JPH01199969A - 不安解消性化合物 - Google Patents

不安解消性化合物

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JPH01199969A
JPH01199969A JP63259257A JP25925788A JPH01199969A JP H01199969 A JPH01199969 A JP H01199969A JP 63259257 A JP63259257 A JP 63259257A JP 25925788 A JP25925788 A JP 25925788A JP H01199969 A JPH01199969 A JP H01199969A
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general formula
formula
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alkyl
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Alain Renaud
アライン ルナウ
Michel Langlois
ミシェル ラングロア
Robert J Naylor
ロバート ジョン ネイラー
Brenda Nee Costall Naylor
ブレンダ ネイラー ネー コストール
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AH Robins Co Inc
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Delalande SA
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はN−(3−キヌクリジニル)ペンツアミドおよ
びチオペンツアミド、即ちR−N−(3−キヌクリジニ
ル)−ペンツアミドおよびチオベンツアミド、またはM
−N−(1−アゾビシクロ−(2、2、2〕〕’オクト
ー5−イル−ペンツアミドおよびチオベンツアミドとし
て知られるある種の光学異性体に関し、それらは温血動
物において不安解消性(抗不安性)r示すことが観察さ
れた。
一兄jヱリf! サルざライドのキヌクリジン類似体はキームーファーマ
トセプト(Khim −Farmatsavt、  Z
h。
L旦、扁11.56−60 (1976) : C,A
85:155,489N中に報告されるようにミクーリ
ナ(Mikhlina )、g、E、等によってつくら
れそして研究されたら一アミノサルホニルーN−(1−
アゾぎシクロ(:2.2.2”lオクト−3−イル)−
2−メトキシベンツアミドによって例示される化合物で
ある。この化合物および一連の中のその他のものは創始
者によって制吐剤活性は有しないと報告された。ゴ名を
あげた化合物は鎮静剤活性を有することがソピエット連
邦特許80−A−414261号中に報告された。
4−アミノ−N−(1−アゾビシクロ(2,2゜2〕オ
クト−6−イル)−ペンツアミドおよびN−(1−アゾ
ビシクロ(2.21オクト−3−イル)−ペンツアミド
の合成はミクーリナ、E、E、等によってキームーファ
ーマトセプト、zh。
7.2O−24(1974):C,A、79、C−A−
1b上:2220b中に報告された。これらの化合物は
低血圧の、麻痺性のおよび交感神経の興奮および辿断作
用を示すと報告された。
4−アミノ−N−(1−アゾビシクロ〔2゜2.2〕オ
クト−3−イル)−3−クロロ−5−トリフルオロメチ
ルペンツアミドの合成は独逸特許公開(rlE −A−
)第2548968号中に報告される: C,A、87
.68001 cそして4−アミノ−3−クロロ−5−
トリフルオロメチル安息香酸クロライドおよび3−アミ
ノキヌクリジンからの米国特訂出願第4093734号
に等しく関連する。この化合物はピロリゾニルおよびピ
ペリジニルペンツアミド中の種類でありこれらは不安解
消剤、鎮痙剤、制吐剤として有用でちると云われる。
置換ペンツアミドは精神医学および冑腸病学に有効であ
るとして知られる医薬品の種類であることは広く認めら
れている〔サルビライドおよびその他のペンツアミド;
インターナショナルワークショップ オン サルビライ
ド アンド アデーペンツアミト、フローレンス、フエ
プ (International WorkshovOn
 5ulpiride anaOther benza
mideg、F10r8ncQ、Feb、 ) 17−
13(1978)、レープン プレス(RavenPr
θas ’) ]。しかし、本発明において使われる旦
−N−(1−アずビシクロ[2.21オクト−3−イル
)ペンツアミドは赤著な不安解消性活性有することが今
日見出だされた。
欧州特許公開第0099789号およびフランス特許出
願第2529548号はN−(1−アゾビシクロC2.
2’lオクト−5−イル)−ペンツアミドのラセミ混合
物およびそれらの胃腸の能動性促進剤としての使用を開
示している。
米国特許出願第4593034号および欧州特許公開第
0158532号は2−アルコキシ−N−(アゾビシク
ロ(:2.2.21オクト−6−イル)ペンツアミドま
たはチオペンツアミドのラセミ混合物の使用による白金
側がん剤医薬(シスプラチンのような)の投与によって
引き起こされる嘔吐の治療を開示している。
欧州特許公開第0201165号はある種のN−(1−
アデビ7クロC2.21オクト−3−イル)ペンツアミ
ドのラセミ混合物で含む大きい種類の化合物全記載しそ
してそれらが嘔吐、不安お工び/ま九は感応注腸症候群
(XBB )の治療に有用であることr報告する。
フランス特許出願第8701355号(1987年2月
4日申請)は欧州特許公開第0099789号中に開示
される化合物の旦−エナンチモアーは胃腸管のある区域
の能動性が増しそして嘔吐、特にシスプラチンによって
誘導されるものを抑制するととを開示する。
発明の内容 種々のN−(1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−
6−イル)ペンツアミドのR−エナンチモアは温血動物
における不安解消性活性を示すことが今日思いがけなく
発見された。この事は上に1及したN−(1−アゾビシ
クロ[2.2)オクト−3−イル)ペンツアミドの8−
エナンチモアは胃腸の機能によシ即効的であったという
初期の観察と全く対照的である。
本発明の第一の特徴に従えば、一般式■〔式中: 又は酸素または硫黄を表わし: HlおよびR3はそれぞれ独立的に水素またはC1−C
,アルキル基を表わし: Arは: 場合によっては一つ、二つまたは三つの0l−C4アル
コキシ基お工び/または一つまたは二つのハロゲン原子
によって宜換されるフェニル環ニ 一般式 (式中のR2はハロゲン、4,5−ベンゾ、Cニー0日
アルコキク、C1−04アルキルカーボニルまたはAm
を表わし、そしてAtoはアミノ、メチルアミノまたは
ジメチルアミノを表わ賦R4はC1−C8アルキルを表
わし、 nは1ま九は2である)の7エール環:または−数式 (式中のRhはC1−04アルキルである)のピリミジ
ニル成分を表わす〕 の化合物またはN−酸化物シよび/または薬学的に受容
できるそれの塩の与えられる。化合物は一般に実質的に
旦−エナンチモア金含まがいであろう。
本発明の好ましい化合物には下記の特徴の一つまたは一
つ以上を有するものを含む: +  R1およびR3のそれぞれが水素、メチルまたは
エチルを独立的に表わす −Arが4− Am −5−クロロ−2−メトキンフェ
ニルを表わす。
本発明の特に好ましい化合物はR−(+)−4−アミノ
−N−(1−アゾビシクロ(2、2,21オクト−3−
イル)−5−クロロ−2−メトキクペンツアミドで遊離
塩基または塩(例えばフマレートまたはハイドロクロラ
イド)の何れかである。
ここの式中および本明細書を通して他の所および特許請
求の範囲に現われる記号のそれ以上の定義中、術語は次
の意味を有する。
ここで使用す術語r Cx−(!aアルキル」は8個ま
で(8個を含んで)の炭素の直鎖および分枝鎖基を含み
そしてメチル、エチル、プロピル、イソゾロヒル、メチ
ル、アミル、ヘキシル、ヘテチルおよびオクチル基およ
びこれに類するもののような基によって例証される。「
