、多分引続くエステ
ル化で得ることができる： R3＝低級アルキル 若干の場合、次の一般式 のイタコン酸エステルで出発することがまた可能
であり、そしてこれを所望のアミンと直接反応さ
せてエステルを得る。 ピロリジノンカルボン酸への環添加は、沸騰水
中または溶媒なしに、便宜には不活性ガス雰囲気
たとえばN2中、100〜150℃の温度で行いうる。 たとえば、次の最終生成物が上記方法に従い得
られる： １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン、 １−（２−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オン、 １−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オン、 １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒド
ロキシメチル−ピロリジン−２−オン、 １−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４
−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキリメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オン、 １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−
ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン、 １−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）
−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン２−オン、 １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジル）
−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オ
ン、 １−（２−メチル−４−クロロベンジル）−４−
ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン、 １−（α−メチルベンジル）−４−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（α−メチル−４−メトキシベンジル）−４
−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン、 １−ピリジル−(2)−メチル−４−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−ピロジル−(3)−メチル−４−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−ピリジル−(4)−メチル−４−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキ
シメチル−ピロリジン−２−オン。 本新規ピロリジノン誘導体を、動物実験で、大
脳の制限された機能を回復または向上させるそれ
らの活性に関して試験した。 指針（ａ guide）として行つた耐性試験にお
いて、本化合物は、マウスに２ｇ／Kgまでの用量
において投与（１回経口投与）したとき、急性毒
性を示さなかつた（14日間の観察）。動物実験に
おいて、それらは自意識能力たとえば学習および
記憶過程に対し顕著な向上効果を示す。ムスカリ
ン性のコリン作用拮抗剤〔スコポラミン0.6mg／
Kg腹腔内；また、サイコフアーマコロジー
（Psycopharmacology）、78、104〜111（1982）、
参照〕の投与による短時間記憶の制限、あるいは
短時間記録の内容から長時間記憶への転位の阻害
での試験において、本化合物はこの薬理学的に誘
導された大脳不全を予防または治療さえもなしう
る。 障害物を積極的に回避する訓練〔ジヤーナル・
オブ・ザ・フアーマコロジカル・メソオズ（J.
Pharmacol.Methods）８、255〜263（1983）〕に
おけるラツトの学習能力は、新環境におかれたと
きの自発的な習慣化能力はまたは新らしい環境に
おける正しい方向を探索する能力などにおいて改
善される。 本新規ピロリジノン誘導体の活性を、人間医療
において医薬として既に使用されている（ピラセ
タム）、または現在臨床試験を受けている（アン
リアセタム）薬剤等の異つた構造のピロリジノン
誘導体と、大脳不全あるいは脳組織障害疾候群、
昏睡後の脳障害およびアルコール性の脳障害等に
関し比較した。 本新規化合物は、動物実験で得られるそれらの
有効用量においてそして脳機能の改善においての
両方で、上記物質より明らかに優れていることを
示した。以下にスコポラミン誘導痴呆を阻止する
試験を示す。 薬理学的検査結果 スコポラミンの投与により引き起こされた痴呆
症に対する抑制作用のテストを Psyhopharmacology（精神薬理学）第78巻、104
−111頁（1982）の記載に従つて行つた。試験に
はラツトを使用した。被験ラツトは、底の格子に
電気シヨツクが送られるケージの中で、あるプロ
ツトホームの上で身を予め救うことを学習させて
居た。それらの動物の80％は、彼らがプラツトホ
ームの上で電気シヨツクから安全であるというこ
