JPH01199969A - 不安解消性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−（３−キヌクリジニル）ペンツアミドおよ
びチオペンツアミド、即ちＲ−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−ペンツアミドおよびチオベンツアミド、またはＭ
−Ｎ−（１−アゾビシクロ−（２、２、２〕〕’オクト
ー５−イル−ペンツアミドおよびチオベンツアミドとし
て知られるある種の光学異性体に関し、それらは温血動
物において不安解消性（抗不安性）ｒ示すことが観察さ
れた。

一兄ｊヱリｆ！ サルざライドのキヌクリジン類似体はキームーファーマ
トセプト（Ｋｈｉｍ　−Ｆａｒｍａｔｓａｖｔ、　　Ｚ
ｈ。

Ｌ旦、扁１１．５６−６０　（１９７６）　：　Ｃ，Ａ
。

８５：１５５，４８９Ｎ中に報告されるようにミクーリ
ナ（Ｍｉｋｈｌｉｎａ　）、ｇ、Ｅ、等によってつくら
れそして研究されたら一アミノサルホニルーＮ−（１−
アゾぎシクロ（：２．２．２”ｌオクト−３−イル）−
２−メトキシベンツアミドによって例示される化合物で
ある。この化合物および一連の中のその他のものは創始
者によって制吐剤活性は有しないと報告された。ゴ名を
あげた化合物は鎮静剤活性を有することがソピエット連
邦特許８０−Ａ−４１４２６１号中に報告された。

４−アミノ−Ｎ−（１−アゾビシクロ（２，２゜２〕オ
クト−６−イル）−ペンツアミドおよびＮ−（１−アゾ
ビシクロ（２．２１オクト−３−イル）−ペンツアミド
の合成はミクーリナ、Ｅ、Ｅ、等によってキームーファ
ーマトセプト、ｚｈ。

７．２Ｏ−２４（１９７４）：Ｃ，Ａ、７９、Ｃ−Ａ−
１ｂ上：２２２０ｂ中に報告された。これらの化合物は
低血圧の、麻痺性のおよび交感神経の興奮および辿断作
用を示すと報告された。

４−アミノ−Ｎ−（１−アゾビシクロ〔２゜２．２〕オ
クト−３−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルペンツアミドの合成は独逸特許公開（ｒｌＥ　−Ａ−
）第２５４８９６８号中に報告される：　Ｃ，Ａ、８７
．６８００１　ｃそして４−アミノ−３−クロロ−５−
トリフルオロメチル安息香酸クロライドおよび３−アミ
ノキヌクリジンからの米国特訂出願第４０９３７３４号
に等しく関連する。この化合物はピロリゾニルおよびピ
ペリジニルペンツアミド中の種類でありこれらは不安解
消剤、鎮痙剤、制吐剤として有用でちると云われる。

置換ペンツアミドは精神医学および冑腸病学に有効であ
るとして知られる医薬品の種類であることは広く認めら
れている〔サルビライドおよびその他のペンツアミド；
インターナショナルワークショップ　オン　サルビライ
ド　アンド　アデーペンツアミト、フローレンス、フエ
プ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＷｏｒｋｓｈｏｖＯｎ
　５ｕｌｐｉｒｉｄｅ　ａｎａＯｔｈｅｒ　ｂｅｎｚａ
ｍｉｄｅｇ、Ｆ１０ｒ８ｎｃＱ、Ｆｅｂ、　）　１７−
１３（１９７８）、レープン　プレス（ＲａｖｅｎＰｒ
θａｓ　’）　］。しかし、本発明において使われる旦
−Ｎ−（１−アずビシクロ［２．２１オクト−３−イル
）ペンツアミドは赤著な不安解消性活性有することが今
日見出だされた。

欧州特許公開第００９９７８９号およびフランス特許出
願第２５２９５４８号はＮ−（１−アゾビシクロＣ２．
２’ｌオクト−５−イル）−ペンツアミドのラセミ混合
物およびそれらの胃腸の能動性促進剤としての使用を開
示している。

米国特許出願第４５９３０３４号および欧州特許公開第
０１５８５３２号は２−アルコキシ−Ｎ−（アゾビシク
ロ（：２．２．２１オクト−６−イル）ペンツアミドま
たはチオペンツアミドのラセミ混合物の使用による白金
側がん剤医薬（シスプラチンのような）の投与によって
引き起こされる嘔吐の治療を開示している。

欧州特許公開第０２０１１６５号はある種のＮ−（１−
アデビ７クロＣ２．２１オクト−３−イル）ペンツアミ
ドのラセミ混合物で含む大きい種類の化合物全記載しそ
してそれらが嘔吐、不安お工び／ま九は感応注腸症候群
（ＸＢＢ　）の治療に有用であることｒ報告する。

フランス特許出願第８７０１３５５号（１９８７年２月
４日申請）は欧州特許公開第００９９７８９号中に開示
される化合物の旦−エナンチモアーは胃腸管のある区域
の能動性が増しそして嘔吐、特にシスプラチンによって
誘導されるものを抑制するととを開示する。

発明の内容 種々のＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
６−イル）ペンツアミドのＲ−エナンチモアは温血動物
における不安解消性活性を示すことが今日思いがけなく
発見された。この事は上に１及したＮ−（１−アゾビシ
クロ［２．２）オクト−３−イル）ペンツアミドの８−
エナンチモアは胃腸の機能によシ即効的であったという
初期の観察と全く対照的である。

本発明の第一の特徴に従えば、一般式■〔式中： 又は酸素または硫黄を表わし： ＨｌおよびＲ３はそれぞれ独立的に水素またはＣ１−Ｃ
，アルキル基を表わし： Ａｒは： 場合によっては一つ、二つまたは三つの０ｌ−Ｃ４アル
コキシ基お工び／または一つまたは二つのハロゲン原子
によって宜換されるフェニル環ニ 一般式 （式中のＲ２はハロゲン、４，５−ベンゾ、Ｃニー０日
アルコキク、Ｃ１−０４アルキルカーボニルまたはＡｍ
を表わし、そしてＡｔｏはアミノ、メチルアミノまたは
ジメチルアミノを表わ賦Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキルを表
わし、 ｎは１ま九は２である）の７エール環：または−数式 （式中のＲｈはＣ１−０４アルキルである）のピリミジ
ニル成分を表わす〕 の化合物またはＮ−酸化物シよび／または薬学的に受容
できるそれの塩の与えられる。化合物は一般に実質的に
旦−エナンチモア金含まがいであろう。

本発明の好ましい化合物には下記の特徴の一つまたは一
つ以上を有するものを含む： ＋　　Ｒ１およびＲ３のそれぞれが水素、メチルまたは
エチルを独立的に表わす −Ａｒが４−　Ａｍ　−５−クロロ−２−メトキンフェ
ニルを表わす。

本発明の特に好ましい化合物はＲ−（＋）−４−アミノ
−Ｎ−（１−アゾビシクロ（２、２，２１オクト−３−
イル）−５−クロロ−２−メトキクペンツアミドで遊離
塩基または塩（例えばフマレートまたはハイドロクロラ
イド）の何れかである。

ここの式中および本明細書を通して他の所および特許請
求の範囲に現われる記号のそれ以上の定義中、術語は次
の意味を有する。

ここで使用す術語ｒ　Ｃｘ−（！ａアルキル」は８個ま
で（８個を含んで）の炭素の直鎖および分枝鎖基を含み
そしてメチル、エチル、プロピル、イソゾロヒル、メチ
ル、アミル、ヘキシル、ヘテチルおよびオクチル基およ
びこれに類するもののような基によって例証される。「
Ｃ１−Ｃ８アルコキシル」の用語は−０−Ｃ１−Ｃ８ア
ルヤルの式を有する。

「ｃｌ−ｃ、アルキル」および［ＣニーＣ，アルコキシ
刈の用語は従って４個までの炭素原子を含むものと解す
べきである。

術語「ハロ」または「ハロゲン」は本願で称する場合別
記しない限り弗素、塩素、臭素および沃素を含む。塩素
および臭素が好ましい。「薬学的に受容できる塩類」は
化合物の酸付加塩、水和物、アルコ−レートおよび塩を
含み、それらの塩は温血動物中に生理的に相容性である
。酸付加塩は強ま九は弱酸によって形成することができ
る。強酸の典型は塩酸、硫酸および燐酸である。弱酸の
典型は７マール酸、マレイン酸、とはく酸　修酸、くえ
ん酸、酒石酸、フクロヘキサン酸およびこれに類するも
のである。