C1−C8アルコキシル」の用語は−0−C1−C8ア
ルヤルの式を有する。
「cl−c、アルキル」および[CニーC,アルコキシ
刈の用語は従って4個までの炭素原子を含むものと解す
べきである。
術語「ハロ」または「ハロゲン」は本願で称する場合別
記しない限り弗素、塩素、臭素および沃素を含む。塩素
および臭素が好ましい。「薬学的に受容できる塩類」は
化合物の酸付加塩、水和物、アルコ−レートおよび塩を
含み、それらの塩は温血動物中に生理的に相容性である
。酸付加塩は強ま九は弱酸によって形成することができ
る。強酸の典型は塩酸、硫酸および燐酸である。弱酸の
典型は7マール酸、マレイン酸、とはく酸 修酸、くえ
ん酸、酒石酸、フクロヘキサン酸およびこれに類するも
のである。
合成に使用される保護されるアミノ基は後に合成方法中
で1及されるペンツアミノ部分上のアセチルアミノまた
はベンゾイルアミノ基およびこれに類するものである。
本発明の第一の特徴の光学的活性化合物(その術語は前
後関係がそのように認める塩を含む)は概して肖えばラ
セミ化合物またはその他の混合物から対応する旦−エナ
ンチオマーによる分離かまたは非対称的合成によってつ
くることができる。
本発明の第二の特徴に従えば、従って一般式(r)の化
合物を調製するための方法が与えられ、その方法は (1)  −数式(11の化合物をそれの対応する」−
エナンチオマーとの混合物から分離する:または(2,
1,1)  −数式(II) (式中OR3は一般式■に対して定義したとおりである
)の絶対立体配置の易の3−アミノキヌクリジンを一般
式(I): n        (1) HO−C−Ar (式中のArは一般式(I)に対して定義したとおりで
ある)の酸とカプリングさせる:または(2,1−2)
  −数式+Illの旦−6−アミノキヌクリジンを一
般式([a) (式中のArは一般式(I)に対して定義したとおりで
ありそしてLはへ分離基である)の酸誘導体と反応させ
;そして (2,1,3) 場合によっては2.1.1−!たは2
.1.2の段階の後にそのようにしてつくりそしてXが
酸素原子を表わす一般式(Ilの化合物’2xが硫黄原
子?表わす一般式(1)の化合物に転化させる:または
(2,2)  Xが硫黄原子を表わす場合は一般式fi
llのR−3−アミノキヌクリジンをアルデフ1イドA
rC’HO(但し釘は一般式(I)に対して定義したと
おフである)および硫黄と反応させる:または(2,3
)  −数式(I)のアミノ−貨換化合物に対しては対
応するニトロ−箭換化合物を還元する、そして (2,4)  場合によっては1.2.1.1.2.1
.2.2.1.3.2.2および2.3の何れかの段階
の後にそのようにして形成し九−数式(I)の化合物上
一般式(1)のその他の化合物またはN−酸化物および
/またはそれらの塩に転化する: によって構成される。
N−酸化物は塩化メチレンのような有機溶剤中でm−ク
ロロ過安り香酸または過酸化水素のような過酸による室
温においての処理によってつくることができる。塩類は
上記のようにしてつくることができる。
工種(1)は例えば光学的活性#(例えば、酒石酸の二
ナンチそアー)による形成された塩の再結晶に工っで達
成することができる。説明のためにN−(3−キヌクリ
ジニル)−クロロペンツアミド(N−(1−アデピクク
ロ(2−2,21オクト−6−イル)−6−クロロペン
ツアミド)の解明のために下記の記録を記載することが
できる。
基本形態の2セメートにメタノール中の右旋性り酒石酸
の溶液を加える。得られる混合物を還流させ熱いときに
濾過しそして放置冷却する。沈澱物kmしそして沸騰メ
タノール中に再溶解する。
冷却しそして濾過後に沈降物を濾過しそして沸騰メタノ
ール中に再溶解する。冷却および濾過後、得られる化合
物を水に溶かし:生じる水溶液を炭酸ナトリウムの手段
によって塩基性になし、クロロホルムによって抽出し、
硫酸す) IJウム上で乾燥しそして濾過する。濾液は
蒸発させる。得られる生成物をアセト/に溶かしそして
塩酸性エタノール(約6N)を加える:?!られる沈#
を濾過しそしてエタノール中で再結晶させる。このよう
にして、右旋性異性体が得られる。
最初のメタノール中の3回の再結晶の母液を合体しそし
て蒸発させる。残渣上水に取シ出し、そして生じた混合
物を炭酸ナトリウムの手段によって塩基性化しそして次
にクロロホルムで抽出する。
抽出物を硫酸ナトリウムまたはマグネシウム上で乾燥し
そして濾過する。濾液を蒸発させる。メタノール中の左
旋性り一酒石酸の溶液を生成物に加える。混合物を還流
させ、熱いうちに濾過しそして濾液を冷却する。次いで
得られる沈澱を濾過する。この沈澱を沸騰メタノール中
に溶かしそして溶液を熱いうちに濾過する。濾液が冷却
した後に、得られる沈澱を濾過する。沈澱が得られこれ
を水に溶かす。炭酸ナトリウムの手段によって溶液を塩
基性にし、クロロホルムで抽出しそして抽出液k tm
、 酸ナトリウムまたはマグネシウム上で乾かす。
次いでそれを濾過しセして濾液を次に蒸発させると残渣
が残るのでこれをアセトンおよび塩酸性エタノール(約
6N)中に溶かす。得られる沈澱を濾過しそしてエタノ
ール中で再結晶させる。この方法で、左旋性異性体が得
られる。
ペンツアミドの調製 都合工〈活性化した安息香酸誘導体を3−アミノキヌク
リジンと種々の条件下で対応するペンツアミドと反応さ
せてつくることにより式Iの化合物のラセメートおよび
対応するR−またはS−異性体が調製できる。二つの一
般方法、Aおよび81を下記の方程式で説明する: (al  好適な溶剤は有機溶剤または有機溶剤と水の
混合物である:有機溶剤の例にはクロロホルムおよびジ
エチルエーテルを含む。
六方法は実施例5.6.7および9によって例解される
B方法、カプリング剤の使用 1)溶剤ta) (a)は例えば、テトラヒドロフラン、ibl d 例
、tば、シンクロへキシルカーボイミドまたは1,1′
−カーボニル−ジイミダゾール。
B方法は実施例1.3および8お工び14中に例解され
る。
R2が第一アミノである化合物もま7’CAまたはB方
法に工って調製される化合物からつくることができ、そ
してR2はニトロ化合物の接触還元によるニトロである
別法として、R2がアミノである化合物はアミノ基が保
護された開始ハロゲン化ペン・!イルを利用して六方法
の手順によって調製することができ、ま九はR2がニト
ロである化合物からAまたはB方法によってそれらを調
製することができセしてニトロ基をアミノ基に還元する
好ましくは、R2がアミノまたはメチルアミノである化
合物はB方法によってつくられる。
伺れの式■の化合物もその酸付加塩からの遊離塩基は通
常の手順である稀薄水性塩基および好適な溶剤間の分配
に工って、溶剤層全停離し、乾燥しそして蒸発させて再
生することができる。
チオペンツアミドの1製 式I′のチオペンツアミド化合物の調製は式■のペンツ
アミド化合物を五硫化燐(P2S5 )と硫化カリウム
(K2S )との混合物と混合しそして反応させること
によりまたは3−アミノキヌクリジンを適切な置換ペン
ツアルデハイドおよび硫黄と混合しそして反応させて達
成することができる。反応順序は次によって説明される
: に2S これらの方法中、R2がニトロである化合物はR2がア
ミノである化合物に還元することができる。
式■によって包含される化合物の好ましい基は次の基を
有する: (式中、Amはアミノ(即ち、−NH2)またはメチル
アミノである)。上の記載から認められるように、これ
らの化合物(Ic)は好ましくはB方法によって調製さ
れる。
2.1.1段階の方法中力プリングはジシクロへキシル
カーポジイミドまたは1,1′−カーボニルジイミダゾ
ールのようなカーポジイミドの手段によって達成するこ
とができる。
2.1.2段階の方法において分離基りはハロゲン原子
(塩素のような)が可能でありその場合−数式([a)
の化合物は酸ハライドであろう。
2.1.3段階の方法においてXが酸素原子である一般
式(Ilの化合物を、Xが硫黄原子である一般式(11
の化合物への転化は五硫化燐と硫化カリウムの混合物と
の混合および反応によって達成することができる。
一般式(If)のR−3−アミノキヌクリジンは下記の
ように多数の異なる方法で調製することができる。以下
の記述は主としてR3が水素である場合を参照して与え
られるけれども(即ち、3−アミノキヌクリジン部分が
もしそうでなければ置換されていない場合)、R3がア
