PT91346B - Metodo para melhorar a memoria com r-n-(1-azabiciclo{2.2.2}oct-3-il) benzamidas e tiobenzamidas - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Ce?Ku.Í!ÍC.'

O presente invento dis respeito .melhorar a memória e/ou a aprendizagem com a . r-ι 01 1 um método para

MipustOS ^;Í'-~ ' nlU I a em

X. r e ρ r es en t s. r cada um de R h j. d rogór'i io ou Ar representa

R

I

C—Ar

0 ;<	igén io	ou enxofre;
e i	R'-' rep'	resenta independentement
U !Ti	3 rupo	L 1 —L q «a '1 g u i 10;

um anel fenilo opcionalmente substituído poc um, dois ou tres grupos C^-C^ alcoxi e/ou por um ou dois á tornos ha 1 og én eo;

um anel fenilo de fórmula geral

em	que R“ representa halogéneo., 4,5-ben
a 1. c	oxi, L|—alquilcarbonilo ou Am, em
rep	resenta amina, meti lamino ou dimetil
R4	representa Cj-Cq alquilo,
n £-:*	1 ou 2; ou
u./na	porção pirintidirt i lo de fórmula gera

em gue R^u é C^-C^ alquilo?

e seus N—óxidos e sais farmaceuticamente aceitáveis. Um composIe preferido é R-( + )-4-aniino-N-( 1 -asabicic 1 oC2 „ 2.2 '!act-3- .11 )-3--c 1 oro - 2-me tem i ben samida. 0 ref er i do método é es s ene ί 1 oen te ·. λι· av.tor izado por se administrar cerca de 0,2 meg até cerca de 1Θ mg do ingrediente activo

presente invento dis respeito ao uso de isómeros ópticos de N-(3-quinuc1idiniI)bensamidas e tiobenzamidas, nomeadamente R-N-(3-quinuc1idini1>-bensamidas e tiobenzamidas, por outro lado conhecidas como R-N-(l-asabiciclot2.2.2]’ oct—3—i.1)—benzamidas, as quais foi observado apresen tarem propriedades melhoradoras da memória em animais de sangue quente.

Análogos quinucli.Ji.na de sulpincleu foram prepat ados e estudados por Mikhlina, Ε. E. et al como assinalado em Khim-Farnatsevt. Zh 10, No. 11, 56-60 (1976); C.A. 35: 155439r evemplifiado pelo composto: 5-aminosu1foni1-N-(l-azabicicloE2.2.23oct-3— 11 )—2—metoxi. benzamida« Este composto © outros na série foram assinalados pelos autores não terem actividade antiemética. Os compostos acima designados foram assina lados na Patente IJSSR SlJ-A-4 14261 como tendo actividade neuroleptica.

- .1. 1 ) berizamida e N-( 1-azabicicloC2.2.23oct-3-il Ibenzamida foram assinaladas por Mikhlina, L·. L. et. al como assinalado er.i k. h .i. m — -k aι~mat.sevt. Zjh 20—24 ( 19 74 .·“ ; L.. A. 79, 14ó4bGa © a última. em

Khim. Seterasikl. Soedin., Ak-ad. Nauk. 1. a t.v . SSR 243-9 ‘ 1 9.30 ' C.

A. ój :. 2220b. Estes compostos foi assinalado exibirem actividanarc de

Cf cincj .i. j. ·,..·ίι ι. c:

h 1 oqeadora*

A síntese de 4-amino-N- ( 1 -azabicic 1 oC2.. 2.. 23oct-3-ι 1 )~3~ -c loro-5-tr i f 1 uorometi 1 ben zamida foi assinalada em DE--A- -2543960 ; C„ A. 87, 63001c e na equivalente relacionada US-A-4093734 a c loreto de ácido 4-aminc?~3-c loro-5-tri f luorometi 1 í-aminoquinuc1idina. 0 composto está numa classe entre benzamidas de pirrolidinilo e de piperidinilo o qual é sabido ser util como anxiolitico, anticonvulsivo, antiemetico e antiul ceripartir de benzóico e g enic o

έ amplamente reconhecido que as benzamidas substituídas s«o uma classe de drogas conhecidas como sendo eficazes em psiquiatria e gastroenterologia (Sulpirideos e outras Benzamidas; International Workshop on Sulpiride and other benzamides, Florence, Feb. 17-18 (1778), Raven Press]. No entanto, as R-N--<l~azabi~ cicloC2„2-21oct.-3-il )-benzamidas usadas neste invento foi agora observado terem propriedades marcadas de aumento da memória,.

EP-A-0099789 e FR-A-2529548 divulgam misturas racémicas de N-(1-azabicic1ot2.2.23oct-3-i1)benzamidas e seu uso como a c e ler a d o r e s d e m o t i 1 i d a d e g a s t r o i n t e s t i n a 1 ..

L)S-A~4b93034 e EP-A-0158532 divulgam o tratamento de emesis causada pela administração de drogas anticancro de platina (tal como c. isp 1 atina) pelo uso de misturas -Μ- ( i-azabicir: .1 oC2.. 2.21 oc t-3-i 1 ) benzamidas racémicas de ou tiobenzam

EP-A-0201165 descreve uma ampla cl acuse

o b r .ι n ri <	o certas mistura	«=. r * ΰ ;·	émizas de IM-	(1-aza	. b i C 1
3- i 1 )	benzamidas e ass	i n a 1 a	que elas são	úteis	. η o
me s .ι s .,	a n s i e d a d e e / o u	sindi-i	orna irntáve 1	do i ri	test

cie compostos, cloC2.2.2]octtratamento cie mo (IBS).

EP-A-0190920 divulga a mento de deficiência da memóri m i s t u r a s r a c Am i c a s de a r i I a m i d o incluindo misturas racémicas de benzamidas.

m e 1 h o r i a d a m e m 6 r i a a pela admnistraçãc e a r i 11ioamid a- a z a b i 1-.1-( 1-azabioio loC2 .. 2 ou o trata— d e o e r t a s c ic .1.oa 1 c anos >

GB—A— 2193633· divulga uma c.lassa d N~<1-azabicic1ot2.2.21oct-3-iI) benzamidas desordens psiquiátricas relacionadas com a aumentar a vigilância, piara o tratamento de e comp piara o t e n s a o rin i te tra(amo nervosa

OU de

c. 1 u i r« d o nto de

Jj et Γ ct sordens

induzidas por serotonina, para aumentarem a biodisponibi 1 idade de outros agentes activos e para admnistraçãío nasal.

EP-A--028Θ603 (publicada em 31 de Agasto de 1988) divulga que S-enantiómeros dos compostos divulgados na EP-A-0099789 aumentam a motilidade de certas áreas do aparelho gastrointestinal a inibem a emesis, em particular a induzida por c isplat i na.

EP-A-0311724 ( publicada em 19 de Abril de 1989 ) d i v u. 1 g a q u e R - e n a n t. i ó m e ros de N - (1 - a z & b i c i c 1 o C 2.2 .21 o c t - 3 - i 1 ) benzamidas tem actividade anuiolitica.

Foi agora inesperadamente descoberto que os R-enaritiomeros de várias Ν-(1-azabicic1oC2,2.2loct-3-i1) benzamidas apresentam actividade mel. horadora da memória eni animais de sangue quente..

De acordo com o presente invento, fornece-se o uso de um composto de fórmula geral I

caracterizado pelo facto de :

(I)

X representar cada um de R^ hidrogénio ou A r r e p r e s en t a

o x i g én j. o	ou en;·.	o f re
e R-' repr	esen ta.	ι n d e pen d en temen te
um grupo	C1~C4	alquilo;

um anel fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou tres grupos Cj-C^ alcoxi e/ou por um ou dois átomos halogéneo;

um anel fenilo da fórmula geral

n e i ou 2; ou uma metade pirimidinilo de fórmula qeral

em que Ft^J ê L^-C„ alquilo;

ou um N-óxido e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de uns agente para a melhoria da memória ou uprendi — 2 agem □ composto estará gera 1mente suostancxa 1mente livre do

S- e r ι a r 11 .i o m e r o.

Us compostos preferidos úteis no invento ino 1 uam os que tem um ou mais dos aspectos seguintes:

cada um de pP e R'~‘ reoresenta independeu temen Ιοί * i d r oq en i o , /ne t x 1 o· ou e t i 1 o Ar representa 4-Am-5~c1oro-2-metoxifenilo.

Um composto particularmente preferido útil no invento é F- ( ₊) - 4~ afííino-N-- (1 ~azah.ic.ic 1 oC2.2.21oc t-3-.i 1 ) -5-c 1 oro-2-metoxibenzamida quer como base livre ou como um sal ( por exemplo fumarato ou cloreto )

Na definição posterior de simbolos aqui nestas fórmulas e onde eles aparecem ao longo desta especificação e reivindicações, os termos tem o significado seguinte.

□ termo alquilo como aqui usado inclui radicais de cadeia linear e ramificada até oito átomos de carbono inclusive e é exemplificado por tais grupos como os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, amilo, hexilo, heptilo e octilo e análogos. 0 termo C,-C_ alcoxilo tem a fórmula -0-C '8 ~C,-_? alquilo. C)s termos C..-C., alquilo e C.-C. alcoxilo¹

Cj l *4 .1 para serem entendidos como contendo por consequência até quatro átomos de carbono,.

do

OPs termos halo ou halogéneo quando aqui referidos incluem flúor, cloro, bromo modo. Preferem-se o cloro iodo a menos que afirmado de outro o bromo. Sais farmaceuticamente aceitáveis¹¹ incluem os sais ácidos de adição, hidratos, alcoulatos e sais dos compostos, sais esses que são fisio1oqicamente compatíveis em animais de sangue quente. Os sais ácidos de adição podem ser formados quer por ácidos fortes ou fracos. Representativos de ácidos fortes são os ácidos clorídrico, sulfnrico e fosfórico. Representativos de ácidos fracos são fumárico, maleico, succínico, oxálico, cítrico, tartárico, ciclobexamico e aná 1 oqos.

bi amino j_irutegidos usados na síntese . ··. . adiçais aceti lamino ou. bensoilamino e análogos sobre seguir mencionada nos métodos sintéticos.

met ac •rιum ι u.·

Ds compostos opticamente activos; (cujo termo inclui sais onde o contexto assim o admite) uteis no invento falando amplamente podem ser preparados quer por separaç3o dos racematos ou outras misturas com o correspondente S-enantiomero ou por síntese assimétrica, como em ΕΡ-Α-Θ7402321.1.

