JPH02256616A - 記憶力増強ｒ―ｎ―（１―アザビシクロ〔２．２．２〕オクト―３―イル）ベンズアミド及びチオベンズアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−（３−キヌクリジニル）ベンズアミドおよ
びチオベンズアミド、すなわちＲ−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−ベンズアミドおよびチオベンズアミド、また
は別名Ｒ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イル）−ベンズアミドおよびチオベンズアミド
として知られているもののある種の光学異性体であって
、温血動物において記憶力増強の特性を示すことが認め
られたものに関する。

スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｅｈ’）のキヌクリジン類
似体はミクリナ（Ｍｉｋｈｌｉｎａ）　Ｅ、　Ｅ、ほか
によって調製されそして研究されており、その報告はク
ヒムーファーメートセブト、　（Ｋｈｉｍ−Ｆａｒｍａ
ｔｓｅｖｔ、）　３ｈ、川、ＮＯ，ｌｌ、　５６−６０
（１９７６）　　；　Ｃ，Ａ、　８５　：　１５５４８
９ｒに行なわれており、化合物＝５−アミノスルホニル
−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−
イル）−２−メトキシベンズアミドによって例証されて
いる。この著者の報告によれば、この化合物およびその
系列の他の化合物は制吐作用の効力′を持たない。ＵＳ
ＳＲ特許、ソ連特許発明明細書第４１４２６１号によれ
ば上述の名称の化合物は神経弛緩性の効力を持つ。

４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ（：２．２．２）
オクト−３−イル）ベンズアミドおよびＮ−（１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）ベンズアミ
ドの合成はミクリナ　Ｅ、Ｅ、ほかによって前者り、ラ
トブ、　ＳＳＲ（Ｋｈｉｅ−、’Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋ１
．５ｏｅｄｉｎ、。

Ａｋａｄ、Ｎａｕｋ、Ｌａｔｖ、５ＳＲ）２４３−９（
１９６６）；Ｃ，Ａ。

６５　：　２２２０ｂに報告された。報告によれば、こ
れらの化合物は血圧降下、鎮静、および神経節興奮及び
神経節遮断の効力を示す。

４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアミドの合成は西独特許出願公開明細書第２５
４８９６８号；ｃ、　Ａ、　８７．６８００１ｃ、に報
告され、そして対応関係にある米国特許発明明細書第４
０９３７３４号においてその合成は４−アミノ−３−ク
ロロ−５−トリフルオロメチルベンゾイックアシッドク
ロリドおよび３−アミノキヌクリジンから行なわれた。

この化合物はピロリジニルおよびピペリジニルベンズア
ミドの中の１種類に属し、不安緩解剤、抗けいれん剤、
制吐剤、および抗潰瘍誘発剤として有益であるとされて
いる。

つぎのことか広く認められている。すなわち置換された
ベンズアミドは精神医学および胃腸病学において有効で
あると知られている薬剤の１種である〔スルピリドおよ
ｒその他のベンズアミド；インターナショナル　ワーク
ショップ　オン　スルピリド　アンド　アザ−ベンズア
ミド、（Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｗｏｒｋｓｈ
ｏｐ　ｏｎ　５ｕｌｐｉｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ
Ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ、　）フローレンス、２月、　１
７−１８（１９７８）、ラーベン　プレス（Ｒａｖｅｎ
　Ｐｒｅｓｓ））　ｏ　Ｌかし、本発明において用いら
れるＲ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト
−３−イル）−ベンズアミドが著しい記憶力増強特性を
持つということは現在まで知られていなかった。

欧州特許公開公報第００９９７８９号および仏国特許出
願公開明細書第２５２９５４８号はＮ−（１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）ベンズアミドの
ラセミ混合物および胃腸運動性促進剤としてのそれらの
用途を開示している。

米国特許発明明細書第４５９３０３４号および欧州特許
公開公報第０１５８５３２号は白金の抗ガン剤（シスプ
ラチンのような）の投与による嘔吐を２−アルコキシ−
Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）ベンズアミドまたはチオベンズアミドのラセミ混合
物を用いて処置することを開示している。

欧州特許公開公報第０２０１１６５号はＮ−（１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）ベンズアミ
ドのある種のラセミ混合物を含む多種類の化合物を開示
し、そしてこれらは嘔吐、不安および／または過敏性腸
症候群（ＩＢＳ）の治療において有益であると報告して
いる。

欧州特許公開公報第０１９０９２０号はＮ−（１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）ベンズアミ
ドのラセミ混合物を含むアリールアミド−およびアリー
ルチオアミド−アザビシクロアルカンのある種のラセミ
混合物の投与による記憶力の増強または記憶力の欠陥治
療を開示している。

英国特許公開明細書第２１９３６３３号はＮ−（１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）ベンズア
ミドを含む多種類の化合物をストレス−関連精神医学的
疾患の治療、増大する不眠症、肥満またはセロトニン−
起因の疾患の治療、他の活性剤のバイオアベイラビリテ
ィ−の増進、および鼻の治療などに用いることを開示し
ている。

欧州特許公開公報第０２８０６０３号（１９８８年８月
３１日公開）は欧州特許公開公報第００９９７８９号に
て開示された化合物のＳ一対掌体は胃腸系のある部分の
運動性を増し、嘔吐、特にシスプラチンに起因する嘔吐
を抑制することを開示している。

欧州特許公開公報第０３１１７２４号（１９８９年４月
１９日公開）はＮ−（１−アザビシクロ〔２，２，２）
オクト−３−イル）ベンズアミドのＲ一対字体は不安緩
解効力を持つことを開示している。

各種のＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル）ベンズアミドのＲ一対掌体が温血動物におけ
る記憶力増強効力を示すことがここで発見されたがこれ
は予期されなかったものである。

本発明によると、記憶力まｔ；は習得力を増強するだめ
の薬品の製造においてつぎの一般式１の化合物またはそ
れらのＮ−オキシドおよび／または製薬上許容されるそ
れらの塩が用いられ、前記一般式は であって式中： Ｘは酸素または硫黄を表わし； Ｒ１およびＲ３はおのおの独立に水素またはＣ，−Ｃ。

のアルキル基を表わし； Ａｒは、 １．２または３つのＣ，−Ｃ，アルコキシ基によるか、
および／または１または２つのハロゲン原子によって任
意に置換されたフェニル環；一般式 のフェニル環であって式中 １？Ｚはハロゲン、４，５−ベンゾ、Ｃ，−Ｃ，のアル
コキシ、Ｃ，−Ｃ，のアルキルカルボニルまたはＡｍを
表わし、Ａｍはアミノ、メチルアミノまたはジメチルア
ミノを表わし、そして Ｒ４はＣ，−Ｃ，のアルキルを表わし、ｎは１または２
であるもの；または 一般式 のピリミジニル部分であって式中ＲＩＩはＣ，−Ｃ。

のアルキルであるものを表わす。

この化合物は一般的に、３−一対掌体を実質的に含まな
い。

本発明において用いられる好ましい化合物にはつぎの特
徴の１またはそれ以上を持つものが含まれる： Ｒ１およびＲ３のおのおのは独立に水素、メチルまたは
エチルを表わし、 −Ａｒは４−Ａｍ−５−クロロ−２−メトキシフェニル
を表わす。

本発明において有益な化合物の中で特に好ましいものは
Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２
．２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミドであって、遊離塩基または塩（例えば
フマラートまたは塩酸塩）のいずれかである。

こへの式の記号をさらに定義するとき、そして本明細書
および特許請求の範囲の全般にわたり別のところで用い
られるとき、用語はつぎの意味を持つ。

本書において用いられる用語のｒｃ、−ｃ、のアルキル
」は炭素数８までの直鎖および枝分かれ連鎖の基を含み
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
アミル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基などで
例証される。ｒｃ、−ｃ、のアルコキシル」の用語は式
−〇−Ｃ，−Ｃ，アルキルを持つ。

それ故ｒｃ、−ｃ、のアルキルｊ８よびｒｃ＋−ｃａの
アルコキシル」の用語は４までの炭素原子を含有するも
のと解釈されるべきである。

本書に引用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」の
用語は特記しないかぎりフッ素、塩素、臭素およびヨウ
素を含む。塩素と臭素が好ましい。