ルキル基である場合にも等しく通用可能であることは云
うまでもない。
−数式(Illの化合物は水素およびラネイニッケルに
よる処理によって対応する6−キヌクリジノンのオキシ
ムの還元によって調製することができる。
オキシムは対応する3−キヌクリジニル類を塩基の存在
においてヒドロキシルアミン塩酸塩による処理によって
順に調製することができる。2−アルキル−6−キヌク
リジノンは炭素−上一パラジウムによる還元によって調
製できる:それらの製造は:r、 Het、 chew
、 、l  109 (1966)中に記載されている
第一に、−数式(…)の化合物は場合によっては置換し
たペンツアミド、例えば−数式(■)二〇R−N−(3
−キヌクリジニル)−6−クロロペンツアミドを加水分
解して得ることができる。
加水分解は稀塩酸のような稀薄醍によって達成すること
ができ、その場合化合物(If)の二塩酸塩が生じるで
あろう。
一般式側のR−N−(3−キヌクリジニル)−3−クロ
ロペンツアミドはL−酒石酸の作用によって得られるジ
アステレオ異性体塩の結晶化によってラセム混合物から
分離できる。適切に分離した塩を塩基によって処理する
と遊離の’R,−N−(3−キヌクリジニル)−3−ク
ロロペンツアミドを生じる。
R−および8−N−(3−キヌクリジニル)−3−クロ
ロペンツアミドのラセム混合物はラセミツク3−アミノ
キヌクリジンを3−クロロ安敷香酸の反応性誘導体によ
りまたは5−クロロ安り香酸それ自身およびカーポジイ
ミドのようなカプリング剤による縮合によって得ること
ができる。ラセミツク3−アミノキヌクリジンは3−キ
ヌクリジノンに対するヒドロキシルアミンの作用により
または塩酸塩に続いて塩基(ナトリウムエトキシドのよ
うな)によりそして相当するオキシムを水素およびラネ
イニッケルによって還元し、実施例のようにして得るこ
とができる。もしも必要であれば3−キヌクリジノンは
3−キヌクリジニルの酸化によって調製することができ
、それらの調製はJ、 Am、 Chem、 Soc、
 74.2215(1952)中に記載されている。
第二に、−数式(■)の化合物は炭素上パラジウムのよ
うな触媒の存在において酸媒質中の水添分解によって8
−N−(アル7アーメチルペンジル)−R−3−(アミ
ノキヌリジン)の脱ベンジル化によって製造することが
できる。
、2)((J S−N−(アルファーメチルベンジル)−R−3−アミ
ノキヌクリジンはr化白金のような触媒の存在におけろ
水添分解によりまtは水素化はう素カリウムの工つな水
素化はう素により5−N−(アルファーメチルベンシル
)−3−キヌクリジンイミンの還元によって得ることが
できる。
順に、5−N−(アルファーメチルベンジル)−5−キ
ヌクリジンイミンは3−キヌクリジンQS−アルファー
メチルベンジルアミンによって処理して得られる。
第三に、R−3−アミノキヌクリジンは、ジクロライド
として、旦−フタルイミド−3−キヌクリジンから出発
物質をヒドラジンに工夛そして次に塩酸によって処理し
て製造することができる。
順に、旦−フタルイミド−3−キヌクリジンは徂−6−
キヌクリジノール(とれはEur、 J、 Mea。
Cheno、 (1979) 14.111−114か
ら知られる)、から、アルコールをトリフェニルホスフ
ィンおよびエチルアゾジカーボキシレートの存在におい
てフタルイミドと反応させることによっで得られる。
この反応機構はヒドロキシ金有する炭素原子配置の反転
を含む(J、 Am、Chem、 8oc (1972
)84.679)。
本発明の第三の特徴に従えば、薬学的および/または獣
医学的薬剤、特に不安の治療に使うだめの一般式■の化
合物が与えられる。
本発明の箇四の特徴に従えば(at−数式■の化合物お
よび(blそのための好適な支持体で構成される薬学的
)工び/または獣医学的組成物が与えられる。
本発明の第五の特徴に従えば、不安解消剤の製造に一般
式Iの化合物の使用が与えられる。
不安解消性活性はコスタール(costall)等の方
法によって決定されその詳細は本明細書後文の薬理学実
施例中に見出だされる。概して云えば、その方法は供試
下の化合物が明るく照明した区域中のマウスの自然の不
安が減じたか否かt観察することを含む。不安解消性活
性はまたクロウレイおよびグツドウィン(Crawle
y and Goodvin )の方法によっても査定
される( Pharm、 Biochem。
Behavior (1980)、13.167−17
0)。
従ってR−N−(1−アゾビシクロC2,2゜2〕オク
ト−3−イル)−ベンツアミドおよびチオベンツアミド
金与えることは主要目的である。
それ以上の目的は抗−不安性質を有するR−N−(1−
アゾビシクロ[2−2,21オクト−3−イル)ペンツ
アミドお工びチオベンツアミド全厚えることである。
さらにそれ以上の目的は不安を制御するための手段を与
えることである。
本発明はここで下記の非限定実施例によって説明する。
実施例1 噴油器(oil bubblθr)k装置した密閉シス
テム中に、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息
香酸、2.02 g、(0,01[)モル)および1.
1′−カーボニルジイミダゾール、1.619゜(0,
010モル)の混合物に30−のテトラヒドロフラン全
撹拌しながら加えた。二酸化炭素の発生が止ったときに
反応混合物中通して窒素全1時間吹きこんだ。10m6
のテトラヒドロフラン中の3−アミノキヌクリジン、1
.26g、(0,010モル)上筒下しながら撹拌する
反応混合物中に加えセして撹拌を室温で3時間続けた。
TCL分析(メタノール中の3係濃水酸化アンモニウム
浴液)は若干の生成物の形成を示した。混合物’に18
時間加熱還流させそして次に油状1で濃縮した。
TL分析は生成物、即ちイミダゾールおよび3−アミノ
キノクリジンの存在を示した。油状物質を塩化メチレン
(75d)中に溶解しそして炭酸水素す) IJウム水
溶液の50d部分で2回洗った。
塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそ
して濃縮して2.0 g(67% )のガラス状非品性
固体、即ち表題化合物の遊離塩基を生じた。
0.020モル規模におけるいま一つの反応で、5.1
8 g(83,8% )の生成物を遊離塩基として得た
生成物を合体し、メタノール(2[1m71)中に溶か
しそして溶液をメタノール(50d)中のフマール酸(
2,739)の溶液で処理した。無水エーテルを加えて
塩を沈澱させこれを濾過によって集めそしてメタノール
−水(200:20)から再結晶させそして初期の曇り
点にインプロぎルエーテルを加えた。再結晶した塩(5
,38、!i’ ) Fi223−225℃で溶融した
分析: C19H2,N30.Cjに対し計算値 C1
53,59;H,5,68;N、 9.89゜実測@ 
 c、53.35;H,5,72;N、9.95゜ラセ
メートから、R(+)異性体および5(−)異性体が分
離された。
実施例2 実施例10手順によって得られたような標題化合物の遊
離塩基のインプロtルアルコール溶液ニ同モル量の濃(
67俤)塩酸を加えた。粗製塩全濾過によって分離しそ
してアセトン−水から再結晶させて標題化合物金与えた
、融点158−160’C0ラセメートからR(+)異
性体が分離される。
実施例6 R−N−(1−アゾビシクロ[2.2]オクト−6−イ
ル)−5−クロロ−2−メトキシ−4−=l〕。
1.1′−カーボニルジイミダψ−ル、1.23 g(
0,00756モル)および5−クロロ−2−メトキシ
−4−メチルアミノ安息香fi、1.63g(0,00
756モル)の混合物に53m7!のテトラヒドロフラ
ンを加えた。窒素1に:30分間溶液中に吹き込んで存
在する二酸炭素をすべて除去した。
この溶液に3−アミノキヌクリジン、0.95.?(0
,00756モル)?!−1回に加え、そして反応混合
物環境温度において16時間撹拌した。反応混合物上油
状1で濃縮するとこれは生成物の遊離塩基とイミダゾー
ルとの1=1混合物であることが示された。混合物に2
0dのメタノール中に溶かしセして20rnlの熱メタ
ノール中に0.47.9のフマール酸を含有する溶液で
処理した。冷却したときに、1.52.!i’の白色固
体が形成された。水−メタノールから再結晶すると0.