合成に使用される保護されるアミノ基は後に合成方法中
で１及されるペンツアミノ部分上のアセチルアミノまた
はベンゾイルアミノ基およびこれに類するものである。

本発明の第一の特徴の光学的活性化合物（その術語は前
後関係がそのように認める塩を含む）は概して肖えばラ
セミ化合物またはその他の混合物から対応する旦−エナ
ンチオマーによる分離かまたは非対称的合成によってつ
くることができる。

本発明の第二の特徴に従えば、従って一般式（ｒ）の化
合物を調製するための方法が与えられ、その方法は （１）　　−数式（１１の化合物をそれの対応する」−
エナンチオマーとの混合物から分離する：または（２，
１，１）　　−数式（ＩＩ） （式中ＯＲ３は一般式■に対して定義したとおりである
）の絶対立体配置の易の３−アミノキヌクリジンを一般
式（Ｉ）： ｎ　　　　　　　　（１） ＨＯ−Ｃ−Ａｒ （式中のＡｒは一般式（Ｉ）に対して定義したとおりで
ある）の酸とカプリングさせる：または（２，１−２）
　　−数式＋Ｉｌｌの旦−６−アミノキヌクリジンを一
般式（［ａ） （式中のＡｒは一般式（Ｉ）に対して定義したとおりで
ありそしてＬはへ分離基である）の酸誘導体と反応させ
；そして （２，１，３）　場合によっては２．１．１−！たは２
．１．２の段階の後にそのようにしてつくりそしてＸが
酸素原子を表わす一般式（Ｉｌの化合物’２ｘが硫黄原
子？表わす一般式（１）の化合物に転化させる：または
（２，２）　　Ｘが硫黄原子を表わす場合は一般式ｆｉ
ｌｌのＲ−３−アミノキヌクリジンをアルデフ１イドＡ
ｒＣ’ＨＯ（但し釘は一般式（Ｉ）に対して定義したと
おフである）および硫黄と反応させる：または（２，３
）　　−数式（Ｉ）のアミノ−貨換化合物に対しては対
応するニトロ−箭換化合物を還元する、そして （２，４）　　場合によっては１．２．１．１．２．１
．２．２．１．３．２．２および２．３の何れかの段階
の後にそのようにして形成し九−数式（Ｉ）の化合物上
一般式（１）のその他の化合物またはＮ−酸化物および
／またはそれらの塩に転化する： によって構成される。

Ｎ−酸化物は塩化メチレンのような有機溶剤中でｍ−ク
ロロ過安り香酸または過酸化水素のような過酸による室
温においての処理によってつくることができる。塩類は
上記のようにしてつくることができる。

工種（１）は例えば光学的活性＃（例えば、酒石酸の二
ナンチそアー）による形成された塩の再結晶に工っで達
成することができる。説明のためにＮ−（３−キヌクリ
ジニル）−クロロペンツアミド（Ｎ−（１−アデピクク
ロ（２−２，２１オクト−６−イル）−６−クロロペン
ツアミド）の解明のために下記の記録を記載することが
できる。

基本形態の２セメートにメタノール中の右旋性り酒石酸
の溶液を加える。得られる混合物を還流させ熱いときに
濾過しそして放置冷却する。沈澱物ｋｍしそして沸騰メ
タノール中に再溶解する。

冷却しそして濾過後に沈降物を濾過しそして沸騰メタノ
ール中に再溶解する。冷却および濾過後、得られる化合
物を水に溶かし：生じる水溶液を炭酸ナトリウムの手段
によって塩基性になし、クロロホルムによって抽出し、
硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥しそして濾過する。濾液は
蒸発させる。得られる生成物をアセト／に溶かしそして
塩酸性エタノール（約６Ｎ）を加える：？！られる沈＃
を濾過しそしてエタノール中で再結晶させる。このよう
にして、右旋性異性体が得られる。

最初のメタノール中の３回の再結晶の母液を合体しそし
て蒸発させる。残渣上水に取シ出し、そして生じた混合
物を炭酸ナトリウムの手段によって塩基性化しそして次
にクロロホルムで抽出する。

抽出物を硫酸ナトリウムまたはマグネシウム上で乾燥し
そして濾過する。濾液を蒸発させる。メタノール中の左
旋性り一酒石酸の溶液を生成物に加える。混合物を還流
させ、熱いうちに濾過しそして濾液を冷却する。次いで
得られる沈澱を濾過する。この沈澱を沸騰メタノール中
に溶かしそして溶液を熱いうちに濾過する。濾液が冷却
した後に、得られる沈澱を濾過する。沈澱が得られこれ
を水に溶かす。炭酸ナトリウムの手段によって溶液を塩
基性にし、クロロホルムで抽出しそして抽出液ｋ　ｔｍ
、　酸ナトリウムまたはマグネシウム上で乾かす。

次いでそれを濾過しセして濾液を次に蒸発させると残渣
が残るのでこれをアセトンおよび塩酸性エタノール（約
６Ｎ）中に溶かす。得られる沈澱を濾過しそしてエタノ
ール中で再結晶させる。この方法で、左旋性異性体が得
られる。

ペンツアミドの調製 都合工〈活性化した安息香酸誘導体を３−アミノキヌク
リジンと種々の条件下で対応するペンツアミドと反応さ
せてつくることにより式Ｉの化合物のラセメートおよび
対応するＲ−またはＳ−異性体が調製できる。二つの一
般方法、Ａおよび８１を下記の方程式で説明する： （ａｌ　　好適な溶剤は有機溶剤または有機溶剤と水の
混合物である：有機溶剤の例にはクロロホルムおよびジ
エチルエーテルを含む。

六方法は実施例５．６．７および９によって例解される
。

Ｂ方法、カプリング剤の使用 １）溶剤ｔａ） （ａ）は例えば、テトラヒドロフラン、ｉｂｌ　ｄ　例
、ｔば、シンクロへキシルカーボイミドまたは１，１′
−カーボニル−ジイミダゾール。

Ｂ方法は実施例１．３および８お工び１４中に例解され
る。

Ｒ２が第一アミノである化合物もま７’ＣＡまたはＢ方
法に工って調製される化合物からつくることができ、そ
してＲ２はニトロ化合物の接触還元によるニトロである
。

別法として、Ｒ２がアミノである化合物はアミノ基が保
護された開始ハロゲン化ペン・！イルを利用して六方法
の手順によって調製することができ、ま九はＲ２がニト
ロである化合物からＡまたはＢ方法によってそれらを調
製することができセしてニトロ基をアミノ基に還元する
。

好ましくは、Ｒ２がアミノまたはメチルアミノである化
合物はＢ方法によってつくられる。

伺れの式■の化合物もその酸付加塩からの遊離塩基は通
常の手順である稀薄水性塩基および好適な溶剤間の分配
に工って、溶剤層全停離し、乾燥しそして蒸発させて再
生することができる。

チオペンツアミドの１製 式Ｉ′のチオペンツアミド化合物の調製は式■のペンツ
アミド化合物を五硫化燐（Ｐ２Ｓ５　）と硫化カリウム
（Ｋ２Ｓ　）との混合物と混合しそして反応させること
によりまたは３−アミノキヌクリジンを適切な置換ペン
ツアルデハイドおよび硫黄と混合しそして反応させて達
成することができる。反応順序は次によって説明される
： に２Ｓ これらの方法中、Ｒ２がニトロである化合物はＲ２がア
ミノである化合物に還元することができる。

式■によって包含される化合物の好ましい基は次の基を
有する： （式中、Ａｍはアミノ（即ち、−ＮＨ２）またはメチル
アミノである）。上の記載から認められるように、これ
らの化合物（Ｉｃ）は好ましくはＢ方法によって調製さ
れる。

２．１．１段階の方法中力プリングはジシクロへキシル
カーポジイミドまたは１，１′−カーボニルジイミダゾ
ールのようなカーポジイミドの手段によって達成するこ
とができる。