「製薬上許容される塩」は酸付加塩、水和物、アルコラ
ードおよび化合物の塩を含み、そしてその塩は温血動物
内で生理学的に融和性のものである。

酸付加塩は強酸または弱酸のいずれから形成されてもよ
い。強酸の代表は塩酸、硫酸、およびリン酸である。弱
酸の代表はフマル酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸
、クエン酸、酒石酸、シクロへキサミン酸などである。

合成において用いられる保護されたアミノ基はベンズア
ミド部分上のアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ基
などであるがこれについては合成方法において後で説明
する。

本発明において有益な光学的に活性な化合物（この用語
は事情が許すところでは塩を含む）は大まかに述べると
、ラセミ体または対応するＳ−対掌体との他の混合物か
らの分離によるか、またはＥＰ−ＡＯ−８７４０２３２
１，１におけるような不斉合成によって造られる。

したがって一般式！の化合物の製造方法はつぎのいずれ
かを含む。

（１）その対応するΣ−Ｕ体との混合物から一般式Ｉの
化合物を分離する。または （２，１，ｌ）一般式が（］ＩＩで絶対配置がＲの３−
アミノキヌクリジンであって、 式中Ｒ３は一般式（１）に対して定義されたものを一般
式が（ＩＩＩ）であって、 ＨＯ−Ｃ−Ａｒ　　　　　　　　　　（ｍ　）式中Ａｒ
は一般式（りに対して定義されているものと結合させる
：または （２，１，２）一般式（ＩＩ）のＲ−３−アミノキヌク
リジンを一般式（Ｉ［［ａ）の酸誘導体であって、Ｌ−
Ｃ−Ａｒ　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ　ａ　）式中
Ａｒは一般式（Ｉ）に対して定義されており、モしてＬ
は脱離基であるものと反応させる：そして （２，１，３）所望により２．しｌまたは２．１．２の
工程の後に、Ｘが酸素原子を表わす一般式Ｉの生成され
た化合物をＸが硫黄を表わす一般式（Ｉ）の化合物に転
化させる；または （２，２）　Ｘが硫黄原子を表わすとき、一般式（ＩＩ
）のＲ−３−アミノキヌクリジンをアルデヒドＡｒＣＨ
ＯであってＡｒが一般式（Ｉ）に対して定義されている
ものおよび硫黄と反応させる；または （２，３）一般式（Ｉ）のアミノ−置換化合物に対して
、対応するニトロ−置換化合物を還元する、そして （２，４）所望により１　、２．１．１．２．１．２．
２．１．３．２．２および２．３のいずれかの工程の後
、形成された一般式（Ｉ）の化合物を一般式（Ｉ）の別
の化合物またはそれらのＮ−オキシドおよび／または塩
に転化する。

Ｎ−オキシドはｍ−クロロ過安息香酸または過酸化水素
のような過酸を用いてメチレンクロリドのような有機溶
剤中で室温で処理して造られる。

塩は前述のとおり造られる。

方法（１）は例えば光学的に活性な酸（例えば酒石酸の
対掌体）を用いて生成された塩を再結晶して行なっても
よい。説明のために述べると、つぎの手順に従ってＮ−
（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミド（Ｎ
−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル
）−３−クロロベンズアミド）の分解が行なわれる。

塩基の形のラセミ化合物に右旋性のし酒石酸のメタノー
ル溶液を加える。得られる混合物を還流状態にし、高温
のうちに濾過して放冷する析出物を濾過して、沸とうし
ているメタノール中で再溶解させる。冷却、濾過の後、
析出物を再度沸とうしているメタノール中で溶解させる
。冷却と濾過の後得られる化合物を水に溶解させる；生
成する水溶液を炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、ク
ロロホルムで抽出して、硫酸ナトリウム上で脱水してそ
して濾過する。炉液を蒸発させる。得られる生成物をア
セトンに溶解させ、そして塩酸性のエタノール（約６Ｎ
）を加える：得られる析出物を濾過してエタノール中で
再結晶させる。このようにして右旋性の異性体が得られ
る。

はじめの３回のメタノール中の再結晶の母液を混合し、
蒸発させる。残渣を水に入れ、生成する混合物を炭酸ナ
トリウムによって塩基性にし、それからクロロホルムで
抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムまたはマグネシウム
上で脱水し、濾過する。炉液を蒸発させる。生成物に左
旋性のＤ−酒石酸のメタノール溶液を加える。混合物を
還流状態にし、高温時に濾過して、炉液を冷却する。得
られる析出物をその後濾過する。この析出物を沸とうし
ているメタノール中で溶解させそして高温の間に溶液を
濾過する。炉液が冷却した後、得られる析出物を濾過す
る。析出物が得られるがそれを水に溶解させる。溶液を
炭酸ナトリウムによって塩基性にし、クロロホルムで抽
出し、そして抽出物を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネ
シウム上で脱水する。その後、これを濾過し、そしてそ
の後が液を蒸発させて残渣を残し、それをアセトンおよ
び塩酸含有エタノール（約６Ｎ）中に溶解させる。得ら
れる析出物ｗ濾過して、エタノール中で再結晶させる。

この方法によって左旋性の異性体が得られる。

ベンズアミドの製造 式■の化合物のラセミ体および対応するＲ−またはＳ−
異性体は１．適切に、活性化された安息香酸誘導体を３
−アミノキヌクリジンと種々の条件のもとに反応させて
対応するベンズアミドを造ることによって製造される。

つぎの式によってＡとＢの２つの一般的方法を説明する
。

（ａ）適切な溶媒は有機溶媒または有機溶媒と水の混合
物である； 有機溶媒の例にはクロロホルムおよびジエチルエーテル
が含まれる。

方法Ａは例５．６．７および９によって説明される。

方法８１カツプリング赤１′の使用 ■）溶媒１） （ａ）例えばテトラヒドロフラン。

（ｂ）例えばジシクロへキシルカルボジイミドまたは１
，１′−カルボニルジイミダゾール。

方法Ｂを例１，３および８と１４に説明する。

Ｒ２が第一アミノである化合物もまた方法ＡまたはＢに
よって造られた化合物であってＲ２が元はニトロである
ものからニトロ化合物の触媒還元によって製造すること
ができる。

代案として、Ｒ２がアミノである化合物は方法Ａの手順
によって、アミノ基がすでに保護されているペンゾイル
ハリドを出発物質に使用して製造でき、または、方法Ａ
またはＢによって造られた化合物であってＲ２がニトロ
であるものからそしてニトロ基をアミノ基に還元′する
ことによって製造できる。

好ましいのは、Ｒｚがアミノ、またはメチルアミノであ
る化合物が方法Ｂによって造られることである。

式■の化合物の遊離塩基はその酸付加塩から再生できる
が、それは稀薄水溶液塩基と適切な溶媒間の分配、溶媒
層の分離、脱水および蒸発から成る通常の方法によって
行なわれる。

チオベンズアミドの製造 式Ｉ′のチオベンズアミド化合物の製造は、式■のベン
ズアミド化合物を５硫化リン（ｐａｓｓ）および硫化カ
リ（ＫｔＳ）の混合物と混合し、反応させることによっ
て、または３−アミノキヌクリジンをａ　９＋　＋＝　
置換されたベンズアルデヒドおよび硫黄と混合し、反応
させることによって行なわれる。反応の手順はつぎのと
おり示される： これらの方法において、Ｒｔがニトロである化合物はＲ
ｔがアミノである化合物に還元されてもよい。

式Ｉに含まれる化合物の好ましい群はつぎの式で表わさ
れる： 式中Ａｍはアミノ（すなわち−ＮＨりまたはメチルアミ
ノである。

前述の説明から明らかなように、これらの化合物（ＩＣ
）は方法Ｂによって造られるのが好ましい。

処理工程２．１．ｌにおいて、カップリン°グはジシク
ロへキシルカルボジイミドまたは１．１’−カルボニル
ジイミダゾールのよ、ろなカルボジイミドを用いて行う
ことができる。

処理工程２．１．２において、脱離基りはハロゲン原子
（塩素のような）でよく、その場合一般式（Ｄｌａ）の
化合物は酸ハリドである＠処理工程２．１．３において
、一般式（Ｉ）の化合物であってＸが酸素原子であるも
のを一般式（Ｉ）の化合物であってＸが硫黄原子である
ものに転化するのは５硫化リンと硫化カリウムの混合物
と混合し、そして反応させることによって行うことがで
きる。