84 gの製品が白色固体として与えられ几;融点は2
37−238°Cであった。
分析: C2oH2,N30.Cj  に対し計算値:
C,54,61;H,5,96;N、 9.55゜実測
値:C,54,61;H,5,98;N、9.51゜ラ
セメートからR異性体が分離される。
実施例4 実施例60手順によって得られたような標題化物の遊離
基のイソプロぎルアルコール溶液に等モル量の67チ(
濃)塩酸を加えた。濾過によって粗製塩を分離しそして
エタノール−水から再結晶させて標題化合物を与え九。
融点255−258℃。
ラセメートからR異性体が分離される。
実施例5 噴油器全敗りつけた密閉システム中に、50Wttの無
水エーテル中の2−メトキシベンゾイルクロライド、2
.76.9 (0,0016モル)の溶液をiooml
の無水エーテル中の3−アミノキヌクリジン、1.81
g(0,0144モル)の撹拌溶液に10分にわたって
滴下添加した。添加完了後、混合物勿室温において2時
間付加して撹拌した。窒素下で濾過して固体塩酸塩?集
めた。塩(3,839)k炭酸水素ナトリウム溶液中に
溶かしそして25+d部分の塩化メチレンによって2度
抽出した。
抽出液を硫酸マグネシウム上で乾かしそして濃縮して1
.259の明澄な油を生じた( 33.3 % >。
TLC分析(メタノール中の6チ濃水酸化アンモニウム
)は遊離塩基が純粋であることを示した。5mlのメタ
ノール中の1.17.9の遊離塩基の溶液金101メタ
ノール中の0.529のフマール酸の溶液によって処理
した。イノプロピルエーテルを加えておよそ103mJ
の溶液ケ与えこれからフマレート塩全沈澱させた。塩を
窒素下で集めそして真空炉中60℃で一晩乾かした。N
MRおよび元素分析は製品が半水塩であったことを示し
た。
分析: C19HzsN+06−5に対し:計算値:C
,59,21:H16,54; N、 7.27、実測
値: c、 59.18 ;a、 6.30 ;Ns 
7.25゜ラセメートから、R異性体が分離される。
実施例6 ローアミノキヌクリジンニ塩酸塩、6.95!!、(0
,0349モル)、2,4−ジメトキシベンゾイルクロ
ライド、700.9、(0,0349モル)、無水炭酸
ナトリウム、36.99 g、((1,349モル)、
175M水、および175rILJのクロロホルムの混
合物’に20時間急速に撹拌して2層の良好な混合を達
成した。次いでクロロホルム層を分離し、水洗し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして不純油に1で濃縮
した。油?201dm分の石油エーテルによって2度粉
砕して若干の不純物全除去した。次いで油をエーテル中
に溶かしそして濾過して少量の不溶解物質を除いた。濾
液をエーテル性塩酸で処理しそして生じた塩會集めると
2.70 g(25,7チ収率)の白色固体全書た。塩
tエタノールーイソプロtルエーテルから再結晶させ几
。さらにメタノール−エチルエーテルからの再結晶は白
色固体音生じた、融点211−21290゜NMR分析
は満足すべきものであつ九。
分析” C115H23N203Cjに対し:計算値:
C% 58.8[];u、7.[]9;N、8.57実
測値:C%58.38;H17,13; N、 8.4
4ラセメートから、R異性体が分離される。
実施例7 1〕)。
噴油器を装置した密閉システム中に200m1の無水エ
ーテル中の2,4−ジメトキシベンゾイルクロライド、
13.[l 89 (0,0652モル)の溶i’に2
00rILtの無水エーテルに溶かした3−アミノキヌ
クリジン、7.80#、(0,0619モル)の撹拌中
の溶液に30分にわたって滴下添加した。
混合物音一晩撹拌し、そして生成物の固体塩酸塩を窒素
下で濾過した。その物質全真空炉中40°Cで乾燥して
18.70 g(92チ)?I−与えた。20祷メタノ
ール中の2.94 g(0,009モル)部分の塩酸塩
’ko、231I(0,010そル)の金属ナトリウム
と101dのメタノールから?J[したナトリウムメト
キシドの溶液で処理し念。数分間静置した後混合物を濾
過しセして濾液を回転蒸発器中で濃縮し、セして残渣f
f175mの塩化メチレンで砕いた。濾過していくらか
の不溶固体を除去した後、濾液を濃縮して2.53.9
の標題化合物の遊離塩基を生じた(塩酸塩から97ヂ回
収である)。遊離塩基’1−1001dアセトンおよび
濃硫酸(0,485rlLt)中に溶かし撹拌しながら
滴下添加した。形成された固体を窒素下で集めると2.
76 、!9の塩が与えられこれ全メタノール−イノプ
ロぎルエーテルから再結晶しそして真空炉中60℃で2
時間そして次に78°Cで一晩乾燥した:融点223−
225℃。
分析: Cx6H24N20フSに対し:計算値:C,
49,47;H% 6.23;Ns 7.23実測直:
c、49.41 ;H% 6.30;N、7.25ラセ
メートから、R異性体が分離される。
実施例8 1.5))。
噴油器全装置した密閉システム中で2,4−ジメトキシ
安息香酸、3.64 、F (0,020モル)および
1,1′−カーボニルジイミダ・戸−ル、3.24、F
 (0,020モル)の混合物にテトラヒドロフラン、
10Drlllt−加えた。二酸化炭素の発生は見られ
ずそして3時間撹拌後、TLC(エチルアセテート)お
よび質量スペクトル分析は出発物質が反応してN−(2
,4−ジメトキシベンゾイル)イミダゾールとイミダゾ
ールとを形成したことケ示した。10−のテトラヒドロ
フラン中の2.52 、!7(0,020モル)の3−
アミノキヌクリジン全混合物に加え、そしてその溶液會
1時間加熱還流しそして次に室温で一晩放置した。5層
mJのメタノール中のフマール酸、2.32 !!(0
,020モル)の溶液を反応混合物に加えた。溶液が僅
かに不透明になるIでテトラヒドロフランで加え友。溶
液を冷凍機中で急冷した。沈澱した固体音濾過して集め
ると6−アミノキヌクリジンのフマレート塩であること
が判った。濾液上油状に1で濃縮しそしてテトラヒドロ
フランと共に砕いた。静置して形成された固体沈澱物全
濾過しそして’rLC(メタノール中の6ヂ濃厚水酸化
アンモニウム)によって所望の生成物プラス痕跡量のイ
ミダゾールおよび3−アミノキヌクリジンであることが
示された。
)り/−ルーイソプロぎルエーテルからの再結晶は5.