２．１．２段階の方法において分離基りはハロゲン原子
（塩素のような）が可能でありその場合−数式（［ａ）
の化合物は酸ハライドであろう。

２．１．３段階の方法においてＸが酸素原子である一般
式（Ｉｌの化合物を、Ｘが硫黄原子である一般式（１１
の化合物への転化は五硫化燐と硫化カリウムの混合物と
の混合および反応によって達成することができる。

一般式（Ｉｆ）のＲ−３−アミノキヌクリジンは下記の
ように多数の異なる方法で調製することができる。以下
の記述は主としてＲ３が水素である場合を参照して与え
られるけれども（即ち、３−アミノキヌクリジン部分が
もしそうでなければ置換されていない場合）、Ｒ３がア
ルキル基である場合にも等しく通用可能であることは云
うまでもない。

−数式（Ｉｌｌの化合物は水素およびラネイニッケルに
よる処理によって対応する６−キヌクリジノンのオキシ
ムの還元によって調製することができる。

オキシムは対応する３−キヌクリジニル類を塩基の存在
においてヒドロキシルアミン塩酸塩による処理によって
順に調製することができる。２−アルキル−６−キヌク
リジノンは炭素−上一パラジウムによる還元によって調
製できる：それらの製造は：ｒ、　Ｈｅｔ、　ｃｈｅｗ
、　、ｌ　　１０９　（１９６６）中に記載されている
。

第一に、−数式（…）の化合物は場合によっては置換し
たペンツアミド、例えば−数式（■）二〇Ｒ−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−６−クロロペンツアミドを加水分
解して得ることができる。

加水分解は稀塩酸のような稀薄醍によって達成すること
ができ、その場合化合物（Ｉｆ）の二塩酸塩が生じるで
あろう。

一般式側のＲ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロ
ロペンツアミドはＬ−酒石酸の作用によって得られるジ
アステレオ異性体塩の結晶化によってラセム混合物から
分離できる。適切に分離した塩を塩基によって処理する
と遊離の’Ｒ，−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−ク
ロロペンツアミドを生じる。

Ｒ−および８−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロ
ロペンツアミドのラセム混合物はラセミツク３−アミノ
キヌクリジンを３−クロロ安敷香酸の反応性誘導体によ
りまたは５−クロロ安り香酸それ自身およびカーポジイ
ミドのようなカプリング剤による縮合によって得ること
ができる。ラセミツク３−アミノキヌクリジンは３−キ
ヌクリジノンに対するヒドロキシルアミンの作用により
または塩酸塩に続いて塩基（ナトリウムエトキシドのよ
うな）によりそして相当するオキシムを水素およびラネ
イニッケルによって還元し、実施例のようにして得るこ
とができる。もしも必要であれば３−キヌクリジノンは
３−キヌクリジニルの酸化によって調製することができ
、それらの調製はＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　７４．２２１５（１９５２）中に記載されている。

第二に、−数式（■）の化合物は炭素上パラジウムのよ
うな触媒の存在において酸媒質中の水添分解によって８
−Ｎ−（アル７アーメチルペンジル）−Ｒ−３−（アミ
ノキヌリジン）の脱ベンジル化によって製造することが
できる。

、２）（（Ｊ Ｓ−Ｎ−（アルファーメチルベンジル）−Ｒ−３−アミ
ノキヌクリジンはｒ化白金のような触媒の存在におけろ
水添分解によりまｔは水素化はう素カリウムの工つな水
素化はう素により５−Ｎ−（アルファーメチルベンシル
）−３−キヌクリジンイミンの還元によって得ることが
できる。

順に、５−Ｎ−（アルファーメチルベンジル）−５−キ
ヌクリジンイミンは３−キヌクリジンＱＳ−アルファー
メチルベンジルアミンによって処理して得られる。

第三に、Ｒ−３−アミノキヌクリジンは、ジクロライド
として、旦−フタルイミド−３−キヌクリジンから出発
物質をヒドラジンに工夛そして次に塩酸によって処理し
て製造することができる。

順に、旦−フタルイミド−３−キヌクリジンは徂−６−
キヌクリジノール（とれはＥｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅａ。

Ｃｈｅｎｏ、　（１９７９）　１４．１１１−１１４か
ら知られる）、から、アルコールをトリフェニルホスフ
ィンおよびエチルアゾジカーボキシレートの存在におい
てフタルイミドと反応させることによっで得られる。

この反応機構はヒドロキシ金有する炭素原子配置の反転
を含む（Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ　（１９７２
）８４．６７９）。

本発明の第三の特徴に従えば、薬学的および／または獣
医学的薬剤、特に不安の治療に使うだめの一般式■の化
合物が与えられる。

本発明の箇四の特徴に従えば（ａｔ−数式■の化合物お
よび（ｂｌそのための好適な支持体で構成される薬学的
）工び／または獣医学的組成物が与えられる。

本発明の第五の特徴に従えば、不安解消剤の製造に一般
式Ｉの化合物の使用が与えられる。

不安解消性活性はコスタール（ｃｏｓｔａｌｌ）等の方
法によって決定されその詳細は本明細書後文の薬理学実
施例中に見出だされる。概して云えば、その方法は供試
下の化合物が明るく照明した区域中のマウスの自然の不
安が減じたか否かｔ観察することを含む。不安解消性活
性はまたクロウレイおよびグツドウィン（Ｃｒａｗｌｅ
ｙ　ａｎｄ　Ｇｏｏｄｖｉｎ　）の方法によっても査定
される（　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｅｈａｖｉｏｒ　（１９８０）、１３．１６７−１７
０）。

従ってＲ−Ｎ−（１−アゾビシクロＣ２，２゜２〕オク
ト−３−イル）−ベンツアミドおよびチオベンツアミド
金与えることは主要目的である。

それ以上の目的は抗−不安性質を有するＲ−Ｎ−（１−
アゾビシクロ［２−２，２１オクト−３−イル）ペンツ
アミドお工びチオベンツアミド全厚えることである。

さらにそれ以上の目的は不安を制御するための手段を与
えることである。

本発明はここで下記の非限定実施例によって説明する。

実施例１ 噴油器（ｏｉｌ　ｂｕｂｂｌθｒ）ｋ装置した密閉シス
テム中に、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息
香酸、２．０２　ｇ、（０，０１［）モル）および１．
１′−カーボニルジイミダゾール、１．６１９゜（０，
０１０モル）の混合物に３０−のテトラヒドロフラン全
撹拌しながら加えた。二酸化炭素の発生が止ったときに
反応混合物中通して窒素全１時間吹きこんだ。１０ｍ６
のテトラヒドロフラン中の３−アミノキヌクリジン、１
．２６ｇ、（０，０１０モル）上筒下しながら撹拌する
反応混合物中に加えセして撹拌を室温で３時間続けた。

ＴＣＬ分析（メタノール中の３係濃水酸化アンモニウム
浴液）は若干の生成物の形成を示した。混合物’に１８
時間加熱還流させそして次に油状１で濃縮した。

ＴＬ分析は生成物、即ちイミダゾールおよび３−アミノ
キノクリジンの存在を示した。油状物質を塩化メチレン
（７５ｄ）中に溶解しそして炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液の５０ｄ部分で２回洗った。

塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそ
して濃縮して２．０　ｇ（６７％　）のガラス状非品性
固体、即ち表題化合物の遊離塩基を生じた。

０．０２０モル規模におけるいま一つの反応で、５．１
８　ｇ（８３，８％　）の生成物を遊離塩基として得た
。

生成物を合体し、メタノール（２［１ｍ７１）中に溶か
しそして溶液をメタノール（５０ｄ）中のフマール酸（
２，７３９）の溶液で処理した。無水エーテルを加えて
塩を沈澱させこれを濾過によって集めそしてメタノール
−水（２００：２０）から再結晶させそして初期の曇り
点にインプロぎルエーテルを加えた。再結晶した塩（５
，３８、！ｉ’　）　Ｆｉ２２３−２２５℃で溶融した
。