Um processo para a preparação cie um composto de fórmula geral I compreende portanto ou (í) separação de um composto de fórmula geral I de uma mistura com o seu S-enantiomara correspondente; ou (2.1.1.) acoplamento de uma 3-amjnoqu.inuc kdina dt-:· configuração absoluta R de fórmula geral (II)

N

NH.

(II) eni que R é como detin de fórmula geral (III) para a fórmula g

3. I ( I ) s_ O (li ác: ido

O

II

HO-C-Ar (III) em que Ar é como definido fórmula geral (I) ; ou (2.1.2) re ao ção de uma R~3-ami noqu i nuc1idina d e fórmula geral (II) com um derivado ácido de fórmula geral (Illa)

II

L-C-Ar (Illa) em que Ar é como definido j:ia d e i k b <' r t. a ç S o 3 e f órmu. 1 geral (I) e L um grupo (2.1.3) opcionalmente após a etapa 2.1.1 ou 2.1.2 conversáu de um composto de farmula geral ' I ) assim formada na qual X representa um átomo de oxigénio num composto de fórmula geral (Σ) no qual X representa um átomo de enxofre; ou (2.2) quando X representa um átomo de enxofre de um ft-.3-aminoquinucl idina de fórmula geral (II) oom um ArCHO em que Ar é como definido para a fórmula geral enxofre; ou a 1 d e i. d o ( I ) e (2.3) para um composto amino-substituido de fórmula geral (I) reduzindo um composto correspondente n i tro -substi tui do, (-2 (2.4) opc i ona 1 men tf? apos qualquer cias etapas 1., 2'.1.1.,

2.1.2, 2.1.3, 2.2 e 2.3 conver tendo um composto de fórmula geral. (I) assim formado noutro composto de fórmula geral (I) ou uni seu N - ó x ido e /ou sal.

Os IM-óxidos podem ser preparados por tratamento com um perácido tal como ácido m-cloroperbenzóico olá peróxido de hidrogénio num solvente orgânico tal como cloreto de meti leno à tí?mperatura ambiente. Os sais podem ser preparados como acima descri to.

processo (1) pode ser conseguido por exemplo por recristalização de um sal formado com um ácido opticamente activo < por exemplo um enantiomero de ácido tartárico). A titulo de ilustração, podemos seguir o protocolo seguinte para a decomposição de IM- ( 3-quinuc 1 id in i 1 )-3-clorobenzamida (N-( l-asabicicloC 2.2.2 loct-3-i1>-3-c1oroben2amida).

Ao racemato na forma base juntamos uma solução de ácido L tartárico dextrorotatório em metanol. A mistura obtida é levada a reflimo, filtrada quando quente e deixada a arrefecer. 0 precipitado é filtrado e redis sol vida em metanol em ebulição. Após arrefecimento e filtração, o precipitado ê dissolvido de novo em metanol em ebulição. Após arrefecimento e filtração, o composto obtido é dissolvido em água; a solução aquosa resultante é basiticada por meio de carbonato de sódio, extraída croín clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado ê evaporado. 0 produto obtido é dissolvido em acetona e juntamos etanol clorídrico (cerca de 6IM) ; o precipitado obtido é filtrado e recristalizado em etanol. Assim, obtemos o isómero de;·: trorotatório.

licor mãe das primeiras tres recristalizaçSes em metanol, junta-se e evapora-se. 0 resíduo é processado em água, e a mistura resultante é basificada por meio de carbonato de sódio e a seguir extraída com clorofórmio. 0 extracto é seco sobre sulfate» de sódio ou de magnésio e filtrado. 0 filtrado é evaporado. Ao produto juntamos uma solução de ácido D-“tartárico laevoatatório em metanol. A mistura é levada a refluxo, filtrada quando quente e o filtrado A arrefecido.. 0 precipitado obtido é a seguir filtrado. Este precipitado é dissolvida em metanol em ebulição e a solução é filtrada quando quente. Após o filtrado ter sido arrefecido, o precipitada obtido é filtrado. Obtemos um precipitado o qual é dissolvido em Agua. A solução é basificada por meio de carbonato de sódio e a seguir extraida com clorofórmio e o extracto é seco sobre sul fato de sódio ou de magnésio. A seguir é filtrada e o filtrado é a seguir evaporado deixando um residuo o qual ê dissolvido am acetona e etanol clorídrico ( cerca de 6N) . 0 precipitado obtido é filtrado e recristalizado em etanol.. Deste modo, obtemos o isómero laevorotatário.

Preparação de Penzantidas

Os racematos de compostos de Fórmula I e os correspondentes isómeros R— ou S— são preparáveis por reacção de um derivado de Acido benzoico activado apropriado com 3-ammoquinucl idina para formar a benzamida correspondente sol:; uma variedade d e c o n d i ç o e s . D o i s m é t o d o s g e r a i s , A e Β, s A ο 11 u s t r a d c s n a s e q u a ç S e s s e g u i n t e s s

Ar-C-NH

(a) Solventes apropriados são solventes orgânicos ou uma mistura de solventes orgânicos e água; exemplos de solventes orgânicos incluem clorofórmio e éter dietilico.

Método A como ilustrado pelos- Exemplos 5, 6, 7 e 9.

Método E<, usando um agente de acaplamento

1) solvent^³)

2)

I

Ar-C-NH

ArCOOH + agente de acoplamento _____'

R(a) e g . , tetra h i d r o f u r an o ( b ) e.g., d i. c i c 1 o he x i 1 c a r b o d ϊ. xm i d a ou 1,1' — c. a r b ο π χ 1d χ1., s, χ d a o J

Método E< é ilustrado nos Exemplos 1, 3 e 6 e 14.

Os compostos em gue Rb-, é amina primária poijc;ii nubéiii ser preparados a partir de um composto preparado pelos l'lêf.nc.Jou A ou Es, em que R_n é nitre? por redução catalítica do composto nitro.

Alternativamente, os· compostos em que R^, é amino podem ser preparados por processos do Método A utilizando um benzoil halogeneto de partida em cjue o grupo amino foi protegido, ou eles podem ser preparados a partir de compostos preparados no Método A ou B em que R_o e nitro e redução do radical nitro num radica1 amino.

De preferencia, as compostos em que l^:C, é amino ou metilamina são preparados pelo Método B.

A base livre de qualquer composto de Fórmula I a pa.rtir do seu sal ácido de adição pode ser regenerada por processos usuais de partição entre ca base aquosa diluida e um solvente apropriado, separando a camada solvente, secando e evaporando.

Preparação de Tiobenzamidas

A preparação dos compostos tiobenzamido de Fórmula I' pode ser efectuada. por mistura e reacção de um composto benzamido de Fórmula I com uma mistura de pentasulfureto fosforoso í Fó.S^) e xi Ll* sulfureto de potássio GÍ_,S) ou por mistura e reacção de 3-aminoquinuclidina com um benzaldeído apropriadamente substituído e enxofre. As sequências da reacção são ilustradas pelo seguinte:

Nestes métodos, os compostos em que F;,-, q nit.ro podem ser reduzidos por compostos em que FC-, é amino.

Dm grupo de compostos englobados pela Fórmula í tem a fórmu 1 a:

em que Am é amino (i.e., -NH,,) ou meti 1amino. Como será reconhecido da descrição anterior, estes compostos (Ic) são preferivelmente preparados pelo Método B.

Na etapa 2.1.1 do processo a ligaçúfío pode ser efectuada por íieio de uma carbodiimida tal como diciclohenilcarbodiiinida ou 1,1' —c a. r tion i 1. d .i. i m .i d a zol .

Na etapa 2.1.2 do processo o grupo de libertação I.. pode ser um átomo halogéneo (tal como cloro) em cujo caso o cc,i:iposto d e fármuia gera 1 < I I I a ) se r a um ha 1 og en o ác i d o

Na etapa 2.1.3 do processo a conversão de fórmula geral íl) onde X s i_nn atomo de oxigéni de fórmula geral (I) onde x é um átomo cie en>; efectuada por mistura e reacção com uma mistura de fosforoso e sulfureto de ootássio.

de um composto o n u m c o m ρ o s t o ríru podo ser ρ e ri t a s u 1 f u r e t o

Uma R~3~a<n:i.noquinuc 1 idina de fórmula geral (II) pode ser preparada por um número de vias diferentes como se segue.

Embora a descrição seguinte seja dada primariamente com referencia ao caso quando R“’ é hidrogénio (isto ê,, quando a metade

-- a min o q u i n u c 1 i d i n a é ρ o r o u t r o 1 a do não s u h s 1i1 u i d a ) , d e v o <3. C <3 'S O S>

entender-se que é igualmente aplicável a casos radical alquile. Ds compostos de fórmula geral preparados pela redução da oxima da correspondente nona por tratamento com hidrogénio e niquel Raney.

sua vez são preparáveis por tratamento das»

- C| u i ι· ι u c 1 i d i π o nas com cloreto de hidr o :< i 1 a m i n a n a base. As 2-alqui1-3—guinuc1idinonas podem ser redução com paládio-sobre—carvão; a sua produção é onde R é um (II) podem ser 3-qu inuc 1 id i -As o:·:imas por c o r r e s ρ ο π d en t e s presença de uma ρ r e ρ a r a d e s ρ o r descrita em J.

1-1

Chiem

109 (1966).

