PT91347A - Metodo de tratamento ou prevencao de esquizofrenia e/ou psicose - Google Patents

Description

0 presente invento dis respeito ao uso de certos isómeros ópticos de N-C3-quirmclidinilJbenzamidas e tiobenzasfi-QáS;i nomeadamsnte 8~M-í3~quinuclidinil>-hensamidas e tiobenzami-das, por outro lado conhecidas como 8--M-< l-&sahicicIoC2,2*23act--3-.il)-bsnzamidas ε tiobenzamidas, as quais foi observado apresentarem propriedades antiesquisofrénicas b/du antipsicóticas em animais de sangue quente.

Análogos quinuclidina de sulpiridso foram preparados s estudados por nikhlina, E„ E, et al como assinalado em Kbim-Far-matsevt, Zh iô, Mo, 11, 56-6Φ (1976)? C.A. 85s 155489r eneaiplificado pelo compostos S-aminosulfonil-N-í Í-azabiciclaL2«2a2r!Qct-3" -11 )-2-mstoKÍbsnzasiida= Este composto e outros na série foram assinalados pelos autores nlo terem actividade antieméiica, Os compostos acima designados foram assinalados na Patente USSR 8U-A-414261 como tendo actividade neurolepiiea.

As sinteses de 4-amino-M~Cl-ãzabicicloC2,2,23oct-3-il)— benzamida e N-( l-asabicicloC2,2,23oc:t-3-il )benzasida foram assinaladas por Hikhlina, E. E» et al como assinalado em Khim---•Farmatsevte Zh 7, 20-24 (1974)5 C,A, 79, 146458a e a última em

Khliri,s.......Ssfcarosikl, Soedin,, Akad- Mauk, Latv. SSR 243-9 (1966)? C. A, 65 s 222®b, Estes compostos foi. assinalado exibirem aciivida-des hipotensivasj narcóticas s de estimulação gangliónica e bloqeadoras, A sintsse de 4~amino“N-Cl-azabicicloE2,2=2joct-3-il)"3--cloro-5-trifluorometilbenzamida foi assinalada em DE-A-254896S? C» A„ 87, 68001c e na equivalente relacionada US-A-4©93734 a partir de cloreto de ácido 4—amino—3—cloro—5—trif luoromet.il benzóico e S-aminoquinuc1idina„ 0 composto está numa classe entre bensamidas de pirrolidinilo e de piperidinilo o qual é sabida ser útil como anxiolitico5 anticanvulsivo5 aniisínêtico s antiulceri™ genico» É amplamente reconhecido que as bsnzamidas substituídas s'Io uma classe de drogas conhecidas coso sendo eficazes em psiquiatria e gastroenierologia CSulpirideos e outras Benzsmidasii International Workshop on Sulpirids and other benzamides5 Florcan--ce? Feb» 17-18 (1978) , Ravsn Press!- No entanto,; as S-N~C1—azsbi-cicloC2:,2 = 2joct~3"il )”benzamidas usadas neste invento foi agora observado terem pri3prisdades antiesquizofrénicas marcadas» ΕΡ·“Α·-@Θ99789 e FR-A-2529548 divulgam misturas racémicas de N-C i-azabicicloi2,s2„2joet-3~il Ihenzamidas e seu uso como aceleradores de motilidade gastrointestinal. ϋΒ~Α~4593Θ34 e ΕΡ-Α-Φ15Β532 divulgam o tratamento de smssis causada pela admnistraçlo da drogas anticancra cie platina (tal como cisplatina) pelo uso de misturas racémicas de 2-sIcokx--N~<1—azabicicloC232n23oct-3-ii)bsnzamidas ou tiobenzamidas- EP-A-0201i65 descreve uma ampla classe de compostoss cobrindo certas misturas racémicas de N---( l-azabiciclpC2-2„2Jact--3-il) bsnzamidas e assinala que elas slo úteis no tratamento de aisssis, ansiedade s/ou síndroma irritável do intestino <IBS5„ EP-h-0í?@?2@ divulqa a melhoria da memória ou o tratamento de deficiência da memória pela admnistraçSo de certas misturas racémicas de arilamido- e ariltioamida-azabicicloalcanos incluindo misturas racémicas de M-<Í-azabicicloL23232joct-3-il) benzamidas» GB-A-2l9.5è33 divulga uma classe de casipostos5 incluindo i~azabicicioL2-2=2loct-3-il) bsnzamidas para o tratamento de desordens psiquiátricas relacionadas com ã tsnslo nervosa, para aumentar a vigilancis» para o tratamento de rinites ou desordens induzidas por seroionina, para aumentarem a biodisponibí1 idade de outros agentes activos s para admnistração nasal» EP-Ã~@28@é@3 (publicada em 31 de Agosto de 1988) divulga que 8-snantiómsros dos compostos divulgados na EP-A·-·· -•@099709 aumentam a motilidade de certas áreas do aparelho gastrointestinal e inibem a emasis, em particular a induzida por cisplatina» ΕΡ·~Α-@311724 ( publicada em 19 de Abril de 1989 ) divulga que R-snantiómsros de N-C l-asabiciclGC2 = 2„23Gct“3--il) bensamídas tem actividade amíiol ática*

Foi agora inesperadamente descoberto que os R~-snantio-meros de várias M—í l~acabicicloL2 = 2 = 23oct--3-il > bsnzamidas apresentam actividade antiesquicofrénica s/ou antipsicótica em animais de sangue quente»

De acordo com o presente invento, fornece-se o uso de um composto de fórmula geral I

R

X N— C-—Ar

N R3 (I) caractericado pelo facto de s X representar oxigénio ou enxofres | cada um de R~ s R'"‘ representa indspendsntemente hidrogénio ou usí grupo C1~C_ alquilos Ar rsprssenia s um anel fenilo opcionalmente substituído por um;: dois ou trss grupos CL-C^ alcoxi s/qu por um ou. dais átomos halogénsof um anel fenilo de fórmula geral

em que R"" representa haloqêneo* 4,0-00020,

.1 K"J alcoxis C1-C4 alquilcarbonilo ou Am;; em que Am representa amino5 mstilamino ou dimstilaminos 4 k " representa U„ —b._ alquilo, i. Cl n é i qu 2 5 ou uma metade oirimidinilo de fórmula geral

em que H~ é alquilop ou um Μ~άκido e/ou seu sal farmaceuticamsnte aceitável. na preparação de um agente antiesquisofrénico e/ou antipsicótico = i

0 composto estará geralmente substancialmente livra do Rp-snantiomsro»

Ds compostos preferidos úteis no invento incluem os que tem um ou mais das aspectos sequiniess 1 r? cada um de R" s R“ representa xndapendsntemente hidrogénio,, meti lo ou etilo

Ar representa 4"Affl-5~clQra-2-íHsfcaKÍfsnilo»

Um composto particularmente preferido útil no invento é 3- (·*) -4-am ino-M- i1 -a z ab ic ic 1 o 12 » 2 .·, 2 3 oc t -3- i 1) -5—c 1 o ro-2-sne t α κ i foe-nsamida quer como base livre ou como um sal ( por exemplo fumara-ta ou cloreto )„

Na definição posterior de simbolos aqui nestas fórmulas s onde eles aparecera ao longo desta especificação e reivindica-çds£s os termos tem o significado seguinte» 0 termo alquilo” como aqui usado inclui radicais ds cadeia linear e ramificada até oito átomos tís carbono inclusive e é sHsmplifiçado por tais grupos como os radicais mstilo5 stilOj propilo» isopropilo» butila» amilo» be;iila5 hsptilo e octilo e análogos» 0 termo lsC„-w, alcoKilo” tem a fórmula -D-C, ã fc? j. -Ca alquilo» Os termos !!C^-C^ alquilo” e ”C alcoKilo” são para serem entendidos como contendo por consequência até quatro átomos de carbono» OPs termos 5IhaloSI ou “halogéneo" quando aqui referidos incluem fluor» cloro5 bromo e iodo a menos qus afirmado ds outra modo» Preferem-se o cloro e o bromo» “Sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem os sais ácidos de adiçSo5 hidratass alcoalatos s sais dos compostos¥ sais esses que são fisiologicamente compatíveis em animais de sangue quente» Os sais ácidos tís adição podem ssr formados quer por ácidos fortes ou fracos» Representativos de ácidos fortes são os ácidos cloridricos sulfurico s fosfórico» Representativos de ácidos fracos são fumáricos malsi-co5 succ.inicQ5 oxálicQj cítrico, tartârico? cicloheKamico s aná l omm»

