JPS62230724A - ２−アルコキシ−ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イル）ベンズアミド−ｎ−オキシド類よりなる、抗癌薬により生じる嘔吐の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、特定のＮ−（３−キヌクリジニル）ベンズア
ミ）−Ｎ−オキシドすなわち２−アルコキシ−Ｎ−（１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）ベン
ズアミジ−Ｎ−オキシドを有効成分とし、温血動物に、
抗！薬を投与することによって生じる嘔吐を抑制する治
療剤に関するものである。

（従来技術） 本発明の治療剤において有用な化合物のあるもの、すな
わち４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２
〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベン
ズアミド−Ｎ−オキシド及びＮ−（１−アザビシクロ〔
２，２，２１オクト−３−イル）−２−メトキシベンズ
アミ）”−Ｎ−オキシド９は、ヨーロッノξ特許出願４
００９９７８９　　Ａ　１に冑腸の運動削として記載さ
れているが、しかしながら抗嘔吐の性質の記載はない。

本発明において用いられるＮ−オキシドの製造に有用な
原料化合物のあるもの、すなわち２−アルコキシ−Ｎ−
（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）
ベンズアミｒは、１９８４年４月６日に串軸された米国
特許出願ＡＯ６１５９７゜２７５号及び１９８５年１０
月１５日継続出願された米国特許出！ｉ腐０６／７Ｂ８
．１９０号に、胃内容排出及び制吐作用の性質、特に白
金含有抗癌薬の投与により生じる嘔吐に対する制吐作用
の性質を有するものとして記載されている。

本発明で用いられるＮ−オキシド化合物の製造に有用な
、原料化合物のあるもの、すなわち２−アルコキシ−Ｎ
−（ｌ−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル
）ベンズアミドは、本出願人による同日特許出願明細書
に、白金でない抗癌薬によって起こる嘔吐を軽くするも
のとして記載されている。

（発明の構成） 本発明の２−アルコキシ−Ｎ−（ｌ−アザビシクロ（：
　２．２．２）オクト−３−イル）ベンズアミ間Ｎ−オ
キシドは次式Ｉ： （式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子、４，５−ベンゾ基、メチルスルホニ
ル基、低級アルコキシ苓またはＡｍ（式中Ａｍはアミノ
基、メチルアミン某、ジメチルアミノ某のいずれかを表
わす）で表わされろ基のいずれかを表わし、 ｎは１または２を表わす） で表わされる構造を有するもの及び製薬的に許容できる
その酸付加塩である。。

この式における記号及びこの明細１Ｖ及びクレームケ通
して各所に出てくる記号のさらに詳しい定義において、
その言葉は以下のような意味を有するＯ ここで使わわている「低級アルキル基」という言葉は、
８個までの炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖伏基を表わし
、それらはたとえばメチル基、エチル基、プロピル某、
イソプロピル某、ブチル基。

アシル基、へ千シル基、ヘプチル基及びオクチル基及び
同様なものを表わす。

「低級アルコキシ甚」という言葉は、−〇−低級アルキ
ル基で表わされる式を有するものである。

「ハロ」、［ハライドＪｔたは「）・ロゲン」という言
葉がここに出てきた時、他にことわりのないかぎり、こ
３らはフッ彎摩子、頃素原子、臭素原子及びヨウ素原子
′ｆＸ：表わすものである。

「製薬的に許容可能な〜付加頃」とは、酸付加廓、水化
物、アルコラード及び温血動物において生理学的に適合
するような式■の化合物の塩を含むものである。その酸
付加塩は、ｃ８ｐ！酸もしくは弱酸のいずれかによって
形成されろものである。強醒の代表的なものとして泡酸
、吠酸及びりん酸が霜げられる。弱酸の代表的なものは
、フマル酸。

マレイン酸、コハク酸、シ瓢つ牧、クエン酸、酒石酸、
シクロヘキサン酸及びそれらと同様なものである。

合成に用いられる保護されたアミノ基は、アセチルアミ
ノ基またはベンゾイルアミノ基、及び合成法において以
下に言及されているベンズアミドのｔｇについた同様の
ものである。

抗＠Ｉ蕎の投与による嘔吐の抑制における制吐的性質は
、Ｇ７１７Ｂ、　Ｊ、Ａ、等によってＲｅｓ、　Ｃｈｅ
ｍ。

Ｐａｔｈｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　２３．　／
ＶＬ１．　Ｊａｎ、　　１９７９゜ｐｐ　　６１−６８
　　に記載されている方法を修正した方法によりて決定
した。試験の結果は、式■の化合物が、抗蝉薬シスプラ
チン（シス−ジアンミン−ジクロロ　白金）と関連して
起こる嘔吐の抑制に効果的である。試験の操作及び結果
は、本明細叫中で峰に設問され与えられる。式Ｉの化合
物はまた、他の抗帰薬たとえばシクロホスファミド（シ
トキシン）、ビンクリスチン（ジクロロリスチン）、プ
ロカルバジン（Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（（２
−メチルヒドラジノ）メチル〕ベンズアミＰ）、メトト
レキセート、フルオロウラシル、メクロルエタミン塩酸
ｔｓ［（２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−
メチルエタナミンヒト４０　クロライド４）、ドキソル
ビシン（アドリアマイシン）ダクチノマイシン（アンチ
ノマイシンーＤ）及びダカルバジンどいつ−だものによ
って起こる嘔吐の調節をも期待することができる。

それゆえに、抗癌薬の投与による激しい催吐性という症
状を管理するための手段ケ与えるのが、この発明の第１
目的である。

ベンズアミドの型造 本発明の方法において有用な式■のＮ−オキシド′化合
物は、適当に活性化された安息香酸を３−アミノキヌク
リジンと反応させて相当するベンズアミドを形成させ、
その後過酸化物たとえは過酢酸、過安息香Ｗ、　　ｍ−
クロロ−過安息香酸及び過醪化水素などと反応させるこ
とにより梨遺されろ。