一般式（ＩＩ）のＲ−３−アミノキヌクリジンはつぎの
とおり多くの異なる方法によって製造される。

つぎの説明は主としてＲ３が水素である（すなわち、３
−アミノキヌクリジン部分が特に置換されていないとき
）場合に関して示されているが、Ｒｓがアルキル基であ
る場合にも同じく適用できることは明らかである。一般
式（ｎ）の化合物は対応する３−キヌクリジノンのオキ
シムを水素とラネーニッケルによる処理によって還元し
て製造できる。さらに、このオキシムは塩基の存在のも
とに、対応する３−キヌクリジノンをヒドロキシルアミ
ンヒドロクロリドで処理することによって製造できる。

２−アルキル−３−キヌクリジノンは炭素−担持−パラ
ジウムによる還元によって製造できる：それらの製造は
Ｊ、ヘト、ケム、　　（Ｊ、　ｌｅｔ、　Ｃｈｅｍ、）
３１０９（１９６６）に記述されている。

第１に、一般式（ＩＦ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の
Ｒ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズア
ミドのような適宜置換されたベンズアミドを加水分解し
て得られる： 加水分解は希釈された塩酸のような希薄酸によって行な
われる。その場合化合物（ＩＩ）の二塩酸塩が生成する
。

一般式（ＩＶ）のＲ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３
−クロロベンズアミ・ドは、Ｌ′−酒石酸の作用によっ
て得られるジアステレオマー塩の結晶化ｊこよってラセ
ミ混合物から分離できる。適切に分離された塩を塩基で
処理すると、遊離のＲ−Ｎ−（３−−１−ヌクリジニル
）−３−クロロベンズアミドが生成する。

影−および５−Ｎ−（３〜キヌクリジニル）−３−クロ
ロベンズアミドのラセミ混合物はラセミの３−アミノキ
ヌクリジンを３−クロロ安息香酸の反応性誘導体でまた
は３−クロロ安息香酸そのものおよびカルボジイミドの
ようなカップリング剤で縮合させることによって得られ
る。ラセミの３−アミノキヌクリジンは、例えば、３−
キヌクリジノンに対するヒドロキシルアミン又は塩酸塩
に続く塩基（ソジウムエトキシドのような）の作用、お
よび対応するオキシムの水素とラネーニッケルによる還
元によって得られる。必要に応じ、３−キヌクリジノン
は３−キヌクリジノールを酸化させることによって造ら
れるが、その製造方法（１９５２）に記載されている。

第２に、一般式（Ｉ［）の化合物は５−Ｎ−（α−メチ
ルベンジル）−Ｒ−３−アミノキヌクリジンを、炭素上
のパラジウムのような触媒の存在における酸媒体中の水
添分解によって脱ベンジルすることによって得られる。

・２ＨＣ１φ２ＨＣＩ Ｓ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−Ｒ−３−アミノキヌ
クリジンは５−Ｎ−（α−メチルベンジル）−３−キヌ
クリジンイミンを酸化白金のような触媒の存在におけろ
水添分解によるか、ホウ水素化カリウムのようなホウ水
素化物による還元によって得られる。

さらに、５−Ｎ−（α−メチルベンジル）−３−キヌク
リジンイミンぼ３−キヌクリジノンをＳ−α−メチルベ
ンジルアミンで処理することによって得られる。

−３−キヌクリジンーｐはイーニーアール、Ｊ。

メドケム（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ）　（１
９７９）　１４．１１１１１４から公知である。

第３として、Ｒ−３−アミノキヌクリジンは二塩化物と
してＲ−７クールイミドー３−キヌクリジンを出発物質
としてそれをヒドラジンで処理し、そしてその後塩酸で
処理することによって製造できる。

さらに、Ｒ−７クールイミドー３−キヌクリジンは５−
３−キヌクリジノールから、そのアルコールヲトリフェ
ニルホスフィンおよびエチルアゾジ力ルポキシラートの
存在のもとに７タールイミドと反応させることによって
得られる。そしてＳこの反応の機構はヒドロキシ担持炭
素原子の配置の反転を含む（Ｊ、　Ａｍ、ケム（Ｃｈｅ
ｍ）ツク（Ｓｏｃ）（１９７２）　８４．６７９〕。

それ故、一般式１の化合物は記憶力または学習力増強に
おける薬品および／または家畜用薬品に用いられる。

一紋穴■の化合物は（ａ）一般式Ｉの化合物および（ｂ
）それの適切な担持体を含む薬品組成物および／まＩ；
は家畜用組成物において用いられることが多い。

記憶力／学習力増強効力はコスクール（Ｃｏｓｔａｌｌ
）ほかの方法によって決定されるが、その詳細を本明細
書において後に記載する薬理学上の例に示す。

簡単に述べると、この方−法はマウスが試験環境である
いやな、白色の、明るい照明の領域から連絡ドアによっ
て明るい領域と連がっている、より快適な、暗色の、う
す暗い照明の領域への道を見付けることを学ぶのに必要
な時間を被験化合物が短縮することができるかどうかを
調べることを含む。

したがって、ある種のＲ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２
．２．２〕オクト−３−イル）ベンズアミドおよびチオ
ベンズアミドの有効な投与量を与えることによって記憶
力および学習力を増強する方法を提供することが主要な
目的である。

また別の目的は記憶力および／または学習力を増強する
手段（１ｅａｎｓ）を提供することである。

これからつぎの例によって本発明を説明するがこれは本
発明を限定するものではない。

例　　ｌ トキシベンズアミド、フマラート（１：　１）（Ｒ（＋
）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ油泡立て器を
備えた密閉装置において、３０ＩＩ！１２のテトラヒド
ロフランを４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息
香酸の２．０２９（０，０１０モル）と１．１’−カル
ボニルジイミダゾールの１．６２ｇ（０，０１０モル）
の混合物に撹拌しながら加えた。二酸化炭素の発生が止
んだとき、反応混合物に窒素を泡状にして１時間吹き込
んだ。撹拌されている反応混合物に対して、３−アミノ
キヌクリジン、１．２６ｇ（０，０１０モル）のテトラ
ヒドロフランＩＯ＋ｍｆｆ溶液を滴状で加え、そして室
温における撹拌を３時間続けた。

ＴＬＣ分析（メタノール中の３％濃度の水酸化アンモニ
ア溶液）は何らかの生成物が形成されたことを示した。

混合物を還流温度において１８時間加熱し、そしてその
後油状になるまで濃縮した。ＴＬＣ分析はイミダゾール
および３−アミノキヌクリジンの生成物の存在を示した
。油をメチレンクロリド（７５＋＊ｆｆ）に溶解し、そ
して重炭酸ソーダの水溶液の５ｈ＋ｆｆ部分を用いて２
回ｄした。無水の硫酸マグネシウム上でメチレンクロリ
ド層を脱水し、そして濃縮して標題化合物の遊離塩基で
あるガラス状の無定形固体２．０ｇ（６７％）を得た。

０．０２０モル規模における反応操作を別途に行なって
、５．１８９（８３，８％）の生成物を遊離塩基として
取得した。

生成物を合わせ、メタノール（２（ｍｌ）に溶解させ、
そして溶液をメタノール（５０ｍｇ）中の７マル酸（２
，７３９）の溶液で処理した。無水エーテルを加えて塩
を析出させ、それをか過によって集めた後メタノール−
水（２００：　２０）から、曇り始める点までイソプロ
ピルエーテルを加えて、再結晶させた。再結晶した塩（
５，３８９）は２２３〜２２５℃で溶融した。

分析：　ＣｔｓＨ＊ａＮｓＯａＣ４に対する計算値：　
Ｃ，５３，５９；　Ｈ，５，６８；　Ｎ、　９．８９測
定値：　Ｃ，５３，３５；　Ｈ，５，７２；　Ｎ、　９
．９５　’このラセミ化合物からＲ（＋）異性体および
５（−）異性体が分離される。

例　　２ Ｒ（＋）−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ１」− 例１の方法によって得られたような標題化合物の遊離塩
基のイソプロピルアルコール溶液に対し等モル量の３７
％（濃）塩酸を加えた。濾過によって、粗製塩を分離し
、アセトン−水から再結晶によりｎ＋、ｐ、１５８〜１
６０℃の標題化合物を得た。このラセミ化合物からＲ（
＋）異性体が分離される。