分析：　Ｃ１９Ｈ２，Ｎ３０．Ｃｊに対し計算値　Ｃ１
５３，５９；Ｈ，５，６８；Ｎ、　９．８９゜実測＠　
　ｃ、５３．３５；Ｈ，５，７２；Ｎ、９．９５゜ラセ
メートから、Ｒ（＋）異性体および５（−）異性体が分
離された。

実施例２ 実施例１０手順によって得られたような標題化合物の遊
離塩基のインプロｔルアルコール溶液ニ同モル量の濃（
６７俤）塩酸を加えた。粗製塩全濾過によって分離しそ
してアセトン−水から再結晶させて標題化合物金与えた
、融点１５８−１６０’Ｃ０ラセメートからＲ（＋）異
性体が分離される。

実施例６ Ｒ−Ｎ−（１−アゾビシクロ［２．２］オクト−６−イ
ル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−＝ｌ〕。

１．１′−カーボニルジイミダψ−ル、１．２３　ｇ（
０，００７５６モル）および５−クロロ−２−メトキシ
−４−メチルアミノ安息香ｆｉ、１．６３ｇ（０，００
７５６モル）の混合物に５３ｍ７！のテトラヒドロフラ
ンを加えた。窒素１に：３０分間溶液中に吹き込んで存
在する二酸炭素をすべて除去した。

この溶液に３−アミノキヌクリジン、０．９５．？（０
，００７５６モル）？！−１回に加え、そして反応混合
物環境温度において１６時間撹拌した。反応混合物上油
状１で濃縮するとこれは生成物の遊離塩基とイミダゾー
ルとの１＝１混合物であることが示された。混合物に２
０ｄのメタノール中に溶かしセして２０ｒｎｌの熱メタ
ノール中に０．４７．９のフマール酸を含有する溶液で
処理した。冷却したときに、１．５２．！ｉ’の白色固
体が形成された。水−メタノールから再結晶すると０．
８４　ｇの製品が白色固体として与えられ几；融点は２
３７−２３８°Ｃであった。

分析：　Ｃ２ｏＨ２，Ｎ３０．Ｃｊ　　に対し計算値：
Ｃ，５４，６１；Ｈ，５，９６；Ｎ、　９．５５゜実測
値：Ｃ，５４，６１；Ｈ，５，９８；Ｎ、９．５１゜ラ
セメートからＲ異性体が分離される。

実施例４ 実施例６０手順によって得られたような標題化物の遊離
基のイソプロぎルアルコール溶液に等モル量の６７チ（
濃）塩酸を加えた。濾過によって粗製塩を分離しそして
エタノール−水から再結晶させて標題化合物を与え九。

融点２５５−２５８℃。

ラセメートからＲ異性体が分離される。

実施例５ 噴油器全敗りつけた密閉システム中に、５０Ｗｔｔの無
水エーテル中の２−メトキシベンゾイルクロライド、２
．７６．９　（０，００１６モル）の溶液をｉｏｏｍｌ
の無水エーテル中の３−アミノキヌクリジン、１．８１
ｇ（０，０１４４モル）の撹拌溶液に１０分にわたって
滴下添加した。添加完了後、混合物勿室温において２時
間付加して撹拌した。窒素下で濾過して固体塩酸塩？集
めた。塩（３，８３９）ｋ炭酸水素ナトリウム溶液中に
溶かしそして２５＋ｄ部分の塩化メチレンによって２度
抽出した。

抽出液を硫酸マグネシウム上で乾かしそして濃縮して１
．２５９の明澄な油を生じた（　３３．３　％　＞。

ＴＬＣ分析（メタノール中の６チ濃水酸化アンモニウム
）は遊離塩基が純粋であることを示した。５ｍｌのメタ
ノール中の１．１７．９の遊離塩基の溶液金１０１メタ
ノール中の０．５２９のフマール酸の溶液によって処理
した。イノプロピルエーテルを加えておよそ１０３ｍＪ
の溶液ケ与えこれからフマレート塩全沈澱させた。塩を
窒素下で集めそして真空炉中６０℃で一晩乾かした。Ｎ
ＭＲおよび元素分析は製品が半水塩であったことを示し
た。

分析：　Ｃ１９ＨｚｓＮ＋０６−５に対し：計算値：Ｃ
，５９，２１：Ｈ１６，５４；　Ｎ、　７．２７、実測
値：　ｃ、　５９．１８　；ａ、　６．３０　；Ｎｓ　
７．２５゜ラセメートから、Ｒ異性体が分離される。

実施例６ ローアミノキヌクリジンニ塩酸塩、６．９５！！、（０
，０３４９モル）、２，４−ジメトキシベンゾイルクロ
ライド、７００．９、（０，０３４９モル）、無水炭酸
ナトリウム、３６．９９　ｇ、（（１，３４９モル）、
１７５Ｍ水、および１７５ｒＩＬＪのクロロホルムの混
合物’に２０時間急速に撹拌して２層の良好な混合を達
成した。次いでクロロホルム層を分離し、水洗し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして不純油に１で濃縮
した。油？２０１ｄｍ分の石油エーテルによって２度粉
砕して若干の不純物全除去した。次いで油をエーテル中
に溶かしそして濾過して少量の不溶解物質を除いた。濾
液をエーテル性塩酸で処理しそして生じた塩會集めると
２．７０　ｇ（２５，７チ収率）の白色固体全書た。塩
ｔエタノールーイソプロｔルエーテルから再結晶させ几
。さらにメタノール−エチルエーテルからの再結晶は白
色固体音生じた、融点２１１−２１２９０゜ＮＭＲ分析
は満足すべきものであつ九。

分析”　Ｃ１１５Ｈ２３Ｎ２０３Ｃｊに対し：計算値：
Ｃ％　５８．８［］；ｕ、７．［］９；Ｎ、８．５７実
測値：Ｃ％５８．３８；Ｈ１７，１３；　Ｎ、　８．４
４ラセメートから、Ｒ異性体が分離される。

実施例７ １〕）。

噴油器を装置した密閉システム中に２００ｍ１の無水エ
ーテル中の２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド、
１３．［ｌ　８９　（０，０６５２モル）の溶ｉ’に２
００ｒＩＬｔの無水エーテルに溶かした３−アミノキヌ
クリジン、７．８０＃、（０，０６１９モル）の撹拌中
の溶液に３０分にわたって滴下添加した。

混合物音一晩撹拌し、そして生成物の固体塩酸塩を窒素
下で濾過した。その物質全真空炉中４０°Ｃで乾燥して
１８．７０　ｇ（９２チ）？Ｉ−与えた。２０祷メタノ
ール中の２．９４　ｇ（０，００９モル）部分の塩酸塩
’ｋｏ、２３１Ｉ（０，０１０そル）の金属ナトリウム
と１０１ｄのメタノールから？Ｊ［したナトリウムメト
キシドの溶液で処理し念。数分間静置した後混合物を濾
過しセして濾液を回転蒸発器中で濃縮し、セして残渣ｆ
ｆ１７５ｍの塩化メチレンで砕いた。濾過していくらか
の不溶固体を除去した後、濾液を濃縮して２．５３．９
の標題化合物の遊離塩基を生じた（塩酸塩から９７ヂ回
収である）。遊離塩基’１−１００１ｄアセトンおよび
濃硫酸（０，４８５ｒｌＬｔ）中に溶かし撹拌しながら
滴下添加した。形成された固体を窒素下で集めると２．
７６　、！９の塩が与えられこれ全メタノール−イノプ
ロぎルエーテルから再結晶しそして真空炉中６０℃で２
時間そして次に７８°Ｃで一晩乾燥した：融点２２３−
２２５℃。

分析：　Ｃｘ６Ｈ２４Ｎ２０フＳに対し：計算値：Ｃ，
４９，４７；Ｈ％　６．２３；Ｎｓ　７．２３実測直：
ｃ、４９．４１　；Ｈ％　６．３０；Ｎ、７．２５ラセ
メートから、Ｒ異性体が分離される。