41.9の白色結晶固体全厚えた(モノフマレートとし
て計算して67俤の収率)。NMRおよび元素分析は塩
が1当情以下のフマール酸を含有することを示した。塩
を沸騰メタノール(50mJ)中に溶かしセして10r
nt熱メタノール中の追加のフマル酸、0.77 g(
0,0066モル)で処理した。熱溶液が不透明になる
までイソプロピルエーテルを加えた。冷却によって得た
固体を集め、メタノール−イソプロピルエーテルから再
結晶させそして真空炉中78℃で一晩乾燥させた。NM
Rおよび元素分析は塩が1.5フマレート、融点192
−192.5°Cであることt示した。
分析: C22H2BN209に対して:計算値:C,
5<5.89;H,6,08;N、 6.03、実測直
:c、56.81 ;H,6,13;N、6.04゜ラ
セメートから、R異性体が分離される。
実施fl19 二酸化炭素を含1ない水約25mJ中の3.82 g(
0,0192モル)の3−アミノキヌクリジンニ塩酸塩
の溶液に8.9 (0,025モル)の水酸化バリウム
8水塩全加えた。混合物I+−5分間あたためそして次
に回転蒸発器で乾燥して粉末にした。大気中で二酸化炭
素による汚濁から保護する間に熱ベンゼンおよびベンゼ
ン−塩化メチレンの1=1混合物によって逐次粉末全抽
出した。合体した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し
そして混合物音濾過した。濾液に撹拌しながら50rr
ltの塩化メチレン中の3.4 、F (0,0171
モル)の2−プロポキシベンゾイルクロライドの溶液全
滴状で加えた。混合物を蒸気浴上で温めて約75嗟の塩
化メチレンを蒸発させた。リグロイン(60−110)
?加えそして混合物を固化した。固体を無水エチルアル
コールから再結晶すると3.99 (62,01)、融
点210−211°Cが与えられた。
分析: CxtH2sNzO□C1に対し:計算値:c
、 62.86;H,7,75:N、8.62実測値:
C,62,62:H,7,59:N% 8.54゜ラセ
メートからR異性体が分離される。
実旋例10 10l5の塩化メチレン中の1.69.9’ (0,0
0768モル)の3−メトキシ−2−ナフトエ酸クロラ
イドの溶液を噴油器を装置した密閉システム中で25罰
の゛塩化メチレン中の0.979 (0,00768モ
ル)の6−アミノキヌクリジンの撹拌中の溶液に滴下し
て加えた。反応混合換金環境温度で一晩撹拌し、そして
濃縮して帯灰白色ザラス状固体を与えた。メタノール−
イソプロぎルエーテルからの2度の再結晶で1.95g
(73,44)の生成物を帯灰白色の固体として与えら
れこれを環境温度で真空乾燥させた、融点248−25
2℃。
分析: C1gH23N202C1に対し:計算値:C
165゜79;H16,68;N、8.08実測値:c
、65.40;Us 6.72;Ns8.01ラセメー
トから、R異性体が分離される。
実施例11 2分の1モルの4−アミノ−N−(1−アゾビシクロC
2.2〕〕オクトー3−イル−5−クロロ−2−メトキ
シベンツアミドフマレート金権水酸化ナトリウムおよび
4oomtのベンゼン間に分配する。ベンゼン溶液全硫
酸ナトリウムによって乾燥しそして250m1の容量に
1で蒸留する。
これに対して9Iの五硫化燐と9Iの硫化カリウムの微
粉化混合物を加える。混合物全4時間還流させそして9
gの五硫化燐を追加して添加しそして2時間還流を続け
る。ベンゼンを1頌除去する。
固体を好適な溶剤に溶かしそしてフマール酸と反応させ
て標題の化合物を得る。ラセメートから3−R異性体が
分離される。
実施例12 [1:1] ツアミド、7マレー)(1:1])。
実施例1の一般手順に従ったが、6−アミノキヌクリジ
ンの代りに0.010モルの3−アミノ−2−メチルキ
ヌクリジン全使用して、標題の化合物音つくった。ラセ
メートから、3−R異性体が分離される。
実施例16 実施例1の手順によって得られた標題化合物の遊離塩基
のイソプロぎルアルコール溶液に等モル量の37係(濃
)塩酸金加えた。粗製塩を濾過によって分離しそしてア
セトン−水から再結晶して標題化合物を与えた。ラセメ
ートから3−R異性体が分離された。
調製1 (a)  旦(+) −N −(3−キヌクリジニル)
−3−クロロベンツアミド、塩酸塩(R(+) −N 
−(1−アゾ−シクロ[2.21オクト−3−イル)−
5−クロロ−2−メトキシベンツアミド、塩酸塩)の調
製。
メタノール中のN−(3−キヌクリジニル−3−クロロ
ベンツアミド(52,5、F )の溶液全メタノール中
のL−酒石酸(29,79)の溶液に加える。得られる
沈#全濾過によって回収しそして還流下で2度メタノー
ルで処理する。このように精製した塩を苛性ソーダ溶液
によって分解しそして生成物全クロロホルムで抽出する
。有機相の乾燥および蒸発後得られる塩基全アセトン中
でエタノール性塩酸溶液で処理する。沈澱する塩酸塩を
濾過して回収しそしてエタノールから再結晶する。
9.4Iの光学的に純粋な旦(+) −N −(3−キ
ヌクリジニル)−3−クロロベンツアミド、塩酸塩(R
(+) −N −(1−アゾビシクロ[2.2)オクト
−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンツアミド
、塩酸塩)が得られる。
融点:244°−247°C0 〔アルファTI。−+16.9°(1、cH3oH)(
b)  R(+) −3−アミノキヌクリジン、二塩酸
塩、(旦(+)−1−アゾビシクロ−(2.2〕〕オク
トー6−イルアミンニ塩酸塩の調製 前の段階で得られる塩酸塩’k(9g)濃塩酸で還流下
で3時間30分処理する。反応混合物?無水アルコール
で処理しそしてR(+) −3−アミノキヌクリジン、
二塩酸塩、(R(+)−1−アゾビシクロ[2.2ml
オクト−6−イルアミン、二塩酸塩)これは結晶する、
全濾過によって回収する。
融点:>260°0 〔アルファ)、=+24.8°(C=1.H2O)。
調製2 R(+) −3−アミノキヌクリジン、二塩酸塩(R(
+) −1−アゾビシクロ(2.2mlオクト(a) 
 8(−)−N−(アルファーメチルベンジル)−3−
キヌクリジンイミンの調製 800mj)ルエン中の3−キヌクリジン(80q>全
s−アルファーメチルベンジルアミン(77,4g)の
存在において24時間遺流し、生じた水をディーンース
ターク(Dean−8tark )トラップの手段によ
って除去する。次いで反応混合物全濃縮乾燥させそして
生じるイミン(130g)全蒸留する。
収率:89e4 融点:140°−150°C(0,05mmHg )〔
アルファ〕っ−−98,6°(C−1,cHの3)(b
)S−N−(アルファーメチルベンジル)−R−3−ア
ミノキヌクリジン、二塩酸塩の調製前の段階で得られる
イミン(129,51?メタノールに溶かしセして硼化
水素カリウム(30,6g>k少部分にして10℃と2
0℃の間で加える。
1時間後に混合物上域圧下で蒸発乾固する。残渣全アセ
トンとイソプロぎルアルコールとの混合物(2:1)中
に溶かす。エタノール性塩化水素溶液の添加によって予
想したアミンが二塩酸塩の形で沈澱する。生成物を2回
エタノール/メタノール混合物(1:1)中で再結晶す
ると光学的に純粋な8−N−(アルファーメチルベンジ
ル)−旦−6−(アミノキヌクリジン、二塩酸塩(81
#)を生じる。
収率:47係 融点〉260°C 〔アルファ] D −” 1−8 (2t H2O)(
(り  R(+) −3−アミノキヌクリジン、二塩酸
塩(旦(+)−1−アゾビシクロC2.21オクト−6
−イルアミン、二塩酸塩)の調製 前の段階で得た生成物(64,4,!i’)t−2等量
の塩酸溶液(1N)および炭素上パラジウム、501 
E(20(12,8g)と共にエタノール中に溶か°す
反応混合物を水素雰囲気中で18時間撹拌し、壇過し次
いで減圧下で蒸発乾固する。旦(+) −3−アミノキ
ヌクリジン、二塩酸塩をエタノール二二一テル(1:1
 )混合物中で結晶させる。
(7ルア 7 ] o −+24.4 (1t H2O
)  −調製3 (a)  R(−) −3−フタルイミドキヌクリジン
且(+)−3−キヌクリジノール(13,4,!i’:
0.105モル)、トリフェニル−ホスフィン(30,
4g: 0.115モル)およびフタルイミド(15,
7g: 0.106モル)全0℃において無水THF(
100d)中に懸濁させる。エチルアナジカーボキシレ
ート(17,7rnt: 0.115モル)を加える。
環境温度に戻した後に、溶液を2時間撹拌する。溶剤全
蒸発させ、反応混合物全酢酸エチル中に溶かしそして有
機相を塩酸の水溶液(1N)によって抽出する。酢酸エ
チルで洗つ死後水性相會NaHCO3で中和しそして生
成物上クロロホルムで抽出する。有機相の乾燥および蒸
発後、残渣を石油エーテルおよびインプロぎルエーテル
の混合物中で結晶させると19.3 ll(72ヂ)の
旦−3−フタルイミドキヌクリジンが与えられる。
(1))  R(+) −3−アミノキヌクリジン、二
塩酸塩(R(+) −1−アゾビシクロ−(2.2)オ
クト−3−イルアミン、二塩酸塩) (a)段階で得られるフタルイミド(14,5g:0.