Primeiro, um composto de fórmula geral (II) pode ser obtido por hidrólise de uma benzamida opcionalmente substituída ta1 como uma R-N-(3-quinuc1idini1)-3-c1oroben2amida de fórmula gera 1 (IV):

H₂

R³

A hidrólise pode ser efectuada com ácido diluído, tal como ácido clorídrico diluido, em cujo caso obtemos o sal dicloreto do composto (II).

As R-M-(3-quinuc1idini1)-3-c1orobensamidas de fórmula geral (IV) podem ser separadas a partir de uma mistura racémica por cristalização dos sais diastereoisomêricos obtidos pela acção de ácido L-tartárico. 0 tratamento do sal apropriadamente separado com base origina a R-N~(3-quinuc1idini1>-3-c1orobenzamida

1ivre.

Uma mistura racémica de R- e S-Í4-( 3-quinuc 1 id iri i 1 )-3·-cloroberizamidas pode ser obtida por condensação de uma 3-aminoquinuc 1 idina racémica com um derivado reactivo de ácido 3-clorobenzóico ou com o próprio ácdo 3-c 1 orobenzóico e um agente de como uma carbodiimida. As 3-aminoqu.inuc 1 idinas ser obtidas pela acção de hidroxilamina ou por base (tal como etóxido de sódio/ sobre

3-quinuc1idinonas e redução da oxima correspondente com hidrogénio e niquel Raney, como exemplo. Se necessário as 3-· quiriuc 1 idi a c ο ρ 1 a m e> n t o tal r a c e m i c. a s ρ o d e m c 1 or et o seq u .i d o nonas | iodem sar preparadas por oxidação de 3-quinuclidinois, cuja ρreparaç3o é descr i1.a in J. Am. Chem, uOC

Secundar lamente?, um composto de fórmula geral (II) pode ser produzido por desbensilação de S-M-<alfa-meti1 benzi 1).....R-3aminoquinuc1idina por hidrogenólise num meio ácido na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão..

S~N— ; al 1 a-metil benzi 1 ) -k-3-àminoquinuc 1 idina pode ser obtida por redução de S-N- ( a 1 fa-meti 1. benzi 1 ) -R-3-aminoqu.i nuc 1 id ina por hidrogeuólise na presença de um cataiizador tal como óxido de platina ou por um borohidreto ta.l como borohidreto de potássio.

l!

Por sua vez, §-N--( al fa-meti 1 benzi 1 ) ~R-3-am.inoquini.ic liei ina pode ser obtida por tratamento de 3-quinuc1idinona com S - a 1 f a --· m e t. i 1 h eri z i 1 a mina.

Em terceiro lugar, R-3-aminoquiriuc1idina pode ser preparada, como dicloreto, a partir de R-ftal imido-3-quiiiuc 1 id iria por tratamento do material de partida com hidrazina e a seguir com ácido clorídrico.

F'or sua vez, R~f ta 1 imido-3-qu inuc 1 i d .ina pode? ser obtido a partir de S-3-quir.uc: 1 idinol , o qual é conhecido da Eur„ J „__Med..

Chem- (19/9) 14, 111-114, por reacção do álcool com ftalimida na presença de tr ifeni 1 f osí ina e etil azod icarbo:·: 1.1 a to .·.

Ci mecanismo configuração do átomo Soc. (1972) 84, 679).

desta reacção envolve uma in verde carbono ligado ao hidroxi ' J .. Am d a hem..

Um composto de fórmula geral I pode portanto ser usado na medicina farmacêutica e/ou veterinária, no aumento da memória ou ά p r en ci ι z agem»

Os compostos de fórmula geral I serão frequentemente usados numa composição farmacêutica e/ou veterinária compreenden-

/<> I serão do (a) um composto de fórmula geral apropriado.

I e íb) um seu supor t, i v idade aumento de memó r .i a / a ρ r en d i 2 ag em foi devem nesta se o ratos determinada pelo método de Costa11 et al detalhes do qual ser encontrados nos exemplos farmacológicos mais tarde especificação. Em resumo, o método envolve a verificaçãc compostu sob teste encurta o tempo necessário para os aprenderem a descobrir o seu caminho vindos de uma área oposta, branca, fortemente iluminada do meio em teste para uma área mais aceitável, escura, frac. a men te iluminada a qual comunica com a área iluminada por meio de uma porta de comunicação.

É portanto um objectivo principal fornecer um método para aumentar a memória e aprendizagem, pela admnistração de uma dose efectiva de certas R-N--( l-asabicic loC2.2.23oc t-3--i 1 ) benzam.idas a tiobenzamidas.

Ainda outro objectivo é fornecer meios para aumentar a memória e/ou aprendizagem.

O invento será agora ilustrado pelos exemplos seguintes n ã o 1 i 1 η 11. a t α. v o s „

EXEMPLO 1

R ( + ) -4-Amino ~N~ ( 1 -az abic ic loC2.2.23oc t—3-i 1 ) -5-c 1 oro-2-metoxibenzamida, fumarato Cl: 13.

(R( + ) - -4-Amino-5-c1oro-2-metoxi-N-(quinuclid in-3-i1)benzami d a, fumarato [1:11).

Num sistema fechado equipado com um borbulhador de óleo, juntamos 30 ml de tetrahidrofurano a uma mistura de 4amino-5-c 1 oro-2-metox iben zóico, 2,02 g , (0,010 mole) e 1,1'-carboniIdiimidazol, 1,62 g (0,010 mole) com agitação. Quando acabou a libertação de dióxido de carbono, o azoto borbulhou através da mistura reagente durante 1 hr. Juntamos gota a. gota uma solução de 3-aminoquinuc 1 idina, 1,26 g, (0,010 mole) em 10 ml de tetrahidrofurano, à mistura reagente agitada e a agitação continuou A temperatura ambiente durante 3 hrs. A análise TL.C (37. de solução de hidróxido de amónio conc. em metanol) Mostrou alguma formação de produto. A mistura foi aquecida a temperatura de refluxo durante 18 horas e a seguir concentrada num óleo. A análise TLC mostrou a presença do produto, imidazol, e 3-aminoquinuclidina. 0 óleo foi dissolvido em cloreto de metileno ('/5 ml) e lavado duas vezes com porçSes de 50 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada de cloreto de metileno foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para obtermos 2,0 g (677.) de um sólida vitreo amorfo, a base livre do composto em t i tu 1 o.

Noutra reacção numa escala de 0,020 mole, obtivemos 5,18 g (83,8X) do produto como base livre.

Juntamos os produtos, dissolvemos em metanol (20 ml) e a solução é tratada com uma solução de Acido fumárico (2,73 g) em metanol (50 ml). Juntamos éter absoluto para precipitar o sal o qual foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de metano 1-Agua (200:20 com éter isopropilico adicionado no momento da turvação incipiente. D sal recristalizado (5,33 gi fundiu a

An A1 i se

Calculada pura Cj _c?H..,^IM__rD^Cl : C, 0 L· -ϊ e r v a da : C,,

59; Η, 568; N,9,39 55; H.,5,72; N.,9,95

A partir í -) .

do racemato, separamos o i sómero R( +

EXEMPLO 2

R (+ > — 4 -híii ino^-N^-( 1 — a c a b i c i. c I o l 2.2.2 3 oc t — 3^—i 1 ) — 5—c 1 o ro ~ 2 me to. i ben — zamida, cloreto, hidrato (1:1:1).

( R ( + > -4-Amino-5-cloro-2-metox i-N- (quinuc 1 idin-3-i 1 ) benzaiiúda , cloreto, hidrato (1:1:1)).

A uma soluçAo de álcool isopropilico da tase livre do composto em titulo tal como o gue foi obtido pc-ílo processa do Exemplo 1 juntamos uma. quantidade equimolar da; acido clorídrico (conc.) a 37 3. 0 sal em bruto é separado por filtraç:

uO f? r'f?C Γ.λ3 talioado a partir de acetona-Aqua titulo., p.f. 158-160 *C. A partir obteri do racemato.

separe».;

i. soiner

-í- ?

EXEMPLO

R~M-(1 - -Azabicic1oC2.2.2.1oct-3~i1)-5-c1oro-2-metoxi-4-(meti 1aminobensamida, funtarato Cl; 13.

(R-5-cloro-2-metoxi-4-metilamino-N-(quinuc1idin-3-i1)ben 2amida, fumarato C 1 : 1 ] ) .

A uma mistura de 1,1'-carboniIdiimidazol, 1 <3 (0,00756 mole) de ácido 5-cloro-2-metoxi-4-meti1aminobenzóico, 1,63 g (0,00756 mole) juntamos 50 ml de tetrahidrofurano. O azto borbulhou na solução durante 30 minutos para remover qualquer dióxido de carbono que esteja presente. À solução juntamos 3-aminoquinucidina, 0,95 g (0,,00756 mole) de uma só vez, e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reagente foi concentrada num óleo o qual mos I;-.r ou ser uma mistura 1:1 da base livre do produto e imidazol. A mistura foi dissolvida em 20 ml de metanol e tratada com uma. solução contendo 0,47 g de ácido· fumárico em 20 ml de metanol quente. Após arefecimento, formou—se 1 ,52 g de sólido branco.. A recristalização a partir de água-metanol originou 0,84 g do produto como um sólido branco; p.f. 237-238 °C.

Análise ; Calculada para C.~, Observada

A partir do racemato, separamos o isómero E

EXEMPLO 4

R-N- ( 1 -Azabic ic 1oC2.2.23oc t-3-i 1 ) -5-c '1 oro-2-metoxi~4- ( meti 1 amino )benzamida, cloreto (1:1).

< R-5-c: loro-2-metoxi-4-(iieti 1 amino-N- (quinuc 1 idin-3-i 1 ) ben zamida, c1ore to (1:1)).

A uma solução de álcool isopropílico da base livre da do composto em titulo tal como o que foi obtido pelo processo do Exemplo 3· juntamos uma quantidade equimolar de ácido cloridrico (cont.) a 37 7. 0 sal em bru.to é separado por filtração e recris-

talizado	a partir de	ac e t on a -água ρara	obtermos o	composto em
t i tu 1 o,	p.f. 255-258	*C. A partir do	rac em a t o >,	separamos o
i sómero	R.
	EX	Ε.Ι ΊΓ-Ί ..0 5
R-N-(1-A	zabicic1oC2.2.	23oct-3-.i 1 ) -2-met.o:···	·. iben camida ,	fumar ato

[1:13 semihidato.

