JPS63502892A - １０―アルキル―１０―デアザアミノプテリン化合物のジアステレオマー、それらの製造方法並びに白血病及び腹水腫瘍の治療のための製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＯ−フルキル−ＩＯ−ジアデアミノグテリンの明　細　書 ［ジャーナル・オツ・メディシナル・ケミストリ（／９７Ｌ）Ｊにおいて、デグ ロ−（ＤｅＧｒａｖ　）、キスリウク（Ｋ１５ｌｉｎｋ　）　、ガーモント（Ｇ ａｕｍｏｎｔ　）　、バー７（Ｂａａｇｈ　）及びネア（Ｎａｉｒ）により、Ｉ Ｑ−デアザアミノプテリンの合成及びアンチ葉酸活性について報告がなされてい る。強力なジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤であるアミノプテリン及びそのＮ−１０ −メチル誘導体即ちメトトレキセートの抗微生物活性及び抗＠瘍活性はよく知ら れており、またこれらの化合物の効能、絽胞透過性及び毒性を更に改善するため に数多くの類似体が作られてきた。葉酸類似体における構造−活性の関連性を研 究する継続的な計画の一部として、ｒグロー（Ｄ＠Ｇｒａｖ　）等は、アミノグ チリンの側鎖の窒素原子の置換の影智に興味を持ち、上記の論文に／θ−ｒアザ アミノグチリンの合成及び生物学的活性について報告している。

ＩＯ−デアザアミノグチリンについての継続的研究から、その抗白血病活性、及 び種々の腹水腫瘍系の治療における効力が見出された。

白血病は、ヒト及び他の温血動物における原因不明の急性又は漫性の病気でおる 。白血病は、体の組織及び循環血液中の未熟な白血球の数の異常な増加によって 特徴づけられる。その病気は、血液形成器官に明らかに影醤を及はし、異常増殖 しつつある白血球のタイプに従い分類される。該病気は新生物形成病の多数の形 態の７つであり１研究機関は該病気の快方又は治癒用の薬の開発に長年専心して きたが極く最近まで認められ得る程の成功は収められていない。今日では、多く の形態の白血病が薬で効果的に治療され得る。子供大きな割合（５０〜６０チ） のＳ年間生存者が達成され、その病気は今や治敵可能なものに分類される。

／９ｇ３年７月／り日に％許されたｒグロー　（ＤｅＧｒａｗ）及びシロトナク （５ｉｒｏｔｎａｋ　）の米国４１Ｆｆ第各３り３，０１．’１号には、混血下 等動物における白血病並びに腹水腫瘍を含めて他の悪性病が１白血病の臨床的治 療用の現在の＆＆な薬の１つであるメトトレキセートの通常的でない類似体即ち １０−デアザアミノグチリンの投与により快方され得る、ということが開示され ている。

ＩＯ−デアザアミノグチリンは、下記の構造Ｉを有する： ０ＯＨ Ｎ−デアザアミノグチリンとアミノプテリンのＮ−７０−メチル誘導体即ちメト トレキセートとの関係は、下記の記載から明らかである： ０ＯＨ １０−デアザアミノグチリンの合成のＩＬ要な中間体でろる弘−アミノ−弘−デ オキシ−ＩＯ−デアデジテロイン醒は、デグロ−（Ｄ＠Ｇｒａｗ　）　、ブラウ ン（Ｂｒｏｗｎ　）、キスリウク（Ｋ１ｍ１ｉｎｋ　）及びガーモ７ト（Ｇａｔ ＋ｍｏｎｔ　）によって初めて合成された（「ジャーナ〃・オツ・メデイシナル ・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆデグｏ　−（ＤｅＧｒａｖ　）、トサコテ リス（Ｔｓａｋｏｔ＊１１１ｍ　）、キスリウク（Ｋ１ｍ１ｉｎｋ　）及びガー モント（Ｇａｔ＋ｍｏｎｔ　）は、「ジャーナル・オプ・ヘテロサイクリック・ ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈ＠Ｌ＠ｒｏｅｙｃｌｉｅ　Ｃｈ＠ｍ１ｓ ｔｒｙ　）　＃　ｇ　歩１０！？（／９７／）Ｊにおいて、葉酸塩依存性有機体 であるストレプトコッカス・フェシウム（Ｓｔｒ＊ｐｔｏｃｏｃｃｕｍｆａ＠ｃ ｉｔ＋ｍ　）に対するＩＯ−デアザグチロイン酸及びそのテトラヒドロ誘導体の 効能的な生長阻害活性を報告している◎活性はテトラヒドロ化合物への還元によ って大いに高められた、ということが丞されている・従って１上記の記事の第ｇ ６７頁のスキーム１１シリーズｄ［示された化合物である弘−アミノ−弘−デオ キシ−１０−デアザグチロイン酸は製造されたコ、ダージアミノーグテリジン類 のｌりでありかつコ、弘−ジアミノープテリジンは細胞透過性が一層大きいと期 待される故、コ、弘−ジアミノー！テリジン類が研究されるべきと考えられた。

ＩＯ−デアザアミノグチリンのＩＯ−アルキ／ｌ／誘尋体に基づく更なる研究が なされて／？ｇ３年１月１ｇ日に特許された米国特許第性３１，９．３／９号及 びｉｑｇｔｉｔ年−月２１日に特許された米国特許第！、　ｕ　、？　３．７９ ７号において、ｒグロー（ＤｅＧｒａｗ　）及びシロトナク（５１ｒｏｔｎａｋ 　）は、混血下等動物における白血病並びに腹水腫瘍を含めて他の悪性病がＩＯ −デアザアミノグチリンのｌθ−アルキル誘導体の投与により快方され得る、と いうことを開示している。

１０−アルキル−１０−デアザアミノグチリン化合物は、下記の構造ｍを有する ： ｏｏｎ 化合物ＩＯ−デアデアミノグテリンでａ、Ｒ１及びＲ２Ｆｉ両方とも水素である 。アルキル誘導体でｕ、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方がＳ／ないし約３個好まし くｔｉ／個又社コ個の炭素原子を有するアルキルであり得る。

Ｒ１及びＲ２の一方のみがアルキルである場合、他方は水素である。

Ｒ１及びＲ２のアルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソグロビル、 ブチル、インブチル−第２級ブチル、第３級ブチル、アミル、イソアミル、第２ 級アミル、第３級アミル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘゲチル、イソへグチル、 オクチル、イソオクチル、コーエチルヘキシル及び第３級オクチルがある◇デミ ロー（ＤｅＧｒａｖ　）　、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ　）、タガワ（Ｔａｇａｖａ 　）、キスリウク（Ｋ１５ｌｉｎｋ　）　、ガーモント（Ｇａｕｍｏｎｔ　）及 びシロトナク（５ｉｒｏｔｎａｋ　）ａ、「ジャーナル・オツ・メｒイシナル・ ケミストリ（Ｊｏｔ＋ｒｎａｌｏｆ　Ｍ＠ｄｌｅ１ｎａｌ　Ｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ 　）＊　２！ｒ　ｅ　／２２７（１９ｇ２）Ｊにおいて、ＩＯ−メチル及び１０ −エチル−１０−デアザアミノグチリンの合成、並びに細菌及びＬ／２１０の細 胞に対するそれらの活性に関する試験管内の観察とＬ／２１０産出マウスにおけ る抗白血病活性を報告している。そのＩＯ−エチル化合物は、多数の実験的なネ ズミの腫瘍モデ次においてメトトレキセート又はＩＯ−デアザアミノグチリンよ りかなり効果的である１ということが見出されている（シロトナク（５ｉｒｏｔ ｎａｋ）、デミａ　−（ＤｅＧｒａｖ　）　、チェＨ（Ｃｈｅｌｌｏ　）　、モ ッシオ（Ｍｏｃｃｉｏ　）及びトリック（Ｄｅｒｉｃｋ　）　ｅ　ｒカンナ・ト リート・レグ（Ｃａｎｃ＠ｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒ＠Ｐ、　）　、　Ａ　６　＊　 ３　ｊ　／（／？ざ２）」、シロトナク（５ｉｒｏｔ＋ａａｋ　）　、デミロ− （ＤｅＧｒａｖ　）　、モツシオ（Ｍｏｃｅｌｏ　）　、サムエルズ（Ｓａｍｕ ＊１ｍ　）及びプータス（Ｇａｕｔａｍ　）　、　「力ンサ・ケモサ・ファーマ コル（Ｃａｎｃ＠ｒ　Ｃｈ＊ｍｏｔｈ＠ｒ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、）。

デミロー（ＤｅＧｒａｗ　）、シュミド（Ｓｅｈｍｉｄ　）　、ゴウタス（Ｇｏ ｕｔｈｓ　）及びモツシオ（Ｍｏｃｃｌｏ　）　ｔ　ｒカンナ・ケモサ・ファー マコル（Ｃａｎｅ働ｒ　Ｃｈ＠ｍｏｔｈ＠ｒ。

Ｐｈａｒｍｍｅｏｌ−）　ｅ　／　２　ｓ　−２Ａ　（／？ｇ４ｔ）Ｊ　）　ｏ 　／　□−エチルー７０−デアザアミノグチリン線、裸のマウス（いわゆるヌー ドマウス）においてヒトの乳房、肺及び結腸の腫瘍の異種間移植片を明らかに退 行させる、ということが比較的最近見出された（シュミド（８ｅｈｍ１ｄ　）、 シロトナク（５ｌｒｏｔｎａｋ　）、オツタ（０ｔｔｅｒ　）　及びデミロ−（ Ｄ・Ｇｒａｗ）　、　「カンナ・トリート・レグ（Ｃａｎｃ＠ｒ　Ｔｒｅａｔ、 　Ｒａｐ、　４９　ｅ　！；！；　／　（／９ｇｊ）Ｊ　）ｏ事実、臨床試験が ／Ｑ−エチル−ＩＯ−デアザアミノグチリンについて開始されており（ペアテイ ム（Ｗ＠ｒｔｈ＠１ｍ　）、クリス（Ｋｒ１ｍ　）　、グラン（Ｇｒａｌｌｍ） 、オツコネル（０’Ｃ０１１１１＠１１　）　、キナハン（Ｋｌｎａｈａｎ　） 　ｓシパス（Ｃ１ｈａｓ　）　、ウィリアムス（Ｗｌｌｌｌｍｍｍ　）、パウエ 、Ａ／（Ｂａ１１ｅｒ　）　、ファラグ（Ｆａｒａｇ　）、ファヌツチ（Ｆａｎ ｕｅｃｈｉ　）及びヤング（Ｙｏｕ！１ｇ　）　ｏ　ｒ第７６口金合１アメル・ チック・カンナ・リサーチ（Ａｍ＠ｒ。