例　　３ ミド、７マラート　（１：　ｌ）　） １．１′−カルボニルタンイミダゾールの１．２３９（
０，００７５６モル）および５−クロロ−２−メトキシ
−４−メチルアミノ安息香酸の１．６３ｇ（０，００７
５６モル）の混合物に対し、５０＋ｌｌｆｆのテトラヒ
ドロフランを加えた。窒素を泡状にして溶液に３０分吹
き込み、存在する二酸化炭素を除去した。この溶液に対
し、３−アミノキヌクリジンの０．９５ｇ（０，００７
５６モル）を１時に加え、そして反応混合物を雰囲気温
度で１６時間撹拌した。反応混合物を油状になるまで濃
縮した。そしてこの油は生成物の遊離塩基とイミダゾー
ルのｌ：ｌ混合物であることが明らかとなった。混合物
を２０ｍＱのメタノールに溶解させ、そして高温メタノ
ール２０１１Ｉａ中に７マル酸０．４７ｇを含有する溶
液で処理した。冷却時、白色固体１．５２９が生成した
。水−メタノールからの再結晶によって生成物０．８４
９が白色固体として得られ；そのｍ、ｐ。

は２３７−２３８℃であった。

分析二Ｃ８゜ＪｓＮｓＯｓＣＱに対する計算値：　Ｃ，
５４，６１ｉ　Ｈ，５，９６；　Ｎ、　９．５５測定値
：　Ｃ，５４，６１、Ｈ，５，９８、Ｎ、　９．５１こ
のラセミ化合物からＲ−異性体が分離される。

例　　４ 例３の方法によって得られたような標題化合物の遊離塩
基のイソプロピルアルコール溶液に対し、等モル量の３
７％（濃）塩酸を加えた。濾過によって粗塩を分離し、
エタノール−水から再結晶させてｍ、ｐ、２５５　２５
８℃の標題化合物を得た。このラセミ化合物からＲ異性
体が分離される。

例　　５ 堪Ｑ− 油泡室て器を備えた密閉装置において、２−メトキシベ
ンゾイルクロリド、２．７６９（０，００１６モル）の
５０ｍ（２無水エーテル溶液を適状で１０分間にわたり
、３−アミノキヌクリジン、１．８１９（０，０１４４
モル）の１００ｍＱ無水エーテルの撹拌溶液に加えた。

添加完了後、混合物をさらに２時間室温において撹拌し
た。窒素のもとで濾過することによって固体の塩酸塩を
回収した。塩（３，８３ｇ）を重炭酸ナトリウム溶液に
溶解させ、そしてメチレンクロリドの２５ＩＩＩＱ部分
を用い、２回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で
脱水し、濃縮して１　、２５ｇの透明な油（３３，３％
）を取得した。ＴＬＣ分析（３％濃度のメタノール中の
水酸化アンモニウム）は遊離塩基が純粋であることを示
した。１．１７９の遊離塩基の５＋ｍｆｆメタノール溶
液を０．５２ｇの７マル酸のｌ　０ｒａＱメタノール溶
液で処理した。約１００隋αの溶液が得られるようにイ
ングロビルエーテルを加えると、そこから７マラート塩
が析出した。この塩を窒素のもとに集めそして真空炉内
で６０℃で一夜乾燥さ−せた。

ＮＭＲおよび元素分析にｊニーｆＬば生成物は半水塩で
あつ　Ｉこ　。

分析：　Ｃ＋５ＨｚｓＮｚＯａ、　ｓに対する計算値：
　Ｃ，５９，２１；　Ｈ，６，５４、Ｎ、　７．２７測
定値：　Ｃ，５９，１８；　Ｈ，６，３０；　Ｎ、　７
．２５このラセミ化合物からＲ異性体が分離される。

例　　６ Ｃ１：　　１） ３−アミノキヌクリジンジヒドロクロリド、６．９５９
（０，０３４９）、２，４−ジメトキシベンゾイルクロ
リド、７００ｇ（０，０３４９モル）、無水炭酸ナトリ
ウム、３６．９９９（０，３４９モル）　、１７５ｍ（
２の水、および１７５ｍＱのクロロホルムから成る混合
物を２０時間急速に撹拌して２層の良好な混合を達成し
た。その後クロロホルム層を分離して水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で脱水し、不純な油に濃縮した。

この油を石油エーテルの２０ｒｓＱ部分を用いて２回す
り混合撹拌し、不純物をいくらか除去した。油をつぎに
エーテルに溶解させ、濾過して少量の不溶性物質を除去
した。炉液をエーテル含有塩酸で処理して生成する塩を
集めて２．７０９（収率２３．７％）の白色固体を取得
した。塩をエタノールイソプロピルエーテルから再結晶
させた。さらにメタノール−エチルエーテルから再結晶
させてｍ、ｐ、２１１−２１２℃の白色固体を取得した
。ＮＭＲ分析は満足すべきものであった・ 分析：　００Ｈｚ　５ＮｘＯＩＣＱニ対する計算値：　
Ｃ，５８，８０；　Ｈ，７，０９、Ｎ、　８．５７測定
値：　Ｃ，５８，３８；　Ｈ，７−１３、Ｎ、　８．４
４このラセミ化合物からＲ異性体が分離される。

例　　７ （１：　　１） （Ｒ−２，４−ジメトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−
イル）ベンズアミド、硫酸塩〔ｌ：ｌ〕）油泡立て器を
備えた密閉装置内において、２．４−ジメトキシベンゾ
イルクロリド、１３．０８ｇ（０，０６５２モル）の２
００ｍｆｆ無水エーテル溶液を滴状で３０分にわたり、
３−アミノキヌクリジン、７．８０ｇ（０，０６１９モ
ル）の２００ｍ（ｌ無水エーテル撹拌溶液に加えた。混
合物を一夜撹拌し、そして生成物の固体塩酸塩を窒素の
もとで濾過した。この物質を４０℃において真空炉で乾
燥し、１８．７０ｇ（９２％）を取得した。２０ｍＱの
メタノール中の塩酸塩の２．９４９　（０，００９モル
）部分を、０．２３９　（０，０１０モル）のナトリウ
ム金属と１０ｍｆｆのメタノールから調製されたナトリ
ウムメトキシドの溶液で処理した。数分間放置の後、混
合物を濾過した、そして炉液を回転式蒸発器で濃縮し、
残渣を７５ｍＱのメチレンクロリドと混合撹拌した。濾
過によって、ある不溶性の固体を除去した後、炉液を濃
縮して標題化合物の遊離塩基２．５３ｇを取得した（塩
酸塩から９７％の回収）。遊離塩基を１００ｍｆｆのア
セトンに溶解させそして撹拌しながら濃縮された硫酸（
０，４８３ｍｆｆ）を滴状で加えた。

形成された固体を窒素のもとで集めて２．７６ｇの塩を
取得した。そして七Ｍメタノールーイソプロピルエーテ
ルから再結晶させ、そして真空炉において、６０°Ｃで
２時間それから７８℃で一夜乾燥させた；ｍ’ｌ”は２
２３−２２５℃であった。

分析：　Ｃ＋ａＨｔ４ＮｚＯｙＳに対する計算値：　Ｃ
，４９，４７；　Ｈ，６，２３ｉ　Ｎ、　７．２３測定
値：　Ｃ，４９，４１；　Ｈ，６，３０：　Ｎ、　７．
２５このラセミ化合物からＲ異性体が分離される。

例　　８ 油泡立て器を備えた密閉装置において、テトラヒドロ７
ラン１００ｍｆｆを、２．４−ジメトキシ安息香酸、３
．６４９（０，０２０モル）および１．１’−カルボニ
ルジイミダゾール、３．２４９　（０，０２０モル）の
混合物に加えた。二酸化炭素の発生は認められなかった
。そして３時間の撹拌の後、ＴＬＣ（エチルアセテート
）および質量スペクトル分析によれば出発物質は反応済
みでＮ　−（２，４−ジメトキシベンゾイル）イミダゾ
ールとイミダゾールを形成していた。３−アミノキヌク
リジン、２．５２１？　（０，０２０モル）　ｆ）　ｌ
ｏＩＩＩｇテ）ラヒドロ７ラン溶液を混合物に加えて、
そして溶液を１時間還流温度に加熱した。その後、−夜
室温で放置した。フマル酸、２．３２ｇ（０，０２０モ
ル）の５０１Ｒａメタノール溶液を反応混合物に加えた
。テトラヒドロ７ランを、溶液かやへ濁るまで加えた。