実施例８ １．５））。

噴油器全装置した密閉システム中で２，４−ジメトキシ
安息香酸、３．６４　、Ｆ　（０，０２０モル）および
１，１′−カーボニルジイミダ・戸−ル、３．２４、Ｆ
　（０，０２０モル）の混合物にテトラヒドロフラン、
１０Ｄｒｌｌｌｔ−加えた。二酸化炭素の発生は見られ
ずそして３時間撹拌後、ＴＬＣ（エチルアセテート）お
よび質量スペクトル分析は出発物質が反応してＮ−（２
，４−ジメトキシベンゾイル）イミダゾールとイミダゾ
ールとを形成したことケ示した。１０−のテトラヒドロ
フラン中の２．５２　、！７（０，０２０モル）の３−
アミノキヌクリジン全混合物に加え、そしてその溶液會
１時間加熱還流しそして次に室温で一晩放置した。５層
ｍＪのメタノール中のフマール酸、２．３２　！！（０
，０２０モル）の溶液を反応混合物に加えた。溶液が僅
かに不透明になるＩでテトラヒドロフランで加え友。溶
液を冷凍機中で急冷した。沈澱した固体音濾過して集め
ると６−アミノキヌクリジンのフマレート塩であること
が判った。濾液上油状に１で濃縮しそしてテトラヒドロ
フランと共に砕いた。静置して形成された固体沈澱物全
濾過しそして’ｒＬＣ（メタノール中の６ヂ濃厚水酸化
アンモニウム）によって所望の生成物プラス痕跡量のイ
ミダゾールおよび３−アミノキヌクリジンであることが
示された。

）り／−ルーイソプロぎルエーテルからの再結晶は５．
４１．９の白色結晶固体全厚えた（モノフマレートとし
て計算して６７俤の収率）。ＮＭＲおよび元素分析は塩
が１当情以下のフマール酸を含有することを示した。塩
を沸騰メタノール（５０ｍＪ）中に溶かしセして１０ｒ
ｎｔ熱メタノール中の追加のフマル酸、０．７７　ｇ（
０，００６６モル）で処理した。熱溶液が不透明になる
までイソプロピルエーテルを加えた。冷却によって得た
固体を集め、メタノール−イソプロピルエーテルから再
結晶させそして真空炉中７８℃で一晩乾燥させた。ＮＭ
Ｒおよび元素分析は塩が１．５フマレート、融点１９２
−１９２．５°Ｃであることｔ示した。

分析：　Ｃ２２Ｈ２ＢＮ２０９に対して：計算値：Ｃ，
５＜５．８９；Ｈ，６，０８；Ｎ、　６．０３、実測直
：ｃ、５６．８１　；Ｈ，６，１３；Ｎ、６．０４゜ラ
セメートから、Ｒ異性体が分離される。

実施ｆｌ１９ 二酸化炭素を含１ない水約２５ｍＪ中の３．８２　ｇ（
０，０１９２モル）の３−アミノキヌクリジンニ塩酸塩
の溶液に８．９　（０，０２５モル）の水酸化バリウム
８水塩全加えた。混合物Ｉ＋−５分間あたためそして次
に回転蒸発器で乾燥して粉末にした。大気中で二酸化炭
素による汚濁から保護する間に熱ベンゼンおよびベンゼ
ン−塩化メチレンの１＝１混合物によって逐次粉末全抽
出した。合体した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し
そして混合物音濾過した。濾液に撹拌しながら５０ｒｒ
ｌｔの塩化メチレン中の３．４　、Ｆ　（０，０１７１
モル）の２−プロポキシベンゾイルクロライドの溶液全
滴状で加えた。混合物を蒸気浴上で温めて約７５嗟の塩
化メチレンを蒸発させた。リグロイン（６０−１１０）
？加えそして混合物を固化した。固体を無水エチルアル
コールから再結晶すると３．９９　（６２，０１）、融
点２１０−２１１°Ｃが与えられた。

分析：　ＣｘｔＨ２ｓＮｚＯ□Ｃ１に対し：計算値：ｃ
、　６２．８６；Ｈ，７，７５：Ｎ、８．６２実測値：
Ｃ，６２，６２：Ｈ，７，５９：Ｎ％　８．５４゜ラセ
メートからＲ異性体が分離される。

実旋例１０ １０ｌ５の塩化メチレン中の１．６９．９’　（０，０
０７６８モル）の３−メトキシ−２−ナフトエ酸クロラ
イドの溶液を噴油器を装置した密閉システム中で２５罰
の゛塩化メチレン中の０．９７９　（０，００７６８モ
ル）の６−アミノキヌクリジンの撹拌中の溶液に滴下し
て加えた。反応混合換金環境温度で一晩撹拌し、そして
濃縮して帯灰白色ザラス状固体を与えた。メタノール−
イソプロぎルエーテルからの２度の再結晶で１．９５ｇ
（７３，４４）の生成物を帯灰白色の固体として与えら
れこれを環境温度で真空乾燥させた、融点２４８−２５
２℃。

分析：　Ｃ１ｇＨ２３Ｎ２０２Ｃ１に対し：計算値：Ｃ
１６５゜７９；Ｈ１６，６８；Ｎ、８．０８実測値：ｃ
、６５．４０；Ｕｓ　６．７２；Ｎｓ８．０１ラセメー
トから、Ｒ異性体が分離される。

実施例１１ ２分の１モルの４−アミノ−Ｎ−（１−アゾビシクロＣ
２．２〕〕オクトー３−イル−５−クロロ−２−メトキ
シベンツアミドフマレート金権水酸化ナトリウムおよび
４ｏｏｍｔのベンゼン間に分配する。ベンゼン溶液全硫
酸ナトリウムによって乾燥しそして２５０ｍ１の容量に
１で蒸留する。

これに対して９Ｉの五硫化燐と９Ｉの硫化カリウムの微
粉化混合物を加える。混合物全４時間還流させそして９
ｇの五硫化燐を追加して添加しそして２時間還流を続け
る。ベンゼンを１頌除去する。

固体を好適な溶剤に溶かしそしてフマール酸と反応させ
て標題の化合物を得る。ラセメートから３−Ｒ異性体が
分離される。

実施例１２ ［１：１］ ツアミド、７マレー）（１：１］）。

実施例１の一般手順に従ったが、６−アミノキヌクリジ
ンの代りに０．０１０モルの３−アミノ−２−メチルキ
ヌクリジン全使用して、標題の化合物音つくった。ラセ
メートから、３−Ｒ異性体が分離される。

実施例１６ 実施例１の手順によって得られた標題化合物の遊離塩基
のイソプロぎルアルコール溶液に等モル量の３７係（濃
）塩酸金加えた。粗製塩を濾過によって分離しそしてア
セトン−水から再結晶して標題化合物を与えた。ラセメ
ートから３−Ｒ異性体が分離された。

調製１ （ａ）　　旦（＋）　−Ｎ　−（３−キヌクリジニル）
−３−クロロベンツアミド、塩酸塩（Ｒ（＋）　−Ｎ　
−（１−アゾ−シクロ［２．２１オクト−３−イル）−
５−クロロ−２−メトキシベンツアミド、塩酸塩）の調
製。

メタノール中のＮ−（３−キヌクリジニル−３−クロロ
ベンツアミド（５２，５、Ｆ　）の溶液全メタノール中
のＬ−酒石酸（２９，７９）の溶液に加える。得られる
沈＃全濾過によって回収しそして還流下で２度メタノー
ルで処理する。このように精製した塩を苛性ソーダ溶液
によって分解しそして生成物全クロロホルムで抽出する
。有機相の乾燥および蒸発後得られる塩基全アセトン中
でエタノール性塩酸溶液で処理する。沈澱する塩酸塩を
濾過して回収しそしてエタノールから再結晶する。

９．４Ｉの光学的に純粋な旦（＋）　−Ｎ　−（３−キ
ヌクリジニル）−３−クロロベンツアミド、塩酸塩（Ｒ
（＋）　−Ｎ　−（１−アゾビシクロ［２．２）オクト
−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンツアミド
、塩酸塩）が得られる。