２つの一般的な方法Ａ及びＢを、以下の式で説明する。

（上記式中、Ｒ１，Ｒ２及びｎは・Ｒ２が非保静アミノ
基でないことを除いて、式■について表わされた意味を
有する。） （ａｌ　　適当な溶媒はクロロホルム、ジエチルエーテ
ル及びテトラヒドロフラン。

ｆｂ）　　適当な溶媒はメチレンクロライド／メタノー
ル（６：１） （式中Ｒ□、Ｒ２及びｎは、式Ｉについて表わされたｊ
！：味夕有する） ｔａｌ　　適当な麟媒はテトラヒドロフラン＋１））　
　適当な＠媒はメチレンクロライド９／メタノール（６
：１） Ｒ２が肌−アミノ基である化合物はまた。Ｎ−オキシド
９が形成される以前のニトロ化合物を触媒還元すること
によりてＲ２がニトロ基になっている、方法Ａまたはｂ
で製造された＜Ｘａの化合物から製造されろ。

あるいはまた、Ｒ２かアミノ基の化合物は、出発物質と
してアミノ基が保−されているハロゲン化ベンゾイルを
用いて方［Ａの操作でｆ！！潰するかまたは、方法Ａま
たはＢで製造したＲ２　がニトロ基である式１ａの化合
物から、Ｎ−オキシドが形成されろ前にそのニトロ基を
アミノ基に紫元して製造する。

好ましくは、Ｒ２がアミノ基またはメチルアミノ茶の化
合物は方法Ｂによって製造する。

その酸付加塩からの式Ｉの化合物の遊離堪基は、希釈水
性塩基と適当な溶媒に分配し、溶媒層を分離し、乾燥、
蒸発させるといった通常の操作により再生することがで
きる。

化合物の好ましい群は次式１１）： （式中、Ａｍはアミノ基（すなわち−Ｎ）１２）または
メチルアミノ基を表わ丁。） で表わされる式に包含されるものである。

この化合物は、抗帰巣としての白金をベースとするもの
崎び抗癌薬としての白金をベースとしないものとの両方
での癌の治療に関連し、制吐剤として高い効力がある。

上記記載かられかるようＫ。

これらの化合物（Ｉｂ）は、好ましくは方法Ｂによりて
製造される。

次に示す化合物の製造１−１３及び実施例１−１３は、
単に製法及び化合物の説明として与えるもので、限定さ
れたものとして解釈するべきものではない。

製造例１ １．１′−カルボニルジイミダゾール１２３ｇ（０，０
０７５６モル）と５−クロロ−２−メトキシ−４−メチ
ルアミノ安息香酸１．６３９　（０，００７５６モル）
の混合物に、テトラヒト５０７ラン５０ｍ／を加える。

その溶液に、存在する炭酸ガスを除去するための窒素を
泡立てて吹き込む。その溶液に、３−アミノキヌクリジ
ｙ　０．９５９　（０，００７５６モル）　Ｙ、１度に
入れ、その反応混合物を室温で１６時間攪拌する。その
反応混合物を、生成物の遊離塩基とイミダゾールの１＝
１の混合物のオイルになるまで、濃縮する。その混合物
をメタノール２０ｄに溶解し、温メタノール２０ｄ中に
フマル酸０．４７９　’を含有する溶液で処理する。冷
却すると、白い固体１５２ｇを得る。

水−メタノールから再結晶し、融点２３７−２３８℃の
白色固体の生成物を０．８４９得る。

分析：Ｃ２゜Ｈ２６Ｎ３０６Ｃｅの計算値：Ｃ，５４，
６１，Ｈ，５，９６，Ｎ、　９．５５実演１値：　　ｃ
、　５４．６１．　Ｈ，５，９８，Ｎ、　９．５１製造
例２ 製造例１０手順によりて得られるようなタイトル化合物
の遊離塩基のイソプロピルアルコール溶液に、４シモル
１ｔの３７％（第）塩酸を加える。その粗塩をろ過で分
離し、エタノール−水から再結晶すると、融点Ｚ５５−
２５８℃　のタイトル化合物を得る。

製造例３ オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシオイル
バブラーのついた閉鎖系の中で、４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ安息香ｒｔ９２．０２９（０，０１０
モル）と１．１′−カルボニルジイミダゾール１．６２
９　（０，０１０モル）の混合物に、テトラヒト９０７
ラン３Ｄｄを攪拌１．なから加える。二酸化炭素の放出
が絆了ｌ−だ時、窒素を反応混合物に１時間泡立てて吹
き込む。その攪拌された反応混合物に、３−アミノキヌ
クリジン１．２６９　（０，０１０モル）をテトラヒｒ
ロフラン１０−に溶解Ｉまた溶液を滴下ｌ−て加え、室
温で３時間攪拌１．続ける。ＴＬＣ分析（メタノール中
の３％濃水酸化アンモニウム溶液）は、いくつかの生成
物組成物を示す。その混合物を還流温度で１８時間熱Ｉ
７．オイルが得られるまで濃縮する。ＴＬＣ分析は、生
成物、イミダゾール及び３−アミノキヌクリジンの存在
を示す。その油をメチレンクロライ）’（７５ｄ）に溶
解し、水性重炭酸ナトリウムで５Ｏｒｘｌずつ２回洗う
。そのメチレンクロライド９層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濃縮するとガラス状で非結晶質の固体であ
るタイトル化合物の遊離塩基２．０　！ｉ）　（６７％
）を得る。