溶液を冷蔵庫内で低温にした。溶液から析出した固体を
か過によって集めた。そしてこれは３−アミノキヌクリ
ジンのフマラート塩であることが明らかとなった。炉液
を油状になるまで濃縮し、テトラヒドロフランと混合撹
拌した。放置時に形成された固体析出物を濾過した、そ
してこれはＴＬＣ（３％に濃縮されたメタノール中の水
酸化アンモニウム）によって所望の生成物プラス微量の
イミダゾールと３−アミノキヌクリジンであることが示
された。メタノール−イソプロピルエーテルからの再結
晶は５．４１ｇの白色結晶固体をもたらした（モノフマ
ラートとし−Ｃ’Ｒ算すると６７％の収率）。

ＮＭＲおよび元素分析によれば、塩はフマル酸の１当量
未満を含有していた。塩を沸とうしているメタノール（
５ｈａ）に溶解させ、モして１０ｒｎＱの高温メタノー
ル中の追加の０．７７ｇ（０，００６６モル）の７マル
酸を用いて処理した。高温の溶液が濁るまでイソプロピ
ルエーテルを加えた。冷却時に得られる固体を集め、そ
してメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶させ
そして真空炉において７８℃で一夜乾燥させた。ＮＭＲ
おいて元素分析によれば塩は１．５フマラートであって
、ｍ、ｐ、は１９２−１９２．５℃であった。

分析：　ＣｚｘＨｚｓＮｚＯｓに対する計算値：　Ｃ，
５６，８９、Ｈ，６，０８；　Ｎ、　６．０３測定値：
　Ｃ，５６，８１；　Ｈ，６，１３；　Ｎ、　６．０４
このラセミ化合物からＲ異性体が分離される。

例　　９ （１：　　１） （Ｒ−２−プロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３二酸化
炭素を含まない約２５ｒａＱの水中に３−アミノキヌク
リジンニ塩酸塩を３．８２９（０，０１９２モル）含有
する溶液に、水酸化バリウム８水塩８　ｇ（０，０２５
モル）を加えた。混合物を５分間加温し、それから回転
式蒸発器で乾燥させて粉末にした。大気中の二酸化炭素
による汚染から保護しながら、熱ベンゼンを用いつぎに
ベンゼン−メチレンクロリド溶液の１＝１混合物を用い
てこの粉末を抽出した。

抽出物を一緒にして硫酸マグネシウム上で脱水し、その
後混合物を濾過した。炉液を撹拌しながらこれに対して
５０ｍＱのメチレンクロリド中に２−プロポキシベンゾ
イルクロリドを３．４ｇ（０，０１７１モル）含有する
溶液を適状にして加えた。混合物を水蒸気浴上で加温し
てメチレンクロリドの約７５％を蒸発させた。リグロイ
ン（６０−１１０）を加え、そして混合物を固化させた
。固体を無水エチルアルコールから再結晶させて３．９
ｇ（６２，０％）を取得した。

その＋ｍ、ｐ、は２１０−２１１’Ｏであった。

分析：　Ｃ＋ｙＨ！５ＮｚＯｔＣ４ｉ：　＊Ｊ’る計算
値：　Ｃ，６２，８６；　Ｈ，７，７５、Ｎ、　８．６
２測定値：　Ｃ，６２，６２、Ｈ，７，５９、Ｎ、　８
．５４このラセミ化合物からＲ異性体が分離される。

例　　１０ １．９５９（７３，４％）の生成物ノを純白ではない固
体として取得した。そしてこれを雰囲気温度において真
空乾燥させた。ｍ、ｐ、は２４８−２５２℃であった。

分析：　Ｃ１＊ＨｘｓＮｘＯｚＣＱに対する計算値：　
Ｃ，６５，７９；　Ｈ，６，６８、Ｎ、　８．０８測定
値：　Ｃ，６５，４０、Ｈ，６，７２、Ｎ、　８．０１
このラセミ化合物からＲ異性体が分離される。

例　　１１ （１：　　１） 油泡立て器を備えた密閉装置内において、１５ｍＧ。

のメチレンクロ０ド中に３−メトキシ−２−ナフトエ酸
クロリドを１．６９９　（０，００７６８モル）含有す
る溶液を滴状にして２５ｍｆｆのメチレンクロリド中に
３−アミノキヌクリジンを０．９７ｙ　（０，００７６
８モル）含有する撹拌溶液に加えた。雰囲気温度にて、
反応混合物を一夜撹拌し、それから濃縮させて純白では
ないガラス状固体を取得した。メタノール−イソプロピ
ルエーテルからの２回の再結晶によって４−アミノ−Ｎ
−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル
）−５−クロロ−２−メトキシーベンズアミドフマラー
トの１．５モルを希薄な水酸化ナトリウムと４００＋Ｑ
のベンゼン間に分配させた。

ベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、２５０ｍ（２
の容積まで蒸留した。これに対し、五硫化リン９ｇと硫
化カリウム９９か連成る微粉砕された混合物を加えた。

混合物を４時間還流させモして五硫化リン９ｇを追加し
て還流を２時間続けた。ベンゼンをデカンテーションに
よって除去した。固体を適切な溶媒に溶解させそしてフ
マル酸と反応させて標題の化合物を取得した。このラセ
ミ化合物から３−Ｒ異性体が分離される。

例　　１２ １ニー 例１の一般的手順に従いながら、た１３−アミノキヌク
リジンの代わりに０．０１０モルの３−アミノ−２−メ
チルキヌクリジンを用いて標題の化合物を造った。この
ラセミ体から３−Ｒ異性体が分離された。

例　　１３ 例１の手順によって得られたような標題の化合物の遊離
塩基のイソプロピルアルコール溶液に対し、等モル量の
３７％（濃）塩酸を加えた。濾過により粗製塩を分離し
た。そしてアセトン−水から再結晶によって標題の化合
物を取得した。このラセミ化合物から３−Ｒ異性体を分
離した。

製造　１ （ａ）　Ｒ（＋）−Ｎ　−（３−キヌクリジニル）−３
−クロロ−ベンズアミド、塩酸塩（Ｒ（＋）−Ｎ−（ｌ
−アザビシクロ−て２．２．２）オクト−３−イル）−
５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、塩酸塩）の製
造 Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミド
（５２，５９）のメタノール溶液をＬ−酒石酸（２９，
７ｇ）のメタノール溶液に加えた。得られた析出物をか
過によって回収しそして還流させながらメタノールで２
回処理した。このようにして精製された塩を苛性ソーダ
水溶液によって分解し、そして生成物をクロロホルムで
抽出した。有機相の乾燥と蒸発の後得られた塩基をアセ
トン中でエタノール含有の塩酸溶液で処理した。析出す
る塩酸塩をか過によって回収し、エタノールから再結晶
させた。９．４ｇの光学的に純粋なＲ（＋）−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミド、塩酸塩
（Ｒ（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズア
ミド、塩酸塩）が得られた。

融点＝２４４°−２４７℃ 〔アルファ膚−＋１’６＝、′９°（１，ＣＨ，０Ｈ）
（ｂ）Ｒ（＋）−３−アミノキヌクリジン、二塩酸塩（
Ｒ（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３
−イルアミン、二塩酸塩）の製造 前述の工程において得られた塩酸塩（９ｇ）を還流しな
がら濃縮塩酸で３時間３０分処理した。

反応混合物を無水アルコールで処理し、そして結晶化す
るＲ（＋）−３−アミノキヌクリジン。

二塩酸塩（Ｒ（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクト−３−イルアミン、二塩酸塩）をか過によって回
収した。

融点：＞２６０℃ 〔アルファ膚−＋　２４．８°（Ｃ−１，Ｈ！Ｏ）製造
　２ （ａ）　Ｓ　（−）−Ｎ　−（ａ−メチルベンジル）−
３−キヌクリジンイミンの製造 ５−ａ−メチルベンジルアミン（７７，４ｇ）の存在の
もとに８００ＴＲＱのナルエン中の３−キヌクリジン（
８０９）を２４時間還流させ、生成する水をデ（−７−
スターク　トラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋｔｒａｐ）
を用いて除去しＩ；。その後反応混合物を濃縮乾燥させ
そして生成したイミン（１３０ｇ）を蒸留した。