融点：２４４°−２４７°Ｃ０ 〔アルファＴＩ。−＋１６．９°（１、ｃＨ３ｏＨ）（
ｂ）　　Ｒ（＋）　−３−アミノキヌクリジン、二塩酸
塩、（旦（＋）−１−アゾビシクロ−（２．２〕〕オク
トー６−イルアミンニ塩酸塩の調製 前の段階で得られる塩酸塩’ｋ（９ｇ）濃塩酸で還流下
で３時間３０分処理する。反応混合物？無水アルコール
で処理しそしてＲ（＋）　−３−アミノキヌクリジン、
二塩酸塩、（Ｒ（＋）−１−アゾビシクロ［２．２ｍｌ
オクト−６−イルアミン、二塩酸塩）これは結晶する、
全濾過によって回収する。

融点：＞２６０°０ 〔アルファ）、＝＋２４．８°（Ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）。

調製２ Ｒ（＋）　−３−アミノキヌクリジン、二塩酸塩（Ｒ（
＋）　−１−アゾビシクロ（２．２ｍｌオクト（ａ）　
　８（−）−Ｎ−（アルファーメチルベンジル）−３−
キヌクリジンイミンの調製 ８００ｍｊ）ルエン中の３−キヌクリジン（８０ｑ＞全
ｓ−アルファーメチルベンジルアミン（７７，４ｇ）の
存在において２４時間遺流し、生じた水をディーンース
ターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　）トラップの手段によ
って除去する。次いで反応混合物全濃縮乾燥させそして
生じるイミン（１３０ｇ）全蒸留する。

収率：８９ｅ４ 融点：１４０°−１５０°Ｃ（０，０５ｍｍＨｇ　）〔
アルファ〕っ−−９８，６°（Ｃ−１，ｃＨの３）（ｂ
）Ｓ−Ｎ−（アルファーメチルベンジル）−Ｒ−３−ア
ミノキヌクリジン、二塩酸塩の調製前の段階で得られる
イミン（１２９，５１？メタノールに溶かしセして硼化
水素カリウム（３０，６ｇ＞ｋ少部分にして１０℃と２
０℃の間で加える。

１時間後に混合物上域圧下で蒸発乾固する。残渣全アセ
トンとイソプロぎルアルコールとの混合物（２：１）中
に溶かす。エタノール性塩化水素溶液の添加によって予
想したアミンが二塩酸塩の形で沈澱する。生成物を２回
エタノール／メタノール混合物（１：１）中で再結晶す
ると光学的に純粋な８−Ｎ−（アルファーメチルベンジ
ル）−旦−６−（アミノキヌクリジン、二塩酸塩（８１
＃）を生じる。

収率：４７係 融点〉２６０°Ｃ 〔アルファ］　Ｄ　−”　１−８　（２ｔ　Ｈ２Ｏ）（
（り　　Ｒ（＋）　−３−アミノキヌクリジン、二塩酸
塩（旦（＋）−１−アゾビシクロＣ２．２１オクト−６
−イルアミン、二塩酸塩）の調製 前の段階で得た生成物（６４，４，！ｉ’）ｔ−２等量
の塩酸溶液（１Ｎ）および炭素上パラジウム、５０１　
Ｅ（２０（１２，８ｇ）と共にエタノール中に溶か°す
。

反応混合物を水素雰囲気中で１８時間撹拌し、壇過し次
いで減圧下で蒸発乾固する。旦（＋）　−３−アミノキ
ヌクリジン、二塩酸塩をエタノール二二一テル（１：１
　）混合物中で結晶させる。

（７ルア　７　］　ｏ　−＋２４．４　（１ｔ　Ｈ２Ｏ
）　　−調製３ （ａ）　　Ｒ（−）　−３−フタルイミドキヌクリジン
且（＋）−３−キヌクリジノール（１３，４，！ｉ’：
０．１０５モル）、トリフェニル−ホスフィン（３０，
４ｇ：　０．１１５モル）およびフタルイミド（１５，
７ｇ：　０．１０６モル）全０℃において無水ＴＨＦ（
１００ｄ）中に懸濁させる。エチルアナジカーボキシレ
ート（１７，７ｒｎｔ：　０．１１５モル）を加える。

環境温度に戻した後に、溶液を２時間撹拌する。溶剤全
蒸発させ、反応混合物全酢酸エチル中に溶かしそして有
機相を塩酸の水溶液（１Ｎ）によって抽出する。酢酸エ
チルで洗つ死後水性相會ＮａＨＣＯ３で中和しそして生
成物上クロロホルムで抽出する。有機相の乾燥および蒸
発後、残渣を石油エーテルおよびインプロぎルエーテル
の混合物中で結晶させると１９．３　ｌｌ（７２ヂ）の
旦−３−フタルイミドキヌクリジンが与えられる。

（１））　　Ｒ（＋）　−３−アミノキヌクリジン、二
塩酸塩（Ｒ（＋）　−１−アゾビシクロ−（２．２）オ
クト−３−イルアミン、二塩酸塩） （ａ）段階で得られるフタルイミド（１４，５ｇ：０．
０５６モル）′ｉｋヒドラジン水和物（３，１ｇ：０．
０６２モル）の存在において２００−のエタノール中で
１時間３０分還流させる。濾過によって不溶解物質金除
去しそして真空下でエタノールを除去する。残渣ｔジエ
チルエーテルに溶かしそして新たな不溶性物質全濾過に
よって除去する。エーテルの蒸発後、旦（＋）−３−ア
ミノキヌクリジンニ塩酸塩（１０，５Ｎニア２チ）ｔエ
タノール中の塩酸溶液によって結晶させる。

融点：＞２６０°Ｃ 〔アルファ〕。−＋　２４．４　（Ｃ−１、ａ２ｏ　）
比較調製１ −６−イルアミン　ニ塩酸塩 調製１０手頭に従い、しかし代りにＤ−酒石酸音用いて
対応する旦エナンチモアを得た。

融点：＞２６０°Ｇ 〔アルファ〕。−−２４，９°（ｃ　＝　１　ｅ　Ｈｚ
ｏ）比較調製２ 調製２の手順に従うが、代りにＲ−Ｎ−アルファーメチ
ルベンジルアミン全使用すると、対応する且エナンチオ
マーを得た。

融点：＞２６０°Ｃ 〔アルファ〕、−−２４，２°（Ｃ−１？Ｈ２０）実施
例１４ −５−クロロ−２−メトキシ−ベンツアミド塩酸塩 （Ｒ（＋）　−４−アミノ−Ｎ−（１−アゾビシクロ（
２．２Ｅオクト−６−イル）−５−クロロ−２−メトキ
シベンツアミド塩酸塩 Ｒ（＋）　−３−アミノキヌクリジンニ塩酸塩（４０ｇ
：　０．２モル）′に苛性ソーダ水溶液（２，５Ｎ）に
溶かす。水浴中で冷却したこの溶液に３００４のぎりジ
ン中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
（４４，５Ｆ　）の溶液金加える。

ジシクロ−へキシルカーポジイミド（８５ｇ）’（５２
部分にして加える。混合物を環境温度で１８時間激しく
撹拌する。媒質に１５０ｍの水で薄める。

不溶解物質を濾別除去しそして水洗する。水性相に苛性
ソーダのＩＯＮ溶液を加えてｐＨ’ｔ＝１０になし、そ
してクロロ−ホルムで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ２
５ｏ、上）させそして蒸発させた後、残渣ｔイソプロｔ
ルエーテル中で結晶させる。

このようにして得た固体（５６ｇ）？ｒ２８０ｍｌのイ
ソグロビルアルコールに溶かしそして済？Ｊ、’ｔ５　
Ｎ　ＨＣｌによって酸性にする。沈澱した塩酸塩ケ濾過
回収しそして９９チエタノール中で再結晶させる。目標
生成物が６０チ収率で得られる。

融点：２３２−２３４°Ｃ 〔アルファ］：’−＋３．８°（Ｃ−１，Ｈ２Ｏ）比較
例１ −５−クロロ−２−メトキシ−ベンツアミド塩酸前 実施例１４の手順に従うが代りとして比較調製１または
２で調製した旦（−）−３−７ミノキヌクリジンを使用
し、対応する旦エナンチオマーを得る。