( R-2-meto:-:i~N- ( quinuc 1 idin-3-i 1 )benzamida, fu.marato [1:1 Ί semi hidra to ) n

Num sistema fechado equipado com um borbulhador de óleo, juntamos gota a gota durante 10 min. uma solução de cloreto de 2-metoxibenzoi1 o, 2,76 g (0,0016 mole) em 50 ml de éter absoluto a uma solução agitada de 3-aminoquinuc 1 idina, 1,81 g, (0,0144 mole) em 100 ml de éter absoluto. Guando acabou a adição, a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante mais 2 hrs. □ sal cloreto sólido foi recolhido por filtração sob azoto. D sal (3,83 g) foi dissolvido em solução de bicarbonato de sódio e extraído duas vezes com porçoes de 25 ml de cloreto de metileno. 0 extracto foi. seco sobre sulfato de maqnésio e concentrado para obtermos 1,25 g de óleo claro (33,37). A análise TLC <37 de

solução de hidróxido de? amónio conc. em metanol! mostrou que a base livre era pura. Uma solução de 1,17 g da base livre em 5 ml de metanol foi tratada com uma solução de O,52 g de ácido fumárico em IO ml de metanol. Juntamos éter isopropílico para obtermos

10O m 1	de solução	a partir da	qual, prec	:: ip.it ou o
sal foi	recolhi d o	sob azoto e	seco num	forno de
duran te	a noite.	As análises	; NMR e	e1ementar
produto	era um sem i hi d ra to.

Análise : Calculada para. C._oH^N_n0, £,59,21; H,6,54; N.,7,27

X 7 *. V—1 .O. Ct η \-l

Observada : C,59,IS; H,6,30; N,7,25

A partir do racemato, separamos o isómero R..

EXEMPLO 6

R - N-- ( 1 -Azabic ic .1 o C 2.2.23oct-3-i 1 ! -2-d imetoxi ben z am ida c 1 ore to Cl:ll.

(R--N- (quinuc 1 id ini I -3-i 1 )-2,4-d imetox i benzamida cloreto C 1 s 1 □

Uma mistura de cloreto de 3-amirtoquinuc ] .idina, 6,95 g, (0,0349 mole), cloreto de 2,4-dimetoxibenzoilo, 700 g, (0,0349 mole), carbonato de sódio anidro, 36,99 g, (0,349 mole), 175 ml. de água, e 175 ml de clorofórmio foi rapidamente agitada para obtermos boa homogenização das duas camadas durante 20 horas. A <... ízuftuo a de c 1 ore f ormio foi separada a seguir, lavada com água., seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada num óleo impuro. □ óleo foi digerido duas vezes com porçaes de 20 ml de éter de petróleo para remover algumas impurezas. 0 óleo foi a seguir dissolvido em éter e filtrado para remover uma pequena quantidade de material insolúvel. 0 filtrado fui tratado com ácido clorídrico etereo e o sal resultante recolhido para obtermos 2,70 g ( 23,7 ’/. de rendimento! de um sólido branco. 0 ral foi

recristal izado a partir de etanol-éter .isopropi 1 .ico. A recristalização adicional a partir de metanol-éter etílico originou um sólido branco, p. f. 211-212 *C. A análise NMR foi satisfatória.

Análise s Calculada para C₁₆H_OTW₇0^Cls C,58,80; H,7,09; N,S,57 Observada ; 8,58,38:; H,7,i3; Μ, 8,44

A partir do racema to, separamos o isómero R .

rvçuipt g 7

R-N-(1-fizabic ic1oC2.2.2loct-3-i1)-2,4-dimetoxi ben aamida,su1 fato 11:1 .1 ..

( R-N-dimetoxi-N- ( quinuc 1 idin-3-i 1 ) benz ami da sul fato [1:1].

	dt?
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a r t. i r	d o
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gota	com

óleo, juntamos gota a gota durante 30 min. uma solução d de 2,4-dimetoxibenzoilo, 13,08 g (0,0652 mole) em 200 ml a bs o 1 u t o a u m a solução ag i t. ada d e 3 - a. m i η o q u i n u elidi, n a , (0,0619 mole) em 200 ml de éter absoluto. A mistura foi durante a noite, e o sal cloreto sólido do produto foi sob azoto. 0 material foi seco num torno de vácuo a 40 obtermos 18,70 g (92%). Uma porção de 2,94 g (0,009 mc cloreto em 2Θ ml de metanol foi. tratada com uma sodio metálico e 10 ml de metanol. Após repousar dure minutos, a mistura, foi filtrada e o filtrado conce evaporador rotativo, e o resíduo foi digerido com cloreto de metileno. Após filtração para remover alguns sólidos insolúveis, o fi1 trado foi concentrado para obtermos base livre do composto em titulo (977. de recuperação a. sal cloreto). A base livre foi dissolvida em 1O0 ml de ácido sulfurico concentrado (0,483 ml) adicionado qcta agota com

agitação. 0 sólido que se formou foi recolhido sob azoto para obtermos 2,76 g do sal o qual recristalizou a partir de metano 1-éter isoprop.il ico e seco numa estufa de vácuo a 60 °C durante 2 horas e a seguir durante a. noite a 78 °C; p. f.. 223-225 *8.

Análise : Calculada para C..Η^,Ν^Ο-Ss C,49,47; H,6,23; M,7„23 1 Íj *_ H x. /

Observada : 0,49,41; H,6,30; M,7,25

A partir do racemato, separamos o isómero R..

EXEMPLO 8

R--1-1- ( 1 -Azabic ic 1 oC 22.. 2 loc t-3-i 1 ) -2,4-d ime tox i benzam ida , fumar a to 11:1,51.

( R - 2,4 - d i o e t o; / i - M -(qui n li c 1 i d i n - 3 - i 1 ) b e n 2 a m i d a f uma r a to 11:11.

Num sistema fechado equipado com um borbu1hador de óleo., juntamos 100 ml de tetrahidrofurano a uma mistura de ácido 2,4-dimetoxibenzóico, 3,64 g (0,020 mole) e 1 , 1 ' arboni 1 d i im ida zol, 3,24 g (0,020 mele). Não se observou a libertação de dióxido

de car	bon o e	após.	ag i t
an «1 i s,	e .	c Irai	de*
tinham	reagido	ê>. ( ci.
ii/ι χ d .1 ?. ·	Jj .. JiA	ΙΊ t ztiTíij	s tuna
(0,020	ínc, 1t* ·	6‘ÍU	10 m 1
ag i tad,	•3. fcí <fi.	so 1	uç So
duran t<	e 1 br	e* 3.	seg

formar N-(2,4~dimetoxibencoii ) imidacol

de ô-aminoqai	n u c 11 d ι n	í:1 , ... ·../... g ,
hidrofurano,	à m i s t u. r	a
ida à temper	a t u r a	de r e f1uχ o
a em repouso	duran te	a noite a
li íi i a s o 1 u ç á o d	s á c ι d c	fumárico,
de metanol, á	mistura	reagente.
a solução se	tornar	1evemente

temperatura ambiente. Juntamc 2,32 g (0,020 mole) em 50 ml Juntamos tetrahidrofurano ate turva. A solução foi. arrefecida num refrigerador . 0 sólido que precipitou a partir da solução foi recolhido por filtração e observado ser um sal fumarato de 3-aminoquinuc 1 idina.. 0 filtrado foi concentrado até um óleo e digerido com tetrahidrofur '8

sólido precipitada que se formou por repouso foi filtrada e mostrou por TL.C (37. de solução de hidróxido de amónio conc. em metanol) ser o produto desejado mais traços de imidazol e 3-aminoquinuclidina. A recristalização a partir de metanol-éter isopropilico originou 5,41 g de sólido branco cristalino ( 67 7. de rendimento calculado como monofumarato). As análises NMR e elementar mostraram que o sal continha menos do que um equivalente de ácido fumárico. 0 sal foi dissolvido em metanol em ebulição (50 ml.) e tratado com mais 0,77 g (0,0066 mole) de ácida fumárico em 10 ml de metanol quente. Juntamos éter isopropi1ico até a solução quente se tornar turva. 0 sólido obtido por arrefecimento foi. recolhido, recristalizado a partir de metanol-éter i sopro pi 1 ico e seco numa estufa de vácuo a 78 '-'C durante a noite. As> análises NMR; e elementar mostraram que o sal era 1,5 fumarato, p.

f. 192-192

Análise : Calculada para.

Observada

A partir do raufíiiato, separamos o isó-mer

EXEMPLO 9

R-N — ( 1 — A z c·. ti i. c i.1 o C 2.2.21 oc t—3~ i. 1 ) -2 ~ f?ra po x ben z. am í. d a C 1 ϊ 1. 3 „ ( R - 2 - propoxi-M·- ( quinuc 1 i d ini 1 -3-i 1 ) benzamida c 1

A uma solução de g (0,0192 (Dole) de dicloreto

- a m i rί ο η u i n uc. 1 i d i n a em c e carbónico juntamos 8 cj (0, (0,025 mole) de hidróxido de bário oc tah/i.

de 25 ml de água sem anidrido

sequencia cont benzeno quente e unta mistura 1:1 de solução de benzeno : cloreto de metileno. D conjunto dos extractos foi seco sobre su l fato de magnésio e a mistura fil trada. Ao fil trado com agitaçao juntamos gota a gota uma solução de 3,4 q (0,0171 mole) de cloreto de 2-propoxibensoilo em 50 ml de cloreto de metileno. A mistura foi aquecida num banho de vapor para evaporar cerca. de

fC ·/ J v_l fn	cio cloreto de	meti 1eno.	Juntamos ligroi.na	(60-	110) e	a.
m i stu r	a solidificou.	0 sólido	foi recri st a1i z ado	a	partir	de
a 1 coo1 C'C..	etilico ani d ro	p a r a o b t e	rraos 3,9 g (62,0 7.) ,	P -	r21 0 -	2 1 1
An a 1 i z.	e s Cal c u 1 a da p.	ara C. J-l.-,,-.' 1 X i o	1.^0.-,21: C,62,S6; H,7	ι / ·._) «1	1-1,0,62
	Observada		p i. ·-> L nli - •i l-ι «j *../ i| \.t l. ij 114/	,59;	Ν,0,54
	A partir do	racemato,	separamos 0 isómero	R.