056モル)′ikヒドラジン水和物(3,1g:0.
062モル)の存在において200−のエタノール中で
1時間30分還流させる。濾過によって不溶解物質金除
去しそして真空下でエタノールを除去する。残渣tジエ
チルエーテルに溶かしそして新たな不溶性物質全濾過に
よって除去する。エーテルの蒸発後、旦(+)−3−ア
ミノキヌクリジンニ塩酸塩(10,5Nニア2チ)tエ
タノール中の塩酸溶液によって結晶させる。
融点:>260°C 〔アルファ〕。−+ 24.4 (C−1、a2o )
比較調製1 −6−イルアミン ニ塩酸塩 調製10手頭に従い、しかし代りにD−酒石酸音用いて
対応する旦エナンチモアを得た。
融点:>260°G 〔アルファ〕。−−24,9°(c = 1 e Hz
o)比較調製2 調製2の手順に従うが、代りにR−N−アルファーメチ
ルベンジルアミン全使用すると、対応する且エナンチオ
マーを得た。
融点:>260°C 〔アルファ〕、−−24,2°(C−1?H20)実施
例14 −5−クロロ−2−メトキシ−ベンツアミド塩酸塩 (R(+) −4−アミノ−N−(1−アゾビシクロ(
2.2Eオクト−6−イル)−5−クロロ−2−メトキ
シベンツアミド塩酸塩 R(+) −3−アミノキヌクリジンニ塩酸塩(40g
: 0.2モル)′に苛性ソーダ水溶液(2,5N)に
溶かす。水浴中で冷却したこの溶液に3004のぎりジ
ン中の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸
(44,5F )の溶液金加える。
ジシクロ−へキシルカーポジイミド(85g)’(52
部分にして加える。混合物を環境温度で18時間激しく
撹拌する。媒質に150mの水で薄める。
不溶解物質を濾別除去しそして水洗する。水性相に苛性
ソーダのION溶液を加えてpH’t=10になし、そ
してクロロ−ホルムで抽出する。有機相を乾燥(Na2
5o、上)させそして蒸発させた後、残渣tイソプロt
ルエーテル中で結晶させる。
このようにして得た固体(56g)?r280mlのイ
ソグロビルアルコールに溶かしそして済?J、’t5 
N HClによって酸性にする。沈澱した塩酸塩ケ濾過
回収しそして99チエタノール中で再結晶させる。目標
生成物が60チ収率で得られる。
融点:232−234°C 〔アルファ]:’−+3.8°(C−1,H2O)比較
例1 −5−クロロ−2−メトキシ−ベンツアミド塩酸前 実施例14の手順に従うが代りとして比較調製1または
2で調製した旦(−)−3−7ミノキヌクリジンを使用
し、対応する旦エナンチオマーを得る。
融点:233−235°C 〔アルファ]、−−3,9°(C−1,H,O)実施例
15 −5−クロロ−2−メトキシ−ベンツアミド塩酸四− (R(+) −4−アミノ−N−(1−アゾビシクロ(
2.2)オクト−3−イル)−5−クロロ−2−メトキ
シベンツアミド塩酸塩 旦(+) −り一アミノキヌクリジン(1,9g)k3
3.5−の1N苛性ソーダ水溶液に溶解する。この溶液
に70プジオキサン中に溶かした4−アセトアミド−5
−クロロ−2−メトキシベンゾイルクロライド(3,7
5,9) ?滴下して加える。15分撹拌後、反応媒質
全酸性化し、クロロホルムで洗い、濃苛性ソーダ水溶液
で塩基性化しそして生成物をクロロホルムで抽出する。
有機相上硫酸ナトリウム上で乾燥し次いで蒸発させる。
油状残渣tエタノールに溶かしそしてエタノール/HC
J−γ加えて酸性−にする。そのように形成した4−ア
セドアミド−5−クロロ−2−メトキシ−N−〔6−キ
ヌクリジニルクーベンツアミド塩酸塩が沈澱しく定量的
収率)そして濾過によって回収する。
生成物は引き続きエタノール中の水酸化カリウムの5q
6溶液中で30分間還流させて脱アシル化する。次いで
反応媒質を水に溶かしそしてクロロホルムで抽出する。
有機相全乾燥し蒸発させ之後、実施例14中に記載する
ようにして目的塩酸塩を調製しそして単離する。
融点: 232−2!14°C 〔アルファ〕。−十3.8°(C””1 e H2O)
比較例2 実施例15の手順に従うが、代りに比較調製1または2
中で調製するように8 (−) −3−アミノキヌクリ
ジン會使用し、対応する旦−エナンチオマー?得る。
融点:233−235°G 〔アルファ〕。−一6.9°(C= 19 H2O)実
施例16 R(+) −N −(キヌクリジニル ベンツアミド塩
酸塩 (R(+) −N −(1−アゾビシクロC2.2’)
い、標題の化合物t−調製した。
融点:245°C 〔アルファ〕D横+17.8 (1、CH30H)ド塩
酸塩 実施例15の手順に従い、但し4−アミノ−5クロロ−
2−メトキシベン・戸イルクロライドの代りに塩化ベン
ゾイルを使い、標題化合物をつくった。
融点:245°C 実施例18 R(+) −3−クロロ−N−(3−キヌクリジニルベ
ンツアミド塩酸塩 酸塩 実施例14の手順に従い、しかし4−アミノ−5−クロ
ロ−2−メトキシ安息香酸の代りにクロロ安息香酸全便
って標題の化合物音つくった。
融点=244°C 〔アルファ)、 −+ 16.9 (1、CH30H)
実施例19 実施例15の手順に従い、但し4−アミノ−5−クロロ
−2−メトキシベンゾイルクロライドの代すに6−クロ
ロベンゾイルクロライドを使用して標題の化合物上つく
った。
融点:244°C 〔アルファ〕っ−+16.9(1,cH3oH)実施例