Ａｓ５ｅｓ、　Ｃａｎｃ＠ｒ　Ｒ＠ｓ＠ａｒｃｈ　）”ｔテキサス州ヒユースト ｙ、／９ｇ！；年Ｓ月ココーコ５日、論文７０４ｔＪ　’）、しかして１０−エ チル−１０−デアずアミノグチリンの第７の利点は、正常な組織に対してとは反 対に、腫瘍中への高められた応差的透過性があると勤められることである（シロ トナク（５１ｒｏｔｎａｋ　）及びデミロ−（ＤｅＧｒａｖ　）　、　「フオレ ート・アンタゴニスツ・アズ・セラビューチック・エイジエンツ（ｐ（１１＠ｔ ＠Ａｎｔａｇ・ｍ１ｓｔｓａｓ　Ｔｈ＠ｒａｐ＠ｕｔ１ｅ　Ａｇ＠ｎｔｓ　）　 （エフ・エム・シロトナク（Ｆ、　Ｍ、　５ｉｒｏｔｎａｋ　）嶌）、ニューヨ ーク、アカデミツク・ブレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｍｓ　）　、　Ｍｏ１ ．　、ｌ　、第ダ３〜９１頁（ｌｙｇ弘）Ｊ　）。この高められた輸送性は細胞 壁における能動輸送蛋白質の所で起こっており、しかして記載されている少数の 例の１つにおいて示されているよう罠、抗麿鋤薬は、腫瘍趙胞と正常細胞との間 の蛋白質性物質の基本的な相違を利用している。

第２の利点は、当該化合物が細胞に入った後そのＩリグルタミン化が高められる ということである。そのポリグルタミル種は阻害効能を保持するが、細胞からの 流出性は低減している。

７０位のＲ１及びＲ２が異なっている弐■の非対称性ＩＱ−フルキル−１０−ｆ ”アゾアミノプテリン分子は、上記の構造から明らかなように二個のキラ〃中心 部ち７０位に１個及びグルタメート部のアルファ炭素において１個を有する。Ｌ −グルタメートの導入によって得られるＬ−異性体を用いる場合、米国特肝第各 ３１．９．，１／デ号及び第竹ダ３３．ｌ弘７号の第２抛及び第弘掴に示された 合成により、１０位についての完全なラセミ体でるる化合物が得られる。

かくして米国特許第６３６１３１９号及び第乞グ弘３．／弘７号のジアステレオ マー混合物は、７０位の分割を欠いており、従ってラセミ混合物と称され得る。

本発明によれは、弐ｍのＩＯ−フルキル−１０−デアザアミノグチリンのｄ、Ｌ −異性体及びｌ、Ｌ−異性体を個々のジアステレオマーとしてもたらす新規な合 成が提供される。

更に、本発明によれば、弐ｍのＩＯ−フルキル−／θ−デアデアミノグテリンの ｄ、Ｌ−及び１．Ｌ−異性体が新規な化合物として提供され、しかしてこれらの ものは明確なかつ価値おる性質を有している。

例えは、１０−エチル−１ｏ−７’アゾアミノグチリンのｄ、Ｌ−異性体は、Ｌ ／２１０細胞由来のジヒドロ葉酸還元酵素の阻害及びＬ／２１０細胞の生育阻害 に有意的に一層効果がある。例えは、ｌＯ−エチル−７ｏ−デアザアミノグテリ ンのｄ、Ｌ−異性体はまたニル・カゼイ（Ｌ−ｅａｓｅｉ　）　酵素に対してお およそ３倍大きい効能を示す。

一方１例えば１０−エチル−ＩＯ−デアザアミノグチリンの１．Ｌ−異性体は〜 マウスにおけるＬｉ２１ｏ白血病に対する生体内評価において、ｄ、Ｌ−異性体 の毒性の約半分の毒性を示す。より低い毒性は重要でろシ、何故なら、よシ多量 のｌ、Ｌ−異性体投与量が臨床的施用において投与され得るからである。

従って、例えは７０−エチル−１０−デアザアミノプテリンの１．Ｌ−異性体は ヒトのガンの治療に利用性がある、と期待される。更に、メトトレキセートから 類推して、例えはｌＯ−エチル−１Ｏ−７″アブアミノプテリンのｄ、Ｌ−異性 体並ひにｌ、Ｌ−異性体はリューマチ性関節炎の治療に利用性があるはずであり 、何故なら、それらはメトトレキセートと同じ程度の免疫抑制剤であると予期さ れるからである。１．Ｌ−異性体のはるかに低い毒性により、長期にわたる関節 炎の治療においては有意的な利点がもたらされるはずである。

他のＩＯ−アルキルジアステレオマーはこの性質の点でＩＯ−ブチルジアステレ オマーと類似しているはずである、と更に認められる。

従って、本発明はまた、白血病及び腹水腫瘍を治療し並びにリューマチ性関節炎 を快方させる方法において１異常な割合の白血球又は他の悪性の症状あるいはリ ューマチ性関節Ｐを有する温血動物に、治療的かっ無毒な量のｄ、Ｌ−又は１． Ｌ　−／　Ｑ−エチル−及び他のＩＯ−フルキル−ＩＯ−デアザアミノグチリン をそのまま又はそれらの製薬的ＫＦｆ容可能な塩の形態で投与する、ことからな る上記方法が提供される。該塩は、ＩＯ−アル岑ルーｌＯ−デアザアミノグチリ ンの１個又はそれ以上の遊％　ＮＨ２基によって形成される。

ａｅＬ−／　０−アルキル−１ｏ−ｙ’アブアミノグチリン及びｌ、Ｌ　−／　 ０−フルキル−ＩＯ−デアザアミノグチリンの製造のための本発明の方法は、ｄ 、Ｌ−又は１、Ｌ　−Ｆ−アミノ−グーｒツキシーｌＯ−エチルグチロイン酸が ジエチルし一グルタメートと結合せしめられてｄ、Ｌ−又は１．Ｌ−ノアステレ オマ−を生じる合成である。ラセミ前駆体の分ｌ１Ｉｌは、中間体３−ｐ−カル ？メトキシフェニルアルカン酸の所で達成される。反応合成の工程は、Ｒをエチ ルＣ２Ｈ５及びＲ２を水素として例示すると次の過りである： 第１段階　第コ段階 合成機構が示しているように、アリルクロライドによるｐ−プロピル安息香酸（ １）のジアニオンのアルキル化及びそれＫ　１Ｉ３ｃ＜メタノールでの当該酸（ ２）のエステル化は、！−ｐ−カルがメトキシフェニル−７−ヘキセン（３）を 生じる。水性アセトン中Ｎａ　ＩＯａでの当該オレフィン基の酸化（ＲｕＯ２に よって触媒される。）ハ、末端炭素を分解させて３−ｐ−カルがメトキシフェニ ル吉草酸（４）を生じる。ｄ−α−メチルベンジルアミンとの当該塩の再結晶は ｄ型の（４）〔α）　＋　２２．７°をもたらし、一方１−ｄ−メチルベンジル アミン塩の同様な処理はｌ型の（４）〔α〕−＝ｌＡ１０を生じる。

ラセミ体の酸（４ン及びそれらの分割されたｄ、Ｌ型及び１、Ｌ型は次いで、上 記の手順に別々に付されて目的のｄ、Ｌ−又は１．Ｌ−ジアステレオマー（２） を生じる。このグロセスは、ジアゾメチルケトン（６）中間体を経るクロロメチ ルケトン（７）への（４）の飯塩化物（５）の変換から始まる。１０４Ｍ・ＯＨ （メタノール）中のアジ化ナトリウムでの当該塩化物の置換は、アジドメチルケ トン（８）を生じる。ＭＣＩの存在下Ｐａブラック（白金黒）上での当該アジド Ｏ水素添加社アミノケトン（９ンを生じ、このものは単離されそして結晶性ビク レート塩としてＩ￥ｆ徴づけられる。ケトンピクレート（９）扛、７０　＊　ｇ ｔｏｕ　（エタノール）中セミカルバジド塩酸塩での処理により、セミカルバゾ ン誘導体ＣＩＱに直接変換される。塩酸塩に対するピクレート塩の交換は、水性 ＥｔＯＨ（エタノール）中ダウエクス（ｎｏｖ＠ｘ　）　Ｊ（ＣＩ−）　樹脂と ともにかく蝶んすることにより、定量的収嘉で容易に達成される。

当量のコ、弘、６−コリジン即ち対称コリジン（Ｓ−コリジンとして略記される 。）の存在下にてコ、ダージアミノー３−ニトロ−６−クロロピリミジンでの四 の遊離塩基のアルキル化及びそれに続＜　９０　’４　ＣＦ、Ｃ０ＯＨ中当該中 間体七ミカルパゾンの加水分熱は、コ、ダージアミノ−６−ビリミジニルアミノ ケトン（ロ）を生じる。酢酸中歪鉛末での当該ニトロ基の還元は閉環してジヒド ログチリジンになり、このものは希薄Ｈ２Ｏ２での処理によってその場で酸化さ れてジアミノプテリジンエステル（２）になる。このベンゾエートエステＡＩは 、ツーメトキシエタノール中水性ＮａＯＨとともに短時間暖めることＫよってケ ン化される・このようにして得られたダーアミノーダーデソキシーＩＯ−フルキ ル−ＩＯ−デアザグチロイン酸部は、デミロ−（Ｄ＠Ｇｒａｗ　）　、ブラウン （Ｂｒｏｗｎ　）、タガワ（Ｔａｇａｖａ　）　ｓキスリウク（Ｋｉｓｌｉｎｋ ）、ガーモン）　（Ｇａｕｍｏｎｔ　）及びシロトナク（８１ｒｏｔｎａｋ　） によって、「ジエイ・メト・ケム（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、）ｅものと同一 である。ジエチルＬ−グルタメートとの結合及びそれに続くジエチルエステルａ ４のケン化扛、目的のＩＯ−メチル−１０−デアデアミノプテリンのｄ、Ｌ−又 は１．Ｌ−ジアステレオマーを生じる。それらの最終生成物についてのクロマト グラフィ及びスペクトルの性質は、以前に報告されたものと同様に同一で上記の 機構において、ＨとしてＯＲ１及び０２Ｈ，としてのＲ２を他のアルキル基で置 換することは当業者にとって明らかであり％　Ｒ，及びＲ２は水素とアルキルの 組み合わせらるい扛異なるアルキルの組み合わせである。

