JPS59155316A - 向精神性活性を有する薬剤 - Google Patents
向精神性活性を有する薬剤Info
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- JPS59155316A JPS59155316A JP58212312A JP21231283A JPS59155316A JP S59155316 A JPS59155316 A JP S59155316A JP 58212312 A JP58212312 A JP 58212312A JP 21231283 A JP21231283 A JP 21231283A JP S59155316 A JPS59155316 A JP S59155316A
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- piperazinyl
- drug
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- mice
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明はドーパミン作用性向精神性活性を右する薬剤
に係り、特に、式 (ここで、Rは水素またはヒドロキシ基、Rは水素また
は1ないし6個の炭素原子を有するアルキル基)で示さ
れる2−ピペラジノピリミジンまたはその薬理的に許容
できる酸伺加塩を有効成分とする薬剤に関する。
に係り、特に、式 (ここで、Rは水素またはヒドロキシ基、Rは水素また
は1ないし6個の炭素原子を有するアルキル基)で示さ
れる2−ピペラジノピリミジンまたはその薬理的に許容
できる酸伺加塩を有効成分とする薬剤に関する。
髪
式Iにおいて、Rが水素またはヒドロキシ基並びにRが
水素である化合物は中間化合物として文献において知ら
れている。
水素である化合物は中間化合物として文献において知ら
れている。
2−(1−ピペラジニル)ピリミジンが多くの化合物の
中で試験されてきているが、そのいずれも鎮痛活性また
は抗フィラリア活性を示すものではなかった(H,W、
ステユワート他、J、Org、Chetrr、 、
1953.18.1478参照)。
中で試験されてきているが、そのいずれも鎮痛活性また
は抗フィラリア活性を示すものではなかった(H,W、
ステユワート他、J、Org、Chetrr、 、
1953.18.1478参照)。
その塩酸との伺加塩は、テトラサイクリン誘導体の製造
の中間体として、インド国特許第147.985号に記
載されて□いる。
の中間体として、インド国特許第147.985号に記
載されて□いる。
本発明者等は、上記式1で示される化合物およびその薬
理的に許容できる酸付加塩が、ヒトを含む哺乳動物の精
神障害、神経障害および神経筋肉障害の治療に有用な薬
剤として使用し得るに充分な、優れたドーパミン作用性
向精神性活性特に抗精神病、抗ゆううつ症並びに精神安
定・鎮静活性を有することを見出した。
理的に許容できる酸付加塩が、ヒトを含む哺乳動物の精
神障害、神経障害および神経筋肉障害の治療に有用な薬
剤として使用し得るに充分な、優れたドーパミン作用性
向精神性活性特に抗精神病、抗ゆううつ症並びに精神安
定・鎮静活性を有することを見出した。
この発明の化合物の活性は、抗精神病、抗ゆううつ症お
よび精神安定・鎮静活性、並びにドーパミン作用につい
ての予測試験で評価されている。
よび精神安定・鎮静活性、並びにドーパミン作用につい
ての予測試験で評価されている。
代表的な化合物である2−(l−ピペラジニル)ピリミ
ジンモノマレエートの抗精神病活性は、アンフェタミン
によって誘起されるグル−プ毒性の拮抗作用の試験(J
、H,)く−ン他、Arch。
ジンモノマレエートの抗精神病活性は、アンフェタミン
によって誘起されるグル−プ毒性の拮抗作用の試験(J
、H,)く−ン他、Arch。