Grupos arnino protegidos usados na sintese slo radicais acstilami.no ou faensoilamino s análogos sobre a metade bensamida a seguir mencionada nos métodos sintéticos»

Os compostos opfcicamente activos (cujo termo inclui sais onds o conteKto assim o admite) úteis- no invento falando amplamente podem ser preparados quer por separação dos racematos ou outras misturas com o correspondente R-snantiomero ou por síntese assimétrica, como em ΕΡ-Α-874Θ2321,1„

Um processo para a preparação de um composto de fórmula geral 1 compreende portanto ou ii) separação de um composto de fórmula geral I de uma mistura com α seu R—enantiomero correspondente? ou (2.1.1) acoplamento de uma 3-aminoquinuc1idina de configuração absoluta S de fórmula geral (II)

em que R'“' ê como definido para a fórmula geral (I) com um ácido ds fórmula geral < 111.) s 0 i! HO-C-Ar (IIΪ)

SsTi qus Ar é como definido para a fórmula geral <I) ? ou. (2=1=2) rescção de ums. S~3~sminoquinucIídina de fórmula geral (115 com um derivado ácido ds fórmula geral (Illa) sm que Ar é como definido para a fórmula geral (I) s L é um grupo de libsrtaçSop s (2=1=3) opcionalmente após a etapa 2=1=1 ou 2=1=2 conversão de um composto de fórmula qeral íl? assim formada na qual X representa um átomo de oxigénio num composto de fórmula geral (15 no qual X representa um átomo de enxofres ou (2=2) quando X representa um átomo de enxofre reacçao de um S-3-aminoquinuclidina de fórmula geral (11) com um aldsido ArCHO em que Ar é como definido para a'fórmula geral (Ϊ) e enxofres ou (2=3) para um composto amino-substituido de fórmula geral Cl) rsdusindo um composto correspondente nitro-substituido= (2=4) opcionalmente após qualquer das etapas 15 2=i=l? 2=i=2, 2=1=3? 2=2 s 2=3 convertendo um composto de fórmula geral

(í) assim farinada noutra composto ds fórmula gorai (1) ou um sou N-óxido e/ou sal«

Os N-óxidos podem ssr preparados por tratamento cais um psrácido tal cama ácido m~c1oropsrbanséica ou peróxida ds hidra-génio num solvente orgânico tal como cloreto de meti leno ã temperatura ambiente» Os sais podem ser preparados como acima descrito» 0 processo Cl) pode ser conseguido por exemplo por rscristaiizaçSo de um sal formado com um ácido opticamente aciivo C por exemplo um enantiomero fle ácido tartáriccí» A titulo de ilustração., podemos seguir α protocolo seguinte para a decomposição ds N-C3-quinuclitíinil)-3-clorobenzafflida <N-Ci-azabicicloE2=2*23-oct-3-il )--3“-clorobsnzamida)»

Ao racemato na forma base juntamos uma solução de ácido L tarfcérico dextroratatório era metanol» A mistura obtida é levada a refluxo, filtrada quando quente e deixada a arrefecer» 0 precipitado é filtrado a rsdíssolvido em metanol em ebulição, Após arrefecimento e filtração, o precipitado é dissolvido de novo em metanol em ebulição. Após arrsfecimsnto e filtraçãos a composto obtido é dissolvido em águas a solução aquosa resultante é basificada por meio de carbonato de sódio, extraída com clorofórmios seca sobre sulfato de sódio e filtrada» 0 filtrado é evaporado, u produto obtido é dissolvido em acetona a juntamos etanol clorídrico (cerca de 6N)? o precipitado obtido è filtrado s recristaliçado em etanol, Assim.. obtemos o isómera dextro-rota-tório» 0 licor mãe das primeiras trss recristalizaçSss em metanol.; junta-se e evapora—se= 0 resídua έ- processado em água, s a mistura resultante é basificada por meio de carbonato de sódio

s a seguir extraída com clorofórmio. 0 extracio ê esc o sabre sulfato ds sódio ou de magnésio e filtrado» D filtrado ê evaporada» Ao produto juntamos uma saluçlo ds ácida D-iartárieo laevoo-tatório em metanol» ft mistura ê levada a refluKo, filtrada quando quente e o filtrada é arrefecido» 0 precipitado obtido é a seguir filtrado» Este precipitado é dissolvido em metanol em ebulição e a solução é filtrada quando quente» Após α filtrado ter sida arrefecido* o precipitado obtido ê filtrado» Obtemos um precipitada a qual é dissolvido em água» A solução é basificada por meio ds carbonato de sódio s a sequir extraída com clorofórmio e o extracto é seca sobre sulfato de sódio ou da magnésio» A seguir é filtrado e o filtrado é a seguir evaporado deixando um resíduo o qual ê dissolvido em acetona e stanol clorídrico i cerca de òH), 0 precipitado obtido é filtrado e recristslizado em etanol» Deste modo» obtemos α isómera laevarotatório»

Preparação de Benzamirfas

Os racematos de compostos ds Fórmula í s os correspondentes isómsros R- ou S— são preparáveis por reacção de um derivada de ácida fasnzóico activado apropriada com 3-aminaqui.nu-elidina para formar a hsnzamida correspondente sob uma variedade tis condiçSes» Dois métodos gerais* A © B* sao ilustradas nas equações seguintes; Método A., usando um Cl greta Acido

fa> Solventes apropriados sSo solventes orgânicos ou uma mistura de solventes orgssiicos e água? exemplos de solventes orgânicos incluem clorofórmio e éter distilieo. Método "A como ilustrado pelos Exemplos 5, é5 7 e 9== OÉtado.......Eu... usando um agente as acoplamento

1) £ 2)

ArCOOH + agente de acopla- (b) mento (a) e,g,;: tstrahitírofurano (b) ο,α,5 diciclohexilcarbodiimida ou 151' -carboni Idiímídacol 0 Método B é ilustrado nos Exemplos 1, 3 e 8 e 14,

Os compostos em que é amina primária podem também ser preparados a partir de um composto preparado pelos Métodos A ou B5 em que R.-, ê nitro por reduçáo catalítica do composta nitro.

Ai terna ti vamen te ? os compostos -sm que R.~s é ssíino podem ssr preparadas por processos do Método A utilizando urn banzai 1 halogsnsto de partida em que o grupo amino foi proteqido? ou eles podem ser preparados a partir de compostos preparadas na Método h ou B em que é nitro e redução do radical nitro num radical amino»

De preferencia,, ds compostos sm que é ainino ou mstilamino são preparados pelo Método B= A base livre de qualquer composto de Fórmula Ί. a partir da seu sal ácido ds adição poda ser regenerada por processos usuais de partição entre a base aquosa diluída e um solvente apropriado» separando a camada solvente5 secando s evaporando.

Preparação de Tiobenzamidas A preparação dos compostos tiobenzamido ds Fórmula 1' pode ssr sfectuacla por mistura e reacção de um composto benzam ido da Fórmula I com uma mistura de oentasulfursio fosforosa (P_S_) e

Z D sulfureto ds potássio <K0S> ou por mistura e reacçãa de 3-amino-quinuclidina com um benzaldeida apropriadamsnte substituído s ens-íofre» As sequências da reacção são ilustradas pelo seguintes

Nestes métodos, os compostos em que R„. é nitro podem .-Λ. ser reducidos por compostos em que R0 é amincs.

Um grupo de con^postos englobados pela Fórmula 1 teiií a fárraulas

sm que Am é amino Ci=e=? ou meti lamino. Como será reconhecido da descrição anterior, estes compostos (Ic) sSo preferivelmente preparados pelo liétodo Et

Na etapa 2=1=1 do processo a ligação pode ser efectuada por meio de uma carbodiimida tal coroo dicicloheKilcarbodiimida ou 1,1'-carbonildiiroidasol=

Na etapa 2=1=2 do processo o grupo da libertação L poda ser um átomo hsloqéneo (tal como cloro) em cujo caso o composto de fórmula geral illla) ssrá um halogsno ácido=

Na etapa 2,1,,3 do processo a convsrslo ds um composto de fórmula geral Cl) onde X é um átomo d© oxigénio num composto de fórmula geral <I> onde X á um átomo de enxofre pode ser efectuada por mistura e rsacçlo com uma mistura de pentasuifureto fosforoso e suifureto de potássio.