０．０２０モル規模で行ったもう１つの反応においては
、遊離塩基と１−ての生成物５．１８９　（８３，８％
）を得た。

その生成物を合わせ、メタノール（頷−）に溶解し、そ
の溶液を、メタノール（５０ｍｌ）に７マル酸（２，７
３９）　　を溶解した溶液で処理する。無水エーテルを
加えて塩を沈殿させ、これをろ過で集め。

にごり開始時点までイソプロピルエーテルを添加してメ
タノール−水（２００：２０）から再結晶する。

その再結ＩＷ９された塩（５，３８１１）　）　　は２
２３−２２５℃で融解する。

ｅ析：　ｃｌ、ａ２４ｓ３ｏ、ｅｇ　ノ計ｘ値：Ｃ，５
３，５９，Ｈ，５，６８，Ｎ、　９．８９実−）１１イ
直：　　　Ｃ，５３，３５，Ｈ，５，７２，Ｎ、　　９
．９５製造例４ ＃造例３の手甲によりて得られるようなタイトル化合物
の遊離塩基のイソプロぎルアルコール溶液に、等モル叶
の３７％（濃）塩酸な加えろ。その粗ＦＫｋ濾過で分離
し、アセトン−水から再結晶すると、蘭点１５８−１６
０　　℃のタイトル化合物ケ得ろ。

製造例５ Ｎ　−（ｌ−アザビシクロ〔２，２，２）オクト−３オ
イルバブラーのついた閉鎖系の中で、２−メトキシイン
ジイルクロライ）’　２．７６９　（０，００１６モル
）を痺水エーテル５ＤｙＪに溶解した溶液を、３−アミ
ノキヌクリジン１，８１９　（０，０１４４モル）火無
水エーテル＋００　ｄ　Ｋ溶解した攪拌溶液に、１０分
かけて滴下して加えろ。添加終了後、その混合物火室温
でさらに２時間攪拌する。その固体の塩酸塩ケ窒素の存
在下濾過で東める。その塩（３，８３ｇ）火車炭酸ナト
リクム溶液に溶解し、メチレンクロライド２５−ずつで
２回抽出物欠硫横マグネシウムで乾燥させ、澄明オイル
１．２５９　（３３，３％）を得る。ＴＬＣ分析（メタ
ノール中３％濃水酸化アンモニウム）は。

その、ｆ円塩基が綱粋であること欠示した。メタノール
５ｄ中に遊離塩基１．１７９が溶解している溶液ケ、メ
タノール１０ｙｔｔｌに７マル酸０．５２９が溶解して
いる溶液で処理する。イソプロピルエーテルケ加えてお
よそ１００−にすると７マル酸塩が沈殿する。

その塩を９！素の存在下で集め、６０℃で１晩真空オー
ブンで乾燥させる。ＮＭＲ及び元素分析は、その生成物
が半水化物であることを示した。

分析”１９Ｈ２５Ｎ２０６．５　の計算値：Ｃ，５９，
２１，ｉ−１，６，５４，Ｎ、　７．２７央測値：　　
Ｃ，５９，１８，Ｌ　６．３０．　Ｎ、　７．２５製造
例６ 塩〔１：１〕 ３−アミノキヌクリジンジヒトゞロクロライト９６．９
５１？　（０，０３４９モル）と２，４−ジメトキシベ
ンゾイルクロライド７００　Ｓ）　（０，０３４９モル
）、無水炭酸ナトリウム３６．９９９　（０３４９モル
）、水１７５ｄ及びクロロホルム１７５−の混合物夕、
２層がよくまざるように加時間すみやかに攪拌する。そ
の後クロロホルム層を分離し、水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、半純粋オイルに溌縮する。そのオイ
ルケ、いくらかの不純物を除去するために１石油エーテ
ル２０ｓｔＪずつで２回すり砕く。そのオイルをその後
ジエチルエーテルに溶解し、少量の不溶性物質を除去す
るべくＦ禍する。七〇Ｐ−Ｉｔ４液ケエーテル性ｉｆで
処理し、得られる塩ｙ、−ｔ４ぬると白色の固体２．７
０９　（２３，７％の収率）夕得ろ。その１火エタノー
ルーイソプロピルエーテルで再結晶する。

さらにメタノール−エチルエーテルで再結晶すると、融
点２１１−２１２℃　の白色固体ケ得ろ。ＮＭＲ分析は
、タイトル化合物の構造を満足させた。

分析”１６Ｈ２３Ｎ２０３”の計算値：Ｃ，５８，８０
，Ｈ，７，０９，Ｎ、　８．５７実測０９：　　Ｃ，５
８，３８，戊７．１３．　Ｎ、　８．４４製造例７ 塩〔１：１〕 オイルバブラーのついた閉じた系の中で、２．４−ジメ
トキシベンゾイルクロライ）’　１３．０８５＋（０，
０６５２モル）を無水エーテル２００ｍ／に溶昨した溶
液を、３−アミノキヌクリジン７．８０９　（０，０６
１９モル）を無水エーテル２００　ａｔに溶解した攪拌
溶液にＩ分かけて滴下して加える。その混合物′？１晩
攪拌し、その生成物の固体塩酸塩を９素存在下で濾過す
る。その物質ケ減圧オーブン内４０℃で乾燥させると、
１８．７０９　（９２％）を得る。メタノール２０−に
その塩酸塩を２．９４５）　（０゜００９モル）火溶解
したものタ、金属ナトリウム０．２３９　（０，０１０
モル）とメタノール１０ｙｔｌから作ったナトリウムメ
トキシド９溶液で処理する。数分間放置した後その混合
物を濾過し、その濾過液を回転蒸発装置で＃縮し、その
残留物をメチレンクロライド’７５ｒｔｔｌですり砕く
。Ｐ？＝していくらかの不溶性固体を除去後、その濾過
液を濃縮すると、タイトル化合物の遊離塩基２．５３９
を得る（塩酸塩からの回収率９７％）。その遊離塩基を
アセトン１０（ｌ　ｒａｔに溶解し、濃縮硫酸（０，招
３ゴ）を攪拌しながら滴下して加えろ。形成した（４）
体を窒素の存在下で集め、これをメタノールーイソプｏ
　ヒルエーテルから再結晶し、真空オープン内ω℃で２
時間その後７８℃で１晩乾燥させると、融点２２３−２
２５℃のその塩２．τ９を得る。