第１段階において、ＩＯ−デアデアミノプテリン化合物の安息香酸基のプロピル 基のα−炭素原子社、アルキルブロマイドによってアルキル化される。仁のアル キル化グロ七スは、活性アニオン試薬を生成させるために、プロピル安息香酸と アルキルリチウム試薬との予備反応を必要とする。プロピルのはかに、１Ｏ−Ｄ Ａｆ）Ｃ１０アルキル基に相当するところの遊離水素原子を持った下記の構造 を有するｐ−アルキル基がアルキル化され得る。このクロセス（力〃ホキシル基 のプロトンのイオン化も起こし得る０）は比較的低い温度を必要とし、しかして かかる温度ではゆっくり例えば３０時間までの時間で進行する。反応は好ましく は、テトラヒドロフランの如き不活性な極性溶媒の存在下でアルゴン下無水条件 にて行われる、ヘキサメチ〃すＺ酸トリアミド（ＨＭＰＡ）補助溶媒を存在させ ると、イオン化プロセスが促進される。例えば、Ｒ１及びＲ２（上記の式■にお いて）が両方ともアルキルである場合、／１〜３０時間内で完全なイオン化を達 成するためにＷＡ補助溶媒及び約ｌＳ０〜２３℃の反応温度が必要とされる。活 性アニオンの生成後、次いでアリルブロマイドが、やはり室温又はそれ以下の温 度にてアニオン試薬反応混合物にゆっくり添加され得る。反応性アニオンにひど く着色されておりそして反応生成物は無色でろるので１反応は色の消失によって 追跡され得、そして反応混合物が無色になったとき完了する。次いで、溶媒が除 去され得そして反応生成物は仕上げられ得る。

合成の第９段階において、ＲｕＯ２によって触媒される過ヨウ素酸ナトリウムで の酸化によるヘキセン（３）の末端炭素の分解はアルキル−及びフェニル−置換 カルデン酸をもたらし、しかもこの酸の３位において１０−デアザアミノグチリ ンの所望のＩＯ−アルキル配置を有する。反応は約θ℃ないし約５０℃の範囲内 の温度にて行われ得るが、好ましくは０℃ないし、ｔＣＫて行われ得る。

このカルゲン酸は、七のｄ−α−メチルベンジルアミン塩又はｌ−α−メチルベ ンジルアミン塩をインプロ／４ノールの如き脂肪族アルコール溶媒から結晶化さ せることにより、七のｄ−及びｌ−異性体に分割されるＯ 第Ｓ段階、第６段階及び第７段階において、ｄ−酸、！＝酸又はラセミ混合物は 、５ＯＣ１２又は他の適切な試薬を用いて酸塩化物に変換され、次いでジアゾメ タンとの反応によってジアゾケトンに変換される。この反Ｅｔａジエチルエーテ ルの如き不活性溶媒の存在下で０〜５℃又はそれ以下の低温にて進行し〜そして ジアゾ第ざ段階において、クロロメチルケトンがアジ化ナトリウムと反応せしめ られて対応するアジドメチルケトンを生成する。この反応は室温にて進行するが 、注意しかつ温和に加温しながら促進せしめられ得る。水性メタノールの如き極 性溶媒は、反応混合物の均質性を維持するのを助成する。所望ケトンは、クロロ ホルムの如き水非混和性溶媒を用いる溶媒抽出により混合物から回収され得る。

第９段階において、アジドメチルケトンは、パラジウムブラック（／フラジラム 黒）の如き触媒の存在下での水素添加により、アミノメチルケトンに変換される 。

これは慣用の水素添加でらり、室温にて進行する。アミノメチルケトンはピクレ ートとして単離され、そして第１Ｏ段階においてビクレートはセミカルバゾンに 変換され得る。

第１／段階において、この反応生成物は２−コリジンの存在下で２．弘−ジアミ ノ−５−ニトロ−６−クロロピリミジンと反応せしめられ、ケトン翰のアミン基 に該ピリミジンを６位において付加する。このセミカルバゾンは、９０チＣＦ、 Ｃ０ＯＨ中で加水分解される。酢酸中皿鉛末でのニトロ基の還元は閉環を起こし てＤ　Ｉ　）ＩＳＲＯプテリジンにし、そして該グチリジンは希薄Ｈ２Ｏ２でそ の場で酸化されて対応するジアミノグチリジンエステＡ／Ｉｃなる°。Ｎ−オキ シドへの過匿の酸化を防ぐために、／〜５チＨ２Ｏ２が好ましい。環化反応は酸 性−にて好ましくは３〜！ｙの範囲の戸にて進行し、従って水性酢酸の如′＠酸 性溶謀が用いられ得る。水性酢酸は酸性戸をもたらし１かつ酢酸の有！！ｉ補助 溶媒効果により可溶化が助成される。反応は３３０〜ＩＯθ℃の範囲内の中程度 に高められた温度にて進行して、！テロイン酸エステルが生成する。

第１２段階において、このエステルは遊離！テロイン酸に加水分解される。

得られｆｃ２．’ｌ−ジアミノーダーデソキシー１０−エチル−１０−デアデミ テロイン酸は次いで、二段階即ち第７３段階及び第１１段階で７０−エチル−１ ０−デアザアミノグチリン化合物に変換される。最初に当該生成物はインブチル クロロホーメートとそして次いでジエチル−Ｌ−グルタメートと反応せしめられ て、グチロイン酸基を対応するグルタミドジエチルエステルに変換し、そしてエ ステル化するエチル基は水性水酸化ナトリウムの如き希薄水性アルカリとの反応 によって加水分解されてＩＯ−デアザアミノグチリン化合物のグルタミドの遊離 二酸基を生成する＠第１３段階の反応は、遊離する塩化水素を吸収する酸受容体 を必要とする。第７３段階の反応は、メチル、エチル等の如き他のアルキルクロ ロホーメートを用いて行われ得る。酸受容体は好ましくは、第３級アミン又は置 換ぎりジン例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン 、コリジン及びルチジンの如き有機塩基である。ジエチルグルタメートは、追加 的当型の酸受容体の存在下で塩酸塩としであるいは遊離塩基として添加され得る 。

反応は室温又はそれ以下の温度好ましくは０℃ないし一５℃の温度にて進行し、 そして不活性溶媒が用いられ得る。イソブチルクロロホーメートは反応混合物に ゆっくり添加され得１そしてその反応が完了するとジエチル−Ｌ−グルタメート 、有機アミン及び追加的量の溶媒が添加され得、そして反応が、完了するまで同 じ温度にて続行され得る。

反応混合物に、溶媒を蒸発好ましくＬ真空下での蒸発によって除去しそして残渣 を水性ｌ炭酸ナトリウムの如き温和なアルカリ性の水溶液とともにかくはんする ことＫより仕上けられる・当該ジエステルは不溶性で１ハチ過によって回収され 得、一方１未反応！テロイン酸にアルカリ溶液中に溶解する。

エステル化するエチル基の加水分解は、水性アルカリを用いて室温又はそれよｐ 高い温度にて行われる・当該ジエステ／’　Ｆｉ、バーメトキシエタノールの如 き適当な溶媒中に溶解され得、そして加水分解が完了するまで水性アルカリの存 在下で保持され得る。酸性のＩＯ−エチル−１０−ｆ”アゾアミノグチリン化合 物は、水性アルカリに可溶であり１次いで氷酢酸の如き酸の添加によって沈殿さ れ得る。その沈殿物は、回収、洗浄そして乾燥され得る。

次の例において、上記の合成法を用いるｄ、Ｌ−及び１、Ｌ　−／　０−エチル −ＩＯ−デアザアミノグチリンの製造を記載する。

元素分析社１ガルプライス・うがラタリーズ（Ｇａ１ｂｒａｉｔｈ　Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｉｅｓ　）　、ノクスビイレ（Ｋｎｏｘｖｌｌｌｅ　）　ｓティー・エ ヌ（ＴＮ）から得られた。

’ＨＮＭＲスペクトルは、バリア　７　（Ｖａｒｉａｍ　）　ＥＭ３ＡＯＡスペ クトロメーター又はジエオル（ＪＥＯＬ　）　ＦＸ９０Ｑスペクトロメーターで 測定された。質量スペクト〃は、ＬＫＢｔｏｏｏＧＣ−ＭＳスペクトロメーター で測定された。

１ｉＲ［スペクトルは、）ぐ−キンーエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　−Ｅ１ｍ＠ｒ　 ）　ｊ　！；　２スペクトロフオトメーターで測定された。ＴＬＣは、２！；− ０μｍのシリカゲルＧＦがコーティングされているアナラテク（Ａｎａｌａｔ＠ ｃｈ　）　Ｍのユニグレー　）　（Ｕｎｉｐｌａｔ・　）で行われた。融点は、 トマス・ツーパー・ユニメルト（Ｔｈｏｍａｓ　Ｈｏｏｖ＊ｒ　Ｕ＋ａ１−ｍｅ ｌｔ　）装置で測定された。旋光性性、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅ １ｍ＠ｒ　）　／ダｌ旋光計で測定した０Ｑ−ｐ−力Ａ／ぎキシフェニル−１− ヘキセン（２）及びメチルエステＡ／（３）の製造 １００１Ｌｌの乾燥テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（１，！；ｗ 　、　０．０１．１モル）の水冷溶液に、ヘキサン中の／、６Ｍブチルリチウム 弘！　４　ｄ　（０，０’１３モル）ｔ−滴下しつつ添加した。その溶液を１時 間冷却し、３０ｇのテトラヒドロフラン中のｐ−プロピル安息香酸（１）（よＯ ｌ、０．０３モル）の溶液を滴下しつつ添加し、次いでよｇｄのＨＭＰＡ　’ｉ 滴下しつつ添加した。

七の混合物を８囲温匿に６３時間保ち、そして３０８１のテトラヒドロフラン中 の３．　Ａ　、？　（０，０３モル）のアリルブロマイドを滴下しつつ添加して 暗赤色のジアニオンの色を消失させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（２ ００１Ｌｔ）とＥｔ２０　（ジエチルエーテｋ＞Ｃ！；θｄ）に分配させた。そ の水浴液を、追加的量のＥｔ　２０でコ回洗浄した後、バーＭＣＩで酸性にして 生成＠（２）を沈殿させた。その混合物を各５０１部のＣＭＣＩ、で３回抽出し 、乾燥しく　ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて１０９の粗生成物（２）　（ＨＭＰ Ａを含有する。）を得た・。

この物質金属ちに、Ｍ＠ＯＨ（メタノ−／Ｉ／）中ｌＡＳ憾ＨＣＩ１００ＭＩと ともに室温にてダニ時間かくはんすることによってエステル化した。溶媒を真空 下で除去し１残渣をｉｏｏｗｏｃｎｃｘ、中に採取し、そして２ｇｔ。

飽和Ｎａｌ’１ＣＯ３で洗浄した。ＣＨＣｌ、を蒸発させ、残渣をｌＯθｄのペ ンタン中に溶解させた。その溶液を水（Ｊｊｍ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥 し、そして蒸発させて４ｔ、　ｔ　＃　（ｔ　３％　）のメチルエステル（３） 即ｈｐ−ヘキセニルーメチルベンゾエートを液体として得ｆＣ：ＴＬＣ（ＣＨＣ ｌ、−Ｍ令ＯＨ９：　／　；シリカブ、Ａ／）　Ｒ７Ｏ，ｑＯ：ＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉ、　）δ０．ＩＯ（，７Ｈ，ｔ、ＣＨ，）、／、７０（２Ｈ。