Uma S~3-aminoquinuclidina de fórmula geral <II> pode ser preparada por um número ds vias diferentes como se seque,, Embora a descrição seguinte seja dada primarlamente com referencia ao caso quando R’~‘ é hidrogénio Cisto é5 quando a metade 3-afflinaquinuciidina ê por outro lado nla substituída), deva •χ

entender-se que & igualmente aplicável a casas ande R" é um radical alquilo. Os compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados pela redução da oxxma da correspondente 3-quinuclidi-norsa por tratamento com hidrogénio e niquel Raney, As oximas por sua ¥s? são preparáveis por tratamento das correspondentes 3-quinuclidinonas com cloreto de hidroxilamina na presença de uma base,, As 2~alquiI-3-quinucliclinonas podem ser preparadas por redução com paládio—sobre—carvão| a sua produção é descrita em J, Hat,____Chem. 3 109 <194ÓK

Primeiro, um composto de fórmula geral CU) pode ser obtido por hidrólise de uma ben^amida opcionalmente substituída ta.l como uma S—N— C3~quinuclidinil )-3—clorofaensamida tíe fórmula geral UVU

(II) (IV) A hidrólise pode ser efectuada com ácido diluida3 tal como ácido clorídrico diluido5 em cujo caso obtemos o sal diclo-reto da composta CII).

As S~N-(3-quínuc1idini1>-3-clorobenzamidas de fórmula geral (IV) podem ser separadas a partir de uma mistura racémica por cristalização dos sais diastereoisoméricos obtidos pela acçãc; tíe ácido L-tartárica» 0 tratamento da sal apropriadamanis separa™ tío com base origina a B-M-í3-quinuclidinil>-3-clorobenzamida livrs=

Uma mistura racémica ds R- s S-N-<3-quinuclidinil>-3-~clorobenzamidas pode ser obtida por condensação ds uma 3-~ami.no-quiniAc: 1 idina racémica coc?* um derivado rsactivo de ácido 3—cloro-bem zóico ou com o próprio ácdo 3-clorobenzóica e um agente de acoplamento tal como uma carbodiimida= As 3-aminoquinuc1idinas racémicas podem ser obtidas pela acção de hidroxilamina ou cloreto seguido por base (tal como etóxido de sódio) sobre 3-quinuclidinanas e redução da oxisna correspondente com Hidrogénio s níquel Raney5 como exemplo„ Se necessário as 3-quinuclidinonas podem ser preparadas por oxidação de 3—quinueiidinaiss cuja preparação é descrita in J = ftui, Chem,, Soe= 743 2215 (1952) =

Secundarianientas um composto de fórmula geral (II) pode ser produzido por desbsnzilação de R-N-(alfa-mstilbenzi1)-S-3~ami-noquinuclidina por Hidroqenólise nuas meio ácido na presença de um catalisador tal como paládio sobre csrvSo»

. 2HC1 Γ'Τ\ν·ΝΗιΑϊ1 2 R-N-Caifa-mstilbansil )’~S-~3-aminoquínucIidina pode ser obtida por rsduçlo de R-N-(al f a-cnsti 1 benzi 1)-S-afliinoquirtuc 1 idina por hidro-genólise na presença do um catalisador tal como è>;ido de platina ou por·um horohirireto tal como borohidreto de potássio»

Por sua vss5 R-N-í alfa-metilbensil >-3~aminoquirsuclidina pode ser obtida por tratamento de 3-quinuc1itíinona com R-alfa-metilbsnsil— amina=

.0 R·

Um composto de fórmula geral X pode portanto sor usadc^ na medicina farmacêutica e/ou veterinária» no tramanto ou profilaxia da ssquizofrenia e/αι: psicose*

Os compostos de fórmula geral I serio frequentemsnts usados numa composiçlcs farmacêutica e/ou veterinária compreendendo (a) um composto de fórmula geral I e Cb> um seu suporte apropriado* h actívidade antissqaizofrénica foi determinada pelo método tís Gostai 1 et al detalhes do qual devem ser encontrados nos exemplos farmacológicos mais tarde nesta especificação» Em resumo^ o método envolve a verificação se o composto sob teste antagonisa a resposta do rato a anfetamina intracerebralments injsctada» é portanto um objectivo principal fornecer um método para o tratamento de esquisofrenia e/ou psicose,, pela admnistra·-çao da uí?va dose sfectiva de certas SHM-C Í~asabiciclQL2»2»23oct-3·™ ~i1)bensamidas e tiobenzamidas*

Ainda outro objectivo ê fornecer meios para o tratamento de esquisofrsnia s/ou psicose» U invento será agora ilustrado pelos exemplos seguintes não limitativos» EXEHPLQ 1 S.( -) -4-Am in o-N- U-azabic icloC 2»2.2 3 oc t-3_- i 1)-5-çl srp-2-ine tox IMn-zamida, fumarato tis 13. <S< - > -4-fttii ino-5-c 1 oro-„2-me to>; i~N~J_.gu irmc 1 id in-S-i 1).benzam ida.. fumarato.......1111?

Num sistema fechado equipado com um borhulhador as óleo. juntamos 3® ml de tstrahidrofurans a uma mistura de 4—amino-· -•-S-claro.....2-metoMibensóicD? 25®2 g? ΪΦ9Φ1Φ mole) s 15 í ''-carbonil- diimidazol„ i362 g (®s©i© mole) com agitação» Quando acabou a libertação de dióxido ds carbono» o azoto borbulhou através da mistura reagente durante í hr» Juntamos gota a gota uma solução de S-asuinoquinuclidinag 1?26 g? (Φ*Φ1Φ mole) sm 1Φ ml de tetrahi-drofurano5 à mistura reagente agitada e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 3 hrs» A análise TLC (3% de solução de hidróxido de amónio cone» sm metanol) íoostrou alguma formação tíe produto» A mistura foi aquecida â temperatura de refluxo durante 18 horas e a seguir concentrada num óleo» A análise TLC mostrou a presença do produto5 imidazol5 e 3-aminaquinuc1idϊna» 0 óleo foi dissolvido em cloreto de metilerio (75 ml) e lavado duas vezes com porções de 5© ml de solução aquosa de bicarbonato as sódio» A camada de cloreto de metileno foi seca sobre sulfata de magnésio anidro e concentrada para obtermos 2?0 g (677) de um sólida viirso amorfo5 a base livre do composto em titula»

Noutra reacclo numa escala de Φ9Φ2Φ mole* obtivemos 5» 1.8 g (8338%> do produto come? base livre»

Juntamos os produtos, dissolvemos em metanol (2© ml) s a solução á tratada som uma solução de ácido fumárico <2g73 g> em metanol (5© ml). Juntamos éter absoluto para precipitar o sal o qual foi recolhido por filtração s recristalizado a partir de metanol-água Í2©©s2©> com éter isopropilico adicionado no momento da turvação incipiente, 0 sal recristalisado C5g38 g> fundiu a ^2^-22^