分析：　Ｃ１，Ｈ２４Ｎ２０７Ｓ　ｃｌ）計算値：Ｃ，
４９，４７，Ｈ，６，２３，Ｎ、　７．２３実側値：　
　Ｃ，４９，４１，鶴６．３０．　ｆ’ｌ、　７．２５
製造例８ オイルバブラーのついた閉鎖系の中で、２．４−ジメト
キシ安息香酸３．６４９　（０，０２０モル）と１．１
’−カルボニルジイミダゾール３．２４９　（０，０２
０モル）の混合物にテトラヒドロ７ランＩｎｎ　３！ｄ
を加える。二酸化炭素の放出は望められず、３時間の攪
拌の後、ＴＬＣ（酢酸エチル）及びＪＲ２スペクトル分
析は。

その出発物質が反応して（２，４−ジメトキシベンゾイ
ル）イミダゾール及びイミダゾールを形成したことを示
している。その混合物に、テトラヒドロフラン１０ｄに
３−アミノキヌクリジン２．８９（０，０２０モル）χ
溶解した溶液火剤え、その溶液欠還流温度で１時間熱し
、その後室温で１晩放置しておく。メタノール５０ｍに
７マル酸２３２分（０，０２０モル）を溶解した溶液夕
、反応混合物に加える。

テトラヒト１０７ランを、その溶液がわずかににごろま
で加える。溶液ケ冷蔵庫で冷却する。溶液から沈殿した
固体を炉轡で集め、３−アミノキヌクリジンのフマル酸
塩を得る。その濾過液ケオイルに濃縮し、テトラヒト４
０７ランで処理する。続いて形成した固体沈殿物を濾過
すると、この沈殿には望む生成物の他に、イミダゾール
と３−アミノキヌクリジンの根跡せが含まれろことがＴ
ＬＣ（メタノール中の３％＃縮水縮化酸化アンモニウム
示された。メタノール−イソプロピルアルコールから再
結、鴨すると白色の結晶性固体５．４１９（モノフマル
酸塩として計算すると６７％の収率）を得る。

ＮＭＲ及び元素分析は、その頃が１等寸より少ないフマ
ル酸しかｔｔないことを示した。その塩を煮沸メタノー
ル（５０ｒｒｔｌ’）に？４＃Ｌ、温メタノール１０　
ｎｔｌニア　−ｒ　ルＲＯ，７７ｇ（０，００６６モル
）　％７加えたもので処理する。その温かい溶液かにご
ろまでイソプロピルエーテルを加える。冷却して得られ
た固体を集め、メタノール−イソプロピルエーテルで再
結晶１２．減圧オープン内７８℃で１晩乾燥させる。

ＮＭＲ及び元素分析は、その塩が融点１９２−１９２５
℃である１、５７マル酸塩であることを示した。

分析”　ｃ２２Ｈ２８Ｎ２０Ｇ　’）ｔｔｌｊ［：Ｃ，
５６，８９，Ｈ，６，０８，Ｎ、　６．０３実測値：　
　Ｃ，５６，８１，Ｈ，６，１３，Ｎ、　６．０４製造
例９ （１：１） 二酸化炭素を含まない水およそ２５コに３−アミノキヌ
クリジンジヒドロクロライ）−”　３．８２９１（０，
０１９２モル）を溶解した溶液に、水酸化ベリウムオク
タヒｒレート８９　（０，０２５モル）を加える。その
混合物を５分間温め、その後回転蒸発装置でパウダーに
まで乾燥させる。大気中の二酸化炭素の混合を防止しな
がら、そのパウダーを、温ベンゼン及びベンゼン−メチ
レンクロライドの１＝１混合物で順に抽出する。−緒に
まとめた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その
混合物を濾過する。

攪拌している濾過液へ、メチレンクロライ）＃５０−に
２−プロポキシベンゾイルクロライト’　３．４　ｇ（
０，０１７１モル）を溶解１−だ溶液を滴下１．て加え
る。

その混合物を水蒸気浴で温め、メチレンクロライドのお
よそ７５％を蒸発させる。リグロイン（６０−１１０）
を加えるとその混合物か固体となる。その固体を無水エ
チルアルコールで再結晶すると、融点２１０〜２１１℃
の物質３．９９　（６２，０％）を得る。

分析二Ｃ□７Ｈ２５Ｎ２０２”の計算値：Ｃ，６２，８
６，Ｈ，７，７５，Ｎ、　８．６２実測値：　　Ｃ，６
２，６２，Ｈ，７，５９，Ｎ、　８．５４製造例１０ メチレンクロライド１５ｄに３−メトキシ−２−ナフト
エ嘴クロライド１．６９９　（０，００７６８モル）を
溶解１．た溶液を、メチレンクロライド’　２５　ｔｉ
ｔに３−アミノキヌクリジン０．９７９　（０，００７
６８モル）を溶解した攪拌溶液に、オイルバブラーのつ
いた閉鎖系の中で滴下１２て加える。その反応混合物を
室温で１晩攪拌し、濃縮すると、灰白色のガラス質の固
体を得る。メタノール−イノプロピルエーテルで再結晶
し、室温で真空乾燥１−ると、灰白色の固体として融点
２４８−２５２℃の生成物１．９５９　（７３，４％）
を得るＯ 分析”　ｘ９Ｈ２ａＮ２０２ｃｅ（７）計算値：Ｃ，６
５，７９，）（、６，６８，Ｎ、　８．０８実測値：　
　Ｃ，６５，４０，Ｈ，６，７２，Ｎ、　８．０１製造
例１１ 一メトキシベンズアミド、ノマル酸廖 ５−クロロー２−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸
の代わりに５−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−メト
キーシ安息香酸を用い、製造例１の手順で行なうと、タ
イトル化合物を得る。