収率：８９％ 沸点：　１４０’−１５０°Ｏ（０，０５ｍｍＨｇ）〔
アルファ〕Ｈ−−９８，６°（ｃ＝１．　ＣＨＣら）（
ｂ）Ｓ−Ｎ−（α−メチルベンジル’）−Ｒ−３−アミ
ノ−キヌクリジン、二塩酸塩の製造前工程において得ら
れたイミン（１２９，５９）をメタノールに溶解させ、
そしてｌＯｏ乃至２０℃においてホウ水素化カリウム（
３０，６９）を小部分に分けて加えた。１時間後、混合
物を減圧のもとて蒸発乾燥させた。残渣をアセトンとイ
ソプロピルアルコールの混合物（２：ｌ）に溶解させた
。エタノールを含有する塩酸溶液の添加によって期待の
アミンを二塩酸塩の形で析出させた。

生成物をエタノール／メタノール混合物（ｌ：ｌ）中で
２回再結晶させて、光学的に純粋な５−Ｎ−（α−メチ
ルベンジル）−Ｒ−３−アミノキヌクリジン、二塩酸塩
（８１ｇ）を取得した。

収率：４７％ 融点：＞２６０℃ （７ルアｙ　）”、　−＋　１．８（２、Ｈ２Ｏ）（ｃ
）Ｒ（＋）−３−アミノキヌクリジン、二塩酸塩（Ｒ（
＋）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ルアミン、二塩酸塩）の製造 前工程にて得られた生成物（６４，４ｇ）を２当量の塩
酸溶液（ＩＮ）および炭素上のパラジウム、５０％ノＨ
，ｏ　（１２，８ｇ）を含有するエタノールに溶解させ
た。反応混合物を水素雰囲気のもとに１８時間撹拌し、
濾過してから減圧のもとに蒸発乾燥させた。Ｒ（＋）−
３−アミノキヌクリジン、二塩酸塩をエタノール：エー
テル（１：　ｌ）混合物中に再結晶させた。

〔アルファ）ｒ　−＋　２４．４（１，Ｈ２Ｏ）製造　
３ Ｒ（＋）−３−アミノキヌクリジン、二塩酸塩（Ｒ（＋
）−１−アザビシ　ロ〔２．２．２〕オクト−３−（ａ
）　Ｒ（−）　−３−フタールイミドキヌクリジンＳ’
（＋）−３−キヌクリジノール（１３，４９：ｏ、ｔｏ
ｓモル）、トリフェニルホスフィン（３０，４９：０．
１１５モル）およびフタールイミド（１５，７ｇ：０．
１０６モル）を０°において無水ＴＨＦ（ｌｏｏｍｆｆ
）中に懸濁させた。エチルアゾジ力ルポキシラート（１
７−７１１＋１２　：　０．１１５モル）を加えた。雰
囲気温度に戻した後、溶液を２時間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、反応混合物をエチルアセテートに溶解させそし
て有機相を塩酸の水溶液（ＩＮ）によって抽出した。エ
チルアセテートによる洗浄の後、水溶液相をＮａＨＣＯ
、で中和し、生成物をクロロホルムで抽出した。有機相
の乾燥および蒸発の後、残渣を石油エーテルとイソプロ
ピルエーテルの混合物内で再結晶させ、１９．３ｇ（７
２％）のＲ−３＝７タールイミドキヌクリジンを取得し
た。

（ｂ）　Ｒ（＋　）−３−アミノキヌクリジン、二塩酸
塩（Ｒ（＋）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト
−３−イルアミン、二塩酸塩） 工程（ａ）において得られたフタールイミド（１４，５
９：０．０５６モル）をヒドラジン水和物（３，１９：
０．０６２モル）の存在のもとに１時間３０分にわたり
２００ｉｆｆのエタノール中で還流させｔ；。不溶解物
を濾過によって除去し、そして真空のもとにエタノール
を除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、そし
て新たな不溶性物質を濾過により除去した。エーテルの
蒸発後、Ｒ（＋）−３−アミノキヌクリジン、二塩酸塩
（１０，５９：　７２％）をエタノール中の塩酸溶液に
よって再結晶させた。

融点：）２６０℃ 〔アルファ磨−＋　２４．４（Ｃ・１、Ｈ２Ｏ）比較製
造１ 製造１の手順に従うがＤ−酒石酸を用いて対応するＳ対
掌体を得た。

融点：＞２６０℃ 〔アルファ〕：　−−２４，９°（Ｃ・１、Ｈ！０）製
造２の手順によるが代わりにＲ−Ｎ−ａ−メチルベンジ
ルアミンを用いて対応するＳ対掌体を取得した。

融点：＞２６０℃ （７ルア　７　）”、’　−−２４，２’（Ｃ・ｌ、Ｈ
ｌｏ）例　　１４ −５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩 Ｒ（＋）−３−アミノキヌクリジンニ塩酸塩（４０９：
　０．２モル）を苛性ソーダ水溶液（２，５Ｎ）に溶解
させた。氷浴中で冷却されているこの溶液に対し、３０
０＋＋ｌ＋２のピリジン中に溶解している４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（４４，５ｇ）を加
えた。ジシクロへキシルカルボジイミド（８５９）を２
部分に分けて加えた。混合物を雰囲気温度において１８
時間はげしく撹拌した。その後媒体を１５０＋ｎ（Ｑ水
で希釈した。濾過により、不溶解物質を除去し、そして
水洗した。水性相を苛性ソーダのＩＯＮ溶液によってｐ
Ｈ１０にし、そしてクロロホルムで抽出した。有機相の
脱水（Ｎａ、ＳＯ４上）と蒸発の後、残渣をイソプロピ
ルエーテル中で結晶させた。

このようにして得られた固体（５６ｇ）を２８０ｍ＜２
のイソグロビルアルコールに溶解させ、そして溶液を５
Ｎ　ＨＣｌ２によって酸性にした。析出する塩酸塩を濾
過によって回収し、そして９９％エタノール中で再結晶
させた。目標生成物は６０％の収率で得られた。

融点：　２３２−２３４℃ 〔アルファ）ｒ−＋３．８°（Ｃ＝１．ＨｚＯ）比較例
１ −５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩 ９ｉ１４の手順によるが比較製造ｌまたは２で造られた
５（−）−３−アミノキヌクリジンを代わりに用いて対
応するＳ対掌体を得た。

融点：　２３３−２３５℃ （７ルア　７　）：　−−３，９”（Ｃ＝ｌ、Ｈｌｏ）
例　　１５ −５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸Ｒ（＋）
−３−アミノキヌクリジン（１，９９）を３３　、５ｍ
ＱのＩＮ苛性ソーダ水」液に溶解させた。この溶液に対
し、７０１ＲＱのジオキサン中の溶液となっている４−
アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルク
ロリド（３，７５ｇ）を滴状にして加えた。１５分の撹
拌の後、反応媒体を酸性にし、クロロホルムで洗滌し、
濃縮された苛性ソーダ水溶液で塩基性にし、そして生成
物をクロロホルムで抽出した。有機相を脱水（硫酸ナト
リウム上）し、それから蒸発させた。油状の残渣をエタ
ノールに溶解させて、そしてエタノール／ＨＣＱを加え
て酸のｐＨにした。形成した４−アセトアミド−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−ベ
ンズアミド塩酸塩を析出させ（定量的な収率）そして濾
過によって回収した。つぎに、水酸化カリウムの５％エ
タノール溶液中で、生成物を３０分還流することによっ
て生成物の脱アシルを行った。

その後反応媒体を水に溶解させ、クロロホルムで抽出し
た。有機相の脱水と蒸発の後に、目標の塩酸塩を調製し
、そして例１４に記述したようにして単離した。

融点＋　２３２−２３４°Ｃ 〔アルファ〕ぴ−＋３．８°（ｃ＝ｉ、　Ｈ２Ｏ）比較
例２ ０ロー２−メトキシ安多香酸の代わりに安息香酸を用い
て標題の化合物を造っｔ；。

融点：２４５℃ 〔アルファ）ｒ　−＋　１７．８（１，ＣＨ３０Ｈ）例
　　１７ Ｒ（＋）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）ベンズアミド塩
酸塩 例１５の方法によるが比較製造ｌまたは２において造ら
れた５（−）−３−アミノキヌクリジンを代わりに用い
て対応するＳ対掌体を取得した。

融点：　２３３−２３５°Ｃ 〔アル７７）％；’−−３．９°（Ｃ＝　ｌ、Ｈ，Ｏ）
例　　１６ Ｒ（＋　）−Ｎ （３−キヌクリジニル）ベンズアミド 塩酸塩 例１５の方法により、ｆ：　Ｘ　Ｌ　４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリドの代わりにベ
ンゾイルクロリドを用いて標題の化合物を造った。