Análise 5 Calculada para C,oH^Nt0£C1 Cs53,39k H?o;=68s M,9;í89 Observada ?: C553,35s 1-1,= 5,72 = N39595 A partir do racsmato, separamos o isóísero RC-H e o isómero SC-), §lr.i:-±::fiilÍ,0Q-:7jr:< 1) mitibsn···- zamida, cloreto,, hidrato ΐ 1 s 1 s t), ÍSi~)r:4rã(Bing.).-5--.ç: lQro-2-ffletoK i-N- (quinuc 1 idin-3-i 1 Mngamida,, clgreto,. hidrato.....C1 sUl)) A uma soluçSo de álcool isopropilico da base livre do composto em titulo tal como o que foi obtido pelo processo do Exemplo 1 juntamos uma quantidade equimolar de ácido clorídrico <conc=> s 37 L 0 sal em bruto é separada por filtração s rscris..... talizado a partir de acetona-água para obtermos a composto em titulo, p = f„ 158-16© °C„ A partir do racemato,, separamos o isèmsro SC-), iiaSLQ.3 5-M- (1-ftg.abicic lpC^...2. 2Joc t-t-i 1) -5-cIorQr2-metP^.ir.4·- (meti 1 amino- ÃMugamida.,,.....fumarato 1... t S™5"Cioro—2-ffigtoKÍ—4-fiietilaming-N- (guinuc 1 id in-S-i I) bsnsamid-a * fumaça ta,.....Γ1 si 3) A uma mistura d© 1 .= i'' -csrboniltíiimidasoJ , 1,:23 q {0,00756 mole) de ácido 5-c 1 ora-2-sietoKi-4~meti 1 aminabensóico, i 563 q (Θ:=Θ075ό mole) juntamos 50 ml de tetrahidrofurano = 0 szto borbulhou na soluçSo durante 3# minutos para remover qualquer diúKido ds carbono que esteja presente* k solução juntamos 3-aminaqtÃÍnucidina, Θ,95 q <®=®0754 mola) ds uma só vss* e a mistura reagente foi agitada â temperatura ambiente durante 16 horas* A mistura reagente foi concentrada num áiso α qual mostrou ser uma mistura Isl da base livre do produto e imidasol= A mistura foi dissolvida em 20 ml de metanol a tratada cam ums solução contendo 0,47 g de ácido íumárico em 2Θ ml de metanol quente* Após arefecimenta, formou-ss 1552 g de sólido branco* A recristalicação a partir de água-metanol originou θ*84 g do produto como um sólido brancos p=f* 237-238 °C=

Análise s Calculada para Cl § Cs54sòl| H*5?96j N==9555

Observada s C?54?6lp H,55985 Ν,Ψ,δί A partir do racemato, separamos o isómero S* S-N"(l"ftgabicicloi:2l,2.z3oct-3-il?-D-cIoro~Z“{netoKÍ~4~C(BetilafflinQ- ......Llll.l <S-5-cIoro--2--metQKÍ-4-fí»gtilemlnQ-N-(quinuc I idin-5-i 1) ben^amioa,, £l2EstçLj.Íl.Íii A uma solução de álcool isopropilico da base livre da da composta sm titulo tal coma a que foi obtido pela processo da Exemplo 3 juntamos uma quantidade equimolar de ácido clorídrico ícone: J a 37 %» 0 sal -sm bruta é separado par filtração e rscris-· talisado a partir de acetona-água para obtermos o composto em titulas p = f„ 255-258 °C = A partir do racemaíos separamos o isómero B== OB3Ê10..5

SrN~( 1_-Azabiçiclo,C2.2.2loct-S-il)-2_-ffl,etpKibens_a.mida, fumaratp .< Sr.2,-ffietoK.i-N-1 gu.inuç 1 id in-5-i 1 > bena aroida rato. 11 s 1 Jsemihí - total

Num sistema fechado equipado com um borbulhador de àlea5 juntamos gota a gota durante 1Θ min = uma solução de cloreto de 2-metOKiben20ilOj 2,7é g <0500íè mole) em 50 ml de éter absoluta a uma solução agitada de 3-sminoquínuclidina? i5Si g== (0;;0Í44 mole) em 1ΦΘ ml de éter absoluto» Quando acabou a adicao» a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais Ξ hrs» 0 sai cloreto sólido foi recolhido por filtração sob axoto» 0 sal (3::83 g) foi dissolvido em solução de bicarbonato de sódio e extraído duas vexes com porções de 25 ml de cloreto de metileno= 0 sxiracto foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para obtermos 1=,25 q de óleo claro (33=,3%) = A análise TLC (3% de solução de hidróxido da amónio conc» em metanol) mostrou que s base livre era pura* Uma solução ds 1517 g da base livre em 5 ml de metanol foi tratada com uma solução ds ©5S2 g de ácido fumâri-co sm 10 ml de metanol» Juntamos éter isopropilico para obtermos aproximadamente 100 ml de solução a partir da qual precipitou o sal fumarato» 0 sal foi recolhido sob acoto s seco num forno ds vácuo a 60 *C durante a noite» As análises NriR e elementar mostraraffs que o produto era um ssmihidrato»

Análise s Calculada para C» .. Gn59,21i] H.;è = 54ii N»7,27 j. 7 é.O »·: cs»D ' ' ' ' ' ‘

Observada § C359=Í8;j Η»653Θη N;,7?25 A partir do racemato» separamos o isómsro S» EXEMPLO 6 8-N-(1-ficabicic1οι 2»2»2 jpct~5-i1)--2-dimstoxiben zamida cIereto d s 13 CS-M-<quinucHdinil"5-il )~2-4-dimetoxibenzamida____Cloreto

Ili.ll

Uma mistura de cloreto de 3-aminoquinuclitíina» ó395 g5 í0s0349 mole)» cloreto ds 2j4~dimetoxibsncoilo? 7&Θ q» <®5Φ349 moIe>3 carbonato de sódio anidro5 36s99 g» (Φ=349 mole/3 175 ml de áqua» e 175 ml de clorofórmio foi rapidamente agitada para obtermos boa homogenisaçao das duas camadas durante 2Θ horas» A camada de clorofórmio foi separada a seguirs lavada com água;i seca sobre sulfato de magnésio anidro,, e concentrada num óleo impuro» 0 óleo foi digerido duas vezes com porçSss ds 2Φ ml ds éter de petróleo para remover algumas impurezas» 0 óleo foi a seguir dissolvido em éter e filtrado para remover uma pequena quantidade de material insolúvel» 0 filtrado foi tratado com ácido clorídrico etsrso e o sal resultante recolhido para obter-mos 2?7Φ g ( 23?7 % de rendimento) de um sólido branco» 0 sal foi racristslizado a partir de eianol-éter isopropilico. A recrista-lizaçSo adicional a partir de metanol-éter stilico originou um sólido branco;, p = f„ 211---2Í2 °C„ A análise NHR foi satisfatéria„

Análise s Calculada para C.f ^H^-N^CpXI % C?5858®h Η,;7?®?η Μ„Q„57 Observada s 0.58.38¾ H .7.13¾ N.BS44 A partir do racsmatOj separamos o isérnero 8 = ilSiEko_2 t-3-i l>-2.4-dimetoxibenzamida, sul fato Cl s 13 (5-2n4-dimetoKÍ-N-íouinuclidin-3-il )benzamida sulfato Elsll»

Num sistema fechado equipado com um borbuihador as óleo., .juntamos gota a gota durante 3® min. uma solução de cloreto de 2s4--dimetoKibenzoilos 13?08 g (Θ = Θ652 mole) em 2@# ml de éter absoluto a uma soluçSo agitada de S-aminoquinucIidina. 7PB© gs \©»©ál9 mole) em 2©® ml de éter absoluto. A mistura foi agitada durante a noite,, s o sal cloreto sélido do produto foi filtrado sob azoto. 0 material foi seco num forno de vácuo a 4® °C para obtermos 18.7® gC92%)= Uma porção de 2?94 g C©5©®? mole) de sal cloreto em 2® ml de metanol foi tratada com uma solução de meióxido de sódio preparada a partir de 0,23 g C0?®10 mole) de sódio metálico s 1® ml de metanol» Após repousar durante alguns minutos.. a mistura foi filtrada e d filtrado concentrado num svaporador rotativo3 e o residuo foi digerido com 75 ml de cloreto de metilsnD,, Após filtração para remover alguns sólidos insolúveis, o filtrada foi concentrado para obtermos 2,,53 g da base livre do composto &m titulo C 97 λ ds recuperação a partir do sal cloreto). A base livre foi dissolvida em 1©® ml ds acetona s ácido sulfurico concentrado C@3483 ml) adicionado gota agota com agitação. 0 sólido que se formou foi recolhido sob azoto para obtermos 2v7h g do sal o qual recristalisou a partir ds metanol··--éter IsopropilicD e saco numa estufa, de vácuo a 6® °C durante 2 horas e a seguir durante a noite a 78 p» f,· 223-225 °C==

Análise § Calculada para aH„íjN^O-7S;: 0.,49,47¾ H„6,23p N.,7,23 Observada s 0,49,41? N,7S25 A partir do racemato, separamos o isámero Eh EXEMPLO 8 i-Azabiç^c lpC2.2.21oc t-3-i I) ,-2^4^ iiBetox £l2l-j.51i.g:::2 jb^iroetOM i-M- (quinuc 1 __fyaarato mu