20 実施例14の手順に従い、但し4−アミノ−5−クロロ
−2−メトキシ安息香酸の代りに4−クロロ安息香酸を
使用して標題の化合物をつくった。
融点:>260°C 〔アルファ〕っ−+12.5 (1、cH3aH)実施
例21 酸塩) 実施例15の手順に従い、但し4−アミノ−5−クロロ
−2−メトキシベンゾイルクロライドの代りに4−クロ
ロベンゾイルクロライドを使用して標題の化合物をつく
った。
融点:>260°C 〔アルファ〕ゎ−+12.5(1,aH3oH)実施例
22 ミド塩酸塩) 実施例14の手順に従い、但し4−アミノ−5−クロロ
−2メトキシ安息香酸の代りに6,5−ジクロロ安息香
酸を使って、標題の化合物をつくった。
融点:>260°C 〔アルファ〕。−+ 14.1 (1、CH30H)実
施例23 実施例1−5の手順に従い、但し4−アミノ−5−クロ
ロ−2−メトキシベンゾイルクロライドの代りに3.5
−ジクロロベンゾイルクロ2イドを使用して標題の化合
物をつくった。
融点: > 260 ’0 〔アルファ〕。−十14.1 (1,CH30H)薬理
学 実施例A 方法論 実験用動物 総ての実験に未実験経験の雄のBKW廿日ねずみ、25
−30.9t−使用し念。10匹のねずみは各ケージ内
に普通に収容しそして食物および水に自由に接近させた
。ねずみは午前8時に光を消しセして午后8時に元金つ
けて12時間は明るくそして12時間暗いサイクルに保
った。
抗−不安 試験 不安における変化を検するために使った装置は上部全問
けた箱(45X27x27crIL高さ)で構成し6分
の1は黒色に塗りそして薄暗い赤色光で照らしくlX6
0W)そして箱の残部から仕切りそこは白色に塗りそし
て箱の上17cIILに取付は九100W元源によって
明るく照明した。これらの区域間の接近は間仕切り中央
の床水準に位置する7、5 X 7.5 crILの通
路によって可能である。床面積は95平方に線全引いた
。試験は13.00と18、[] 0時の間に静かな、
暗くした部屋で赤色光だけで照らして行った。動物は従
って暗い容器中で暗い収容室から暗い試験室へと導かれ
た。
薬剤または使薬注射を受けた動物は白色区域の中央に個
別に置きそして彼等の行動全5分間にわたって遠隔ビデ
オ記録によって観察した。不安解消剤の影響下でねずみ
は白色で、明るく照した部屋に対する嫌悪の減少を示し
、そしてこの事は探検好きな立上る行為および白色内の
線の横断の増加として、黒色区域内でのこれらの行為の
対応する減少を伴って示された。
実験計画 動物は5つの処置群中で使われセして使薬の調節は試験
の日ごとに実施された。結果は可変性の単一因子分析に
続けて制御を伴なった聡ての処置に対するダンネツ) 
(Dunnθtt’s )手順によって分析した〇 薬剤 実施例14および比較例1の化合物を蒸留水で容量を整
えた最少Hu中に溶解した。投与量は塩基として表現し
そして1m6 / 1 [1] [19体重の容量で4
0分間予備処置として投与した。投与は皮下手段によっ
た。
結果 結果は第1表中に示される。
薬理学 実施例B 本発明の化合物はその不安解消性活性全評価するために
研究室動物で研究した。本発明の典型的化合物としてR
(+) −A−アミノ−N−(3−キヌクリジニル)−
5−クロロ−2−メトキシーペンツアミドニ塩酸塩(R
(+) −4−アミノ−N−(1−7デビシクロ[2.
3−オクト−3−イル)−5−クロl1ff−2−メト
キシベンツアミドニ塩酸塩、即ち実施例14の化合物、
全その不安解消性活性に対して調べ、これをラセメート
のもの(実施例2の未決定生成物)および対応する純粋
形態S(比較実施例1の生成物)のエナンテモアーと比
較した。
この実施例で使った方法はクロウレイおよびグツドライ
:/ (Crawley and Goodvin )
 (Pharm。
Biochem、 Behavior (1980) 
13.167−17O)によって記載されたものであり
、そしてねずみの行動の特徴′t−2−区画の箱の明る
い帯域と暗い帯域中で比較する。結果は第2表中に示さ
れる。
本発明の化合物のラセミツク混合物およびそのエナンチ
オマーの投与後に観察される不安解消性活性はもっばら
それが含有するR−エナンテモアーのためであることは
明らかに了解できるであろう。
薬剤的方法および組成物 一般に不安は人間金倉めた温血動物に対して、いくらか
の式lの、好1しくは式1cのR(+) −N−(1−
アゾビシクロ(2.2〕〕オクトー3−イルペンツアミ
ドおよびチオベンツアミドを、またはそれらの無毒性有
機または無a酸付加塩をこの技術で周知のさ1ざ1な薬
剤的形状で、好1しくは下文に記載するような無毒の薬
剤用支持体と共に不安r制御する量で内服的に投与する
ことにより本発明の方法によって制御することができる
活性薬剤は経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、I
たは非経口的にそして、もしも必要ならば満足な反応が
得られる1で反復して投与される。
日毎のI’ll(FfJfは活性薬剤の約5ミクロgか
ら50n191で、都合がよいのは約5 mcgから5
.0In9−fでである。
組成物は単位服用量につき5.0 mQgから501n
9萱での活性薬剤を含むであろう。好ましくは、組成物
は約5 me、lilから50ダの薬剤量1都合よくは
単位服用量につき約5 megから約5.0 m9’!