EXEMPLO IO

R-N- ( 1 -Asabic ic 1 oC2.2.2]oct-3-i 1 ) ~3~meto>:.1-2--naf taleno-carboxamid a , c 3. o r e to [1:11.

( R-3--me to ;< i-2~naf ta 1 eno-M- ( quinuc 1 id in i I--3--i 1 > carbo xami da , cloreto [1:13.

A uma solução de 1,69 g (0O076b mole) de cloreto d<

ácido 3-meto:-:i-2--naf tóico em lb ml de* cloreto de met 1.1 ei tu foi adicione,cia gota a gota a uma solução agitada de 0,97 g (0,00768 mole) de 3-aminoquinuc1idina em 25 ml de cloreto de metileno num sistema fechado equipado com um borbulhador de óleo. A mistura reagente foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, e a seguir concentrada para obtermos um sólido vítreo quase branco. Duas recristalizaçSes a partir de metano1—éter isoprop11ico originaram 1,95 g (73,4 %) do produto como um sólido quase branco

o qual foi seco por	vácuo à temperatur	a ambiente,	p. f	. 248-252
*C.
An á1i se : Calculada	para C^H^N^O^C 1 :	C,65,79; H,6	, 68;	n,e,05
Observada	>	C,à.5,4õ; H,6	, 72;	Ν, 8,01

A partil'' do racemato, separamos o isomero R,

EXEMPLO 11

R-4-Amino-N- (1 -a2abic ic 1 oC2.2. 2 3oc t-3-i 1 ) --5-c 1 oro-2-meto;·; i tiobena rn i d a , f u m acato.

(R-4-Am.irtO-c loro-2-meto;·; i~N~ (quinuc 1 idini1-3-i 1 ) t iofcenza,nida fumarato).

Meia mole de 4-amino-W-( 1 -azabicic 1 oC2.2.2.3oot--3-i 1 )-S-cloro-Z-metoxibeníamida furoarato ê dividida entre hidró.-·;ido de sódio diluido e 400 ml de benzeno. A solu;âo de benzeno é seca „ A esta sí.: 1 fure to >-·/' iuvada s A 1 f. d o é fum á ri c o com sulfato de sódio e destilada até um volume de 250 ml juntamos uma mistura finamente moida de 9 g de penta fosforoso e 9 g de sulfureto de potássio. A mistura é durante 4 hr e juntamos mais 9 g de pentasulfureto fosfo refluxo continuou durante 2 hr. 0 benzeria é dec an tado „ 0 cl i sao 1 vi do num solvente apropriado e reagiu com acido para obtermos o composto em titulo. Do racemato separaram-se os xsómeros

3-R.

EXEMPLO 12

R-4-Amino-N- ( l-aza-2-meti Ibic ic 1oC2.2.2 3oc t-3-i 1 ) -5 -c 1 oro-2-metoxitiobenzamida, fumarato Cl:13 (R-4~Am.ino-5-c 1 oro-2-metoxi-N- ( 2-met i 1 quinuc 1 idin-3-i 1 ) benzam ida , fumara to Ε1:11>

Seguindo o processo geral do Exemplo 1, mas em vez de 3-aminoquinuc 1 idina, usando 0,010 moles de 3-amino-2-met.ilqu.inuclidina, preparamos o composto em titulo,. A partir do racemato, separamos os 3-R isómeros.

EXEMPLO 13

R-4-Amino-N··-· ( 1 -aza-2-meti 1 fctic ic loC 2.2.2 Joc t-3-i 1 ) -5-c 1 oro-2-itteta;;.i. ben z amida , cloreto, hidrato (1:1:1),

R- 4-Am ino-5-c 1 oro-2-metox i --N- (meti 1 quinuc 1 id in-3-.i 1 ) ben z am ida , cloreto, hidrato (1:1:1)

	A uma so	lução	de álcool isopropílico	da ba	se	1 i v r e d o
com poste	:> em titulo	tal	como o que foi obtido	pelo	pr	o g e s s o cl o
Exemp 1 c?	1 juntamos	uma	quantidade equimolar de	ác ido	1 1	cloridrico
< conc. )	•a 37 7. 0	sal em	bruto d separado por fi	1 traç	cí O	it' ΐ'ϋΐ.Γ'ί.:;. ·

talizade a partir de acetona-água para obtermos o composto em titulo. A partir cio racemato, separamos os 3-R isómeros.,

F'RET‘fiRAL.:gCi 1

R ( <-) ·- 3 - a rn i η o q u i. n u c I i d i n a , d i. c ]. o r e t o ( R ( + ) - 1 - a zabic ic 1 oC 2.2.2 ’.] oc. t-3-i 1 amina, d ic1oreto) (a) Preparação de R(+ )-IM-(3-quinuc 1. idina 5 -3-c lorobenzamida , c1ore to

ί ρ. ( ₊.) ( | -asabicic loC2.2.23oc t-3-i 1 > -5-c: loro-2- meto?; i ben ;:a niida, cloreto) sal uç metano1

Jun ta mos IM-- (3 3o em metanol qu.inuclidin.il )-3-c lorobenzamida. (52,5 g) a uma solução de ácido L-tartárico (29,7 g) em em

U precipitado obtido é recolhido por filtração e tratado duas vezes com metanol a decomposto por uma solução extraido com clorofármio. organica a base obtida é assim purificado e aquosa e o produto e va ρο r a ç ã o d a f a s e solução refluxo.. 0 sal de soda caustica Após secagem e tratada em acetona com u.ma etanólica de ácido clorídrico. 0 cloreto que precipitou é reco lhicio por filtração e recristalizado a partir de etanol. Obtive mos 9,4 g de R( + )-W-(3-quinuc1idini1)-3—c1orobencamida, cloreto (R( + )-M-1-azabicicloC2.2.2loc t-3-i1)-5-cloro-2-metoxibenzamiria, cloreto) opticamente puro.

Ponto de fusão; 244° - 247 °C. Calfal²⁰ = + 16,9 * (1, CH.,(JH>

(b) Preparação de R(+)-3-aminoquinuc1idina, dicloreto ( R ( +) -1 -azabi c: ic 1 ο Γ. 2.2.2 3 oc t-3- i 1 am i na , d ic 1. αrto )

O cloreto obtido na etapa anterior (9 g) é tratado com ácido clorídrico concentrado a refluxo durante 3 horas e 3õ minutos. A mistura reagente é tratada, com álcool absoluto e o R( + )-3-aminoquinuc 1 id ina, dic 1 ore to (R ( + > -1 -azabic ic 1 oC2.2 - 2 loc 1-3 - i 1 amina , dicloreto) o qual cristaliza é recolhido por filtração.

Ponto de fusão: > 260^C'C,

Calfal²⁰D = +24,Q * (c-1, Η,.0>

PREFARAÇ-ÃQ 2

R( + )-3-aminoquinuo 1 idina , diclareto (R(+)-1-azabicicloC2.2.2 loc t-3-i 1 amina, dic 3. o reto) (a) Pr eparação de S(-)-N-(alfa-metilbenzi 1 )-3-quinuc .1 id ina

3-Quinuc 1 idiriina (SO g) ent SOÕ ml de tolueno foram ref luxadas na presença de S-alfa-íneti 1 benzi lamina (77,4 g) durante 24 horas, sendo a água formada eliminada por- meio ue uma armadilha Dean-Stark. A mistura reagente è a seguir concentrada à secura e a imina resultante (130 g) é destilada.

R e n d i m e n t o : S 9

Ponto de fusão: 140° - 150*C (0,05 mm Hg)

Calfar^>J> = -90,6 (c~l, CHCl... ) (t)) P repta ração de S ( —) — N- (a 1 f a-me ti 1 ben z i 1 ) -R-3-am inoquinuc 1 i. di π a , ; d i c 3 ~i r e t o

A imina obtida (129,5 g) na etapa anterior é dissolvida em metanol e juntamos borohidreto de potássio (5(3,6 q) em peque.....

nas porçSes entre 10° e 2®^C'C. Após uma hora a mistura é evaporada à secura sob pressão reduzida,. 0 residuo é dissolvido numa mistura de acetona e álcool isopropi1ico (2:1). A amina esperada é ρreci.pti tada cia forma de dicloreto peia adi.çáío de ao3.ução etnólii·.a de ácido clorídrico. 0 produto é recristalizado duas vezes numa mistura etanol/metanol (1:1) para obterniosS ( - )-N-( a 1 f a-me ti '1 ben z i 1 ) -R-3-aminoquinuc 1 id ina, dicloreto (Bl g) opticamente puro.

Rend i men to : 477.

Ponto de fusão: > 2ó3^oC [alfal²⁰D = +1,3 * (2, H_o0)

(b) Preparação de R( + )-3-aminoquínuc:lidina, -azabicic loC2.2.23oc t~3~i 1 amina, dic 1 ore to) dicloreto (R¢+)-10 produto obtido na etapa anterior (64,4 g) é dissolvido em metanol com 2 equivalentes de uma solução de ácido clorídrico (IN) e paládio sobre carvão, 50 7. de H^O (12,£5 g). A mistura reagente é agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogénio, filtrada e a seguir evaporada á secura sob pressão reduz ida . R ( +·) -3-aminoquinuc 1 idina, d ic 1 ore to é c ri s ta 1 i zado numa mistura de etanol : éter ( 1 s 1 ) ..