Num sistema fechado equipado com um borbulhador de óleo, juntamos 1®® ml de tetrahidrofurano a uma mistura de ácido 2:.4-dimstoxiben2óieo5 3,64 g C®,,®2® mole) s 1s1' -carbonildilmida-eol3 3,24 q <®,,®20 mole), Nlc ss observou a libertação de dióxitío de carbono e após agitaçSodurante 3 hrs, TLC (acetato de etilo) e análise espectral de massa mostraram que o material de partida tinham reagido para formar N-C234-diffletoKiben2Dil Jiinidasol e imidasol» Juntamos uma solução de S-aminoquinuclidina, 2,,52 g^ (®P©2® mole) em 1® ml de tstrahidrofuranoj à mistura reagente agitada e a solução foi aquecida à temperatura ds refluxo durante i hr e a seguir deixada em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Juntamos uma solução de ácido fumârico? 2,,32 g C®==02® mole) em 5® ml de metanol, à mistura reagente. Juntamos tetrahidrofurano atâ a solução ss tornar levemente turva, A solução foi arrefecida num refrigerador„ 0 séiido que precipitou a partir da solução foi recolhido por filtração e observado ser um sal fumarato de 3—aminoquinuclidina» 0 filtrado foi concentrada até um óleo e digerido com tetraliidrofursno » 0 sólido precipitado que se formou por repouso foi filtrado e mostrou par TLC <3% de solução de hidróxido de amónio cone. em metanol) ser o produto desejado msis traços de imidazol s 3--ami-noquinuclidina» A recristalização a partir de metanol-êter isQpropilico originou 5,41 g de sólido branco cristalino C 67 % de rendimento calculado como manofumarato)« As análises NMR s elementar mostraram que o sal continha menos do que um equivalente de ácido fusàrico» 0 sal. foi dissolvido era metanol em stauliçSo (5® ml) e tratado com mais Θ.77 g (®50®66 mole) de ácido fumàrico ®ni 1® ral de metanol quente» Juntamos éter isopropilico até a soluçSò quente se tornar turva» 0 sólido obtido por arrefecimento foi recolhida» recristalizado a partir de metanol-éter isaprapi-lica s seco numa estufa de vácuo a 78 °C durante a noite» As análises NMR e elementar mostraram que o sal era 1P5 fusiarato, p» f. 192-192,5 °C»

Análise s Calculada para 0,56,89^ H s 6»®8 κ Ν56»®3

Observada t C55ès81= Hpò513h N56,®4

A partir do raceraato., separamos o isóraero EL aH^-Cl--HE5biciclDL 22 ° ^,j.g5c,t:i3;-i.l) -2iBismibenzMMi^9r^ LUlHgi^r.Brmo>i.4dM~ ......daiiaSa.....£„i s 13 A uma solução de 3,82 g (®?©Í92 mole) de dicloreto de 3-aminoquinuclidina em cerca de 25 ml de água sem anidrido carbónico juviiaraos 8 g C&502S mole) de hidróxido de bário octahi-dratado= A mistura foi aquecida durante 5 minutos s a seguir seca até um pó num svaporafor rotativo» Enquanto protegemos da conta” minaçSo com anidrido carbónico na atmosfera, o pó foi extraído sm ssquencia com bsnzsno quente e uma mistura Ιΐί de solução de bsnceno s cloreto de meti leno» 0 conjunto dos extractos foi seco sobre sulfato de magnésio s a mistura filtrada» Ao filtrado com agitação juntamos gota a gota uma solução de 3,4 g Θ171. mole) ds cloreto de 2-prDpoxibensoilo em 5ô ml de cloreto de .meti leno* R mistura foi aquecida num banho de vapor para evaporar csrcra de 75 % do clorato de metileno» Juntamos ligroina ίόβ-ΐίθ) s a mistura solidificou» 0 sólido foi recristalisado a partir de álcool etílico anidro para obtermos 3,9 g (62,® %> , p„ f, 210--211 *C =

Análise g Calculada para C17Η^5Ν20201g C?ó2s8ég H,7,75§ N,8,62 Observada s 0,62,62¾ H,7,59p M,8S54 A partir do rsjzems.to, separamos o isómera tí =

EKFHPLn 10 S;;±!.:;;. (,.,1 - A ?. a b 1 c i c IpC Ξ2,2 joc t--5-1.1) -5-ffletçxir.2-nafta lenarcarbaxami-· £Ub -2-naf ta 1 eno-N-íquinucl id ini.l ~3~i 1) carboKaiMida,, cloreto E1 s 1 3 A uma so 1 uçao de 1=69 g í0?007èB mole) de cloreto de ácido 3~ííistoKÍ~2-naftóico em Í5 ml de cloreto de mstileno foi adicionada gota a gota a uma solaçlo agitada de 0;i97 g <θ?00768 mole) da 3-aminoquinuclidina em 25 ml da clorato da mstileno num sistema fechado equipado com um borbulhador de óleo* A mistura reagente foi agitada durante a noite á temperatura ambiente., a a seguir concentrada para obtermos um sólido vítreo quase branco» Duas rseristaiizsçSes a partir ds metanol-éter isopropilioo originaram 1,,95 q (73,,4 %) do produto como um sólido quase branco o qual foi seco por vácuo à temperatura ambiente,, p = f = 248~252°C=

Análise s Calculada para C, ^H^N^O^CI s C56õ579| H56568| N = 8Θ8

Observada = Csè5?40p «,,0 = 725 N = 8?0i A partir do racemato, separamos o isómsro S= felBiPLO.....ií

SzorjjMngH^ll Ir aça.bic ic 1 o L 2 = 2 = 2 3 oc t-3- i 1) ~5~c 1 omr.2.r me to kí tig bsn - zamida, .....fumaratpCB-4--A<Bino-clpro-2-metoxi-N-(otiinuc 1 idinii-5-iI) t j^benzamida_jfiMar.ato).

Meia mole de 4-amino-N—í 1—acabiciclOL2 = 2„2jOCt-3--i 1 }-5·-cloro~2"-metOKÍbsncamida fumarato é dividida entre hidróxido ds sódio diluido e 4Φ® ml de benseno» A soluçMo de benssno é seca com sulfata ds sódio e destilada até um volume da 250 ml,, A esta juntamos uma mistura finamente moida de 9 g de pentasu1fureto fosforoso e 9 g de sulfureio de potássio» A mistura é rsfluKãda durante 4 ’nr a juntamos mais 9 g de oentasulfursto fosforoso & a refluxo continuou durante 2 hr» 0 benesse é decantado» 0 sólido é dissolvido num solvente apropriado e reagiu com ácido fsjunárico para obtermos o composto em título» Do racemato separaram-se os i séme ros 3~S = EXEMPkQ......1.2. S-4-Amino"N-(i-a?a-2-mefcilbiciclQt2»2.»2jgctr3-il)-5-clQro-5-mato-

Mitiobengamida,___fumarato llzlliS-4-A<nino-5-cloro-2-mstp:<í-ti- Í2rmeyj,guinuclidin-S-i 1 Ibenzamida..fumaratoCi j 1 3 )

Seguindo o processo geral do Exemplo 1? mas em vez de 3-aminoquinuclioíina5 usando moles ds 3—amino~2"-£?.efciIquinu- clidina;; preparamos o composto em titulo» A partir do racemaio? separamos os 3—S iséssros = i^InPLQ-13 5rJi^!Í!l^l±rilr^^z2~mtil.biciglQr2»2n.23gct.r3-il)-5-cloro-2-meto-

MitoaMij-Ç 1 greto.,........hidrato . < i s i s i >S-4-fimino-5-c lors-2-metPKi d±3Íg!gMlmáinuglldi1nr3zii.l cloreto.........hidrato <í s 1. s 1) A uma solução de álcool isopropilico da base livre do composto em titulo tal como α que foi obtido pelo processo do Exemplo 1 juntamos uma quantidade equímolar de ácido clorídrico <conc»5 a 37 %» 0 sal em bruta é separado por filtração e recris-talizado a partir de acetona-água para obtermos o composto em titulo» P partir do racemato5 separamos os 3-8 isómeros.