融点：２３３−２３５°Ｃ 〔アルファ］、−−３，９°（Ｃ−１，Ｈ，Ｏ）実施例
１５ −５−クロロ−２−メトキシ−ベンツアミド塩酸四− （Ｒ（＋）　−４−アミノ−Ｎ−（１−アゾビシクロ（
２．２）オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキ
シベンツアミド塩酸塩 旦（＋）　−り一アミノキヌクリジン（１，９ｇ）ｋ３
３．５−の１Ｎ苛性ソーダ水溶液に溶解する。この溶液
に７０プジオキサン中に溶かした４−アセトアミド−５
−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド（３，７
５，９）　？滴下して加える。１５分撹拌後、反応媒質
全酸性化し、クロロホルムで洗い、濃苛性ソーダ水溶液
で塩基性化しそして生成物をクロロホルムで抽出する。

有機相上硫酸ナトリウム上で乾燥し次いで蒸発させる。

油状残渣ｔエタノールに溶かしそしてエタノール／ＨＣ
Ｊ−γ加えて酸性−にする。そのように形成した４−ア
セドアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔６−キ
ヌクリジニルクーベンツアミド塩酸塩が沈澱しく定量的
収率）そして濾過によって回収する。

生成物は引き続きエタノール中の水酸化カリウムの５ｑ
６溶液中で３０分間還流させて脱アシル化する。次いで
反応媒質を水に溶かしそしてクロロホルムで抽出する。

有機相全乾燥し蒸発させ之後、実施例１４中に記載する
ようにして目的塩酸塩を調製しそして単離する。

融点：　２３２−２！１４°Ｃ 〔アルファ〕。−十３．８°（Ｃ””１　ｅ　Ｈ２Ｏ）
比較例２ 実施例１５の手順に従うが、代りに比較調製１または２
中で調製するように８　（−）　−３−アミノキヌクリ
ジン會使用し、対応する旦−エナンチオマー？得る。

融点：２３３−２３５°Ｇ 〔アルファ〕。−一６．９°（Ｃ＝　１９　Ｈ２Ｏ）実
施例１６ Ｒ（＋）　−Ｎ　−（キヌクリジニル　ベンツアミド塩
酸塩 （Ｒ（＋）　−Ｎ　−（１−アゾビシクロＣ２．２’）
い、標題の化合物ｔ−調製した。

融点：２４５°Ｃ 〔アルファ〕Ｄ横＋１７．８　（１、ＣＨ３０Ｈ）ド塩
酸塩 実施例１５の手順に従い、但し４−アミノ−５クロロ−
２−メトキシベン・戸イルクロライドの代りに塩化ベン
ゾイルを使い、標題化合物をつくった。

融点：２４５°Ｃ 実施例１８ Ｒ（＋）　−３−クロロ−Ｎ−（３−キヌクリジニルベ
ンツアミド塩酸塩 酸塩 実施例１４の手順に従い、しかし４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ安息香酸の代りにクロロ安息香酸全便
って標題の化合物音つくった。

融点＝２４４°Ｃ 〔アルファ）、　−＋　１６．９　（１、ＣＨ３０Ｈ）
実施例１９ 実施例１５の手順に従い、但し４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンゾイルクロライドの代すに６−クロ
ロベンゾイルクロライドを使用して標題の化合物上つく
った。

融点：２４４°Ｃ 〔アルファ〕っ−＋１６．９（１，ｃＨ３ｏＨ）実施例
２０ 実施例１４の手順に従い、但し４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸の代りに４−クロロ安息香酸を
使用して標題の化合物をつくった。

融点：＞２６０°Ｃ 〔アルファ〕っ−＋１２．５　（１、ｃＨ３ａＨ）実施
例２１ 酸塩） 実施例１５の手順に従い、但し４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシベンゾイルクロライドの代りに４−クロ
ロベンゾイルクロライドを使用して標題の化合物をつく
った。

融点：＞２６０°Ｃ 〔アルファ〕ゎ−＋１２．５（１，ａＨ３ｏＨ）実施例
２２ ミド塩酸塩） 実施例１４の手順に従い、但し４−アミノ−５−クロロ
−２メトキシ安息香酸の代りに６，５−ジクロロ安息香
酸を使って、標題の化合物をつくった。

融点：＞２６０°Ｃ 〔アルファ〕。−＋　１４．１　（１、ＣＨ３０Ｈ）実
施例２３ 実施例１−５の手順に従い、但し４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンゾイルクロライドの代りに３．５
−ジクロロベンゾイルクロ２イドを使用して標題の化合
物をつくった。

融点：　＞　２６０　’０ 〔アルファ〕。−十１４．１　（１，ＣＨ３０Ｈ）薬理
学　実施例Ａ 方法論 実験用動物 総ての実験に未実験経験の雄のＢＫＷ廿日ねずみ、２５
−３０．９ｔ−使用し念。１０匹のねずみは各ケージ内
に普通に収容しそして食物および水に自由に接近させた
。ねずみは午前８時に光を消しセして午后８時に元金つ
けて１２時間は明るくそして１２時間暗いサイクルに保
った。

抗−不安　試験 不安における変化を検するために使った装置は上部全問
けた箱（４５Ｘ２７ｘ２７ｃｒＩＬ高さ）で構成し６分
の１は黒色に塗りそして薄暗い赤色光で照らしくｌＸ６
０Ｗ）そして箱の残部から仕切りそこは白色に塗りそし
て箱の上１７ｃＩＩＬに取付は九１００Ｗ元源によって
明るく照明した。これらの区域間の接近は間仕切り中央
の床水準に位置する７、５　Ｘ　７．５　ｃｒＩＬの通
路によって可能である。床面積は９５平方に線全引いた
。試験は１３．００と１８、［］　０時の間に静かな、
暗くした部屋で赤色光だけで照らして行った。動物は従
って暗い容器中で暗い収容室から暗い試験室へと導かれ
た。

薬剤または使薬注射を受けた動物は白色区域の中央に個
別に置きそして彼等の行動全５分間にわたって遠隔ビデ
オ記録によって観察した。不安解消剤の影響下でねずみ
は白色で、明るく照した部屋に対する嫌悪の減少を示し
、そしてこの事は探検好きな立上る行為および白色内の
線の横断の増加として、黒色区域内でのこれらの行為の
対応する減少を伴って示された。

実験計画 動物は５つの処置群中で使われセして使薬の調節は試験
の日ごとに実施された。結果は可変性の単一因子分析に
続けて制御を伴なった聡ての処置に対するダンネツ）　
（Ｄｕｎｎθｔｔ’ｓ　）手順によって分析した〇 薬剤 実施例１４および比較例１の化合物を蒸留水で容量を整
えた最少Ｈｕ中に溶解した。投与量は塩基として表現し
そして１ｍ６　／　１　［１］　［１９体重の容量で４
０分間予備処置として投与した。投与は皮下手段によっ
た。

結果 結果は第１表中に示される。

薬理学　実施例Ｂ 本発明の化合物はその不安解消性活性全評価するために
研究室動物で研究した。本発明の典型的化合物としてＲ
（＋）　−Ａ−アミノ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
５−クロロ−２−メトキシーペンツアミドニ塩酸塩（Ｒ
（＋）　−４−アミノ−Ｎ−（１−７デビシクロ［２．
３−オクト−３−イル）−５−クロｌ１ｆｆ−２−メト
キシベンツアミドニ塩酸塩、即ち実施例１４の化合物、
全その不安解消性活性に対して調べ、これをラセメート
のもの（実施例２の未決定生成物）および対応する純粋
形態Ｓ（比較実施例１の生成物）のエナンテモアーと比
較した。

この実施例で使った方法はクロウレイおよびグツドライ
：／　（Ｃｒａｗｌｅｙ　ａｎｄ　Ｇｏｏｄｖｉｎ　）
　（Ｐｈａｒｍ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　（１９８０）　
１３．１６７−１７Ｏ）によって記載されたものであり
、そしてねずみの行動の特徴′ｔ−２−区画の箱の明る
い帯域と暗い帯域中で比較する。結果は第２表中に示さ
れる。

本発明の化合物のラセミツク混合物およびそのエナンチ
オマーの投与後に観察される不安解消性活性はもっばら
それが含有するＲ−エナンテモアーのためであることは
明らかに了解できるであろう。