EalfaJ²^ = -t24.,4 ( 1 , H,,0)

RRF.RAR AÇAti 3

R ( +·> -3-aminoquinuc 1 idina, dic loreto ( R ( + ).....1 -azabicic 1 o C 2.2.2 loct--3--i 1 amina , d ic 1 orsto) (a) R ( - ) - 3 - f t a 1 i m i d o q u i n u c 1 i d i n a

S( + > -3-quinuc 1 idinol (13,4 g : 0,105 mole), trifen.il· fosfina (30,4 g : 0,115 mole) e ftalimida (1 oí.? mole) são suspensas em THF anidro (100 /nl ) a 0°C. Juntamos azod xilato c!e etilo (17,7 ml : 0,115 mole),. Após regressar à temperatura ambiente, a solução e agitada durante 2 horas.. Li solvente e evaporado, a mistura reagente é processada em acetato de etilo e a fase organica é extraída por uma solução aquosa de ácido cloridrico (1 N). Após, lavagem com acetato de etilo, a fase aquosa é neutralizada com NaHCO, e o produto é extraído com clorofórmio,. Após secagem e evaporação da fase organica, o resíduo é cristalizado numa mistura de éter de petróleo e éter isopropílico, para obtermos 19,3 g de R-3-ftalimidoquinuc1idina ( 72 '/.)

(ti) R (⁺ '> -3-amirioquinuc 1idina, dic '1 ore to (R(+)~l~azabicicloC2.2.23oct-3-i1amina, d ic1oreto)

A ftalimida obtida na etapa (a) (14,5 g : ¢),056 mole?

refluxada em 200 ml de etanol na presença de hidrato de hid (3,1 g s 0,062 mole) durante 1 hora e 30 minutos. A matéria insolúvel έ- removida por filtração e o etanol é removido sob vácuo. 0 residuo ê processado em éter dietilico e a matéria insolúvel fresca eliminada por filtração.. Após evaporação do éter, o R (+) -3~aminociuinuc 1 idina. dicloreto (10,5 g : 727.) é cristalizado por uma solução de ácido clorídrico em etanol.

Ponto de fusão: > 260 *C Calfa.r-^W = +24,4 (c-1, H_o0)

PREPARAÇAO de COMPARAÇÃO 1 , .... ) .._ ? , -J _u -j j- 1 , .J | p ;

lumuc nama,___d c ::: 1 ore t;

-3ilamina, dic3 oreto)

Seguindo o processo da Preparação 1, mas usando ácido D- tar tárico, obtemos o correspondente 8 enaritiómerci.. 260 *C * (c-1, H„,0>

Ponto de fusão:

. 20

t. .11 f Λ1 · an tes

PRPPAPAçaO DE COMPARAçAO 2

S (-·) -3-aminoquinuc 1 idina, dic 3. ore to (S(-? -1 - a c a b i_ç i. c. 3. o f 2_. 2 -3- i. 3 am i na, dicloreto)

Seguindo o processo da Preparação 2, mas usando antes R-N-alfa-meti1benzilamina, obtemos o corresponden te S Βί:·ιηί.ιό-mero.

Ponto de fusão:

Calfaj²⁰n =: -24,2° (c^l, H^O)

D '2

EXEMPLO 14

R (+)-4-Amino-N-(3-quinuc1idini1)-5-cloro-2-me t o i. b e I ι C a in 1 d a , c: 1 are to (R ( + >-4-Amino-N- ( l-a2abicicloC2.2.23oct-3-i 1 )-5-cloro-2-meto:·;i-ben2amida, cloreto)

R~ ( + ) -3-aminoquinuc 1 idina dicloreto (40 g : 0,2 mole) é dissolvido numa solução aquosa de soda caustica (2,5 Ν). A esta aolução arrefecida num banho de gelo, juntamos ácido 4-amino-5-cloro~2-metoxi benzóico (44,5 g) em solução em 300 ml de piridina. Juntamos di c i c 1 ohe:·: i 1 car boríi imida (85 g) em duas pcrçôas. A mistura é vigorosamente agitada durante 18 horas á temporatura ambiente. 0 meio é a seguir diluído com 180 ml de água.. A matéria insolúvel é removida por filtração e lavada com água,. A fase aquosa é levada a pH lo com uma solução de soda caustica io IM e extraia com clorofórmio. Após secaqem (sobre NaSCl, ) e evaporação da fase organica, o residuo é cristalizado em éter isopropilico.

s ó 11 d o a s s i m álcool .isopropi 1 ico e a cloreto que precipitou e )bt;i.do (5ó g) é dissolvid solução é acidificada * ec o 1 h χ d o po r f 111 r a ç á o e em etanol a 99 *Z. 0 produto objectivo é obtido com

sm 280	ίΐί 1 fcd
or HC 1	f:<Nn
recria t,
um ren<	d ιί!·-.*η tu

Ponto de fusão: 232-234°C Calfal²⁰_ = +3,8° (c = l, H^O) lj ' .é.

EXEMPLO DE COMPARAÇÃO 1

S (—) -4—Amino-N - ( 3— quinuc 1 id in i. 1 ) — 5—c 1 oro-2-meto;; i ben zamid

cloreto (S ( - ) -4-Amino-N- ( 1 - azabicic 1 οΓ.2.2.2 Joc. t-3-i 1 ) - 5-c 1 oro-2-me toxiben zami d a, cl o reto)

Seguindo o processo do Exemplo 14 mas usando antes S-(->~3-aminoquinuc1idina como preparada na Preparação de Comparação 1 ou 2 obtemos o correspondente S enantiómero.

Ponto de fusão: 233-235°C talfa]^/(íD = -3,9» (c-1, !t_,0)

EXEMPLO 15

R ( + ¹ -4-Amino-N- ( 3-quinuc 1 id in i 1 ) - 5-c 1 oro-2-metoxi ben z amida., cloreto ( L (·+·,) — 4~Amino—Ν— ( 1 - azabic: ic 1 o C 2.2.2 3oc t—3—i 1 ) —5-c 1 oro -2-meto:··; i — benzamida, cloreto)

R--( + )-3~aminoquinuc 1 idina (1,9 g ) é dissolvida em 33,5 ml de uma solução aquosa de soda caustica 1 Ν. A esta solução juntamos gota a gota cloreto de 4-acetamido-5-c1 oro-2-metoxibenzoilo (3,75 g) em solução em dioxano. Apôs 15 minutos de õqita— ção, o meio reagente é acidificado, lavado com clorofórmio, basificado com uma solução aquosa concentrada de soda caustica e o produto é extraído com clorofórmio. A fase orqanica é seca (sobre sul tato de sódio) & a seguir evaporada. 0 residuo oleoso e disisolvido em etanol e juntamos etanol/HC1 até um pH acido. 0 c 1 o r e t. o de 4-ace ta m i d o - 5-c 1 oro-2-me to x i - N - ( 3 - q ui n u c 1 i d i n i 1 ) - b e n zamidã assim formado precipita (rendimento quantitativo) e è recolhido por filtração.

produto é subsequentemente desacilado por refluxo durante 30 minutos numa solução a 57. de hidróxido de potássio em

etanol. □ meio reagente é a seguir dissolvido em água e extraído com clorofórmio. Após secagem e evaporação da fase c-rganica, o cloreto objectivo é preparada e isolado como descrito no Exemplo

14.

Ρo nt o de f usão: 232-234 *C

Γ a 1 f a 1 f) ~ ⁺ 3,3 '·' (c — 1, H 0)

EXEMPLO DE CQKPARAgaO 2

S ( - ) -4-Amino-N- ( 3-qu inuc 1 id in i 1 ) -5-c 1 oro-2-me tox i beri zam i. da , d i c 1 o r e t o (S(-)-4-Amino-N-(1-azabicic1oC2.2.23oct-3-i1)-5-c1orο-2-metoxiben zannida , d1.cloreto)

Seguindo o processo do Exemplo lb mas usando antes S—(—)—3—aminoquinuc1idina como preparada na Preparação de L. otnpa — ração 1 ou 2 obtemos o correspondente S enantiómero.

Ponto de fusãos 233-235»0

Calfal^p = -3.,9» (0--=1, lt-,0)

EXEMPLO lá

R ( r ) --N - ( 3-quinuc 1 id in i 1 ) ben zam ida., c 1 ore to

(R(+)-M-(l-azabicicloE2.2.23oc	t-3	— i. 1 ) ben	4. <5 iíl X C.È õi ,, 1.7 i. d	/ r 'i? (..5..-
5 e g u i n d ο ο ρ r o c e s s o	do	EI xemp	lo 14 ma.s	lí s ô.r	ido antes
ácido benzoico em vez de ácido	4	— õí ni ί η o	cr ... ί _. ._. ... ·-» 1 L)f 1J —.._··!!	>e to ?; i	. 1.7 c.jR «7 ό Ϊ. C C« >i
preparamos o composto em titul	rt „
Ponto de fusão: 245	»c

Calfa3²⁰D = +17,3» (1, CH^OH)

EXEMPLO 17

R( +)--M-(3-quinuc1idini1)benzsmida cloreto (R < +)“N-(1--azabic ic 1 oC 2.2.2]oct-3-i1)ben zamida c1oreto)

Seguindo o processo do Exemplo 15 mas usando antes cloreto de benzoilo eni vez de cloreto de 4-amino-5-cloro-2-nietaxibenzoi lo, preparamos o composto em titulo..

Ponto de fusão: 245*^:'C

Calfal²^ - +17,8° (1, CH-.DH)

EXEMPLO 18

R í + )--3 ~ c 1 o r o - N - ( 3 - q u i n u c 1 i d i n i 1 ) b e η z a m ida cloreto (R ( +) -N-- ( 1 -azabicic 1 o(.'2.2.2 loct-3-i 1 ) -3-c lorobenzami da c 1 oreto )

Seguindo o processo cio Exemplo 14 mas usando antes ácido clorobenzóico em vez de ácido 4-amincir~5-cloro-2~meto.-oiben·zõico, preparamos o composto em titulo.,

Ponto de fusão:; 244 °C ralfar'°_D = +16,8° (1, CI-^OH)

EXEMPLO 1?