Int、 Pharmacodyn、 Ther、
1958,113,290)におし)て評価されている
。
1958,113,290)におし)て評価されている
。
すなわち、体重20−22グラムの10匹のチャールズ
やリバーマウスの各群を長さ22cm、幅12cmおよ
び深さ12cmの箱にそれぞれ入れ各群毎に投与量を増
やして2−(1−ピペラジニル)ピリミジンモノマレエ
ートを腹腔的投与した。投与して30分間経過後、アン
フェタミンを30 mg/kgの割合で腹腔的投与した
。アンフェタミン投与後24時間内の各群のマウスの死
亡率を測定し、坦体(塩)!7)みで処理した対照群の
それと比較した。
やリバーマウスの各群を長さ22cm、幅12cmおよ
び深さ12cmの箱にそれぞれ入れ各群毎に投与量を増
やして2−(1−ピペラジニル)ピリミジンモノマレエ
ートを腹腔的投与した。投与して30分間経過後、アン
フェタミンを30 mg/kgの割合で腹腔的投与した
。アンフェタミン投与後24時間内の各群のマウスの死
亡率を測定し、坦体(塩)!7)みで処理した対照群の
それと比較した。
F 記表ニ、アンフェタミンによって引起サレタ死亡率
にたいする拮抗作用の゛ト効果投与量(ED50)を示
す。
にたいする拮抗作用の゛ト効果投与量(ED50)を示
す。
表−一1
化合物 ED50
(i μ
2−(l−ビペラジニ 16 、5 mg/Kgル
)ピリミジンモノマ (IG、1−2E1.7)レ
エート この表から、この発明の化合物はアンフェタミン誘起グ
ループ毒性試験おいて優れた活性を示し、抗精神病活性
があることがわかる。
)ピリミジンモノマ (IG、1−2E1.7)レ
エート この表から、この発明の化合物はアンフェタミン誘起グ
ループ毒性試験おいて優れた活性を示し、抗精神病活性
があることがわかる。
この発明の化合物の抗ゆううつ病活性は、プロクロルペ
ラジン誘起カタレプシー試験(K、ビジエール他、Ar
zneimittel Forgchung、 198
2.32(II)。
ラジン誘起カタレプシー試験(K、ビジエール他、Ar
zneimittel Forgchung、 198
2.32(II)。
824)において評価した。
この発明の代表的な化合物である2−(l−ピペラジニ
ル)ピリミジンモノマレエートを、体重220−240
グラ11の10匹のウィスター雄ラントの各群に腹腔内
役ケ、シ、同時に対照群のマウスを塩で処理した。1時
間経過後、プロクロルペラジンを10 mg/Kgの割
合で皮ド投与した。その5時間後、カタレプシーのマウ
スをコルク試験に供した。この試験では、客マウスを、
コルクを3個重ね(総高さl1cm)で形成したスタン
ドに前脚を掛るように置き、この状態を少なくとも20
秒間維持させる。各群のマウスの状態を対照群のそれと
比較した。
ル)ピリミジンモノマレエートを、体重220−240
グラ11の10匹のウィスター雄ラントの各群に腹腔内
役ケ、シ、同時に対照群のマウスを塩で処理した。1時
間経過後、プロクロルペラジンを10 mg/Kgの割
合で皮ド投与した。その5時間後、カタレプシーのマウ
スをコルク試験に供した。この試験では、客マウスを、
コルクを3個重ね(総高さl1cm)で形成したスタン
ドに前脚を掛るように置き、この状態を少なくとも20
秒間維持させる。各群のマウスの状態を対照群のそれと
比較した。
F記表IIは、プロクロルペラジン誘起カタレプシーに
対する拮抗率を示している。
対する拮抗率を示している。
L−月
2−(1−ピペラジ 0.1mg/Kg 2
(Hニル)ピリ1ミジ 1 mg/Kg 8
0%ンモノマレエート この表から、この発明の2−(1−ピペラジニル)ピリ
ミジンモノマレエートは、プロクロルペラジン誘起試験
において活性であり、抗ゆううつ病活性があることがわ
かる。
(Hニル)ピリ1ミジ 1 mg/Kg 8
0%ンモノマレエート この表から、この発明の2−(1−ピペラジニル)ピリ