とを一定の期間内に学習した。 これらの動物をスコポラミンで処理した（0.6
mg／Kg静脈注射）とき、80％のラツトにおいて短
期間記憶に対する逆行性効果が確認された。すな
わち、これらの動物は、彼らがプラツトホームの
上にいれば安全であることを忘却してしまつた。 大脳不全に反作用をなすことのできるある物質
はこの阻害を抑制することができる。前記の動物
にスコポラミンの投与にひき続いて前記の試験物
質の与え、そして動物の何％がスコポラミンの投
与に拘わらず思い出すことができるかを測定す
る。次表に試験物質と対照物質の、平均して約50
％の動物においてスコポラミンによりひき起こさ
れた痴呆症の、抑制のための投与量および抑制率
を示す。
【表】 上記結果から明かなように、対照の従来使用さ
れているピラセタムが50％阻止に対して100mgも
の多量の投与量を要したのに比較して本発明の化
合物はそれより極めて少ない量で50％またはそれ
にほぼ近い阻止％を示しており、従来の薬剤に対
しての本発明の化合物の有効性が示される。 本新規化合物は、それら自体でまたは本発明に
従う他の活性物質と一緒でのいずれかで、そして
多分また他の薬剤学的活性物質たとえば他の大脳
活性化剤との組合せにおいて使用しうる。投与の
ための適当な形は、たとえば錠剤、カプセル剤、
坐剤、液剤、シロツプ剤、乳剤または分散性未剤
を包含する。対応の錠剤は、たとえば、１種もし
くはそれ以上の活性物質を公知の賦形薬、たとえ
ば、不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン
酸カルシウムまたは乳糖、崩壊剤たとえばコーン
スターチまたはアルギン酸、結合剤たとえばデン
プンまたはゼラチン、滑沢剤たとえばステアリン
酸マグネシウムまたはタルク、および（または）
遅延した放出を得るための薬剤たとえばカルボキ
シポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、
セルロースアセテートフタレートまたはポリビニ
ールアセテートと混合することにより得られる。
錠剤はまた数層からなりうる。 被覆錠剤は、錠剤と同様に製造した核を、錠剤
の被覆に通常使用される物質、たとえばコロジオ
ンまたはシエラツク、アラビアゴム、タルク、二
酸化チタンまたはシヨ糖で被覆することにより製
造しうる。遅延した放出を得または非相容性を避
けるために、核はまた数層からなりうる。同様
に、錠剤被覆は遅延した放出を得るためにまた数
層からなりえ、他方錠剤につき示した賦形薬が使
用しうる。 本発明に従う活性物質または活性物質の組合せ
のシロツプ剤は、付加的に甘味料たとえばサツカ
リン、サイクラメート、グリセロールまたはシヨ
糖、および香り改善剤、たとえば、香料たとえば
ワニリンまたはオレンジ抽出物を含有しうる。そ
れらはまた、懸濁助剤または濃化剤たとえはナト
リウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤たと
えば脂肪アルコールとエチレンオキサイドとの縮
合生成物、あるいは防腐剤たとえばｐ−ヒドロキ
シベンゾエート類を含有しうる。 注射溶液は、常法で、たとえば、防腐剤たとえ
ばｐ−ヒドロキシベンゾエート類、あるいは安定
剤たとえばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金
属塩の添加で製造され、そして注射用バイアルま
たはアンプルに充填される。 １種もしくはそれ以上の活性物質あるいは活性
物質の組合せを含有するカプセル剤は、たとえ
ば、活性物質を不活性担体たとえば乳糖またはソ
ルビトールと混合し、そして混合物をゼラチンカ
プセル中に充填することにより製造しうる。 適当な坐剤は、たとえば、この目的のために意
図された担体たとえば中性脂肪またはポリエチレ
ングリコール、あるいはそれらの誘導体と混合す
ることにより製造しうる。 以下の実施例で、本発明を説明するが、その範
囲を限定するものではない。 例 １ １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒド
ロキシメチル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−エト
キシカルボニル−ピロリジン−２−オン8.0ｇを、
メタノール100mlに溶かす。０〜10℃で20分かか
つて、水30ml中のナトリウムボロヒドリド2.8ｇ
の溶液を、機械撹拌しつつ滴下し、そして混合物
を０から10℃まで更に５時間撹拌する。ついで過
剰のボロヒドリドを、PH５までそしてガスの再生
が止むまで氷酢酸の添加により注意して置換し、
そしてメタノールを真空中で留去する。若干の水
を加え、そして反応生成物をメチレンクロライド
に取る。メチレンクロライド層をついで洗滌し、
乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣をシリ
カゲル上クロマトグラフイする（メチレンクロラ
イド／メタノール98：２で溶出）。最後に、融点
78〜79℃を有する表題化合物4.8ｇ（理論量の62
％）を溶出液から得る。 出発物質は、次の如く得た： (a) イタコン酸6.0ｇ（ｍmol）および３，４−
ジメトキシベンジルアミン7.7ｇ（46ｍmol）
を、窒素雰囲気中、130℃に２時間加熱する。
約100℃に冷却した後、10％水酸化ナトリウム
溶液70mlを粘稠な反応混合物に機械撹拌しつつ
加え、ついで反応混合物を室温に冷却する。存
在しうる不溶物を除去するために、ナトリウム