PREPARAÇÃO I

Sl±ir SraminogM inuç. l.i di.n a« d ic I or e to (B C 4- > ~lr agaMcjcIM2.^ 23oc tr 3rãI^^.^„di;clarstQl <a> Preparação de S C - > ~N~ < 3-qu i n ue I i d i n a > ~ 3-c 1 oro ben z am i d s 5 cloreto S(-)-W—í í-azabicicIoL2,2 = 2joct-3--il )-5—cloro-2 metoKifosnzamida s cloreto)

Juntamos N-(3-quirmc1idini1)-3-cloroben2amid® (52,5 g) em solução em metanol a uma solução de ácido L-iartàrico (2957 g> em metanol, O precipitado obtido ê recolhido por filtração e tratado duas vezes com metanol a refluKo, 0 sal assim purificado é decomposto par uma solução de soda caustica aquosa e o produto extraída com clorofórmio» Apés secagem e evaporação da fase organica a base obtida ê tratada sm acetona com uma solução etanólica de ácido clorídrico, 0 cloreto que precipitou è recolhido por filtração e rseristalizado a partir de eianol» Obtivemos 954 g de SC-)-W-(3-quinuclidinil )-3—clorobenzacnida5 cloreto <§<.....)-N“ l."-azabicicloL2,2«23oct-3-il)-5-c 1 oro-2~<n©toxiben2amida? cloreto) opticassente puro.

Ponto de fusãos 244° - 247 °C„

O/S

Calf a3‘"'"_ = -10,8 0 <1, CH.;,OH) —-5 ·.,>

Cb) Preparação de SC)-3-aminoquinuc 1 idina3 dicioreto (Sc·*·) 1 -a zah ic i c 1 o C 2 = 2,2 3 oc i-3- i lair< ina 5 d ic 1 ore to) 0 cloreto obtido na etapa anterior <9 q) é tratado com ácido clorídrico concentrado a refluxo durante 3 horas s 3® minutos, A mistura reagente é tratada com álcool absoluto 3 o tíí -) -λ ---a m i π oq u i n uc I i d i n a s dicloreto (SC~-)--l~s£âfc?xcicIoL2*2 = 2;]·-· act~3-ilamina? dicloreto) o qual cristaliza é recolhido por filtração»

Panio ds fusãos > 2άΘ°ο» ialfa:í20n = -2458 * (c=ís H^D) PREFARASfffl......2. iiso:kns..K..-Ji2lyrãlel (a) Preparação de R«·*·>-N~(alfa-meti 1 benzi 1)-3-quiruic 1 idioioina 3-QuinucIidinona <8® g) em 8®® ml ds tolueno foram rsflufadas na presença de R-alfa-metilbenzilamina (77,4 g> durante 24 horas, sendo a água formada eliminada por meio de uma armadilha Dean-Stark» ft mistura reagente é a seguir concentrada à secura s a imina resultante (13® g) é destilada.,

Rendimento s89%

Ponto de fusSos 14®° - 15©°C <®5©5 mm Hg) va

Calfa3“"r, = +97,2 ° <c=l, CHCU) (b> Preparação de RC-z-W-Calfa-mstilbenzil>-S-3-aminoquinuclidi-na5 diclorelo A imina obtida (129,,5 g) na etapa anterior é dissolvida em metanol e juntamos borohidrsto de potássio <3®P6 g) em pequenas porçoes antrs l©° e 2®0C„ Após uma hora a mistura é evaporada â secura sob pressão reduzida» 0 residuo è dissolvido numa mistura ds acetona s álcool isopropilico (2s:l)„ ft amina esperada ê precipitada na forma de dicloreto pela adição de solução

etnólics de ácido clorídrico* 0 produto ê recristalizado duas vezsb numa mistura etanol/metanol (lsi> para obtermos R{-)“N-(alfa~*metilbenzi 1 )™R-3“aminoquinucIidina* dicloreto (Si g) opticaments puro*

Rendimento s47%

Ponto de tussos > 26© °C lai fal^n » -2 (0=2, Hn0> <b) Preparação de SC-0~3-aininoquinucIidína* dicloreto (8(-^)--1--azabicicIoC2*2»23oct-3-ilamina* dicloreto)

0 produto obtido na etapa anterior (64,4 g) é dissolvido em metanol com 2 equivalentes de uma solução de ácido clorídrico (IN) e paládio sobre carvão, 5© % ds H^O (12,8 g>* A

.iL mistura reagente é agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogénio, filtrada e a seguir evaporada á sscura sob pressão reduzida* R<+)~3~aminoquinuelidina? dicloreto é cristalizado numa mistura de etanol § éter < i s i )« ?!?:

Lalfar-% = -24,2 Ci, B^O) 1~* jí, PREFftRftÇgQ DE COnPARAcaO 1

Bl->r5raMQgguiouclid.ina.g.....d icloreto.......(R (-) -1 -azabic ic loÇ2«2 »2 laç t~ í .lamina......dicloreto)

Seguindo o processo da Preparação :l, mas usando antes ácido D-tartárico* obtemos o correspondente R enantiómsro»

Ponto ds fusãos > 26© °C

Ealfa320 * *24,8* tc=ls H^u) PBiPAEâSSOjíE^i^clo^

Ri.-·)~3--am:Lno5Ui.mc.lidinaa_diçloreto. í^mhÀ£Â£l.oL2.»Z^m£Íz.

ZâzllãMM2âjL-JÍ£Ífí£^È2L

Seguindo d processo da Preparação 2S mas usando antes S-W-alfa-mstilbsnsílamina, obtemos o correspondente R enantième··-· ro

Ponto de íusSos > 26® °C

Laif&J^ = +24,4° (c=l, rUD) EMMEMLÁã. S(-i-)-:4~Amino-~N~Igrguinuclidinil)-5-c 1 grp-2~fl?e ta,K,ifoenzamida, clareio (SC·»)--4--Afflino~M-“. (1—asabic 1 c l pC2.2.2 3 Qç t—3—i 1) -5-c 1 oro—2-sv-gMK.i-ben-gaffl.ida_,......cloreto) S~<->-3-aminoq«inuclidinâ dicloreto <4® g s ®52 mole) é dissolvido numa solução aquosa de soda caustica (2,5 M)„ A esta solução arrefecida num banho de geios juntamos ácido A-amino-S---cloro--2“-metoKÍ hencóico (44s5 g) sm solução em 3ΘΘ ml de piridi-na= Juntamos diciclohexiIcarbodiimida (85 g) em duas porçSes, A mistura é vigorosaments agitada durante Í8 horas à temperatura ambiente, 0 meio é a seguir diluído com 15® ml de âgua= A matéria insolúvel é removida por filtração s lavada com água, fi fase aquosa é levada a ρΗ 1® com uma solução de soda caustica i® M » entraia com clorofórmio. Após secagem (sobre NaSO^) e evaporação da fase organica, α resíduo è cristalizado em éter isopropilico» O sólido assim obtido (56 g) é dissolvido em 28® ml de álcool isopropilico e a solução é acidificada por HC1 5N, 0 cloreto qus precipitou ê recolhido por filtração e recristsliz&do em etanol a 99 %= 0 produto objectivo é obtido com um rendimento de 60 X·

Ponto de fusãos 232-234°C Calfa32\ - -3?9* <c=ls H^O)

EKEnPLO DE COHPARAcaO J

Riddrl-Amino-iNHlo-quinucIidlnilI^ cloreto <R(-?· )-4-ftmino-W-( l-acabicic 1012,2,2Joct-3-il )-5-clorQ-2-Olg.tgMi±mgMLÍda^^^gto)

Seguindo o processo do Exemplo 14 mas usando antes R-C-}-3~âi!!ÍnoquinuclIáinâ como preparada na Preparação de Compa-ração i ou 2 obtemos o correspondente R enantièmero»