ミジンモノマレエートは、プロクロルペラジン誘起試験
において活性であり、抗ゆううつ病活性があることがわ
かる。
この発明の化合物の精神安定・鎮静活性を、J。
R,ポワシエ他(Arch、 Int、 Pharma
codyn、 In2゜158.212)の手法に従っ
た運動活性試験で評価した。
codyn、 In2゜158.212)の手法に従っ
た運動活性試験で評価した。
すなわち、この発明の代表的な化合物である2−(1−
ピペラジニル)ピリミジンモノマレエートを、12匹の
マウスの各群に腹腔内役グーし、同時に、対照群のマウ
スに塩のみを投q−シた。その45分間経過後、各マウ
スをアペラブ自発運動ケージ(長さ26cm、幅21
、5c層、深さ10cm)に入れた。このケージには、
光電セルに感応する2木の光線が走っている。この光線
と交差する毎にそれぞれのカウンターで記録した。マウ
スの変位に対応するースコアを10分間にわたって記録
した。
ピペラジニル)ピリミジンモノマレエートを、12匹の
マウスの各群に腹腔内役グーし、同時に、対照群のマウ
スに塩のみを投q−シた。その45分間経過後、各マウ
スをアペラブ自発運動ケージ(長さ26cm、幅21
、5c層、深さ10cm)に入れた。このケージには、
光電セルに感応する2木の光線が走っている。この光線
と交差する毎にそれぞれのカウンターで記録した。マウ
スの変位に対応するースコアを10分間にわたって記録
した。
ド記表IIIに、異なる投与量で処理されたマウスの自
発連動能の変化率を対照群と比較して示しである。
発連動能の変化率を対照群と比較して示しである。
表−m
2−(1−ピペラジ 2.5mg/Kg −5
1罵 0ル) ヒIJ ミシ7 1.25mg/Kg
−39% 零1ム乙りも、ヒー」巳り1為−一
二社L1仁−**p<0.01 呻り0.05
”t 11スチユーデントのテスト nS:
なし この表から、この発明の2−(t−ピペラジニル)ピリ
ミジンモノマレエートは、マウスの自発運動能の低下に
よって示される優れた鎮静活性を有することがわかる。
1罵 0ル) ヒIJ ミシ7 1.25mg/Kg
−39% 零1ム乙りも、ヒー」巳り1為−一
二社L1仁−**p<0.01 呻り0.05
”t 11スチユーデントのテスト nS:
なし この表から、この発明の2−(t−ピペラジニル)ピリ
ミジンモノマレエートは、マウスの自発運動能の低下に
よって示される優れた鎮静活性を有することがわかる。
こめ発明の薬剤の有効成分のドーパミン作用のマカニズ
ム、をこの発明の代表的な化合物である2−(lピペラ
ジニル)ピリミジンヒドロクロリドについて、線条体の
偏側創傷のにおけるマウスの回転挙動(p、プロタイス
他、J、 Pharmacol、。
ム、をこの発明の代表的な化合物である2−(lピペラ
ジニル)ピリミジンヒドロクロリドについて、線条体の
偏側創傷のにおけるマウスの回転挙動(p、プロタイス
他、J、 Pharmacol、。
197B、7.251)を分析することによって調べた
。
。
体重20−24グラムの雌のチャールズ・リバー001
マウスに6−ヒドロキシドーパミンを8mcg/マウス
の割合で走物性投榮することによって予め線条体の偏側
創傷に供した。1週間後、この発明の化合物を、6匹の
マウスからなる各群に、遊離の塩基としてO、15mg
/Kgに相当する割合で経口投9− した。投与後2分
間、15分間および30分間における回転数を記録した
。創傷に対して同側性の回転数を正の値としてプロット
し、反対側の回転を負の値としてブロンドシた。各処理
マウス群の回転数の代数合計を坦体(塩)のみで処理し
た対照群のマウスと比較した。
マウスに6−ヒドロキシドーパミンを8mcg/マウス
の割合で走物性投榮することによって予め線条体の偏側
創傷に供した。1週間後、この発明の化合物を、6匹の
マウスからなる各群に、遊離の塩基としてO、15mg
/Kgに相当する割合で経口投9− した。投与後2分