塩溶液を酢酸エチル50〜100mlで抽出し、そし
て水性層を希塩酸で酸性化する。沈澱した油を
メチレンクロライドに取り、そしてメチレンク
ロライド層を乾燥し、そして蒸発により濃縮す
る。残渣は、エーテルを加えるとき、結晶化す
る。融点176〜178℃の１−（３，４−ジメトキ
シベンジル）−４−カルボキシ−ピロリジン−
２−オン8.7ｇ（68％）が得られる。 (b) この酸8.6ｇ（30ｍmol）を無水エタノール
120mlに溶かし、そして乾燥HClを一定に導入
しながら溶液を２時間還流する。ついで過剰の
アルコールを真空中で留去し、そして残渣を冷
却しつつ、30％ソーダ溶液でPH８に調節する。
メチレンクロライドで抽出し、洗滌し、乾燥し
てそして溶媒を蒸発した後、１−（３，４−ジ
メトキシベンジル）−４−エトキシカルボニル
−ピロリジン−２−オン約10ｇが黄色油の形で
得られ、それはその粗製の形で更に反応させう
る。 (b)に従い得られたエステルはまた次の方法によ
り製造しうる： ジメチルイタコネート10ｇ（0.064mol）およ
びα−フエニルエチルアミン7.7ｇ（0.064mol）
を、窒素雰囲気下、120〜130℃で２時間撹拌す
る。ついで反応生成物を150〜155℃および0.1ト
ールで分画蒸溜する。 淡く着色した油9.5ｇ（理論量の61％）が得ら
れ、それはそのままで選択的還元に使用する。 例 ２ １−（ｐ−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−フルオロベンジル）−４−エトキシカ
ルボニル−ピロリジン−２−オン４，０ｇ
（16mol）を第三級ブタノール60mlに溶かし、そ
してナトリウムボロヒドリド1.5ｇと混合する。
混合物を還流温度に加熱し、１時間かかつて乾燥
エタノール12mlをそれに徐々に加える。更に１時
間後に、反応混合物を真空中蒸発により濃縮す
る。残渣を水で希釈し、表題化合物をメチレンク
ロライドで抽出し、そして例１に記載した如く仕
上げる。融点121〜122℃の純粋な表題化合物の収
量は2.5ｇ、即ち粗エステルに基き理論量の72％
である。 このエステルは、次の如く得た： イタコン酸７ｇ（54ｍmol）および４−フルオ
ロベンジルアミン6.8ｇ（54ｍmol）を、水50ml
と３時間還流する。混合物をついで10％水酸化ナ
トリウム溶液で明らかなアルカリ性とし、水不溶
性成分を酢酸エチルで抽出し、そして水性層を
HClで酸性化する。引続く操作は、例１における
如く行う。融点152〜153℃の対応カルボン酸の淡
褐色結晶が得られ、それを例１に記載した方法に
よりエステル化する。 次の表に列記する最終生成物は、上記の方法に
より、特定したカルボン酸を経て得られた。
【表】
【表】 医薬製剤の例 (A)錠剤 １錠当り 活性物質 100mg 乳糖（粉末化） 140mg コーンスターチ 240mg ポリビニールピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 微細に粉砕した活性物質、乳糖および若干の
コーンスターチを、一緒に混合する。混合物を
篩過し、ついで水中のポリビニールピロリドン
の溶液で湿めらせ、練合し、湿潤類粒化し、そ
して乾燥する。この顆粒、残りのコーンスター
チおよびステアリン酸マグネシウムを篩過し、
そして一緒に混合する。混合物を圧縮して適当
な寸法および形状の錠剤を形成させる。 (B)錠剤 １錠当り 活性物質 80mg コーンスターチ 190mg 乳糖 55mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニールピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 400mg 微細に粉砕した活性物質、若干のコーンスタ
ーチ、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニ
ールピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩過
し、そして残りのコーンスターチおよび水と処
理して顆粒を形成させ、それを乾燥し、そして
篩過する。ナトリウムカルボキシメチルデンプ
ンおよびステアリン酸マグネシウムを加え、そ
して混合物を圧縮して、適当な寸法の錠剤を形
成させる。 (C) アンプル剤 (a) 活性物質の溶液 １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロ
リジン−２−オン 100mg ポリエチレングリコール 適量 全量 ５ml (b) 希釈剤 再蒸留水 ５ml 注射の前に、希釈剤を活性物質のアンプル
の内容に加えなければならない。注射溶液10
mlが得られ、活性物質100mgを含有する。 (D) アンプル剤 (a) 活性物質の溶液 １−（４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキ
シメチル−ピロリジン−２−オン 120.0mg グリコフロール 適量 全量 3.5ml (b) 希釈剤 塩化ナトリウム 67.5mg 再蒸留水 適量 全量 6.5ml 注射の前に、希釈剤を活性物質のアンプル
の内容に加えなければならない。注射溶液10
mlが得られ、活性物質120mgを含有する。 (E) アンプル剤 １−ピリジル−(4)−メチル−４−ヒドロキシチ
ル−ピロリドン−２−オン 80mg ピロ亜硫酸ナトリウム 20mg エチレンジアミン四酢酸のジナトリウム塩 ８mg 塩化ナトリウム 50mg 再蒸溜水 適量 全量 1000mg 製造： 活性物質および賦形薬を充分な量の水に溶か