製造例１２ 一イル）−２−メトキシ−５−（メチルスルホニテトラ
ヒト９０フラン２Ｍ’に３−アミノキヌクリジン（１５
０９，０，０１１９モル）を溶解した溶液を、テトラヒ
ト１０フラン１Ｏｎ−に２−メトキシ−５−メタンスル
ホニルベンゾイルクロライｙ　（２，９５ｇ。

０．０１１９モル）を溶解した攪拌溶液に滴下して加え
る。その混合物を室温で（９）時間攪拌１．、濾過する
と、頃ｒ！Ｉｔ慣と１．ての生成物４．００９　（８９
，７％　）を得る。

その物質を煮沸無水エタノール１００　ｍｌ中で熱し、
メタノール５０−を加えると、透明な溶液を得る。その
溶液を１０１１　ｄの容縫になるまで蒸発させ、冷却す
る。形成１．た沈殿を濾過で集め、１１０℃で８時間減
圧乾燥させると、昭点２１９−２２１℃　の物質を得る
。

分析：Ｃ□６Ｈ２３Ｎ２０４ＳＣｌの実測値：Ｃ，５１
，２６，１４，６，１８，ｆｉｔ、　７．４７実測値：
　　Ｃｔ　５１．１９を鶏６．２６．　Ｎ、　７．３５
製造例１１３ テトラヒト１０フラン２０　ｘｉに３−アミノキヌクリ
ジン（１，１２９，０，００８９モル）を溶解１．た溶
液を、テトラヒト１０フラ７１０（ｌ　ｍｅに５−ブロ
モ−２．４−ジメトキシベンゾイルクロライト’　（２
，５０９，０，００８９モル）を溶解１．た攪拌溶液に
滴下Ｉ−て加える。その混合物を室温で６５時間攪拌１
２、その固体を濾過で集めると、収量が２．７７９とな
る。メタノール−イソプロピルエーテルで再結晶すると
、ｍ、点２４０−２４３℃の生成物１．４５ρ（４０，
２％）を得る。

分析：　Ｃ，６Ｈ２□Ｎ２０３Ｂｒ＠ＨＣ／の計算値：
Ｃ，４７，３７，Ｈ，５，４７，Ｎ、　６．９０実測値
：　　Ｃ，４７，２３，］（、５，６２，Ｎ、　６．８
５実施例１ 一イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチ（１：
１） Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２，２）オクト−３−イ
ル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベ
ンズアミド４［ａ［（ｔ：１）　４ｏ、ｏ９ｆｔ水３０
０ｄに溶解１．た＠液を、５０％の水酸化ナトリウム溶
液５．７−で処理Ｉ７、その沈殿を集め、水でゆすぎ、
乾燥させると、白色の小粒状物３５．２９を得る。この
固体をメチレンクロライド”（１５０ｄ）及びメタノー
ルＣ２５ｒｄ　）　　に溶ｍｌ、、３５％過酢酸２３．
３９で処理する。（９）分攪拌の後、その溶液を減圧下
７０℃で２時間濃縮する。その残留物をイソプロパツー
ル（湛）ですり砕く。その泥状流動体を冷却１−１その
沈殿な廉め、乾燥させると、明るい黄色の結晶性粉末３
９．７９を得る。この望まｌ−い生成物の酢酸塩（ＮＭ
Ｒでわかる）を、無水エタノールで泥状にしイソプロパ
ツール中の１当横の塩化水素を加えることによってｔ−
ａ　ｓ　ｔ−ｍに変える。この黄色い溶液を冷却すると
微細なうすい黄色の結晶が沈殿する。この結晶を集め、
無水エタノール１５０　ｇＪ及び９５％　エタノール７
５　ＩＩＬｅで再結晶１−１高真空７５℃で６８時間乾
燥させると、融点２３２−２３５℃（分解）のってい黄
色粉末１６ｇ（３８％）を得ろ。

分析：Ｃ１ｏＨ２□Ｎ３０３Ｃｅ＠ＨＣｇの計算値：Ｃ
，５１，０７，Ｈ，６，１６，Ｎ、　１１．１７実測＠
：　　Ｃ，５０，５７，）（、６，１９，Ｎ、　ＩＱ、
９５実施ＦＰＪ２ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベ
ンズアミド、フマル酸１１１Ｋ（１：１）を、水性水酸
化ナトリウムとメチレンクロライド９で分別することに
より、その遊離塩基に変える。実施ｆＡ１１の手順を用
い、その遊離塩基を過酢酸と反応させてＮ−オキシＰを
得、最終的にイソプロパツール中の塩化水素と反応させ
て塩酸塩を得る。

実施例３ キシベンズアミド−Ｎ−オキシド１．塩酸塩〔１：１〕
この化合物を、実施例１の化合物を合成するために用い
た手順で合成する。４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド９．塩酸塩、水化物（１：１：
１）４０ｇのバッチを、水酸化ナトリウムで処理１１、
その後１当量の３５％過酢酸と反応させ、最終的にイソ
プロパツール中の塩化水素と反応させて粗製タイトル化
合物を得、それをその後９５％エタノールで再結晶する
と、融点２４０−２４２℃（分解）の５すい黄色結昂性
固体と１７てタイトル化合物２ｒ）９Ｃ４８％）を得る
。