間、15分間および30分間における回転数を記録した
。創傷に対して同側性の回転数を正の値としてプロット
し、反対側の回転を負の値としてブロンドシた。各処理
マウス群の回転数の代数合計を坦体(塩)のみで処理し
た対照群のマウスと比較した。
ド記表IVには、対照群と比較した、回転の変化率が示
されている。
されている。
L−月
2−(l−ピペラジニ
ル)ピリミジンヒ −117本*−58本木ドロクロ
リド ーリ〕1崖−YLμ−−11入り正二1ヱ上辺lノ」こ
の表から、この発明の化合物tよ、同側および反対側の
回転数の合計を大幅に減少させること力くわかる。
リド ーリ〕1崖−YLμ−−11入り正二1ヱ上辺lノ」こ
の表から、この発明の化合物tよ、同側および反対側の
回転数の合計を大幅に減少させること力くわかる。
この発明の化合物は、ドー、<ミン作用を有する向精神
性活性を有し、毒性も低し鳥ので薬作1として有用であ
る。
性活性を有し、毒性も低し鳥ので薬作1として有用であ
る。
すなわち、この発明の目的は、式■で示される化合物ま
たはその酸伺加塩を有効成分として含イ1する薬剤を提
供することにある。
たはその酸伺加塩を有効成分として含イ1する薬剤を提
供することにある。
経【コ、非経口、舌下、経皮、または経直腸投与用のこ
の発明の薬剤において、感情および挙動障害の治療特に
精神病、ゆううつ症、不安症および不眠症の治療のため
に、その有効成分は、通常の薬剤坦体との混合物として
役ケー中位の形態で、動物およびヒI・に投与される。
の発明の薬剤において、感情および挙動障害の治療特に
精神病、ゆううつ症、不安症および不眠症の治療のため
に、その有効成分は、通常の薬剤坦体との混合物として
役ケー中位の形態で、動物およびヒI・に投与される。
適切な投グ・単位形態には、錠剤、カプセル、粉末、粒
並び番と経11薬液もしくは懸濁液のような経口投与形
態、さらにt±直腸役ケ6用の生薬が含まれる。
並び番と経11薬液もしくは懸濁液のような経口投与形
態、さらにt±直腸役ケ6用の生薬が含まれる。
所望の向精神性効果を得るための1日当りの有効成分の
投与量は、体重IKgにつき有効成分0.1ないし10
0mgである。
投与量は、体重IKgにつき有効成分0.1ないし10
0mgである。
各中位役ケ、形態は、薬剤坦体とともに有効成分を1な
いし300mg含有することができる。この中位形態は
、1日に1ないし4回投与してよい。
いし300mg含有することができる。この中位形態は
、1日に1ないし4回投与してよい。
当該技術分野で知られていない式Iの化合物は、式
(ここで、Xは塩素原子またはメチルチオ基、およびR
は1−記の通り)で示される2−置換ビリミジンを式 (ここで、R2は1−記の通り)で示されるピペラジン
と反応させるか、あるいはR2が水素以外の場合には、
式 (ここで、Rは上記の通り)で示される2−ピペラジノ
ピリミジンをアルキル/\ライドとよく知られた方法に
従って反応させることによって容易に得られる。
は1−記の通り)で示される2−置換ビリミジンを式 (ここで、R2は1−記の通り)で示されるピペラジン
と反応させるか、あるいはR2が水素以外の場合には、
式 (ここで、Rは上記の通り)で示される2−ピペラジノ
ピリミジンをアルキル/\ライドとよく知られた方法に
従って反応させることによって容易に得られる。
以下この発明の実施例を記載する。
実施例 1
無水エタノール100 mDl−+ 2−クロロピリミ
ジン3,2グラムおよび無水ピペラジン12.1グラム
の混合物を還流下で18時間熱した後、これを加温しな
がら減圧下に充分に蒸発させた。残分をジエチルエーテ
ル400m1に溶解し、その溶液を水酸化ナトリウム二
本l:1の溶液fowlでついで水201で洗浄した。
ジン3,2グラムおよび無水ピペラジン12.1グラム
の混合物を還流下で18時間熱した後、これを加温しな
がら減圧下に充分に蒸発させた。残分をジエチルエーテ