ｍｅ　ＣＨｚＣＨｓ　）　、２．！；　０　（ｊ　Ｈｅ　”　ｓアリル及びベン ジルのＨ）、３．９０（Ｊ　Ｈｓ　ｍ　ｓ　０ＣＨｓ　）、よ０（３Ｈ−ｍｓオ レフィン）、つ−コ　！；　（２Ｈ，１，３’Ｊ’−Ａｒ）　、　ｇ、００　（ ２に１．ａ、２’、ｌｓ’−Ａｒ　）　６ エステル（３）の一部をケン化しく７０％ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ。

／：？）、遊離した酸（２）を分取ＴＩ、Ｃ（シリカダル。

ＣＨＣ）３−ＭｅＯＨ９：　／　）によってａ製してガム様の（２）の分析試料 を得た。

計３１Ｌ値（チ）　Ｃ７仏ｇ　Ｒ７，デフ笑測値（チ）　Ｃ７１Ａ９　ＨＪ’、 ／ダｍ＋段ｒ４：３−Ｐ−カルがメトキシフェニルバレリン酸（４）の製造 ？９０ｄのアセトン中（ＤＰ−へキ七ニル−メチルベンゾエート（３〕（２／、 　０　＃　、　０．０？６七〃）の溶液を氷で冷却し、そして／、コＳｌのＲｕ Ｏ２水和物を含有する水６６０ｄ中のＮａｌ０ｎ　（／　（７Ｊ　ｊ’　−Ｑ　 Ｑ　１モル）の冷溶液を添加して多量の（ｃ＠ｐｉｏｕｓ　）薄縁色の沈殿物を 生成させた。その混合物を、冷却下で１０分間そして室温にて更１１ｃ２０分間 かく扛んした。この混合物を七うイト／中ツドで一過し、次いで６０ｓア七トン で洗浄した。ろ液を１ＯＩＬｌのイソグレビルアルコールで処理シ、室温に１０ 分間保ち、セしてＮａＣ１で飽和させた６その混合物を各ｓｏｏｗ部のＣＨＣｌ 、で３回抽出し、２００ｄのプライン（塩水）で洗浄し、そして５００ｄの／、 ！；　Ｎ　−ＮＨ４ＯＨで抽出した。ＮＨ４ＯＨ抽出物をｆｉＨｃｌで酸性ＫＬ 、各ｉｏｏｍ部のＣＭＣＩ、で３回抽出した。

ＭｇＳＯ４上で乾燥後、ＣＨＣｌ、を蒸発させて／７．！；１１（７７チ）のラ セミ生成物（４）を褐色の部分的結晶性のシロップとして得た：　ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ、）　Ｊ　Ｏ，ｔコ（Ｊ　Ｈ−ｔ　ｅ　ＣＨ３）、３、９０　（，７Ｈ，ｆ ｉ　、　−０ＣＲ，）、７．３３　（ＡＨ、ａ　、　、？’、ｊ’−Ａｒ）、ｆ ｆ、　／　０　（ＪＨ、ｄ　、　２％＆’−Ａｒ　）　。このラセミ体（２）酸 ｔ、　下記に記載のように１６−又はｌ−α−メチルベンジルアミンとの塩とし てｄ−及びｌ−異性体に分離した。

（４）トロ−α−メチルベンジルアミンとの塩をイングロックノールからクロ結 晶化させて、融点１６３〜７６６℃の白色結晶を得た。分析Ｃ２１Ｈ２７Ｎ０４ 　（Ｃｅ　Ｈｅ　Ｎ　）。

／Ｎ−ＨＣｌとＣＨＣｌ　、に分配させることによって防除のｄ−酸を遊離させ て・〔α〕。＋２２７°（ＣＭＣＩ３）のガムを得た。

／回目の結晶化からの母液を蒸発させ−そして上記のように遊離酸を遊離させた 。当量の１−α−メチルペンヅルアミンからつくられた塩をイングレパノールか ら２回結晶化させて、融点／４＋〜／６５℃の白色結晶を得た。この遊離ｌ−酸 は、〔α）、−，１，／’の旋光Ｋを示した。

／−クロロ−弘−ｐ−カルデメトキシフェニル−２−ヘキサノン（７）の製造 ３ｇ１ｌＬｌの５ＯＣ１２を含有する３０ｇのベンゼン中のラセミ体の酸（４ン （又は（４）のｄ−又はｌ−異性体）（よヲ１．０．０２！；モル）の溶液を還 流下で１時間加熱した。

溶媒を真空下で除去し、残留する酸塩化物を２０１１のＥｔ２０　（ジエチルエ ーテル）中に溶解させた。その溶液を、ジアゾメタン（２２，１，，９のニトロ ソメチル尿素から得た。）のエーテル溶液に０〜５℃にて滴下しつつ添加した。

その初期のジアゾケトンの黄色溶液をガス状のＨＣＩで３０分間処理し、そして ／３！；ＩＬＩの氷水中に注いだ。Ｅｔ２０相を分離し、冷たい０−　！；　Ｎ 　−Ｎ　ａ　２　Ｃｏ　５（２ｊｘり、Ｈ２０（，２，ｔＩＬｔ）で洗浄し・、 そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させてＳより１Ｃｇｇチ）の黄色 油を得７’ｎ　：　ＴＬＣ（シリカゲル、　ＣＨＣｌ５−Ｍ＊ＯＨ弘０：／’） ＲＩＯ，り５単一スポット；高化（ＣＤＣＩ、）２　ｑ７　（，２Ｉ（、ｍ、　 −Ｃ）１２Ｃ＝Ｏ）　、３．２０　（／Ｈ，ｍ、　Ａｒ−ＣＨ）、３．９０（３ Ｈ，Ｉ、ＯＣＲ，）、３．９！；ＣコＨｐ　ｓ　ｅ　ＣＨ２Ｃｌ　）、７．３０ 　（，２）Ｉ、ｄ、３’＃、！’−ＡｒＨ）　、！、／　０　（２Ｈ，ｄ、２’ 、乙！−（４）の光学的に分割されたｄ−及びｌ−異性体を、当該クロロメチル ケトンの製造について記載したのと同じプロセスに付し、そしてその後のすべて の工程は下記に記載の如く行った。物理的性質及びクロマトグラフの特性は、特 記しているもの以外は、ラセミ体の対応物のものと等しかった。

第ｇ段階：ｌ−アヅドーグーｐ−カルボメトキシフェニルーコーヘキサノン（８ ）の製造 クロロメチルケトン（７）（より１１，０．０２２モ／ｌ／）、／　０．　ｇ　 ９（０，／　Ａモル）のＮａＮ　ｓ及びｉｇｏ笥！のｇ０チＭｅＯＨ（メタノー ル）の混合物を、室温にて２０時間かくはんした。Ｍ＠ＯＨの蒸発後、その水性 残渣をＨ２０で１００１ｆＬｌに希釈し、そして各ｓｏｗ部のＣＨＣ１、で３回 抽出した。そのＣＭＣＩ、を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）そして蒸発させて、よ、ｒ ｇ（デ／チ）の黄色油（８）を得た：　ＴＬＣ（シリカゲル、　ＣＨＣｌ３−Ｃ ６Ｈ６／　：　／　）　Ｒｆｏ、　３０単一スボツ　ト　；　Ｉ　Ｒａ＋＋−’ 　！／　０！；　（−Ｎ３）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）　δ　ｏ、ｇ。

（コＨ，ｍ　＃　ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）　＊　３．　／　！ｒ　（／Ｈｅｍ　ｅ　Ａｒ −ＣＨ）　ｔ　３．７７（−２Ｈｅ　Ｉ　＃　ＣＨ２Ｎ３　）　、　３．　ｑ　 ｏ　（Ｊ　Ｈｅ　易　、　ＯＣＨ３）　、　７．３０（，２Ｈ，ｄ　、、？’、 ５’−ＡｒＨ）　、Ｉｒ、　０　！ｒ　（２Ｈ，ｄ　、−２’ｅＡ’−ＡｒＨ） 　。

第９段階：／−アミノ−弘−ｐ−カル〆メトキシフェニルーコーへキサノンピク レー）　（９）の製造アンド（８）（よ！ｒ０１，０．０２モ／Ｌ／）　、３． ０　！；　Ｎ（０，０３’７モル）の／、２Ｎ−ＭＣＩ、／、ざｇｉのＩぐラジ ウムブラック（パラジウム黒）及び１ｏｏｙｉのＥｔＯＨ（エタノール）の混合 物を、Ｈ２の雰囲気下で６時間かくはんした。触媒を濾過によって除去し、そし てＦ液を真空下で蒸発させて黄色の泡状物（よ６１）を得た。この残渣を、５０ ｇのＨ２０で処理しそして均質になるまでかくはんした。その水性の上澄み液を 不溶性のガムからデカントし、そして２７５１のＨ２０中のピクリン酸（よ０１ １）の温浴液にかくはんしながら添加した◇黄色の結晶性沈殿物（９）を集め、 Ｈ２０で洗浄し、そして乾燥して乙、７０ｊｉ（７０チ）の融点／ｌグ〜／ｌ’ 、！−℃の物質を得た。ＥｔＯＨ（エタノール）からの再結晶により、融点／６ ２〜／６３℃の分析試料を得た。分析Ｃ２゜Ｈ２２Ｎ４０．。（Ｃ，Ｈ，Ｎ）。

融点／２り〜／、３／℃の（９）のｄ−異性体。両爪／２Ｓ〜７３０℃の（９） の１−異性体。

第１０段階：ｌ−アミノ−Ｆ−ｐ−力／１／コメトキシフェニルーコーヘキサノ ンセミカルパゾンビクレートαｑの製造 アミノケトンビクレート（９）　（ｔ、グ１，０．／３．３モル）、セミカルバ ジド塩酸塩（，２，乙１，０．０２３モ／Ｉ／）及びｌ？０１Ｒ１の７０％Ｅｔ ＯＨ（エタノール）の混合物を１室温にて９０時間かくはんした。その固体を集 めそして７０チＥｔＯＨで洗浄し、またＦ液を蒸発させそして７Ｓｄの７０チＥ ｔＯＨ中／、　２　’７　Ｆのセミカルバジド塩酸塩と同様に反応させて融点コ θ０〜２０／℃の０．７　Ａ　＃の黄色結晶翰を得た。上記の初めの固体を、２ ２！ｘ＋ｌの温ＥｔＯＨで処理し、そして不溶性の部分を集めて２．４７１の融 点７９６〜／？７℃の物質を得た。母液を一緒にし、−緒にされた母液を蒸発さ せ、そしてＡ／ｄの７ＱチＥｔＯＨ中Ｏ０ざ４ｔ１のセミカルバジド塩酸塩で再 処理して融点２０θ〜２０／℃の１．１．ＡｌＦ）αｑを更に得た。頭の合計収 １ｉｉ−よθデｌ（り／チ）。