F< ( + ) -3·.....c 1 or o—N— ( 3—qu i n lí c: 1 a. cl i n1 ) ben zam a. cí a., c: 1 o r © t o ( R( + ) ~N~ < 1.-azabic ic loC2.2.21 oc t-3-.i 1 ) c lorobenzamida, c 1 oreto )

Seguindo o processo do Exemplo 15 mas usando antes cloreto de 3-c lorobenzoi lo em vez de cloreto de 4-amino-5--clor':!~2 — Cie t ο ;·: .ι ben z. o i 1 o , preparamos o composto em titulo.

Ponto de fus?So: 244°C

Calfal^2wD = +16,9° (1, CH^OH)

4Õ

EXEMPLO 20

R ( + ) - 4-c: 1 oro-N·- ( 3-qu inuc 1 id in i 1 ) ben z ami d a c 1 ore to (R( + )-N-<1-a zabicic1oC2.2.2 3oc t-3-i1)-4-c1oi -c, ben z am i. d a c 1 o re to )

Seguindo o processo do Exemple 14 mas usando antes ácido 4—c 1 oroben ζ o i co em vez de ácido 4—amino—5—cloro—2—meto;; i — bei ι oiro , preparamos o composto em titulo.

Ponto de fusão: > 260 *C

Calfa3^ZOri = +12,5° d, CI-ςΟΗ)

EXEMPLO 21

R (+ >.....4-c loro—N— < 3-quinuc 1 idini 1 ) benzamida c loreto ( R ( + ) —IM— ( l~azabi c i c 1 o f. 2.2.2 3 oc t—3—i 1 ) — 3—c 1 oro ben z am i d a o 1 o re to ?

Seguindo o processo	da	Exemplo 15	ι mas usando	an tes
cloreto de 4-cloro benzoilo em	vea	de cloreto	de 4úiii ίΐΊο··	•5- c 1 o-
ro-2-metosibenzoilo, preparamos	- o	composto em	ti t.ulo.
Ponto de fusão: > 26	Ο -'C
[altar1 = +12,5° <	i i n	CH-,ΟΗ )

EXEMPLO 22

R ( + .> - 3 , L - d i c 1 oro-N- <3-quinuc 1 i d i n i 1 ) ben z ami d a., c 1 ereto ( R( + ) -IM- < 1 -azabicic1oC2„ 2.23oc t-3-i 1 > -3,5-dic 1 oroben cuíio. da , c 1 ore?to » seguindo o processo do Exemplo 14 mas; usando ar.tes ácido 3,5—d ic 1 oroben zoico em vez de ácido 4—amino—5—cloro--2-me'to— xibenzoico, preparamos o composto em titulo.

Ponto de fusãc»: > 260^,:‘C

Calfa.3^2y = +14,1* (1, CILOI! ·

EXEMPLO

R(4-) -3,5-dic 1 oro-N- (3-quinuc 1 idini 1 ) benzamida c 1 ereto (R( + 5 -N~(. í-azabici.c loC2.2.23oc t-3-i 1 1-3,5-di.c.lorobenzaniida c 1 ore t.o )

Seguindo o processa do Exemplo 15 mas usando antes cloreto de 3,5—dic lorobenzoi 1 o em vez de cloreto 4-amino--5--cloro—2—metox.t.benzo.i 1 o, preparamos o composto sm titulo.

Ponto de fusão: 260*C talfaJ^MD = +14,1° <1, L.il_,.OII'·

Ε XE.MPL.U F eRMAUUI ó( i 1 LU

C;	u comunica	ς άο
n .1 vp	1 do solo	n a
. H d CD S	η o c e n t r o	do
Ϊ í?St	e adverso,	(·?
! té	localic ar sm	í·?
líí<-\ i f ... _. J	áo repetida	Λ
•Ω tfc*	a localizar	o
do	tempo de te	s ce?
• S C? X	ρ1 oratório„	ri
á r i o	s dia s

Usaíi es um teste simples o qual permite que os ratos se movam de um ambiente adverso. 0 sistema de teste compreende essericislmenta uma caixa separada num compartimento branco, bem iluminado, e um campartimento escuro, fracamente iluminado, sendo es dois separados por uma divisória com s entre os dois permitida por uma abertura divisória. Cis ratos retirados do escuro e colocados no centí compartimento branco, bem iluminado encontram este adverso, maver—se—So em redor do perímetro da árs apreciarem o acesso ao ambiente escuro. Por situaç-áo de teste os rates ¹¹ a prenda m¹¹ rapidamente a localizai acesso à área escura e a gastarem a maior parte do tempo de t· na área escura onde exibem o comportamento mais explorat: habituação ao sistema de teste ocorre durante vários dias

Us estudos usaram ratos macho albino (DKW) pesando inicialmente 25-30 g. No seu quarto casa os ratos foram mantidos

em grupos de 10 e foi-lhes dado acesso livre à comida e Agua. Os ratos foram mantidos num ciclo de 12 horas à luz e 12 horas no escuro com as luzes apagadas entre as 8.00 am (manhã) e as 0.00 pm (tarde).

aberto (45

Os aparelhos de teste consistiram numa caixa de topo cm) com dois quintos pintados do preto iluminada com uma luz levemente vermelha (1 x 60W> e separada do resto da caixa a qual foi bem iluminada com uma fonte de lõõ pj luz 1 Oi..ui i\iudc’. 1 / t_.m acima du caixa. 0 acasso entre estas duas» áreas foi permitido por meio de uma abertura de 7,5 :·: 7,5 cm localizada ao nível do fundo no centro da partição (a qual também serviu para evitara difusão da luz entre os dois compartimentos da caixa. de teste).. A área do fundo foi. dividida em linhas quadradas de 9 cm.

foi efectuado diariamente por iranca da caixa de teste teste de habituação colocação dos ratos no centro da secção (os ratos foram retirados do ambiente habitual num recipiente escuro, para o quarto experimental mantido com luz vermelha suave, e serão normalmente avessos as condiçoes branco claras! .. 0 teste foi efectuado entre as S. 30 am e asi 12.30 pm« C) per vudu de tes ι.ο* foi 5 ίήΐΓΊ por dia. 0 comportamento foi avaliado através de registo remoto de video, e tomamos as medidas sequintes:

atras;

sm mover-si ao oranca sara a secção pre?ta ( seg . )

2. u numero de recuos sxploratórios nas secções branca e pre-?ta durante os 5 min de-* tes;te.

. 0 numer o de cruzamentos de linhas ( locoinução exploratória) nas secções branca e preta durante os- 5 min do tes;te.

. Α 7. do tempo gasto na secção preta da caixa durante os 5 min do teste.

5. 0 numero de transições entre as secções branca e preta durante os 5 min do teste (uma vez que este parametro n<3.o foi mudado em qualquer situação dos presente estudos, e os dados para as transxçoes náo são mais apresentados ou comentados)*

Geralmente, como animais habituados ao sistema de teste eles mover—se —3o rapidamsnte para a secção escura da cai. xa onde apresentam a maior- parte do comportamento exploratório, e mede-se como os ll lhaS .

numeros de recuos exploratórios e os cruzamentos de

A habituação foi interrompida por u;n único desafio com sccipolamina 30 min antes do teste. A dose (0,25 mg/Kg) foi cuidadosamente seleccionada como sendo minimamente efectiva, sem interferencia dos efeitos periféricos como verificado por avalia-

ção	das	ac ç oe	s da mesma dose de metilsccpolamina.
se 1 e		As ? n a d c. s	doses dos compostos em teste foram c como sendo só acção subansiclítica	d a d * -- .- . ο. \ A,Vi A AÃ.	n t.e ção
an x i.	olót	. .L C <9. 4	exibindo aversão reduzida para a áre	?a brune a	d a
cai ;i	a : j c	• tes	te, interferirá com a mediça., da ha	bi tuÃçS;;)	5
c 1 or	et. o	de 4	-am i no-N-(1-az ab i c i c1o C 2.2.2 3 oc t-3-i1)-	cr: » - ... ... “·... .1 L/ 1 t. .· ” À	íTie -
ÍC i	ι j ·?!'i	amida	racemico ( í.e», o racemato do enantic	• π *í a o R + )	do
Exem	pio	14 )	melhorou o comportamento no teste de h	:abi tu.jç ão ,	íl·?
an t.a	gon i	*.j Lt 3	d i m i n u i ç ã o c a u s a d a ρ e 1 a s c o p o ’ a ι η ι. n a ,	COiTi Ι.ι,ϊΊ.Λ d	D
de 1	00	mg/Kg	i. p. b. d. 0 próprio composto do	E;;emp 1 o	1 4 ,

c 1 ore to de R (+ > -4 -am ino-N- ( 1 -azabic ic 1 o C 2 .2.2 3 oc t-3-i 1 ) -5-c 1 oro-2-meto;·; ibenzamida, foi usado com uma dose de 10 nK/Kg i .. p» b. d., (uma dose de 50ng/Kg i. p. b. d., era anxiolitica) , e o composto do Exemplo Comparativo 1 (o correspondente S enantiomero) com uma dose de 50 ng/Kg i.p. b.d. (inactivo como um anxiolitico d o s a g e in bai x a a moderada).

Todas as drogas foram preparadas em solução salina normal e admnistrados num volume de 1 ml/100 g de peso de corpo. As doses foram calculadas como uma base.