ル400m1に溶解し、その溶液を水酸化ナトリウム二
本l:1の溶液fowlでついで水201で洗浄した。
この有機溶液を無水硫酸すI・リウム上で乾燥し、慮過
し、減圧下で蒸発乾固した。こうして得られた油状物を
イソプロパツール30m1に溶解し、この溶液に、イソ
プロパツール301に溶解したマレイン酸2.7グラ1
1を60℃で加えた。この溶液から、生成物が晶出し、
これを濾過し、乾燥して、2− (1−ピペラジニル)
ピリミジンモノマレニーI・4グラムを得た。融点16
0−162°C0これを95%エタノールから再結晶さ
せても融点は変化しなかった。
し、減圧下で蒸発乾固した。こうして得られた油状物を
イソプロパツール30m1に溶解し、この溶液に、イソ
プロパツール301に溶解したマレイン酸2.7グラ1
1を60℃で加えた。この溶液から、生成物が晶出し、
これを濾過し、乾燥して、2− (1−ピペラジニル)
ピリミジンモノマレニーI・4グラムを得た。融点16
0−162°C0これを95%エタノールから再結晶さ
せても融点は変化しなかった。
実施例 2
ジメチルスルホキシド1001中2−(1−ピペラジニ
ル)ピリミジンモノマレエート5.6グラムおよび炭酸
ナトリウム10.6グラムの溶液に、2−ブルモプロパ
ン2.11を加え、この反応混合物を100℃で5時間
熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、残分を水に溶解し、酢
酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムにで乾燥し
、−過し、減圧ドで濃縮した。残分をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル/メタノール(
9: 1)で流出させ、所望の生成物を含有する溜分の
みを濃縮した。残分をジエチルエーテルに溶解し、その
溶液をジエチルエーテル中の塩化水素で処理した。蒸発
後、残分を無水エタノールから再結晶させた。こうして
、2−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)ピリミ
ジフキドロクロリド2グラムを得た。融点〉200℃(
昇華を伴う)。
ル)ピリミジンモノマレエート5.6グラムおよび炭酸
ナトリウム10.6グラムの溶液に、2−ブルモプロパ
ン2.11を加え、この反応混合物を100℃で5時間
熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、残分を水に溶解し、酢
酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムにで乾燥し
、−過し、減圧ドで濃縮した。残分をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル/メタノール(
9: 1)で流出させ、所望の生成物を含有する溜分の
みを濃縮した。残分をジエチルエーテルに溶解し、その
溶液をジエチルエーテル中の塩化水素で処理した。蒸発
後、残分を無水エタノールから再結晶させた。こうして
、2−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)ピリミ
ジフキドロクロリド2グラムを得た。融点〉200℃(
昇華を伴う)。
実施例 3
ブタノール1251中4−ヒドロキシ−2−メチルチオ
ピリジン(Brichte、1973.10B、 30
58b)7グラムおよびl−メチルピペラジン6.2m
lの混合物を還流下で15時間熱した。ついで、この程
合物を室温まで戻し、結晶を濾過し、無水エタノールか
ら再結晶させた。こうして、4−ヒドロキシ−2−(4
−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン6.2グラム
を得た。融点180−182℃。
ピリジン(Brichte、1973.10B、 30