分析Ｃ２，Ｈ２５Ｎ７０．。（ｃ　ｅ　Ｈ＃　Ｎ　）。

融点／９６〜／デフ℃の０９のｄ−異性体、融点ｌゾロ〜／デｇ、　、ｔ　℃の ０９の１−異性体。

これらのピクレート塩を７　、ｌｉ−Ｓ　ＥｔＯＨ中１０倍過剰のダウエクス（ ＤＯＷ＠）！　）　２（Ｘｇ　）塩化ｖＩＪ樹脂とともにかくはんした後、Ｆ遇 しそして溶媒を蒸発させた場合、それぞれの塩酸塩が、融点／ざ７〜／デ１℃の （ＩＱ・ＨＣＩの白色結晶として定量的収量で得られた。

第１／段階：／−（Ｊ−弘′−ジアミノーｙ−ニトロ−６′−ピリミジニル）− アミノーダーｐ−カルがメトキシフェニルーコーヘキサノントリフルオロアセテ ートα乃の製造 ＥｔＯＨ（エタノール）（Ａ？Ｈｔ）中のナトリウムエトキシド（２／　９Ｍ９ ．０．００９６；グラム原子のＮａから得た。）の溶液に、　３．３　Ｆ　（０ ，００９！ｉモル）のセミカルバゾン塩酸塩ＣＬＯを添加した。その混合物を室 温にて３０分間かくはんし１そして真空下で蒸発乾固させた。

その残渣を１７０ＭＩＣ）乾燥ＤＭＦ中に採取し、そして１、ざ’ｔｔｔ（ｏ、 ｏｉモ、Ａ／）の２．弘−ジアミノ−５−二トロー６−クロロピリミジン及び７ ．２　Ａ　Ｍｌ（０，００９！；モ／Ｉ／）の８−コリジンで処理した。その混 合物を９０〜ｌＯＯ℃にて３０分間かく祉んし、そして真空下で蒸発させた。そ の残渣を２２３１ｔｌの氷水とともにかくはんし、黄色の固体セミカルバゾン中 間体を集め、そして乾燥して２．３６９６物質を得た。

この物質をグｇｄのデθチドリフルオロ酢醗とともに１ｇ時間かくはんし、そし て溶媒を真空下で除去した。その残渣を５０１の水で処理し、声を／！ｒ％　Ｋ ２Ｃｏ。

でよデに調整した。その混合物をｌＳ分間かくはんし、水で洗浄した。その固体 をｌＯＱＭｔの熱コーメトキシエタノールに採取し、不溶性の物質を濾過によっ て除去し１次いでそのろ液を蒸発させて２りＯｇの物質を得た。この物質をＳｍ ｌの２−メトキシエタノール中に再溶解させ、そして９０９のべ一カー・フラッ シュ・クロマトグラフィ（Ｂａｋ＠ｒ　Ｆ１ａ５ｈ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ ｈｙ　）シリカゲルのカラムに適用した。該カラムをＣＨＣ１，で予備溶離し１ そして生成物を９３＝７のＣＨＣｌ３−Ｍ＠ＯＨで除去して／、　／　／　＃　 （弘ダチ）の泡状固体ａやを得た・その一部を分析のためＳＯ憾ＥｔｏＨ−Ｅｔ ２０　（エタノール−ジエチルエーテル）から結晶化させた。融点７３℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　）δ０．　ｆ　Ｏ（３Ｈ，ｔ　、　ＣＨ３）、／、’７． ｔ（，２Ｈ。

（／　Ｈｅ　ｒｎ　−Ａｒ　−ＣＨ）　、！　？　、Ｏ（Ｊ　Ｈ＊　ｓ　−０Ｃ Ｈｓ　）　、４！−ｊ　（７（２Ｈ、ｄ　、　−ＮＨＣＨ２Ｃ＝Ｏ）、ｔ、！； ０　（Ｊａ＊ｍ＊Ｎｎ２）、７．３！；　（２Ｈ，ｒｎ、３’、！ｒ’−ＡｒＨ ）ｓ　１．０！；　（，２Ｈ，ｄ、２’ｔＡ’−ＡｒＨ）、？、　００　（２Ｈ ，ｍ、ＮＨ２）、ｇｇＯ（／ｎ、ｔ。

ＮＨＣＨ２）。分析Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ４０５・グＣＦ、Ｃ００Ｈ−優Ｈ２０（Ｃ， Ｈ。

Ｎ、Ｆ）。

第７２段階：メチル２．クージアミノ−弘−ｒツキシーｌＱ−エチル−７０−戸 アブ！テロエート（６） ３３１１のＨＯＡｅ　（酢酸）中の１．！；２１（α００３１そル）のニトロケ トン（ロ）の溶液を９０〜１０ＯＣＩ／Ｃてかくはんする一方、Ｚｎ末＜ｉ、ｓ ｉ＞を３ｏ分かけて滴下しつつ添加した。その混合物を９０〜１００℃にて更に ７５分間かく扛んし、室温に冷却しそして濾過した。

そのヂ滓を／７１ＬｌのＳＯチＨＯＡｅで洗浄し、そしてろ液と洗液を一緒にし て／、３ｄの３０１　Ｋ２０．で処理した。

１時間後、溶媒を真空下で除去しそして残渣を６！ｒＭ！のＫ２０で処理した。

声を濃厚ＮＨ４ＯＨでｇＫ調整し、そしてその混合物を一夜かくはんした。沈殿 物を集め、Ｋ２０で充分圧洗浄し、そして乾燥して／、　／　／　、９　（ざ３ 憾）の淡黄色の結晶（２）を得た：　ＴＬＣ（ＣＨＣｌ、−Ｍ・ＯＨ？：／）紫 外線単−ｘ　ｆ！　ｙ　）、ＲｆＯ，’Ｉ　Ｏ；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　 ａｏ、７ｇ　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ，）、／、　７　（７（−２Ｈ＊　ｍ　ｅ　ＣＨ ２ＣＨ３）　ｓ３、２０　（３Ｈ，ｍ、ｃ−９，／（７Ｈ）　、３．　ｇ　！； ’　（３Ｈ，Ｉ　、ＯＣＲ，）、ｔ−７０（−２Ｈ−ｍ　−ＮＨ２）、’７−　 Ｊ　Ｊ　（２Ｈ−ｄ　＊　３’ｅ？−ＡｒＨ）　、’７−　６　（）　（−２Ｈ ｅ　ｒｎ　−ＮＨ２）　、７．　ｇ　３　（２Ｈ、ａ　、！’ｓ６’−ＡｒＨ） 、２１　Ｊ　７　（／　Ｈｓ　ｓ　−Ｃ−７Ｈ）。分析Ｃｌ８Ｈ２゜Ｎ６０□・ ゴｕ２ｏ　（ｃ　。

エチル−７θ−デアデジテロイン酸（至）の製造 ３１、Ｍｌのツーメトキシエタノール中の／、　／　７１１のジアミノエステ／ Ｌ１０２Ｊの溶液を１００℃に加温し、そして２．７／Ｍ！のｌＯチＮａＯＨを 添加した。加熱をｌＳ分間続行し〜そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を３ ５ｄ　（Ｄ　Ｋ２０中に溶Ｍさせ、濃厚ＨＣｌテｐ）（５〜乙に調整した。沈殿 物を集め、Ｋ２０及びＥｔＯＨ（エタノール）で洗浄し、そして乾燥して０．９ ０１（ざＱチ）の淡黄色の結晶（至）を得た：　）ＩＰＬＣ（Ｃ，、＆ンダ／４ り（Ｂｏｎｄａｐａｋ　）逆相、　Ｍ＠０Ｈ−０−／ＭＫＨｚＰＯ４ＣＰＨ６， ７）　／　：　３　）　？　ｇチ純度。

ｐ１３で２３！ｒｎｒｎ−２！；！ｊ；ｎｍ及び３７０　ｎｍにて紫外線極大； 　ＮＭＲ（Ｍ＠２ｓｏ−ｄ６）δ０．７ダ（３Ｈ，ｔ、ＣＨ，）、ｔ、ｊ　６（ −２Ｈ＊　Ｉ　＃　ＮＨ２）、７．３　／　（２Ｈ＊　ｄ　ｅ　ｊ’ｔｊ’−Ａ ｒＨ）、７、　！；　０　（ＪＨ＃　ｂｒ　、　Ｉ　、ＮＨ２）、７．　ｇ　Ｏ （、，２Ｈ，ｄ　、　２’ｄ、’−ＡｒＨ）　１ｇ、　Ｊ　’Ｉ　（／Ｈｅ　ｌ 　ｅ　Ｃ−７Ｈ）　６　ＨＰＬＣｓ　ＵＶ及びＮＭＲは、以前に報告された（至 ）について測定されたもの（「デミｏ　−（ＤｅＧｒａｖ　）　、ブラウン（Ｂ ｒｏｗｎ　）　、タガワ（Ｔａｇｍｗａ　）　、キスリウク（Ｋ１ｍ１ｌｔｘｋ 　）　、ガーモント（Ｇａｕｍｏｎｔ　）及びシロトナク（５１ｒｏｔｎａｋ　 ）　、　−ジエイ・酸（２）とジエチルＬ−グルタメートとを結合させそして中 間体のエステルα→をケン化して分割されたｄ、Ｌ　−／２２７（／９ざ２）」 に記載の処理操作で行った。

ｄ、Ｌ−及び１．Ｌ−フルキル−１ｏ−ｙ’アゾアミノグチリンは、それ自体で あるい扛製薬的罠許容可能な希釈剤又は担体と一緒にして投与され得る。従って 、本発明扛また、製薬的に許容可能な無毒の不活性な担体又は希釈剤とともに７ 投与ユニツト当たり０．ｌ■ないし約３ＱＯダのｄ、Ｌ−又扛１＃Ｌ　−／　０ −フルキル−１０−デアザアミノグチリン又社それらのラセミ混合物を含む投与 ユニット形態の製薬組成物を提供する。

ｄ、Ｌ−又は１．Ｌ　−／　０−アルキル−１０−デアザアミノプテリン又はそ れらのラセミ混合物り、そのまま又Ｆｉ酸付加塩の形態で用いられ得る。これら の塩は、１０−デアザアミノプテリン分子の１個又はそれ以上の遊離ＮＨ２基に よって形成される。

酸付加塩は好ましくは、無機酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸１硝酸、硫酸及び リン酸との塩並びに有機酸例えば有機カルデン酸（例えば１グリコール酸、マレ イン酸、ヒドロキシマレイン酸１リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、Ｏ −７セチルオキシ安息香酸、ニコチン酸及びイソニコチン酸）及び有機スルホン 酸（例工は、エタンスルホン酸、エタンスルホン酸、−一ヒドロキシエタンスｙ ホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸及びナフタリンーコースルホン酸）との塩の 如き、適当な酸との製薬的に許容可能な無毒の付加塩である。

酸付加塩は、公知の方法に従い、例えは、金属の水酸化物又はアルコキシド例え ばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水 酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム）あるいは金属炭酸塩例 えはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は酸性炭酸塩（例えば、ナト リウム、カリウム又はカルシウムの炭酸塩又社駿性炭酸塩）あるいはアンモニア あるいはヒドロキシルイオン交換樹脂あるいは任意の他の適当な試薬の如き塩基 で処理することにより、遊離化合物に変換され得る。