Ponto de fusãos 233-235°C Calfaj^ = *338° <c=l =, Κ,Ο) exemplojs 5.1::- > ::4-Amino-M- ( 5-quinucli.d ini 1.) -5-c 1 oro-2-me toa i ben zamida, clQgg-fcoíSl—2-4—Amino—N— < 1—a gabiç ic 1 o C 2 «..2,2 3 qc„t-3.—i 1..3 -5-c 1 oro—2 tojii-bgn.iami.da,......c I ore to) S-(-í-)-3“aminoquinuci.idina (159 g ) é dissolvida sm 33 = 5 ml de uma solução aquosa de soda caustica 1 N* A esta solução juntamos gota a gota cloreto de 4—acetamido~5—claro—2~metaxiben— zoilo C3?75 g) em solução em dioxano* Após 15 minutos de agitação ? o meio reagente é acidifiçado5 lavada com clorofórmio5 basificado com uma solução aquosa concentrada de soda caustica e

o produto é entraido com clorofórmio,, A fase organica é seca (sobre sulfato de sódio) e a seguir evaporada» 0 resíduo oleoso s dissolvido em etanol e juntamos etanol/HCl até um pH ácido» 0 cloreto d® 4-acetamido-S—cloro-2-metoKÍ-i\!-(3—quinuclidirsil }~bsn~ camitía assim formado precipita (rendimento quantitativa) e é recolhida por filtraçlo* 0 produto é subsequentemente desscilado por refluxo durante 3© minutos numa solução a 5% de hidróxido de potássio em eianol= 0 meio reagente é a sequir dissolvido em água e extraído com clorofórmio, hpás secagem e evaporação da fase organica,, o cloreto ohjectivo é preparado e isolado como descrito no Exemplo 14»

Ponto de fuslos 232-234°C

CalfâJ2Wn = -3»9 ° (c*l, H„0) EXEgLQ.....DE ÇOMPftRAÇgQ......2

R(±2i^b£Mj2Sz£hljc^yiJ3yglidiM dic 1 ore to (R (<-) -4-Amino-lvj- ( i-azabicic 1ql2 2»23oc fc-3-i 1 )~5~c loro-2-metoHi-ben2amidaa dicloreto)

Seguindo o processo do Exemplo 15 mas usando antes R--(-)-3-aaiinaquinuclidina como preparada na PreparaçSo de Comparação í ou 2 obtemos o correspondente S enantiómero»

Ponto de fusãos 233-235°C CslfâJ"^ = -5-3,8° íc=1, Η,Ο) EXEMPLO 16 S í.>.-Nr C.i-quinuc 1 id.inil ) benzamida,... clorato CS<~)—N—< 1 —azabicie loC2,, 2a2Joct~5~il)benzamida * clorato)

Seguindo o processo do Exemplo 14 mas usando antes écitics henzéico em vez de ácido 4“amino“5-cloro“2-mstcmibsnzàico;i preparamos o composto em titulo»

Ponto da fusStos 245°C Calfal^n = -17^8° (1, Ci-LOH) EXEMPLO 17 5ΐ-N-(5-quínucIidinil)benzamida cloreto (SlzL>ríi=LÍÍrLaggMj^^^ zamida c 1 oreto).

Seguindo d processo do Exemplo 15 mas usando antes cloreto de benzoilo em vez de cloreto de A-amino-S-cloro-S-meto··-· xibenzpilD,; preparamos o composto em titulo»

Ponto de fusSos 245 °C

ViS

Calfa= -17,8° (1,, ChLOH} §iri~3”Clem~N^^ )bensamida. cloreto l§lziAc±b^ÍÍ-azabiciolpC2;,2»23oct-5-il)-5-clorobenzamida cloreto)

Seguindo o processo do Exemplo 14 mas usando antes ácido clorobenzòico em vez de ácido 4“amino“5-cloro-S-mstoxiben-zóico:: preparamos o composto em titulo» Ραπta de fusãos 244°C CalfalT^ = -16,9° ÍI, CH„uH5 iIWLO_ii S(-)-5-cloro--N-C3-QuinucItoini1)benzamlda„ cloreto )clorabenzamida.,, .cloreto?

Seguindo o processo do Exemplo 15 mas usando antes cloreto ds 3~-clarabensailo em ves de cloreto ds 4~amino--5-cloro~-~2~metoxibenzoilo, preparamos o composto em titulo.

Ponto de fusãos 244°C

Cal f a 3^ = -16,9° <i3 CH^OH) SL:;:.j.r±;;rcloro-N-(3-g,u,inuc 1 idini 1)benzamida. cloreto < l—azabiciçloC2.2.23oct-3--i 1 )~4-uzlorossn£affilda cloreto)

Seguindo o processo do Exemplo 14 mas usando antes ácido 4--clorohenzQÍco em vez da ácido 4--amino“5-cloro~2--metaxi-“ benzoicDj preparamos o composto em titulo.

Ponto de fusãos > 2èec'C talfal20- = -1.2,5° U 5 ΟΗ,,ΟΗ) EKfeoELQ_2i aC-)~4--cloro-M--(,i-qulnUclidlnil )benzamiaa clorato lQctr.5- il. > ^rclor,g^n^inMa.^ox^o>.·

Seguindo d processo do Exemplo 15 mas usando antes cloreto de 4-clorobanzoiIo sm vez de cloreto de 4—amino~5“cloro— ~2~msto*iben2 oi1o, preparamos o composto em titulo»

Ponto de fuslos > 26θ°0 Calfar:\ « -12,5° (1, CH_OH) EXEMPLO 22 S(-)~5,j5-dic 1 o ro-M-(5~qu i nuc1id in11)bsn zamida, cloreto IS 2.2.1oc t.-5-i 1.) -5,5-d.ic 1 oroben zamida .

SlBlJãto.1

Seguindo o processo do Exemplo 14 mas usando antes ácido 3,5—dicloroben20ica em vez de ácido 4~amina-5-clora~2-rnsio~-xibenzoico, preparamos o composto em titulo»

Ponto de fusãos > 26Φ°0 Ealfaj"^ = -14,1° <1, CH_OH>

St")~3 .s5-d.ic__lo.ro~N- (3-qu.inucl idinil) benzamida cloreto ílllrldlibllra zafaiçiçlg£2.2. 2 3gc_t- 5- i 11-3,5-d.i ç. 1 grobepzamida cloreto). seguindo o processo do Exemplo ÍO mas usando antes da 3,5-diclorQbenzoilQ am vez da clorato 4~síníno-"D---c loro- 2~msioxiben zoi 1 o * tltUlO» preparamos o composto em

Ponto de fusãos > 26©°ϋ i:alfa320n = -14,1° (1, CH^GH)

EXEMPLO FARMACOLÓGICO A hipótese dopamina de distúrbios esquizofrénicos atribui alguns dos sintomas desta doença è função mesolimhica dopamina reforçada» A fim de simular a natureza descontinua desta perturbação., usamos a cirurgia ssterstáxica para visar a dopamina ou anfetafiiina num núcleo mesolimbico discreto»

Os ratos Bprague-Dafeiley macho CCD* estirpe Bradford) <25©“3©© q) taram submetidos a técnicas sstsrsotáxicas padrão para a implantação de guiss canulares bilaterais residindo cronicamente no interior para injecçSes subsequentes no centro do núcleo accurabens ou recostado CAnt.. 9 = 4= Vsrt= © = ©? Lat» ± í=6.. atlas de De Groot) » Os ratos foram usados 14 dias após cirurgia.; e somente uma vez.. A capacidade de agentes antiesquizofrênicos conhecidos para antagonizar a hipsractividade causada por anfetamina linira---accumfasns foi estabelecida usando flufenazina e sulpiridao.. Estes agentes» o composto do Exemplo de Comparação 1? o composto do Exemplo 14 e uma mistura racémica dos compostos do Exemplo de Comparação i e Exemplo 14 foram preparados em água destilada para injscção bilateral no núcleo accumbens (1 ul sobre 5sE com mais 55 s para deposição* ratos manualmente restringidos) 3© min antes a <+>anfetamina foi também admnistrada bilateralmente na núcleo accumbens* com uma dose de 1© ug. Esta dose de anfeiansina mostrou nas expsriencias preliminares dar uma resposta de hipsractividade

marcada mas submaximal com um inicio de rsacçSa aparente b min apés a injecçlc, e a intensidade máxima obtida 2©-4® min após a injecçSo, s com uma duração ds 85-1ΘΘ miru