融点＝２４５℃ 〔アルファ）ｏ　−＋　１７．８（Ｌ　ＣＨ３０Ｈ）例
　　１８ 例１４の方法により、たダし４−アミノ−５−り一３−
イル）−３−クロロベンズアミド塩酸塩）例１４の方法
により、たＸＬ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
安息香酸の代わりに３−クロロ安息香酸を用いて標題の
化合物を造った。

融点＝２４４°Ｃ （７ルア　ｙ　）”、’　−＋　１６．９（１、ＣＨ，
ＯＨ）例　　１９ ３−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩）例１４の
方法により、たｒＬ４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ安息香酸の代わりに４−クロロ安息香酸を用いて標
題の化合物を造った。

融点：＞２６０℃ （７ルア　ア）’、’　＝　＋　１２．５（１、ＣＨ３
０Ｈ）例　　２１ 例１５の方法により、たダし４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロ
ベンゾイルクロリドを用いて標題の化合物を造った。

融点＝２４４９０ （７ルーｙ　７　）％’　−＋　１６．９（１、ＣＨ，
ＯＨ）例　　２０ （Ｒ（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト例１５の方法により、たＶＬ４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンゾイルクロリドの代わりに４−ク
ロロベンゾイルクロリドを用いて標題の化合物を造った
。

融点：＞２６０’ｃ （７ルア　ア）”、’　−＋　１２．５（Ｌ　ＣＨ３０
Ｈ）例　　２２ Ｒ（＋　）−３，５−ジクロロ−Ｎ＝（３−キヌクリジ
ニル）ベンズアミド塩　塩 （Ｒ（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト堪ニー 例１４の方法により、たゾし４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ安息香酸の代わりに３．５−ジクロロ安息
香酸を用いて標題の化合物を造った。

融点：＞２６０℃ 〔アルファ岩−＋１４．１（Ｌ　ＣＨ，ＯＨ）例　　２
３ 夷つ− 例１５の方法により、たダし４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシベンゾイルクロリドの代わりニ３．５−ジ
クロロベンゾイルクロリドを用いて５、標題の化合物を
造った。

融点：＞２６０℃ （７ルア　ｙ　）：　＝　＋　１４．１（１％ＣＨ３０
Ｈ）薬理学に関する例 マウスがいやな環境から動くのを許容する簡単な試験を
用いた。試験装置は要するに、白色の、照明の明るい部
屋と黒色の照明の暗い部屋に分けられた箱を含み、２つ
の部屋は仕切りによって分けられ、仕切りには、仕切り
の床面の開口部によって可能になる２部屋間の通路があ
る。暗いところから運ばれて白色の、照明の明るい部屋
の中央に置かれたマウスはこれに嫌悪を感じ、そして暗
い環境への通路が見付かり、識別されるまでその部屋の
周囲を動きまわる。試験の状況に繰り返しさらされると
き、マウスは黒い部屋への通路を見付け、そして黒い部
屋で試験時間の大部分を費すことを速かに「学ぶ」。そ
してこの黒い部屋で殆んどの探索的行動が示される。数
日間にわたって試験装置に対する慣れが見られる。

方法 研究は始めの体重が２５〜３０９の雄のアルピノ（ＢＫ
Ｗ）マウスを用いた。彼等のホームルームにおいて、マ
ウスは１０１２Ｕの群で収容され、食物や水への自由な
接近が許・されに、マウスは８．００ａＩＩ＋に消灯、
そして８．ＯＯｐｍに点灯の１２時間の明と１２時間の
暗のサイクルに管理された。

試験装置は頂部−開放の箱（４５Ｘ　２７　Ｘ　２７ｃ
ｍ）かり成り、５分の２は黒に塗装されそして暗い赤色
光（１ｘ６０Ｗ）のもとに照明され、箱の残りの部分と
仕切られている。この部分は箱の上１７ｃｍに置かれた
１００Ｗの光源により明るく照明されている。これらの
２領域の出入りは仕切りの中央の床高さに設けられた７
、５Ｘ　７．５ｃｔａの開口部によって可能となる（こ
の仕切りはまた試験箱の２部屋間の光の拡散を防ぐのに
役立つ）。床領域は９ｃｍ平方に線引きされた。

慣れ試験は毎日マウスを試験箱の白色区域の中央に置い
て行なわれた。（マウスは暗い容器内の暗い本拠地環境
から赤色の弱い明るさに保たれた実験室に連れて来られ
る、そして通常間るい１色状態を嫌う）。試験は８．３
０ａｍと１２．３０ｐｍの間に行なわれた。試験時間は
１日あたり５分であった。遠隔ビデオ記録により挙動が
調査され、そしてつぎの計測が行なわれた。

１、白色域から黒区域に動くための潜在期間（秒）。

２．５分の試験の間の白と黒の区域における探査的後立
ちの数。

３．５分の試験の間の白と黒の区域における線横断（探
査的移動）の数。

４．５分の試験の間の箱の黒区域において費やされた時
間の％。

５．５分の試験の間の試験箱の黒と白の区域間の移行の
数（このパラメーターは現在の研究においてはどの状況
においても不変であるから移行のデータはこれ以上与え
たり説明しない）。

一般的に、動物は試験装置に慣れるにつれて、箱の黒区
域へ早く動くようになる。そしてこの黒区域で殆んどの
探索的行動が示されそして探索のための後立ちおよび線
横断の数として計測される。

慣れは、試験前３０分に、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌ
ａｍｉｎｓ）を用いる単一の誘発（ｃｈａｌ　ｌｅｎｇ
ｅ）によって混乱させられる。投与量（０，２５ｍｇ／
ｋｇ）はない最小有効量となるよう慎重に運ばれる。そ
してこれは同じ投与量のメチルスコポラミンの効果を調
べることによってチエツクされる。

試験に使われる化合物の投与量は不安緩解作用をまった
く生じないように注意深く選ばれる。

（不安緩解作用は試験箱の白の領域に対する軽減された
嫌悪感によって示されるがこれは慣れの計測を妨げる）
。ラセミの４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド塩酸塩（すなわち例１４の旦（＋）対掌
体のラセミ体）は１００ｒａｙ／ｋｇｉ、ｐ、ｂ、ｄ、
の投与量において慣れ試験の成果を向上させ、そしてス
コポラミンに起因する阻害に拮抗する。例１４の化合物
そのものである、Ｒ（＋）−４−アミノ−Ｎ−（１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩はＩｏｎ９／ｋ
ｇｉ、ｐ、ｂ、ｄ、の投与量で用いられた（５０ｎｇ／
ｋｇｉ、ｐ、ｂ、ｄ、の投与量は不安緩解作用を示した
）。そして比較例１の化合物（対応するΣ対掌体）は５
０ｎｇ／ｋｇ＝ｉ′、ｐ、ｂ、ｄ、で用いらレタ（低位
乃至中位の投与量において不安緩解剤として不活性であ
る）。

すべての薬は通常の塩水注射剤として造られ、ｌ　ｍｆ
ｆ／１００ｇ体重の容積で投与された。投与量が基本（
ｂａｓｅ）として計算された。

結　　果 結果を添付図を参照しながら説明する：第１図は、マウ
スが黒い部屋から白い部屋に移るための潜伏期間（秒で
測定される）の減少における被験化合物の効果を示す；
この学習反応は６日目に０．２５ｒｒｒｇ／ｋｇ　　ｉ
、ｐのスコポラミンを投与することによって阻害される
。

第２図は箱の黒い区域内で費やされる時間の増加におけ
る被験化合物の効果を示す； 第３図は、マウスの学習に関する被験化合物の効果を示
し、学習の結果、マウスは白色のいやな環境を避け、黒
の中で殆んど行動していることを示す。そしてこの図で
は、白（斜線コラム）において後立ちの行動が減少し、
対応して、黒（斑点コラム）において後立ぢの行動が増
加していることを示す；そして第４図は同じくマウスの
学習に関する被験化合物の効果を示し、学習の結果、マ
ウスは白のいやな環境を避けそして黒の中で殆んどの行
動を示すがこの図では白（斜線コラム）において探索釣
線横断が減少し、対応して、黒（斑点コラム）において
探索釣線横断が増加していることを示す。