し、そして必要量の水で所望濃度とする。溶液を
濾過し、そして、１ml容アンプルに無菌条件下に
移す。最後にアンプルを滅菌し、そして密封す
る。各アンプルは、活性物質80mgを含有する。 本新規化合物は、50から200まで、好ましくは
70から150mg／１回の用量で投与されるべきであ
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1は水素またはメチル基を表わし、 R2はフエニル基またはピリジル基を表わし、
    そのフエニル基は随意に１〜２個の炭素原子を有
    するアルキル基、１〜２個の炭素原子を有するア
    ルコキシ基、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
    メチル、ニトロ、ベンジルオキシまたはヒドロキ
    シによつて、モノ、ジ−またはトリ−置換されて
    いてもよい）を有する１位において置換されてい
    る４−ヒドロキシメチルピロリジノン。 ２ R1が水素を表わしそしてR2が随意にメトキ
    シによつてモノ−、ジ−またはトリ−置換されて
    いてもよいフエニル基を表わす、特許請求の範囲
    第１項に記載の１−位において置換されている４
    −ヒドロキシメチル−ピロリジノン。 ３ １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロ
    リジン−２−オンである、特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 ４ １−（４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキ
    シメチル−ピロリジン−２−オンである、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒ
    ドロキシメチル−ピロジン−２−オンである、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ 一般式（） （式中、R1は水素またはメチル基を表わし、 R2はフエニル基またはピリジル基を表わし、
    そのフエニル基は随意に１〜２個の炭素原子を有
    するアルキル基、１〜２個の炭素原子を有するア
    ルコキシ基、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
    メチル、ニトロ、ベンジルオキシまたはヒドロキ
    シによつて、モノ、ジ−またはトリ−置換されて
    いてもよい）を有する１位において置換されてい
    る４−ヒドロキシメチルピロリジノンの製造方法
    において、 一般式ａ （式中、R1およびR2は上に定義したとおりであ
    りそしてR3は１〜２個の炭素原子を有するアル
    キル基である）のピロリジノン−４−カルボン酸
    エステルを複合アルカリ金属ボロヒドリドで選択
    的に還元することを特徴とする方法。 ７ 一般式（） （但し、R1は水素またはメチルを表わし、そし
    てR2はヒドロキシ置換フエニル基を表わす） の化合物の製造方法において、 R2がベンジルオキシ置換フエニル基であり、
    R1が上記R1と同じである式（）の化合物を接
    触水素添加することを特徴とする方法。 ８ 一般式（） （式中、R1は水素またはメチル基を表わし、 R2はフエニル基を表わし、そのフエニル基は
    随意に１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、
    １〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基、フツ
    素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、
    ベンジルオキシまたはヒドロキシによつて、モ
    ノ、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）を
    有する化合物の製造方法において、 イタコン酸ジメチルまたはイタコン酸ジエチル
    を、式 H2N−CHR1R2 （式中、R1およびR2は上に定義したとおりであ
    る）の対応するアミンと反応させそして次に得ら
    れた化合物を複合アルカリ金属ボロヒドリドで選
    択的に還元することを特徴とする方法。 ９ 通常の賦形薬および（または）担体と組み合
    わせて、一般式（） （式中、R1は水素またはメチル基を表わし、 R2はフエニル基またはピリジル基を表わし、
    そのフエニル基は随意に１〜２個の炭素原子を有
    するアルキル基、１〜２個の炭素原子を有するア
    ルコキシ基、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
    メチル、ニトロ、ベンジルオキシまたはヒドロキ
    シによつて、モノ、ジ−またはトリ−置換されて
    いてもよい）を有する化合物の１種またはそれ以
    上を活性物質として含有することを特徴とする、
    大脳不全または大脳障害の予防および治療用の医
    薬組成物。
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