酸付加塩はまた公知の方法に従い別の酸付加塩に変換され得〜例えば、無機酸と の塩は、生じる無機塩が不溶性でありかくして反応媒質から除去されるところの 適当な希釈剤中で酸の金属塩例えばナトリウム塩１バリウム塩又は銀塩で処理さ れ得る。酸付加塩はまｆｃ１アニオン交換調製物での処理によって別の酸付加塩 に変換され得る。

ｄ、Ｌ−又ＵＩ、Ｌ−１０−７＃キＡ／−／θ−デアザアミノプテリン又はこれ らのラセミ混合物あるいはそれらの塩は、経口及び非経口（静脈内、腹膜内）皮 下及び筋肉内）投与を含めて利用可能な経路により動物に投与され得る。投与量 は、白血病又は腹水腫瘍又はリューマチ性関節炎を快方させるのに充分な量であ り１そして白血病又はリューマチ性関節炎のタイプ、動物の種及び動物の体憲に 左右される。例えは〜ヒトの投与では、／日当たり約０．／Ｗ／に＆ないし約！ ？００１Ｑ／に９の範囲内ｏ　ｄ、Ｌ　−又はｌ、Ｌ−１０−工’ｊ−ＩＷ−１ ０−ｆ”アザアミノグチリン又はそれらのラセミ混合物の投与量で充分であるは ずでおる。該範囲のうちｊ　００Ｗ／に９に近づく比較的高い部分の範囲での投 与量は普通、毒性を低減させるためにロイコボラン（ジー５−ホルミルテトラヒ ドロ集酸塩）とともに投与される。下等試験動物の治療において、同様な投与量 範囲で治療効果がある。投与量の上限は毒性的な副作用によって課せられ、ヒト を含めて治療されるべき動物に対して試行錯誤によって決定され得る。

投与を容易にするために、ｄ、Ｌ−又は１，１．−　／　０−アルキル−／θ− デアプアミノグテリン又はこれらのラセミ混合物あるいはそれらの塩は、組成物 の形態で好ましくは投与ユニットの形態で与えられ得る。化合物それ自体で投与 され得るけれども、普通、化合物を希釈しかつ取扱いを容易にするところの製薬 的に許容可能な担体とともに投与される。「製薬的に許容可能な」という用語は 、担体（並びに、生じる組成物）が無菌で無毒であるということを意味する。

担体又は希釈剤は、固体、半固体又は液体であり得、ｄ、Ｌ−又は１＃Ｌ　−／ 　０−フルキル−１０−−７’アゾアミノプテリン又はそれらのラセミ混合物用 のベヒクル、賦形剤又は媒質として働き得る。希釈剤及び担体の例ニハ、ラクト ース１７′キストロース、シュクロース、ソルビット、マンニット、デンプン、 アラビアコ９ム、リン酸カルシウム、鉱油、ココア胆、テオプロマ油、アルギン 酸塩、トラガカント１ゼラチ／、シロップ、。

メチルセルロース、ポリオキシエチレンンルピタンモノラウレート、メチル−及 びグレピルーヒドロキシペンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートがあ る。

取扱い上の便宜のため、ｄ、Ｌ−又は１．Ｌ　−／　０−アルキ＃−１０−デア ザアミノプテリン又はそれらのラセミ混合物と担体又は希釈剤は、特に投与ユニ ットで用いるために意図されている場合、カプセル、サツシェ１カツシエ、ゼラ チン、紙又は他の容器中に刺入又はカプセル化され得る。投与ユニツ）Ｆｉ、例 えはタブレット、カプセル、座薬又はカッシュの形態をとり得るＯ 次の例は、各組成物において１０−エチル化合物を例にとり、ｄ、Ｌ−又はｘｅ Ｌ−１０−フルキル−１０−デアザアミノプテリン又はこれらのラセミ混合物あ るいはそれらの塩が種々の形態の投与ユニットで調製され得ることを説明するも のである。

例／ ｄ、Ｌ−又扛ｘ、Ｌ−１０−エチルー７０−ｒアザアミノグデリン又はそれらの ラセミ混合物　１５ ラクトース　ｇ６ コーンスターチ（乾燥したもの）４ｔよＳゼラチン　２５ マダネシウムステアレート／、Ｏ ｄ、Ｌ−又は１．Ｌ−／　０〜エチル−１ｏ−ｙ”アザアミノグチリン又はそれ らのラセミ混合物が粉末状にされ、メツシュふるいに通され１そしてラクトース 及び３０■のコーンスターチ（両方とも、ふるいに通した。）と充分に混合され る。

それらの混合された粉末社−温ゼラチン溶液（ゼラチンを水中でかく社んかつ加 熱して／　０　僑Ｗ／ｗ溶液をりくることにより調製される。）で塊にされる。

この塊はふるいく通して顆粒状和され、そしてそれらの湿った顆粒は弘θ℃にて 乾燥される。

これらの乾燥された顆粒はふるいに通して再顆粒化され、そして残部のスターチ 及びマグネシウムステアレートが添加されそして充分に混合される。

それらの顆粒社圧縮されて、各重量ｉｓｏｗのタブレットをつくる。

例コ ｄ、Ｌ−又ａｌ、Ｌ−１０−エチに−１０−ｙ’アゾアミノグチリン又はそれら のラセミ混合物　１００ラクトース　３９ コーンスターチ（乾燥されたもの）ＳＯゼラチン　４１．０ 調製方法は、６０■のスターチが顆粒化法に及び２０Ｍ９がタブレット化中に用 いられる以外は例１の方法と同一である。

例３ ｄ、Ｌ−又はｌ、し４０−エチル−１Ｏ−デアザアミノグチリン又祉それらのう 七ミ混合物　コ５０ラクトース　１ＳＱ ａ、Ｌ−又は１．Ｌ　−／　０−エチル−１ｏ−デアずアミノグチリン又はそれ らのラセミ混合物及びラクトースがふるいに通され１そしてそれらの粉末は１適 当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填する前に一緒に充分に混合されて、各 カプセルが弘ＯＯ■の混合粉末を含有するようＫされる。

例ダ ａ、Ｌ−又はｌ、Ｌ−１０−エチｙｖ−１０−デアデアミノプテリン又はそれら のラセミ混合物　ＳＯテオプロマ油　９３０ ｄ、Ｌ−又は１．Ｌ　−／　０−エチル−７Ｏ−デアデアミノプテリン又扛それ らのラセミ混合物が粉末状にされ、ふるいに通されそして溶融テオプロマ油とと もにダ５℃にてすり砕いて、よくまざった懸濁物にする。

この混合物は充分にかくはんされ、そして公称／１容量の各モールド中に注がれ て座薬をつくる。

例Ｓ ｄ、Ｌ−又はｌ、Ｌ−１０−工ｆｆ１−ｙ’アザアミノプテリン又はそれらのラ セミ混合物　１００ラクトース　ダ００ ｄ、Ｌ−又は１．Ｌ　−／　０−エチル−ＩＯ−デアザアミノブチリ／又はそれ らのラセミ混合物がメツシュふるいに通さｎ１前もってふるいに通されたラクト ースと混合されそして適当なサイズのカツシュ中に充填して一各カツシエがＳＱ Ｑ■を含有するようにする０例６ 筋肉内注射 （水性ベヒクル中の無ｌＩＲ濁液）　ダｄ、Ｌ−又は１＃Ｌ−／□−エチルー１ ０−デアデアミノプテリン又はそれらのラセミ混合物　１０クエン酸ナトリウム 　よ７ ナトリウムカＡ／〆キシメチルセルロース（低粘性等級）　、！、（７ メチルパラーヒドロキシペンゾエート　ｉ、ｓプロピル−臂う−ヒドロキシペン ゾエー）　０．２ｉ、ｏＭ！ｒｃするための注射用の水 側７ ｄ、Ｌ−又は］、］Ｌ−１０−エチＡ〜ｌθ−デアデアミノプテリン又それらの ラセミ混合物、塩酸付加塩　／Ｓクエ／酸ナトリウム　よ７ ナトリウムカ／Ｌ／キキシメチルセルロース（低粘性等級）　ユ０ メチルノ９ラーヒドロキシペンゾエート　１．５グロビル／４ラーヒドロキシペ ンゾエート０．２デグロ−（Ｄ・Ｇｒａｙ　）等の「ジエイ・メト・ケムされて いる試験操作に従い、ＩＱ−エチル−／θ−ｒアザアミノ！テリンのｄ、Ｌ型及 び１．Ｌ型についてＬ／２１０細胞における生化学的性質及び輸送性質が、メト トレキセートと比較して測定された。それらの結果を表１に示す。

表１ １、Ｌ−１０−メチ、シ　３．／７　／、１ｇ　／、デ０　０．２１．７ａ、’ ｘ、−１０−メチル　久２ダ　０．Ａｇ　１．９／　０．コＳｇ１、Ｌ−１０− エチル　１．２．ダ０　／、！；２　／、６２　０．２ダ？ａ、Ｌ−１０−エチ ル　３．９Ｊ　Ｏ，ダ３　１．！；ｇ　αコ５３対照（１１！Ｔｘ　）　帽１２ 　２．ｌＩｇ　よ６１　αコ１３／）３〜６回の試験の平均、ＳＥ／１１未満。

２）「ジエイ◆メト・ケム（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ＠ｗ、）　２　！；　ｅ／２ ２７（１９ｇ２）」の方法参照０ ３）「エフ・シロトナク（Ｆ、　５ｉｒｏｔｎａｋ　）等、パイオケムψファー マセオル（Ｂ１ｏｅｈ＠ｍ、　Ｐｈａｒｍａｅ＊ｏ１．）　＊２ｇ、２９９３（ ／９７９）Ｊ参照。

ジアステレオマーはすべて、Ｌ／２１０の輸送タン／９り質に対して同様な親和 性を示した。ミバエリス定数（Ｋ、＝）の値は、ＩＯ−メチルジアステレオマー の場合的／、９Ｘ１０−　Ｍであｔ）、ｉｏ−メチルジアステレオマーの場合的 ／、Ａｘ１０−　Ｍであった。ジアステレオマーはすべて、よＡＸ＃７−ＭのＭ ＴＸよシかなり強い親和性及びう七ミ体について以前に観察されたのと同様な比 率を有していた。同様に、流出速夏定数（ｋ）はＳＭＴＸを含めてすべての化合 物についてほとんど同じであった。