Resultados

Os resultados são descritos com referencia às acom pa n ban t.e s, ri as qu ais:

f iguras

A Figura 1 mostra o efeito dos compostos em teste na redução dos atrasos (medidos; em segundos) para os rutos se moverem do compartimento escuro para o compartimento branco; esta resposta aprendida foi diminuída no dia t> pela adiiinistràção de scopolamina, 0,25 mg/Kg i.p.;

A Figura 2 mostra os efeitos dos compostos e.n teste no aumento do tempo gasto na secção preta da caixa;

nos ra.

rem a

CCJiliCj o iTi jadas) escuro

A Figura 3 mostra os aprenderem a evitar aíor parte do comport comfiortamento de recuo com α correspondente (colunas ponti1hadas) os efeitos dos comp o b r a n c o, a m b i e n t e amento no escuro, re r e d u s i d o n c- b r a n c o cijmportam©nto d© r©c e

-a st os sob teste avesso e exibi— 1') r e sen t a d a a.g u i ( c o 1 u n <3. s trace— uo aumentado nn para e x i. b i ag u i

A Figura 4 mostra os efeitos os ratos aprenderem a evitar o br rem a maior parte do comportamento como redução do cruzamento explorat dos compostos sob teste anco, ambiente avesso e no escuro, representada ócio de linhas no branco (colunas tracejadas) com o correspondente cruzamento exploratório de linhas aumentado no escuro (colunas pontilhadas).

Deixamos que os ratos se habituem à caixa de teste escuro : branca, ambiente de aprendizagem dentro de 3-4 dias de que um ambiente escuro menos avesso está disponível quando eles passam através de divisória vindos do ambiente branco vivo. □ atraso em moverem-se do ambiente branco para o escuro diminui progressivamente ao longo de um período de 5 dias, e para muitos animais um atraso inicial de 11-13 seciundos é reduzido a 1.....3

segundos (ver a Fig., 1). Nas ter a significado seguinte:	Figuras 1 a 4, os símbolos mostram
*	facilidade	de aprend i zagem
+	diminuição	de aprendizagem
>'	diminuição	p c r s c o ρ o 1 a m i n a
a	antagonismo	de diminuição por scopolamina

e aplicam se os dados e»tatisticus seguintes:

4fc (Fig 1) (Fig 2) (Fig 3) (Fig 4) n=ó-7

SEMs < 12,3 X

P<0, 05-P-Í0, ΟΘ 1 (teste de Dunnett) n=6-7

SEMs < 13,0 X

F‘<0,05-P<0, ΟΘ 1 (teste de Dunnett) n=6-Z

SEMs < 12,1 X

P<0,05-P<0,001. (teste de Dunnett) n=ó~ 7

SEMs < 12,ó X

P<0,05--P<0,001 (teste de Dunnett)

Os animais gastam assim progressivamente menos tempo na compartimento branco, e mais tempo na área escura mal iluminada da caixa, e isto é reflectido não somente nas mediçSes da. X do tempo gasto no compartimento escuro, mas também como um aumento no comραrtamento exploratório no escuro ( compor'tame-n to de recuo, medição da locomoção exploratória medida como os cruzamentos das linhas marcadas no fundo da caixa) e diminuição do comportamento exp].oratório no branco (Figs. 3 e 4).

A velocidade de aquisição de habituação foi. aumentada pelo composto do Exemplo 14 (isómero R). Atraso a mover-se do compartimento branco para o escuro diminuiu significantemente abaixo dos valores de control entre os dias 2-4 (habituação máxima nes animais de control ao dia 5 e não se mediu gua1quer melhoramento adicional) (Fig. 1), e houve aumentos correspondentes acima cios valores de control do tempo gasto no escura (significante no dia 2, ver Fig. 2), com diminuições na actividade (recuos e cruzamentos de linhas) no branco e aumentos correspondentes nestes comportamentos no escuro (significante nos dias 2-4, ver Figs, 3 e 4).

Em contraste com as acçSes do composto do Exemplo 14, o composto do Exemplo de Comparação 1 ( S-enantiomero correspondente) não melhora o comportamento no teste de habituação em qualquer d;ia do teste. De facto, em contraste, a diminuição da a q u i si ç ão d a h a b i t u a ção foi. si g n i f i c a n t e η o s d i as 3 - 5 ( n a m e d i d a do atraso, F.ig. 1) e nos 4-5 (nas medidas dos atrasos e cruza mentos delirihas, F.i.gs„ 3 e 4).

Li/n desafio único com scopolamina mostrou d i m i ιί u i r o comportamento de habituação, visto como atraso retardado (Fig.

1), 7. reduzida de tempo no escuro (Fig. 2) , e aumento do compor.....

tamento exploratório no branco (Figs. 3 e 4) (i,5, os animais já não parecem capazes de realizar o reportório de comportamento para evitarem com eficácia o ambiente adverso). Esta diminuição causada pela scopolamina foi completamente evitado nos animais que receberam tratamento continuo com o composto do Exemplo 14 mas não foi modificada pelos tratamentos com o composta do

Ex de Comparação 1 (Figs 1-4).

Este exemplo mostra portanto que o compor taiiiento melhorado no teste de habituação, e o antagonismo da diminuição de scopolamina, é conseguido pelo composto do Exemplo 14, o isómero R. Em contraste, o composto do Exemplo de Comparação 1, o isómero S, falha em aumentar o comportamento no teste de habituação e falha em antagonizar a diminuição causada pela scopolamina.

De facto, o comportamento dos ratos no teste de habituação foi, dependendo do tempo da medida, diminuído pelo isómero S de zacopride.

Métodos e ComposiçSes Farmacêuticas pode ser interna a de certos

Gera .1 mentea aprendizagem e/ou memória aumentada por meio deste invento por admistração animais de sangue quente incluindo seres humanos

R( + >--N~(1 -azabic ic loC2.2.2 ] oc t-3- i 1 ) ben zamidas s tiobenzamidas de Fórmula I, de preferencia Fórmula Ic, ou um seu sal ácido de adição orgânico ou inorgânico não tóxico numa ampla variedadede formas farmacêuticas bem conhecidas na. arte, de preferencia com um suporte farmacêutica não tóxico tal como é descrito a seguir numa quantidade para aumentar a memória e/cu aprendizagem.

agente activo é admnistrado oralmente, subcutaneamente, intravenosamente ou intramuscularmente ou parenteralmente e, se necessário, em doses repetidas até obtermos resposta satisfatória. A dose diária ê de cerca de 0,2 mcg a cerca de 10 mg de medicação activa, vantajosamente cie cerca de 1 mcg a 1,0 mg.

As composiçSes podem conter O,2 mcg a 10 mg de medicamento activo por dose unitária. De preferencia, as composições contem de cerca de 1 mcg a 10 mg de medicamento, vantajosamente de cerca de 1 mcg a cerca de 1.0 mg por dose unitária. Os compostos podem ser assim apresentados numa composição terapêutica própria para administração oral, parenteral, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intravenosa. Assim,, por exemplo, a admnistração oral pode tomar a forma de elixires, cápsulas, pastilhas ou pastilhas revestidas contendo suportes, covenientemente usados na arte farmacêutica. Exemplos de suportes sólidos incluiondo excipientes para pastilhas e cápsulas são lactose, sacarose, amido de batata e milho, talco, gelatina, agar, peptina ou acácia, ácidos esteárico e silicico, estearato de magnésio, terra alba e polivinil pirrolidona

Para admistração parenteral , o suporte ou excipiertte pode ser formado por um liquido estéril parenteralmente aceitável; e.g., água ou óleo de arachis contido em ampolas.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas para conter de cerca de 0,2 mcg/ml a cerca de 10,0 mg/ml, de preferencia IO mcg/ml ou menos, έ somente necessário que o ingrediente activo de Fórmula I constitua uma quantidade eficaz.

Fm tudo o anterior, é somente necessário que uma dosagem efectiva apropriada seja consistente com a forma de dosagem empregada.. As dosas exactas individuais, tal como as doses diárias, serão claro está determinadas de acordo com os p r 1ι1 i i ρ ,i os médicos padrão sob a direcção de um médico ou veterin á r i o .

Os; princípios, execuçSes preferidas e modos de operação do presente invento foram descritas na especificação anterior. O inventu que se pretende aqui proteger, no entanto, não deve ser

entendido como	limitado às formas particu 1 tires divulgadas, uma
vez que estas	são para serem olhadas como ilustrativas em vez de
restrictivas.	Variações» e mudanças podem ser feitas pelos es-pe-··

cia)iotas da arte sem saírem do espirito do invento, e compreende-se portanto que o invento é para ser limitado ao âmbito das r e i v i n (d i c a ç Ó e s fe? íTi ct Π & /ί D

Claims (2)

1. REIVIMPICACSES.

   lê: - Método para melhorar a aprendizagem ou memória, caracterizado por comprender a administração a um indivíduo de um composto de fórmula geral I em que:

   X representa, oxigénio ou enxofre;

   cada um de? R^ e R‘ representa, independer?temente hidrogénio ou um grupo Cj-C^ alquilo;

   Ar represen ta :

   um anel fenilo opcionalmente· substituido por um, dois ou tres grupos Cj—alcoxi e/ou por um ou. do xs ã tomos ha 1 ogéneo;

   urn ranel fenilo de fórmula, geral em que R^ representa halogéneo, 4,b-benzo, C^-C^ alcoxi, C|-C_Z| a 1 qui Icarboni. lo ou. Am, em que Am representa amino, meti lamino ou dimetilamino, l-< r e p resen t a C -C θ alq u ilo, n é 1 ou 2; ou uma porção pirimidinilo de fármula geral.

   em que Fi’' é C^-C^ alquilo;

   ou um N-óxido e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, podendo o referido agente ser administrado oralmente, subcutaneamente, in traveriosamen te , in tramuscularmen te ou paren ter a 1 men te em doses repetidas se necessário, sendo as doses diárias desde cerca de õ,2 mcg até carca de 10 mg de preferência de cerca de lmcg a l,0 mg

   22 - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por cada um de R e R‘ representarem independentemente hidrogénio, metilo ou. etilo.
2. -•2 — Método de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracteri zado por Ar representar 4-Am-5-c1 oro-2-metox i feni1 o.

   4é - Mét od d ρara me1hora r a apren dizagem og memõria, d e acordo com a reivindicação 1 caracterizado por compreender a administração a um indivídua de R-<+)~4amina~N~(l-azabiciclc

   E22.23oc t-3--i 1) ~5~c loro-Z-metoxibenzarnida ou um seu sal.

   Lisboa, 2 de Agasto de 1989