分析：　Ｃ□５Ｈ２ｏＮ３０３Ｃｅ、ｆ（（Ｊの計算値
：Ｃ，４９，７４，）ｉ、５．８４．　Ｎ、　１１．６
０冥測値：　　Ｃ，４９，５２，Ｈ，５，９２，Ｎ、　
１１．５２実施例４ オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ４−ア
ミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド　
７マル酸塩［１：１）を、水性水酸化ナトリウムとメチ
レンクロライドに分別することにより、その遊離塩基に
変える。実施例１０手順を用い、その；Ｒ離塩基を過酢
酸と反応させてＮ−オキシドゞを得、最終的にインプロ
パツール中の塩化水素と反応させて塩酸塩を得る。

実施例５ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２−メトキシベンズアミド、７マル酸頃、水化物
（１：　１　：　０．５　）を、水性水酸化ナトリウム
とメチレンクロライドゞで分別することによりその遊＃
塩基に変える。実力的１０手順を用い、その遊離塩基を
過酢酸と反応させてＮ−オキシド１を得、最終的にイソ
プロパツール中の順化水素と反応させてｆｓ酸塩を得る
。

実施例６ Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２，２）オクト−３−イ
ルー２．４−：）メトキシベンズアミド塩酸塩〔１：１
〕を、水性水酸化ナトリウムとメチレンクロライＰで分
別することにより、その遊離塩基に変える。実施例１の
手頃を用い、その遊離塩基を過酢酸と反応させてＮ−オ
キシドを得、最終的にイソプロノミノール中の塩化水素
と反応させて頃酸塩を得る。

実施例７ Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２，２）オクト−３イル
）−２，４−ジメトキシベンズアミげ硫酸塩（１：１）
Ｙ、水性水酸化ナトリウムとメチレンクロライド９で分
別することにより、その遊′＃ｉ塩基に変える。実■Ｖ
Ａ＋　１の手順を用い、その遊ｍ頃基を過酢酸と反応さ
せてＮ−オキシドを得、最終的にインプロパツール中の
塩化水素と反応させて塩酸塩を得る。

実施例８ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３Ｎ−
（１−アザビシクロ（２，２，２〕オクト−３−イル）
−２，４−ジメトキシベンズアミｒ、フマル酸ｉ　Ｃ１
：　１．５１　　を、水性水酸化す）　ＩＪウムとメチ
レンクロライドで分別することにより、その遊離塩基に
変える。実施例１の手順を甲いそのａｔ＠塩基を過酢酸
と反応させてＮ−オキシドを得、最終的にイソプロノぞ
ノール中の塩化水素と反応させて塩酸塩を得る。

実施例９ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２）オクト−３−イ
ル）−２−プロポキシベンズアミ）’、塩酸塩〔１：１
〕を、水性水偕化ナトリウムとメチレンクロライｒで分
別することによりその遊！１！塩基に変える。実施例１
の手順を用いてその遊離塩基を過酢酸と反応させてＮ−
オキシｒを得、最終的にイソプロパツール中の塩化水素
と反応させて塩酸塩を得る。

実施例１Ｏ Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２，２１オクト−３−イ
ル）−３−メトキシ−２−ナフタレンカルボキシアミド
、　ｎｒｖｔｘ（ｔ：ｔ）を、水性水酸化ナトリウムと
メチレンクロライド１で分別することにより、その遊離
塩基に変える。実施例１０手順を用い、その遊＃塩共を
過酢酸と反応させてＮ−オキシドを得、最終的にインプ
ロパツール中の塩化水素と反応させて＠酸塩な得る。

実施例１１ Ｎ−（１−アザビンクロＣ２，２，２）オクト−３−イ
ル）−５−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−メトキシ
ベンズアミド　フマル酸塩を、水性水酸化ナトリウムと
メチレンクロライドで分別することにより、その遊離塩
基に変える。実施例１の手ノ１屓を用い、その遊離塩基
を過酢酸と反応させてＮ−オキシＰを得、最終的にイソ
プロパツール中の塩化水素と反応させて頃酸塩を得る。

実施例１２ Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２，２’ｌオクト−３−
イル）−２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド、塩酸塩（１：１）を、水性水酸化ナトリウム
とメチレンクロライドで分別することにより、その遊離
１１（＆に変える。実施例１０手順を用い、その遊離塩
基を過酢酸と反応させてＮ−オキシドを得、最終的にイ
ンプロパツール中の塩化水素と反応させて塩酸塩を得る
。

実施例１３ Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３Ｎ−
（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）
−５−ブロモ−２．４−ジメトキシベンズアミド、塩酸
塩〔１：１〕を、水性水酸化ナトリウムとメチレンクロ
ライｒで分別することによりその遊離塩基に変える。実
施ｆ＠３１の手順を用い、その遊離塩基を過酢酸と反応
させてＮ−オキシド９を得、最絡的にインプロパツール
中の塩化水素と反応させて塩酸塩を得る。

薬理学 プラチナを基調に１．ている抗癌薬の投与によりて生じ
る嘔吐の調節における本発明の化合物の作用を、以下の
操作で説明する。

シスプラチンによって生じる嘔吐試験 （シス−ジアンミン−ジクロロ−白金）前述のように、
制吐作用に関して本発明の化合物を試験するために用い
られる操作は、Ｇｙｌｙｓ等の方法を変形させたもので
ある。雑種成犬（両性）で断伴させていない犬を、無差
別にいくつかの処置グループに分け、それぞれの処置グ
ループを４匹ずつとる。投与量に、すべての犬ニシスプ
ラチン３．ｏｍｑ／ｋｇ　を静脈内に投与する。６分後
、対照処置グループの犬に脱イオン水０．１　ｄ／ｋｌ
？　を静脈内に投与１７．試験グループの犬に実施例３
の化合物１．０ｍｇ／ｌ’、９　を静脈内に投与する。