Ｌ／２１０から得られるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害については、ｄ、Ｌ−及び １．Ｌ−ジアステレオマー型の１０−エチｙ−ｉｏ−ｒアザアミノプテリンは互 いに又はＭＴＸと有意的に異なっておら２ず１３〜ｙ−ｘｉｏ−１２の範囲のＫ ｌ値を有していた。しかしながら、１０−エチル−ＩＯ−デアザアミノグチリン の１．Ｌ−異性体とｄ、Ｌ−異性体の間には３倍の差があり、後者はまたＭＴＸ に近かった。３の係数の差Ｖ！、またＬ／２１０細胞に対する生育阻害において 反映され、１．Ｌ−異性体はｄ、Ｌ−異性体の３分の／しか効能がなかった。生 育阻害において、１０−メチルのｄ、Ｌ−異性体と１．Ｌ−異性体との間には有 意的な差はなかった。

葉酸塩依存性の細菌であるストレプトコッカス・ファエシウム（５ｔｒｅｐｔｏ ｃｏｃｃｕｓ　ｆａ＊ｅｉｕｍ　）及びラクトパシルス・カゼイ（’Ｌａｅｔｏ ｂａｅｉｌｌｕｓ　ｃａｍｅｌ　）の生育を阻害する能力に関して、並びにラク トパシルス・カゼイ及びニワトリの肝臓から得たジヒドロ葉酸還元酵素に対する 阻害効能（ＩＣ５ｏ）のデータに関して、ＩＯ＝エチル−１０−デアザアミノグ チリンのｄ、Ｌ−及び１．Ｌ−シアステレオマ−及びラセミ混合物について並び にこれらの化合物の７１ｇ−ジヒドロ及び！；、Ａ、７．ｇ−テトラヒドロ形に ついて表■に記載する。

表　■ ｍ’ｍｏ、、ｖｔｙｈｒｉ＊＊ｏｍｖｉ　”１、Ｌ　１２　０２ｊ　３ｇ　２２ ｄ　、　Ｌ　３．タ　ｏ、、２タ　／４！　１９ラセミ混合物　、２．７　ｏ、 、２ｔ　２２　λ０７Ｊ−ジヒ）’ｏ　１．Ｌ　／、／　０．Ｉｌ＝！　／２０ 　３０７、ど−六ｂｖ　ｄ、Ｌ／、ｔ　Ｏ，０２７，２６２６対Ｈ（ＭＴＸ）　 ０．ｌＡ　Ｏ，０１３ＩＯ／り１）［シエイ・メト・ケム（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ ｍ）４’／　、Ａタタ（ｌり７乙）」参照。

２）葉酸塩濃度＝／ｎｇ／ゴ。

３）Ｌ、カゼイから得た酵素。

リニワトリの肝臓から得た酵素。

５）化合物はすべて、これらの細菌のＭＴＸ耐性菌株に対して弱い阻害剤又は不 活性であった。

６）紫外線　ｐＨ７，４ｔにて２り２ｏｍ及びＪｊ４’ｎ　ｍ　ｒ　Ｎ　＊　２ 　Ｓ　２０４で還元される。

７）紫外線　ＰＩ−１７，ｇにて！りＡｎｍ　、Ｈ２−Ｐ　Ｌ０２で還元される 。

Ｓ、ファエシウム（ストレプトコッカス・ファエシウム）に対して、ｌ、Ｌ−異 性体はｄ、Ｌ−異性体よりわずかに効能が大きかった。ジヒドロ形への還元によ シ効能は増大し、このことは化合物の間で相違が認められなかった。テトラヒド ロ誘導体への更なる還元によシ阻害効能は充分に芳香族な基質について見られる 範囲にもどったが、１．Ｌ−異性体とｄ、Ｌ−異性体の関係は逆になってｄ、Ｌ −異性体はこの場合１．Ｌ−異性体よりわずかに効能が太きかった。Ｌ、カゼイ （ラクトパシルス・カゼイ）においては、化合物は大きさのオーダで一層活性で あった。この場合もまた、未還元阻害剤の間でほとんど相違が認められなかった 。しかしながら、ジヒドロｄ、Ｌ−異性体は前駆体よう約１１倍活性が大きく、 また対応するジヒドロ１．Ｌ−異性体より４倍活性が大きかった。テトラヒドロ への更なる還元によシ活性は低減したが、ｄ、Ｌ−異性体の優越性は維持された 。

Ｌ、カゼイ及びニワトリの肝臓から得たジヒドロ葉酸還元酵素の阻害は、異性体 及びメ））レキセード対照間でかなり似ていた。Ｌ、カゼイ酵素に対してｄ、Ｌ −異性体は１．Ｌ−異性体よシおおよそ３倍効能が大きかった、ということが顕 著な相違である。還元により効能は低減したが、ｄ、Ｌ系においてわずかしか低 減しなかった。酵素又は全体の細胞の阻害を含むすべての場合において、ラセミ 混合物は、分割されたｄ、Ｌ−及び１、Ｌ−ジアステレオマーの場合の値の中間 であった。

ｌＯ−エチル−１０−デアザアミノプテリンのｄ、Ｌ　−及び１．Ｌ−異性体及 びラセミ混合物について、マウスにおけるＬｉｒｉｏ白血病に対して生体内評価 も行った。

水酸化ナトリウム（０，／　Ｎのもの０．．２　ｄ　）を、！ダのｌＯ−エチル −１０−デアザアミノグチリン異性体即ちｄ、Ｌ−又は１．Ｌ−異性体又はそれ らのラセミ混合物に添加した。次いで、蒸留水を添加し、−を７０に調整し、そ してその溶液を次いで蒸留水で希釈して１０ゴにした。得られた溶液及びその希 釈液を、ＬＩ２１０白血病のＢＤ（、？）Ｐ１雌マウス（エイ・アール・シュミ ド（Ａ、Ｒ，Ｓｃｈｍｌｄ）　、　マディソン（Ｍａｄｌｍｏｎ）　、ライス（ Ｗｉｇ））Ｋ腹膜内注射によって０．　／　１１Ｌｔのアリコートにて投与しし てから開始し、１日に１回、／週間に３回（月曜日、水曜日、金曜日）行った。

治療は、動物（即ち、マウス）が死ぬまで続行した。

比較のためかつ対照として、Ｌ１２１０白血病のＢＤ（ｊ）Ｆ１雌マウスを用い て正確に同じ試験条件下で１０−　ｆ”アザアミノプテリンの代わシにメトトレ キセー）　（ＭＴＸ）を投与する平行系列試験を同時に行った。

試験の操作並びにＬ／２１０白血病の維持及び移植は、「ディー・ジエイＨ／Ｓ ツチンソン（Ｄ、Ｊ、　Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）　ｐディー・シー・ロビンソン （Ｄ、Ｃ，Ｒｏｂｉｎｇｏｎ）　、　ｆイー・マーチン（Ｄ、　Ｍａｒｔｉｎ　 ）　＋オー・エル・イッテンソーン（０，Ｌ、　Ｉｔｔ＊ｎ５ｏｈｎ）及びディ レンベルグ（Ｄｉｌｌｅｎｂ＊ｒｇ）。

１ジヤーナル・カンナ・レス（Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒａ＠、）’。

２２．６７〜７２（１５＞／；２）Ｊの方法に従う。ＩＯ−デアザアミノプテリ ン異性体即ちｄ、Ｌ−又は１．Ｌ−異性体又はラセミ混合物の抗白血病活性が、 最大許容レベルまで０種々の投与量にて得られた平均寿命の増大（未処置の対照 と比べたときの平均寿命の増大）について、メトトレキセートに対して評価され た。種々の投与量の寡性が、腫瘍の徴候を伴わないが体重減少及び終局的な死が 起こった程度によシ評価された。それらのデータを表■に示す。

表■ マウスのＬ／、２／θ白血病に対する抗腫瘍活性対照　−６Δ　０　０／ｊ　Ｏ ／Ｊ− ｄ、Ｌ　タ　ｌＯ±／、７　＋／７７　ω侶　θ／６１２　１’？、ざ＝ｈ２Ｊ 　＋／９タ　０／タ　３／りＩｔ　１７．ｊ±／、ｊ　＞＋ｌＡｊ　／／９　ｊ ／り、２弘　１０±０　＋＃　０／３　３／３１、Ｌ　ＩＬ２　／ＪニアｆＯｊ 　＋Ｉ３１　０／３　θ／３／Ｊ’　１７Ｊ±０．７　＋ｔＡ３　０／９　０／ ？２１１−　／’？、０±／、０　＋ｌＩ７　０／タ　θ／り３．２１ざｊ：Ｉ ２２＋ｌ♂／　０／ｌ、　／／ｌラセミ 混、。　タ　／　ｊＪ±０．乙　＋１３３　０／１０　υ／１０１２　１ｔ、７ ±０．７　＋ｌｊ３　０／１０　θ／ｌθ／Ｉ　／９３±ＯＫ　＋１９３　０／ １０　０／１０２≠　、２０３±Ａり＞＋２０７　２／１０　２／１０３２１６ ρ±／、／　＋Ａ７　０／１０　／θ／１０ＭＴＸ　９　／よ７±０．’ｌ−十 ／　３７　θ／１０　０／１０１２　／！Ｊ±０．７　＋１ｌＡ７　０／１０　 １／１０１了　ｌ弘ｊ±１．１．　＋／１９　０／１０　Ａｌｌθ２１１−　！ ＆士／、／　＋４ｔＡ　Ｏ／１０　／θ／１０１）　１０６細胞の移植の初期点 （ｉｐ）後２μ時間してから皮下（３ｃ）に投与された（Ｑ　、２　ＤＸｔ　’ ）薬。

上記のデータは、試験化合物の間で百分車による寿命の増大に有意的な相違がな いということを示している。しかしながら、それらの結果は明らかに、１．Ｌ− 異性体がｄ、Ｌ−異性体のおおよそ２分のｌの毒性であることを示している。

一般に、表Ｉ％■及び■のデータは、ｄ、Ｌ−異性体が種々の試験管内評価にお いて１．Ｌ−異性体よりも一般に阻害性であり得るということを示している。１ ０−エチル−ＩＯ−デアザアミノプテリンの等量のジアステレオマー混合物即ち ラセミ混合物の継続的使用は許容され得るが、ｄ、Ｌ−異性体の使用は、同程度 の効果を得るのく比較的少量の投与量が所望される場合好まれる。一方、ｌ、Ｌ −異性体の比較的低い毒性にかんがみ、この異性体はｄ、Ｌ−異性体よシ多い投 与量で投与され得て効果の増大がもたらされる。