薬剤的方法および組成物 一般に不安は人間金倉めた温血動物に対して、いくらか
の式ｌの、好１しくは式１ｃのＲ（＋）　−Ｎ−（１−
アゾビシクロ（２．２〕〕オクトー３−イルペンツアミ
ドおよびチオベンツアミドを、またはそれらの無毒性有
機または無ａ酸付加塩をこの技術で周知のさ１ざ１な薬
剤的形状で、好１しくは下文に記載するような無毒の薬
剤用支持体と共に不安ｒ制御する量で内服的に投与する
ことにより本発明の方法によって制御することができる
。

活性薬剤は経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、Ｉ
たは非経口的にそして、もしも必要ならば満足な反応が
得られる１で反復して投与される。

日毎のＩ’ｌｌ（ＦｆＪｆは活性薬剤の約５ミクロｇか
ら５０ｎ１９１で、都合がよいのは約５　ｍｃｇから５
．０Ｉｎ９−ｆでである。

組成物は単位服用量につき５．０　ｍＱｇから５０１ｎ
９萱での活性薬剤を含むであろう。好ましくは、組成物
は約５　ｍｅ、ｌｉｌから５０ダの薬剤量１都合よくは
単位服用量につき約５　ｍｅｇから約５．０　ｍ９’！
でである。化合物は従って経口的の、非経口的の、皮下
の、筋肉内の、腹腔内のまたけ静脈内の投与に好適な治
療組成物中に与えることができる。従って、例えば経口
投与はエリキシル剤、カプセル剤、錠剤または薬剤技術
で都合よく使われる支持体を含む被膜錠剤の形体ｔとる
ことができる。錠剤化およびカプセル化賦形剤を含む固
体支持体の実例は乳糖、蔗糖、ポテトおよびとうもろこ
し殿粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチンｌたけアカ
シア、ステアリンおよび珪酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白陶土およびポリビニルピロリドンである。

非経口投与のためには、支持体ｔ７’ｃは賦形剤は無菌
の非経口的に受容できる液体；例えばアンブール中に含
１れる水または落花生油で構成することができる。

薬学的組成物は約１　、Ｏｍｅｇ／Ｍから約５０．０ｒ
ｎ９／ｄまで、好ましくは５０ｍ（ｊｇ／ｒｎｌ’Ｅた
はそれ以下を含有するように処方することができる。式
ｌの活性成分が有効量を構成することが必要なだけであ
る。

上記の総てにおいて、好適な有効投薬量は使用する投薬
形体と矛盾しないことが必要なだけである。正確な個々
の投薬量、同じく毎日の投薬量はもちろん医者または獣
医の指導下で標準の医薬原理に従って決定嘔れるであろ
う。

本発明の原理、好ましい具体化および操作の様式が前出
明細書中に記載てれた。しかし、ここに保護されるべき
意図の本発明は開示した特別の形体に限定されると解す
べきではなく、それらは制限的ではなくむしろ説明のた
めと考えられるからである。修正および変更は本発明の
精神から逸脱することなく業者によって行なうことがで
きる、従って本発明は添付される特許請求の範囲によっ
てのみ制限されることが理解される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ｘは酸素または硫黄を表わし； Ｒ＾１およびＲ＾３はそれぞれ独立的に水素またはＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキル基を表わし； Ａｒは： 任意的に一つ、二つまたは三つのＣ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシ基および／または一つまたは二つのハロゲン原子に
   よつて置換されるフェニル環； 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾２はハロゲン、４，５−ベンゾ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿８アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルカーボニル
   またはＡｍを表わし、そしてＡｍはアミノ、メチルアミ
   ノまたはジメチルアミノを表わし、Ｒ＾４はＣ＿１−Ｃ
   ＿８アルキルを表わし、ｎは１または２である）のフェ
   ニル環；または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾６はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである）のピ
   リミジニル部分を表わす〕 の化合物またはＮ−酸化物および／または薬学的に受容
   されるそれの塩。 （２）Ｒ＾１およびＲ＾３はそれぞれ独立的に水素、メ
   チルまたはエチルを表わす特許請求の範囲第（１）項に
   記載の化合物。 （３）Ａｒが４−Ａｍ−５−クロロ−２−メトキシフェ
   ニルを表わす特許請求の範囲第（１）または（２）項に
   記載の化合物。 （４）￥Ｒ￥−（＋）−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビ
   シクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ
   −２−メトキシベンツアミドまたはその塩。 （５）薬学的および／または獣医学的薬剤に使用するた
   めの特許請求の範囲第（１）項または第（２）から（４
   ）項までの何れかの１項に記載する一般式 I の化合物
   。 （６）（ａ）特許請求の範囲第（１）項に記載しまたは
   第（２）から（４）項までの何れかの１項に記載する一
   般式 I の化合物、および（ｂ）好適なそれの支持体で
   構成する薬学的および／または獣医学的組成物。 （７）不安解消剤の調製において一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ｘは酸素または硫黄を表わし； Ｒ＾１およびＲ＾３はそれぞれ独立的に水素またはＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキル基を表わし； Ａｒは： 任意的に一つ、二つまたは三つのＣ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシ基および／または一つまたは二つのハロゲン原子に
   よつて置換されるフェニル環； 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾２はハロゲン、４，５−ベンゾ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿８アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルカーボニル
   またはＡｍを表わし、そしてＡｍはアミノ、メチルアミ
   ノまたはジメチルアミノを表わし、Ｒ＾４はＣ＿１−Ｃ
   ＿８アルキルを表わし、ｎは１または２である）のフェ
   ニル環；または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾５はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである）のピ
   リミジニル部分を表わす〕 の化合物またはＮ−酸化物および／または薬学的に受容
   されるそれの塩の使用。 （８）不安解消剤の調製における特許請求の範囲第（２
   ）または（３）項に記載の化合物の使用。 （９）不安解消剤の調製における￥Ｒ￥−（＋）−４−
   アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト
   −３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンツアミド
   またはそれの塩の使用。 （１０）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ｘは酸素または硫黄を表わし； Ｒ＾１およびＲ＾３はそれぞれ独立的に水素またはＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキル基を表わし； Ａｒは： 任意的に一つ、二つまたは三つのＣ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシ基および／または一つまたは二つのハロゲン原子に
   よつて置換されるフェニル環；一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾２はハロゲン、４，５−ベンゾ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿８アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルカーボニル
   またはＡｍを表わし、そしてＡｍはアミノ、メチルアミ
   ノまたはジメチルアミノを表わし、Ｒ＾４はＣ＿１−Ｃ
   ＿８アルキルを表わし、ｎは１または２である）のフェ
   ニル環：または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾５はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである）のピ
   リミジニル部分を表わす〕 の化合物またはＮ−酸化物および／または薬学的に受容
   されるそれの塩を調製するための方法であつて、 その方法は （１）一般式 I の化合物をそれの対応する￥Ｓ￥−エ
   ナンチオマーとの混合物から分離する；または（２．１
   ．１）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中のＲ＾３は一般式（ I ）に対して定義したとお
   りである）の３−アミノキヌクリジンの絶対配置Ｒを一
   般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中のＡｒは一般式（ I ）に対して定義したとおり
   である）の酸とカプリングさせる；または（２．１．２
   ）一般式（II）のＲ−３−アミノキヌクリジを一般式（
   IIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒは一般式（ I ）に対して定義したとおり
   でありそしてＬは分離基である）の酸誘導体と反応させ
   ；そして （２．１．３）任意的に２．１．１または２．１．２の
   段階の後にそのようにしてつくりそしてＸが酸素原子を
   表わす一般式（ I ）の化合物をＸが硫黄原子を表わす
   一般式（ I ）の化合物に転化させる；または（２．２
   ）Ｘが硫黄原子を表わす場合は一般式（II）の￥Ｒ￥−
   ３−アミノキヌクリジンをアルデハイドＡｒＣＨＯ（但
   しＡｒは一般式（ I ）に対して定義したとおりである
   ）および硫黄と反応させる；または （２．３）一般式（ I ）のアミノ置換化合物に対して
   は対応するニトロ置換化合物を還元する、そして（２．
   ４）任意的に１、２．１．１、２．１．２、２．１．３
   、２．２および２．３の何れかの段階の後にそのように
   形成した一般式（ I ）の化合物を一般式（ I ）のその
   他の化合物またはそれの塩に転化する、ことを含む。