でである。化合物は従って経口的の、非経口的の、皮下
の、筋肉内の、腹腔内のまたけ静脈内の投与に好適な治
療組成物中に与えることができる。従って、例えば経口
投与はエリキシル剤、カプセル剤、錠剤または薬剤技術
で都合よく使われる支持体を含む被膜錠剤の形体tとる
ことができる。錠剤化およびカプセル化賦形剤を含む固
体支持体の実例は乳糖、蔗糖、ポテトおよびとうもろこ
し殿粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチンlたけアカ
シア、ステアリンおよび珪酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白陶土およびポリビニルピロリドンである。
非経口投与のためには、支持体t7’cは賦形剤は無菌
の非経口的に受容できる液体;例えばアンブール中に含
1れる水または落花生油で構成することができる。
薬学的組成物は約1 、Omeg/Mから約50.0r
n9/dまで、好ましくは50m(jg/rnl’Eた
はそれ以下を含有するように処方することができる。式
lの活性成分が有効量を構成することが必要なだけであ
る。
上記の総てにおいて、好適な有効投薬量は使用する投薬
形体と矛盾しないことが必要なだけである。正確な個々
の投薬量、同じく毎日の投薬量はもちろん医者または獣
医の指導下で標準の医薬原理に従って決定嘔れるであろ
う。
本発明の原理、好ましい具体化および操作の様式が前出
明細書中に記載てれた。しかし、ここに保護されるべき
意図の本発明は開示した特別の形体に限定されると解す
べきではなく、それらは制限的ではなくむしろ説明のた
めと考えられるからである。修正および変更は本発明の
精神から逸脱することなく業者によって行なうことがで
きる、従って本発明は添付される特許請求の範囲によっ
てのみ制限されることが理解される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中: Xは酸素または硫黄を表わし; R^1およびR^3はそれぞれ独立的に水素またはC_
    1−C_4アルキル基を表わし; Arは: 任意的に一つ、二つまたは三つのC_1−C_4アルコ
    キシ基および/または一つまたは二つのハロゲン原子に
    よつて置換されるフェニル環; 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のR^2はハロゲン、4,5−ベンゾ、C_1−
    C_8アルコキシ、C_1−C_4アルキルカーボニル
    またはAmを表わし、そしてAmはアミノ、メチルアミ
    ノまたはジメチルアミノを表わし、R^4はC_1−C
    _8アルキルを表わし、nは1または2である)のフェ
    ニル環;または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のR^6はC_1−C_4アルキルである)のピ
    リミジニル部分を表わす〕 の化合物またはN−酸化物および/または薬学的に受容
    されるそれの塩。 (2)R^1およびR^3はそれぞれ独立的に水素、メ
    チルまたはエチルを表わす特許請求の範囲第(1)項に
    記載の化合物。 (3)Arが4−Am−5−クロロ−2−メトキシフェ
    ニルを表わす特許請求の範囲第(1)または(2)項に
    記載の化合物。 (4)¥R¥−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビ
    シクロ〔2.2.2〕オクト−3−イル)−5−クロロ
    −2−メトキシベンツアミドまたはその塩。 (5)薬学的および/または獣医学的薬剤に使用するた
    めの特許請求の範囲第(1)項または第(2)から(4
    )項までの何れかの1項に記載する一般式 I の化合物
    。 (6)(a)特許請求の範囲第(1)項に記載しまたは
    第(2)から(4)項までの何れかの1項に記載する一
    般式 I の化合物、および(b)好適なそれの支持体で
    構成する薬学的および/または獣医学的組成物。 (7)不安解消剤の調製において一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中: Xは酸素または硫黄を表わし; R^1およびR^3はそれぞれ独立的に水素またはC_
    1−C_4アルキル基を表わし; Arは: 任意的に一つ、二つまたは三つのC_1−C_4アルコ
    キシ基および/または一つまたは二つのハロゲン原子に
    よつて置換されるフェニル環; 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のR^2はハロゲン、4,5−ベンゾ、C_1−
    C_8アルコキシ、C_1−C_4アルキルカーボニル
    またはAmを表わし、そしてAmはアミノ、メチルアミ
    ノまたはジメチルアミノを表わし、R^4はC_1−C
    _8アルキルを表わし、nは1または2である)のフェ
    ニル環;または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のR^5はC_1−C_4アルキルである)のピ
    リミジニル部分を表わす〕 の化合物またはN−酸化物および/または薬学的に受容
    されるそれの塩の使用。 (8)不安解消剤の調製における特許請求の範囲第(2
    )または(3)項に記載の化合物の使用。 (9)不安解消剤の調製における¥R¥−(+)−4−
    アミノ−N−(1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
    −3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンツアミド
    またはそれの塩の使用。 (10)一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中: Xは酸素または硫黄を表わし; R^1およびR^3はそれぞれ独立的に水素またはC_
    1−C_4アルキル基を表わし; Arは: 任意的に一つ、二つまたは三つのC_1−C_4アルコ
    キシ基および/または一つまたは二つのハロゲン原子に
    よつて置換されるフェニル環;一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のR^2はハロゲン、4,5−ベンゾ、C_1−
    C_8アルコキシ、C_1−C_4アルキルカーボニル
    またはAmを表わし、そしてAmはアミノ、メチルアミ
    ノまたはジメチルアミノを表わし、R^4はC_1−C
    _8アルキルを表わし、nは1または2である)のフェ
    ニル環:または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のR^5はC_1−C_4アルキルである)のピ
    リミジニル部分を表わす〕 の化合物またはN−酸化物および/または薬学的に受容
    されるそれの塩を調製するための方法であつて、 その方法は (1)一般式 I の化合物をそれの対応する¥S¥−エ
    ナンチオマーとの混合物から分離する;または(2.1
    .1)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中のR^3は一般式( I )に対して定義したとお
    りである)の3−アミノキヌクリジンの絶対配置Rを一
    般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中のArは一般式( I )に対して定義したとおり
    である)の酸とカプリングさせる;または(2.1.2
    )一般式(II)のR−3−アミノキヌクリジを一般式(
    IIIa) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のArは一般式( I )に対して定義したとおり
    でありそしてLは分離基である)の酸誘導体と反応させ
    ;そして (2.1.3)任意的に2.1.1または2.1.2の
    段階の後にそのようにしてつくりそしてXが酸素原子を
    表わす一般式( I )の化合物をXが硫黄原子を表わす
    一般式( I )の化合物に転化させる;または(2.2
    )Xが硫黄原子を表わす場合は一般式(II)の¥R¥−
    3−アミノキヌクリジンをアルデハイドArCHO(但
    しArは一般式( I )に対して定義したとおりである
    )および硫黄と反応させる;または (2.3)一般式( I )のアミノ置換化合物に対して
    は対応するニトロ置換化合物を還元する、そして(2.
    4)任意的に1、2.1.1、2.1.2、2.1.3
    、2.2および2.3の何れかの段階の後にそのように
    形成した一般式( I )の化合物を一般式( I )のその
    他の化合物またはそれの塩に転化する、ことを含む。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
WO1991007402A1 (en) * 1989-11-17 1991-05-30 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
ZA92278B (en) * 1991-02-01 1992-10-28 Akzo Nv 3-quinuclidine derivatives
GB0310867D0 (en) 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
RU2014103098A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Торэй Индастриз, Инк. Противозудный агент

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5259128A (en) * 1975-11-03 1977-05-16 Thomae Gmbh Dr K Production of novel aminoo benzoic acid amide
JPS5921684A (ja) * 1982-07-02 1984-02-03 デラランデ・エス・ア− 3−アミノキヌクリジン誘導体、該誘導体の製法及び該誘導体を用いた治療上用の薬剤
JPS5967284A (ja) * 1982-07-13 1984-04-16 サンド・アクチエンゲルシヤフト インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体
JPS60228477A (ja) * 1984-04-06 1985-11-13 エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 2‐アルコキシ‐n‐(1‐アザビシクロ[2,2,2]オクト‐3‐イル)ベンズアミド類およびチオベンズアミド類
JPS61183223A (ja) * 1985-02-04 1986-08-15 エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド アリールアミドアザビシクロアルカンを含む記憶増強または記憶欠損矯正用組成物
JPS62230724A (ja) * 1986-03-05 1987-10-09 エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 2−アルコキシ−n−(1−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−3−イル)ベンズアミド−n−オキシド類よりなる、抗癌薬により生じる嘔吐の治療剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
US4870181A (en) * 1985-02-04 1989-09-26 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides
EP0272052B1 (en) * 1986-12-16 1992-07-08 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Anxiolytic-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]Oct-3-yl) Benzamides and Thobenzamides
FR2610323B1 (fr) * 1987-02-04 1989-06-23 Delalande Sa Enantiomeres de configuration absolue s de derives amide de l'amino-3 quinuclidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5259128A (en) * 1975-11-03 1977-05-16 Thomae Gmbh Dr K Production of novel aminoo benzoic acid amide
JPS5921684A (ja) * 1982-07-02 1984-02-03 デラランデ・エス・ア− 3−アミノキヌクリジン誘導体、該誘導体の製法及び該誘導体を用いた治療上用の薬剤
JPS5967284A (ja) * 1982-07-13 1984-04-16 サンド・アクチエンゲルシヤフト インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体
JPS60228477A (ja) * 1984-04-06 1985-11-13 エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 2‐アルコキシ‐n‐(1‐アザビシクロ[2,2,2]オクト‐3‐イル)ベンズアミド類およびチオベンズアミド類
JPS61183223A (ja) * 1985-02-04 1986-08-15 エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド アリールアミドアザビシクロアルカンを含む記憶増強または記憶欠損矯正用組成物
JPS62230724A (ja) * 1986-03-05 1987-10-09 エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 2−アルコキシ−n−(1−アザビシクロ〔2,2,2〕オクト−3−イル)ベンズアミド−n−オキシド類よりなる、抗癌薬により生じる嘔吐の治療剤

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