すべての粗景は注射器と針で溶液と１．て投与１１、そ
れぞれの犬の嘔吐のようすを、シスプラチン投与後５時
間記録する。その結果は、実施例３の化合物が、犬の催
吐症状を１００％抑制御、たのに対１．、対照の（脱イ
オン水の）投与を受けた犬は、多くの催吐症伏Ｚ表わし
た。

以下に挙げる抗癌薬すなわちメクロルエタミン塩Ｖ塩、
　　ドキンルビシン、ダクチノマイシンまたはダカルバ
ジンを上記試験にシスプラチンの代わりに用いた場合も
、式■の化合物の嘔吐調節の効能は期待通りであり、こ
のことは、白金を含まない抗癌薬によって生じる嘔吐の
１［においても、この化合物の一般的な有用性を示すも
のである。

式■の化合物かつ有効であると思われる白金を含まない
薬物の追加例と１７ては、サイトキシン、レウロクリス
チン、プロカルバジ／、メトトレキセート及びフルオロ
ウラシルである。

製薬方法及び組成 本発明に従って抗癌薬と関連した癌吐を調節する方法は
、人間を含む温血動物に、式■、好ま１−くは式１ｂで
表わされる２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔
２，２，２〕オクト−３−イル）ベンズアミドゞ−Ｎ−
オキシド９かまたはそのＳ毒の有機も１．りは無８り酸
付加塩を、技術的に知られている広い種類の制量の形で
好ま＋、＜は以下に記述するような無毒な製薬担体と共
に、抗癌薬と関連１、た嘔吐を調節する喰で生体内に投
与することから成るものである。その活性物質は、経口
的に。

皮下に、静脈内にも１−＜は筋肉内にまたは非経口的に
投与され、も１．必要であるなら、満足のいく反応が得
られるまでくり返１．投与される。その１日の用量は、
活性薬物のおよそ５ないしおよそ３００ηで好ま１．り
は５■ないし５０ｍｑである。式Ｉの化合物と抗癌薬を
共に投与することは、本発明の方法の範囲内にあるもの
である。

癌治療における抗癌系投与による嘔吐調節のどの特定の
方法においても、式Ｉ好ま１．りはｌｂの化合物と抗癌
薬との混合物を、人を含む動物に、上記範囲内の１日世
を時々投与することは、望ましいものである。

抗癌薬によって生じる嘔吐に対する制吐薬と１゜て有用
な本発明の智薬組成物は、活性成分と１−で。

抗癌薬によって生じる嘔吐に対する有効な制吐作用を与
える鋏の、少なくとも１つの式Ｉ好ま１．（は前記Ｉｂ
の化合物から成るものである。その組゛Ｆ＆、物は、１
回の投与につぎ、　０．０５ないしＩｏｎ　？ｑの活性
薬物を含有する。好まＮは、組成物はおよそ５■ないＬ
　１００■の薬物を含み、有利には１回の投与量につい
ておよそ５■ない１，５０ｍ９含む。従って。

化合物は、経口、非経口、皮下、筋肉内、腹腔内または
静脈内投与のために適当な治療組Ｆｙ、物と１゜て供給
される。従って、たとえば経口投与のための組成物は、
製薬技術において便利に用いられる押体を含んだエリキ
シル剤、カプセル削、蜂削もしくはコーティング多亙削
の形をとることができる。

錠剤及びカプセル削の賦形剤を含む固体担体の典型的な
ものは、ラクトース、サクロース、ポテト及びとうもろ
こしでんぷん、メルク、ゼラチン。

かんてん、−ゼラチンまたはアカシア、ステアリン酸及
びケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、白土。

ポリビニルピロリドンなどである。

非舒口投与に関１１．その担体も１．＜は賦形剤は、殺
菌した非経口的に受容できる液体すなわち水またはアン
プルに含まれた落花生油から成る。

癌治療における抗癌薬の投与と共に使用するための製剤
組成物は、式■の化合物を、およそ０．１〜／ｋｑ体重
ない１．およそ３．０■／ｋｇ体重、好ましくは１．Ｏ
ＴｎＬｉ／ｋｇ体重もｌ、　（はそれよく少なく含むよ
うに処方させる。上記のように、抗癌薬と式■の化合物
の混合処方は本発明の範囲内であり、弐Ｉの化合物の活
性成分が有効量で構成要素となることが唯一必要条件で
ある。

上記のすべてについて、適当に有効な用量が、使用され
る剤形で一＄１−ていることが唯一必要である。正確な
個人の用量並びに１日量は、もちろん、医師または獣医
の管′理工における標準的な医学的原則によりて決定さ
れる。

その原則、本発明の操作の好ま１．い＠様と方法は、前
記明細書内に記述１．てきた。ここで保護されようと１
．ている発明は、しか１７ながら、記載された特殊な形
に限定されて解釈されるぺぎものではない。なぜならこ
れらは限定的なものというよりむしろ例１示的なものと
１−てみなされるべきものであるからである。変形や変
化が、本発明の、ｆ４神から離れることな１．に、技術
的熟練者によりて成されるであろうが、それゆえに、木
発明か、加えられているクレームの範囲によってのみ限
定されることが、理解されるべきである。