黒：白の試験箱環境に慣れることを許されているマウス
は３−４日以内に、明るい白の環境から仕切りを通り抜
けると嫌悪感のより軽微な黒の環境が入手できることを
学ぶ。白から黒の環境へ動くための潜在期間は５日間に
わたり段々に減少する。そして多くの動物の場合、初め
の潜在期間が１１−１３秒であったものが１−３秒に減
少する（第１図参照）。ｌ乃至４図において、示されて
いる記号はつぎの意味を持つ： ＊　学習の促通 ＋　学習の阻害 ×　スコポラミン阻害 Ｏスコポラミン叩、害に対する拮抗 モしてつぎの統計的データが適用される：（第１図）ｎ
＝６−７ ＳＥＭ、＜　１２．３％ Ｐ＜０．０５−Ｐ＜０．００１　Ｃデュネーの（Ｄｕｎ
ｎｅｔｔ’　ｓ）　を検定〕 （第２図）ｎ＝６−７ ＳＥＭ、＜　１３．０％ Ｐ＜０．０５−　Ｐ＜０．０Ｏ１（デュネーのｔ検定）
（第３図）ｎ＝６−７ ＳＥＭ、＜　１２．１％ Ｐ＜０．０５−　Ｐ＜０．００１（デュネーのｔ検定）
（第４図）ｎ＝６−７ ＳＥＭ、＜　１２．６％ Ｐ＜０．０５−　Ｐ＜０．００１（デュネーのｔ検定）
動物はこのように、箱の白い部屋で費やす時間が徐々に
短かくなり、そして黒くてうす暗い領域でより長い時間
を費やす。そしてこれは黒い部屋で費やされる時間の％
の測定においてのみならず、黒における探索゛的行動（
後立ちの行動、かごの床に付けられた線の横断よして測
定される探索的行動）の増加、および白における探索的
行動の減少として反映される（第３図及び第４図）。

慣れ習得の速さは例１４の化合物（Ｒ異性体）によって
増進される。自から黒の部屋へ動くだめの潜伏期間は２
−４日目の間に対照の値より大幅に減少した（対照の動
物において５日目における慣れの最大が計測されるがそ
れ以上の改善が計測されない）（第１図）。そしてそれ
に対応して、黒において費やされる時間は対応の値より
大幅に増しく第２図のとおり、２日目において顕著であ
る）かつ白における活動の減少（後立ちおよび線横断）
ならびにそれに対応する黒におけるこれらの行動の増加
（第３および４図のとおり２−４日目において顕著であ
る）が見られた。

例１４の化合物の効力とは対照的に比較例１の化合物（
対応するΣ一対掌体）は慣れ試験において、試験のいず
れの日においても成果を改善しない。

事実、反対に、慣れ習得における阻害が３−５日目（第
１図の潜伏期間の測定に関し）および４−５日目（第３
および４）図の後立ちおよび線横断の測定に関し）にお
いて顕著であった。

スコポラミンによる単一誘発は慣れの成果を阻害するこ
とが明らかとなった。そしてそれは遅延する潜伏期間（
第１図）、黒における時間の減少（第２図）、および白
における探索的行動の増加（第３および４図）として示
されている（すなわち、動物はもはや、いやな環境を避
けるための行動的能力を実行できないようである）。ス
コポラミンによるこの阻害は、例１４の化合物の連続投
与を受けた動物において完全に防止されたが、比較例１
の化合物の投与によっては改善されなかった（第１−４
図）。

したがって、この例によればＲ異性体の例１４の化合物
によって、慣れ試験における成果の改善およびスコポラ
ミン阻害に対する拮抗が達成されることが明らかである
。これに反し、Ｓ異性体の比較例１の化合物は、慣れ試
験における成果を改善できなかった。そしてスコポラミ
ンによる阻″害に拮抗できなかった。事実、慣れ試験に
おけるマウよって（時間と度合によって異なるが）阻害
された。

製薬方法および組成物 一般的に述べると、本発明の方法による学習力むよび／
または記憶力を増強は、式１１好ましくは式ＩｃのＲ（
＋）−Ｎ−（１−アゾビシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミド、また
はそれらの非−毒性有機または無機酸付加塩を業界で公
知の多種類の製薬形態において好ましくは以下に述べる
ような非−毒性の製薬担持体と共に、人を含む、温血動
物に対し記憶力および／または学習力を増強する量で内
部的（ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙ）に投与することにより達
成できる。

活性剤は経口、皮下、静脈内、筋肉内または腸管外によ
って投与される。そして必要なときへは満足な反応が得
られるまで投与が繰り返される。毎日の投与量は活性薬
物の約０．２ｍｃｇ乃至約１０１１９であって、約１　
ｍｃｇ乃至１．０ｍｓが有利である。

組成物は単位投与量あたり０．２ｍｃｇ乃至１０ｍｇの
活性薬物を含有できる。好ましくは、組成物が単位投与
量あたり約１　ｍｃｇ乃至１０ｍｇの薬物を含有する、
そして約１　ｍｃｇ乃至約１．ｏｍｇが有利である。し
たがって、化合物は経口、腸管外、皮下、筋肉内、腹膜
内ま、たは静脈内投与に適した治療掌上の組成物の中に
存在できる。したがって、例えば経口投与はエリキシル
、カプセル、錠剤または被覆錠剤であって製薬業界にお
いて従来用いられている担持体を含有するものの形態を
とることができる。製錠およびカプセル化用賦形薬を含
む固体担持体の代表例はラクトース、スクロース、馬鈴
藷およびトウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、
ペクチンまたはアカシア（ａｃａｃｉａ）　、ステアリ
ン酸および珪酸、ステアリン酸マグネシウム、白土およ
びポリビニルピロリドンなどである。

腸管外の投与の場合、担持体または賦形薬は無菌の、腸
管外で許容される液体：例えばアンプル内に入れられた
水または落花生油で構成されてよい。

好ましくはｌｏｍｃｇ／ｍ１２またはそれ未満を含有す
るように処方される。式■の活性成分が有効量台まれる
ことのみが必要である。

上述のすべてにおいて、適切な有効投与量が、採用され
る投与形態に整合しているということがもっばら必要で
ある。正確な個々の投与量は、毎日の投与量と同様、医
師または獣医の指示のもとに標準の医療原理に基いて決
定されるのは勿論である。

明細書においてこれまで、本発明の原理、好ましい具体
例および操作の方法を説明してきた。しかしこ〜で保護
されようと意図されている発明は開示された特定の形に
限定されると考えてはならない。何故ならこれらは限定
するものでなく説明のためのものと見做されるべきであ
るからである。

本技術の精通者は変形および変更を行なうことができる
であろうが、それは本発明の精神から離れるものではな
い。それで本発明は付属の特許請求の範囲の領域によっ
てのみ制限されるべきであることは明白である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明による学習・記憶効果を潜伏期間で示
したグラフである。 第２図は、本発明による学習・記憶効果を黒領域に存在
している時間の率で示したグラフである。 第３図は、本発明による学習・記憶効果を後立回数で示
したグラフである。 第４図は、本発明による学習・記憶効果を横断回数で示
したグラフである。 特許出願代理人

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）学習力または記憶力を増強する方法であって、こ
   の方法は一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物またはそれらのＮ−オキシドおよび／または薬
   品的に許容し得る塩を対象体に投与することを含み、 式において； Ｘは酸素または硫黄を表わし； Ｒ＾１およびＲ＾３のおのおのは独立に水素またはＣ＿
   １−Ｃ＿４のアルキル基を表わし； Ａｒは、フェニル環であって１、２または３つのＣ＿１
   −Ｃ＿４のアルコキシ基および／または１または２つの
   ハロゲン原子によって任意に置換されたもの； つぎの一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のフェニル環であって、 式中Ｒ＾２はハロゲン、４，５−ベンゾ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ８のアルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキルカルボニル
   またはＡｍを表わし、Ａｍはアミノ、メチルアミノ、ま
   たはジメチルアミノを表わし、 Ｒ＾４はＣ＿１−Ｃ＿８のアルキルを表わし、ｎは１ま
   たは２であるもの；または 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のピリミジニル部分であって、 式中Ｒ＾５はＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルであるものを表
   わす方法。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾３のおのおのが独立に水素、メ
   チルまたはエチルを表わす請求項１に記載の方法。
3. （３）Ａｒが４−Ａｍ−５−クロロ−２−メトキシフェ
   ニルを表わす請求項１または請求項２記載の方法。
4. （４）一般式（１）の化合物が、Ｒ−（＋）−４−アミ
   ノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３
   −イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドであ
   る請求項３に記載の方法。