Imediatamente após a injecçSo da anfstamina, os ratos foram colocados sm gaiolas individuais com rede qsrsps>; (Ξ5 κ 15 K 15 cm ds altura), cada uma eqyipsda com uma unidade fotocélula colocada descsntrada, s a hipsractividads medida como as numeros de interrupções dos feiKss fotoceluiares durante 5 isins. Ds ratos foram também visualmente observados para eliminar quaisquer efeitos nSo específicos <e= g« arranjo, estereótipos) os quais podem interferir com a medida da actividads lacomotora* As sspsrisncias foram efectuadas entre as Θ8 = ©Θ am e 12.Θ® am«

Os resultados são apresentados com referencia aos desenhos, nos quais§ A FIGURA 1 mostra as capacidades dos intrs-accumfasns bilaterais de flufenazina s C~) sulpiridso, (circulos s cheio, doses indicadas ng) para antagonizarem a hiperactividade causada por anfetamina intra-accumbens (].€> pg bilateral, circulos abertos, resposta anfstamina, mais o veiculo para "nsurolépticD1*) p os antagonistas potenciais foram aplicados 3# min antes da anfefcami-na, n = 5-10p SBE»M»s < 12,6 redução sígnificante na resposta anfeiamina é o indicada coíbo §P<@s01 - P<0?00í (duas vias ANOVA com teste de Bunnstt > p e A FIGURA 2 mostra as capacidades dos intra-accumbens bilaterais da composto da Exempla 14 (isémsra 8), circulos a cheio, Es-íemplo de Comparação 1 (isómero R) triângulos a cheio s raeemato (circulos a cheio), cada um dado com uma dose ds 1® ng, para antagonizarem a hiperactivitíade causada por anfstamina intra-accumbens (lô μα bilateral, circulos abertos, resposta anfstamina5 mais q veiculo para composto sob tostei os ccmpostcss sob teste foram aplicados 3@ min antes da snfetaminaj n = 55 S = E,ri = 3 dadas 5 reduçlo significants na resposta anfetamina ê α indicado como ®Ρ<Θ5®®1 (duas vias ANOVA com teste de Dunnett> =.· A flufenazina intra-accumbens \®55 - 1® ng) s (--·) sulpirideo (®51 - 1?25 ng) provaram antagonizar dependentemente da dose o desenvolvimento da hiperactividade a uma subsequente injecçlo de íntra-accumfeens tíe 1© ng de anfetamina CFigc 1). Com ΙΘ ng o composto do Exemplo 1 Cisémsro R) falhou em modificar a hiperactividade anfetaminamas isto foi completamente antagonizado pelo composta do Exempla a4 Cisèmero S) <Fig = 2), A acçSo antagonista do racemato., com a mesma dose de 1® ng,= caiu entre a dos dois isóffisros? embora seja claro antagonismo significants CFig» 2),

Em conclusãoΡ num sistema eis teste que é sensivel às acçEss antagonistas de agentes antipsicóticos =, com uma dose fixa do isómero R {Exemplo de Comparação 1) prova-se não ter qualquer efeito, enquanto que o isómero S (Exeniplo 14) causa antagonismo máximo.: A acção antagonista do racemato9 embora significantss foi inferior à consegida pela mesma dose do seu isémero S,· Métodos,J5 Composições Farmacêuticas

Geralmentej a esquizofrsnia si/ou psicose podem ser aumentada por meio deste invento por admnistraçãD interna a animais de sangue quente incluindo seres humanos ds certos S{+ }·~Ν·~(:l~azabicielot2«2,2]oct-3-iI)bensamidas e tiobsnzamídas ds Fórmula I ? de preferencia Fórmula Ic5 ou um seu sal ácido de adiçáo orgânico ou inorgânico não tóxico numa ampla variedadsds formas farmacêuticas bem conhecidas na arte5 ds preferencia com

um suporte farmaeeutico não tóxico tal como á descrito a seguir numa quantidade anti-esquicafrènica s/du anti-psicética» 0 agente activo é admnistrado acaimante, subcuiansamsn--te,: intravenosamente ou intramuscularmente ou parentsralinsnte sg se necessário, em doses repetidas até obtermos resposta satisfatória» A dose diária é de cerca de ©,2 mcg a cerca de i© ma de medicaçSo activa? vantajosamsnte tíe cerca de 1 mcg a í,© mg»

As composições podem conter ©»2 mcg a 1© mg os medica™ mento activo por dose unitária» De preferencia» as composições contem de cerca de 1 mcg a 1© mg de medicamento» vantajosamsnte de cerca de 1 mcg a cerca de í»© mg por dose unitária» Os compostos podem ser assim apresentados numa composição terapêutica própria para admnistração oral» parenteral, subcutânea» intramuscular» intraperifoneal ou intravenosa» Assim» por exemplo» a admnistração oral pode tomar a forma de elixires» cápsulas» pastilhas ou pastilhas revestidas contendo suportes coveniente-mente usados na arte farmacêutica» Exemplos de suportes sólidos incluiondo axcipisntss para pastilhas e cápsulas são lactose» sacarose» amido de batata e milho, talco, gelatina, agar, gentios ou acácia, ácidos esteárico e silicico» estearato de magnésio, terra aios e polivinil pirrolidona»

Para admnistração parenteral9 o suporte ou BKCipiente pode ser formado por um liquido estéril parenteral. mente aceitável ;i e»g», água du óleo de arachis contido sm ampolas»

As composições farmacêuticas podem ser formuladas para conter de cerca de ©,2 mcg/ml a cerca de 1Θ,® mg/mi, de preferencia 1© mcg/ml ou menos» έ somente necessário que o ingrediente activo de Fórmula I constitua uma quantidade eficaz»

Em tudo α anterior? é somente necessário que uma dosagem efectiva apropriada seja consistente com a forma de dosagem empregada» As doses sxactas individuais? tal como as doses diárias? ssrão claro está determinadas de acordo com os princípios médicos padrSo soo a direcçlo de uni médico ou veterinário»

Os princípios» execuções preferidas s modos ds operação do presente invento foram descritas na especificação anterior» 0 invento que se pretende aqui proteger? no entanto» não deve ser entendido como limitado às formas particulares divulgadas? uma v©2 que estas são para serem olhadas como ilustrativas em vsz de restríctivas» VariaçSes s mudanças podem ser feitas pelos especialistas da arte sem sairsm do espirito do invento? a compreende-se portanto que o invento é para ser limitado ao âmbito das reivindicações sm anexo»

Claims (1)

1. SElVIMPIÇACSESj ii - Método de tratamento ou prevençlo de esquizofrenia g/ou. psicose3 caracterizado por compreender a admnistraçla a um indivíduo da um composto de fórmula geral 1

   sm qyss â representa oKigénio ou eonofrep 1 -? cada um de R" e R'~' representa independentemente hidrogénio ou um grupo C.-C^ alquila^ Ar representa 5 um anel fenilo opcionalmente substituído por u«u dois ou tres grupos Ci~C/í alcoxi e/ou por um ou dois átomos halogéneop um anel fenilo de fórmula geral

   •7- sm que R" representa halogéneo? 4,5--censo·.< C..~-Cm 1 í::? alcoxij C1---Ci2 alquilcarboriilo pu Am, em que Am representa amino5 metilamino ou dxmetilamina,,

   a. R' representa L^-dJ^ alquilDg n é i ou 2? du uma porção pirimidinilo de fórmula geral

   em que k’- é C^—Cs alquiloy ou um M-óxido s/ou seu sal farmsceuticament© aceitàyal5oral;nents,·-subcutaneamentsjIntravsnDsafiianta5 intramuscularments du parsntarai-mente uma dose diária de cerca de @32 mcg até cerca de 1Θ mg do ingrediente activo de prefertncia desde cerca de 1 mcg até ®9· 2ã ~ Método de acordo com a KeivindicaçSo 15 caracteri-i *5; catía por cada um de R~ e R" representarem inflependentements hidrogénio,,. metilo ou atilo* - Método de acordo com a Reivindicação 1 ou 25 caracterizado por Ar representar 4-Ain“5-claro--2~íííetGxifenilo» 4ã - Método para tratamento ou para evitar a esquizofrenia e/ou psicose* de acordo com a reivindicação í caracionizado por compreender a admnistraçlo a um indivíduo de * * ! < * * ! <um seu sal»

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Gílesd da Prcgrfekse Industriai AUA VICTOR CORDSM, 10-A, 1.* 1200 LISBOA'