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＿１は炭素原子数８までの低級アルキル基を
   表わし、 Ｒ＿２は、水素原子、ハロゲン原子、４，５−ベンゾ基
   、メチルスルホニル基、炭素原子数８までの低級アルコ
   キシ基、またはＡｍ（式中Ａｍはアミノ基、メチルアミ
   ノ基またはジメチルアミノ基のいずれかを表わす。）で
   表わされる基のうちのいずれかを表わし、 ｎは１または２を表わす。｝ で表わされる２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ
   〔２．２．２〕オクト−３−イル）ベンズアミド−Ｎ−
   オキシドまたは製薬的に許容できるその酸付加塩から成
   るグループから選ばれた化合物から成る、癌治療時に抗
   癌薬の投与により生じる温血動物の嘔吐の治療剤。
2. （２）その化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．
   ２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−
   ４−メチルアミノベンズアミド−Ｎ−オキシドまたは製
   薬的に許容できるその塩である、特許請求の範囲第１項
   記載の治療剤。
3. （３）その化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．
   ２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−
   ４−メチルアミノベンズアミド−Ｎ−オキシド・塩酸塩
   〔１：１〕である、特許請求の範囲第１項記載の治療剤
   。
4. （４）その化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシク
   ロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２
   −メトキシベンズアミド−Ｎ−オキシドまたは製薬的に
   許容できるその塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   治療剤。
5. （５）その化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシク
   ロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２
   −メトキシベンズアミド−Ｎ−オキシド・塩酸塩〔１：
   １〕である、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
6. （６）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２
   ．２〕オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
   −Ｎ−オキシドまたは製薬的に許容できるその塩である
   、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
7. （７）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２
   ．２〕オクト−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズ
   アミド−Ｎ−オキシドまたは製薬的に許容できるその塩
   である、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
8. （８）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２
   ．２〕オクト−３−イル）−２−プロポキシベンズアミ
   ド−Ｎ−オキシドまたは製薬的に許容できるその塩であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
9. （９）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２
   ．２〕オクト−３−イル）−３−メトキシ−２−ナフタ
   レンカルボキシアミド−Ｎ−オキシドまたは製薬的に許
   容できるその塩である、特許請求の範囲第１項記載の治
   療剤。
10. （１０）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
    ２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−４−ジメチ
    ルアミノ−２−メトキシベンズアミド−Ｎ−オキシドま
    たは製薬的に許容できるその塩である、特許請求の範囲
    第１項記載の治療剤。
11. （１１）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
    ２．２〕オクト−３−イル）−２−メトキシ−５−（メ
    チルスルホニル）−ベンズアミド−Ｎ−オキシドまたは
    製薬的に許容できるその塩である、特許請求の範囲第１
    項記載の治療剤。
12. （１２）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
    ２．２〕オクト−３−イル）−５−ブロモ−２，４−ジ
    メトキシベンズアミド−Ｎ−オキシドまたは製薬的に許
    容できるその塩である、特許請求の範囲第１項記載の治
    療剤。
13. （１３）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、白金を基礎とした
    ものである、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
14. （１４）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、シス−ジアンミン
    −ジクロロ−白金である、特許請求の範囲第１項記載の
    治療剤。
15. （１５）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、メクロルエタミン
    （ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩である、特
    許請求の範囲第１項記載の治療剤。
16. （１６）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、ドキソルビシン（
    ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）である、特許請求の範囲第１
    項記載の治療剤。
17. （１７）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、ダクチノマイシン
    （ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）である、特許請求の範囲
    第１項記載の治療剤。
18. （１８）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、ダカルバジン（ｄ
    ａｃａｒｂａｚｉｎｅ）である、特許請求の範囲第１項
    記載の治療剤。
19. （１９）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｍはアミノ基、メチルアミノ基またはジメチ
    ルアミノ基のいずれかを表わす。）で表わされる４−ア
    ミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
    ３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド−
    Ｎ−オキシドまたは製薬的に許容できるその塩から成る
    グループから選んだ化合物から成る、癌治療時に抗癌薬
    の投与により生じる温血動物の嘔吐の治療剤。
20. （２０）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
    ２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキ
    シ−４−メチルアミノベンズアミド−Ｎ−オキシドまた
    は製薬的に許容できるその塩である、特許請求の範囲第
    １９項記載の治療剤。
21. （２１）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
    ２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキ
    シ−４−メチルアミノベンズアミド−Ｎ−オキシド・塩
    酸塩〔１：１〕である、特許請求の範囲第１９項記載の
    治療剤。
22. （２２）その化合物が、４−アミノ−Ｎ−（１−アザビ
    シクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ
    −２−メトキシベンズアミド−Ｎ−オキシドまたは製薬
    的に許容できるその塩である、特許請求の範囲第１９項
    記載の治療剤。
23. （２３）その化合物が、４−アミノ−Ｎ−（１−アザビ
    シクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ
    −２−メトキシベンズアミド−Ｎ−オキシド・塩酸塩〔
    １：１〕である、特許請求の範囲第１９項記載の治療剤
    。
24. （２４）その化合物が、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
    ２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキ
    シ−４−ジメチルアミノベンズアミド−Ｎ−オキシドま
    たは製薬的に受容できるその塩である、特許請求の範囲
    第１９項記載の治療剤。
25. （２５）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、白金を基礎とした
    ものである、特許請求の範囲第１９項記載の治療剤。
26. （２６）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、シス−ジアンミン
    −ジクロロ−白金である、特許請求の範囲第１９項記載
    の治療剤。
27. （２７）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、メクロルエタミン
    塩酸塩である特許請求の範囲第１９項記載の治療剤。
28. （２８）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、ドキソルビシンで
    ある特許請求の範囲第１９項記載の治療剤。
29. （２９）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、ダクチノマイシン
    である、特許請求の範囲第１９項記載の治療剤。
30. （３０）嘔吐を起こす前記抗癌薬が、ダカルバジンであ
    る、特許請求の範囲第１９項記載の治療剤。