58b)7グラムおよびl−メチルピペラジン6.2m
lの混合物を還流下で15時間熱した。ついで、この程
合物を室温まで戻し、結晶を濾過し、無水エタノールか
ら再結晶させた。こうして、4−ヒドロキシ−2−(4
−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン6.2グラム
を得た。融点180−182℃。
実施例 4
実施例3と同様にして4−ヒドロキシ−2−メチルチオ
ピリミジンをピペラジンと反応させて、4−ヒドロキシ
−2−(1−ピペラジニル)ビリミジンを製造した。融
点〉260℃。
ピリミジンをピペラジンと反応させて、4−ヒドロキシ
−2−(1−ピペラジニル)ビリミジンを製造した。融
点〉260℃。
実施例 5
下記の各成分を均質に混和し、固いゼラチンカプセルに
仕込むことによってカプセルを調製した。
仕込むことによってカプセルを調製した。
2−(1−ピペラジニル)
ピリミジン 15mgラクト−ス
120mgステアリン酸マグネシ
ウム 5II1g実施例 6 下記成分のうち、まず有効成分を粒径0.4 Ilmの
大きさに粉砕し、これを他の成分と混合し、圧縮して錠
剤を作った。
120mgステアリン酸マグネシ
ウム 5II1g実施例 6 下記成分のうち、まず有効成分を粒径0.4 Ilmの
大きさに粉砕し、これを他の成分と混合し、圧縮して錠
剤を作った。
2−(l−ピペラジニル)ピリ
ミジンヒドロクロリド 20mgラクl
−−ス100mg 微品質セルロース 30mg乾燥コー
ンスターチ 40mgステアリン酸マグ
ネシウ1.5mg 回様にして、有効成分40mgを含む錠剤を調製した。
−−ス100mg 微品質セルロース 30mg乾燥コー
ンスターチ 40mgステアリン酸マグ
ネシウ1.5mg 回様にして、有効成分40mgを含む錠剤を調製した。
実施例 7
実施例6と同様にして、ド記組成を有する錠剤を調製し
た。
た。
?−(l−ピペラジニル)ピリ
ジンモノマレニーh 50mgラクトー
ス 95mgコーンスターチ
11001I1タルク
4.5II1gステアリン酸マグネシウム
0.5mg実施例 8 ド記成分のうち、有効成分をラクトースと混合し、こ訃
を、溶融した生薬材料中に仕込み、この懸濁物を冷却さ
れた型に注入して重量1.7グラムの生薬を作った。
ス 95mgコーンスターチ
11001I1タルク
4.5II1gステアリン酸マグネシウム
0.5mg実施例 8 ド記成分のうち、有効成分をラクトースと混合し、こ訃
を、溶融した生薬材料中に仕込み、この懸濁物を冷却さ
れた型に注入して重量1.7グラムの生薬を作った。
2−(1−ピペラジニル)
ピリミジン 50mgラクトース
250mg坐薬用材坐薬1.7グ
ラムとする。
250mg坐薬用材坐薬1.7グ
ラムとする。
Claims (3)
- (1)式 (ここで、Rは水素またはヒドロキシ基、Rは水素また
は1ないし6個の炭素原子を有するアルキル基)で示さ
れる2−ピペラジノピリミジンまたはその薬J’l!的
に許容できる醇伺加塩を41効成分とする。ドーパミン
作用性向精神性活性を右する薬剤。 - (2)投ji、巾位の形態にある特許請求の範囲第1項
記載の薬剤。 - (3)投Fi中位当り有効成分工ないし200mgおよ
び坦体を含んでなる特許請求の範囲第2項記載の薬剤。
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AU2116583A (en) | 1984-08-02 |
CA1203537A (en) | 1986-04-22 |
FR2539990A1 (fr) | 1984-08-03 |
ZA838424B (en) | 1984-06-27 |
EP0115714A1 (fr) | 1984-08-15 |
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