国際調査報告 １ｍ＃”ｕｌｎ＋ｊｌ　Ａｅ＃’ｌｉ＋、＠＋　１１１１　ｐｃ’ｒ／ビｓ　８ ６／Ｌ１２５＋３ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　！　ＩＮＴＥＲ，’ＪＡＴＩＯＮＡＬ　５ ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　０ＮＴｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　０ｆ ｆｉｃｅ　ｉｓ　ｉｎ　ｎｏ　ｗａｙ　１ｉａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅｓｅｐａ ｒｔｉｃｕｌａｒｓ　ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｍｅｒｅｌｙ　ｇｉｖｅｎ　ｆｏｒ 　ｔｈｅ　ｐｕｒｐｏｓｅ　ｏｆｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１及びＲ２は両方と、水素及び１ないし約８個の炭素原子を有するア ルキルからなる群から選はれ、かつＲ１は２２と異なつており、しかもＲ１及び Ｒ２の少なくとも一方はアルキルである。）の１０−アルキル−１０−デアザア ミノプテリン化合物の分割されたｄ，Ｌ−及び１，Ｌ−ジアステレオマ−。 ２．Ｒ１及びＲ２の一方がアルキルであり、他方が水素である、請求の範囲第１ 項に記載の１０−アルキル−１０−デアずアミノプテリン化合物り分割されたｄ ，Ｌ−及び１，Ｌ−ジアステレオマ−。 ３．アルキルがエチルである、請求の範囲第２項に記載の１０−アルキル−１０ −デアザアミノプテリン化合物の分割されたｄ，Ｌ−及び１，Ｌ−ジアステレオ マ４．アルキルがメチルである、請求の範囲第２項に記載の１０−アルキル−１ ０−デアザアミノプテリン化合物の分割されたｄ，Ｌ−及び１，Ｌ−ジアステレ オマ５．Ｒ１及びＲ２の両方が異なつたアルキルである、請求の範囲第１項に記 載の１０−デアザアミノプテリン化合物。 ６．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアずアミノプテリン。 ７．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアずアミノプテリン。 ８．白血病又は腹水腫瘍を治療するための投与量ユニツトの形態の製薬組成物で あつて、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、投与量ユニツト 当たり約０．１〜約５００１ｍｇの範囲の量のｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デ アザアミノプテリンを、製薬的に許容可能な無毒の担体又は希釈剤とともに含ん でなる上記製薬組成物。 ９．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能な 酸付加塩の形態にある、請求の範囲第８項に記載り製薬組成物。 １０．白血病又は腹水腫瘍を治療するためのタブレツト形態の製薬組成物であつ て、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、タブレツト当たり約 ０．１〜約５００ｍｇの範囲の量のｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノ プテリンを、製薬的に許容可能な無毒の担体又は希釈剤とともに含んでなる上記 製薬組成物。 １１．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 た酸付加塩の形態にある、請求の範囲第１０項に記載の製薬組成物。 １２．白血病又は腹水腫瘍を治療するためのカプセル形態の製薬組成物であつて 、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、カプセル当たり０．１ 〜約５００ｍｇの範囲の量のｄ′Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリ ンを、製薬的に許容可能な無毒の不活性な担体又は希釈剤とともに含んでなる上 記製薬組成物。 １３．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 な酸付加塩の形態にある、請求の範囲第１２項に記載の製薬組成物。 １４．白血病又は腹水腫瘍を治療するための座薬形態の製薬組成物であつて、白 血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、座薬当たり約０．１〜約５ ００ｍｇの範囲の量のｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを、 製薬的に許容可能な無毒の不活性な担体又は希釈剤とともに含んでなる上記製薬 組成物。 １５．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 な酸付加塩の形態にある、請求の範囲第１４項に記載の製薬組成物。 １６．白血病又は腹水腫瘍を治療するためのカツシエ形態の製薬組成物てあつて 、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、カツシエ当たり約０． １〜約５００ｍｇの範囲の量のｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテ リンを、製薬的に許容可能な無毒の不活性な担体又は希釈剤とともに含んでなる 上記製薬組成物。 １７．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 な酸付加塩の形態にある、請求の範囲第１６項に記載の製薬組成物。 １８．白血病又は腹水腫瘍を治療するための無菌の水性形態の製薬組成物てあつ て、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な約０．１〜約５００ｍ ｇの範囲の量のｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを、製薬的 に許容可能な無毒の無菌の不活性な水性担体又は希釈剤とともに含んでなる上記 製薬組成物。 １９．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 な酸付加塩の形態にある、請求の範囲第１８項に記載の製薬組成物。 ２０．水溶液形態の、請求の範囲第１８項に記載の製薬組成物。 ２１．水性分散体形態の、請求の範囲第１８項に記載の製薬組成物。 ２２．白血病又は腹水腫瘍を治療するための投与量ユニツトの形態の製薬組成物 であつて、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、投与量ユニツ ト当たり約０．１〜約５００ｍｇの範囲の量の１，Ｌ−１０−エチル−１０−デ アザアミノプテリンを、製薬的に許容可能な無毒の担体又は希釈剤とともに含ん でなる上記製薬組成物。 ２３．ｌ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 な酸付加塩の形態にある、請求の範囲第２２項に記載の製薬組成物。 ２４．白血病又は腹水腫瘍を治療するためのタブレツト形態の製薬組成物であつ て、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、タブレツト当たり約 ０．１〜約５００ｍｇの範囲の量の１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノ プテリンを、製薬的に許容可能な無毒の担体又は希釈剤とともに含んでなる上記 製薬組成物。 ２５．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 な酸付加塩の形態にある、請求の範囲第２４項に記載の製薬組成物。 ２６．白血病又は腹水腫瘍を治療するためのカプセル形態の製薬組成物であつて 、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、カプセル当たり０．１ 〜約５００ｍｇの範囲の量の１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアずアミノプテリ ンを、製薬的に許容可能な無毒の不活性な担体又は希釈剤とともに含んでなる上 記製薬組成物。 ２７．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 な酸付加塩の形態にある、請求の範囲第２６項に記載の製薬組成物。 ２８．白血病又は腹水腫瘍を治療するための座薬形態の製薬組成物てあつて、白 血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、座薬当たり約０．１〜約５ ００ｍｇの範囲の量の１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを、 製薬的に許容可能な無毒の不活性な担体又は希釈剤とともに含んでなる上記製薬 組成物。 ２９．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 な酸付加塩の形態にある、請求の範囲第２８項に記載の製薬組成物。 ３０．白血病又は腹水腫瘍を治療するためのカツシエ形態の製薬組成物であつて 、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な、カツシエ当たり約０． １〜約５００ｍｇの範囲の量の１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテ リンを、製薬的に許容可能女無毒の不活性な担体又は希釈剤とともに含んでなる 上記製薬組成物。 ３１．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 衣酸付加塩の形態にある、請求の範囲第３０項に記載の製薬組成物。 ３２．白血病又は腹水腫瘍を治療するための無菌の水性形態の製薬組成物であつ て、白血病又は腹水腫瘍を快方させるのに治療的に有効な約０．１〜約５００ｍ ｇの範囲の量の１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを、製薬的 に許容可能な無毒の無菌の不活性な水性担体又は希釈剤とともに含んでなる上記 製薬組成物。 ３３．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンが製薬的に許容可能 な酸付加塩の形態にある、請求の範囲第３２項に記載の製薬組成物。 ３４．水溶液形態の、請求の範囲第３２項に記載の製薬組成物。 ３５．水性分散体形態の、請求の範囲第３２項記載の製薬組成物。 ３６．白血病及び腹水腫瘍を治療する方法であつて、異常な割合の白血球又は悪 性病の他の症状を有する温血動物に、治療的かつ比較的無毒な量のｄ，Ｌ−１０ −エチル−１０−デアザアミノプテリンを投与して白血病又は腹水腫瘍を快方さ せる、ことからなる上記方法。 ３７．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンをその製薬的に許容 可能た塩として投与する、請求の範囲第３６項に記載の方法。 ３８．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デァザアミノプテリンを１日当たり約０． １〜約５００ｍｇの範囲の量で投与する、請求の範囲第３６項に記載の方法。 ３９．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デァザアミノプテリンを不活性衣希釈剤又 は担体とともに投与する、請求の範囲第３６項に記載の方法。 ４０．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを経口的に投与する 、請求の範囲第３６項に記載の方法。 ４１．ｄ，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを非経口的に投与す る、請求の範囲第３６項に記載の方法。 ４２．白血病及び腹水腫瘍を治療する方法であつて、異常な割合の白血球又は悪 性病の他の症状を有する温血動物に、治療的かつ比較的無毒な量の１，Ｌ−１０ −エテル−１０−デアザアミノプテリンを投与して白血病又は腹水腫瘍を快方さ せる、ことからなる上記方法。 ４３．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンをその製薬的に許容 可能な塩として投与する、請求の範囲第４２項に記載の方法。 ４４．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを１日当たり約０． １〜約５００ｍｇの範囲量の量で投与する、請求の範囲第４２項に記載の方法。 ４５．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを不活性左希釈剤又 は担体とともに投与する、請求の範囲第４２項に記載の方法。 ４６．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを経口的に投与する 、請求の範囲第４２項に記載の方法。 ４７．１，Ｌ−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリンを非経口的に投与す る、請求の範囲第４２項に記載の方法。 ４８．請求の範囲第１項の１０−アルキル−１０−デアザアミノプテリンの分割 されたｄ，Ｌ−及び１′Ｌ−ジアステレオマーを製造する方法であつて、ｐ−ア ルキル安息香酸をアリルブロマイドでアルキル化して４−ｐ−カルボキシフエニ ル−１−アルカンを生成させ、触媒としての酸化ルテニウムの存在下で水性アセ トン中で該４−Ｐ−カルボキシフェニル−１−アルケンのオレフイン基をヨウ素 酸ナトリウムで酸化して３−ｐ−カルボメトキシフエニルアルカン酸を生成させ 、該３−ｐ−カルボメトキシフエニルアルカン酸をｄ−又は１−アルフア−メチ ルベンジルアミンと反応させて対応するｄ−又は１−ベンジルアミン塩を生成さ せ、ｄ−又は１−アルフアーメチルベンジルアミン塩を再結晶しそして分離し、 その後このｄ−又は１−異性体を別個に次の工程に付し、即ち遊離３−ｐ−カル ボメトキシフエニルアルカン酸カルボン酸を遊離し、この３−ｐ−カルボメトキ シフエニルアルカン酸を対応する酸塩化物に、次いでジアゾメチルケトンにそし て次いでクロロメチルケトンに変換し、この塩化物を水性アルカノール中でアジ 化ナトリウムで置換してアジドメチルケトンを生成させ、このアジドメチルケト ンを水素添加してアミノメチルケトンを生成させ、このアミノケトンを結晶性ピ クレート塩に変換し、次いでこのピクレート塩をセミカルバジド塩酸塩との反応 によつてセミカルバゾン誘遵体に変換し、遊離塩基としてのそのセミカルバジド を当量のコリジンの存在下で２，４−ジアミノ−５−ニトロ−６−クロロピリミ ジンでアルキル化して２，４−ジアミノ−６−ピリミジニルアミノケトンを生成 させ、生じた反応生成物をアルカン酸中で亜鉛末で環化して２，４−ジアミノ− ４−デソキシ−１０−アルキル−１０−デアザプテロイン酸メチルエステルを生 成させ、そのデアザプテロイン酸をジエチルＬ−グルタメ−トと結合させ、次い でこのＬ−グルタメートのジエチルエステル部をケン化し、かくして１０−アル キル−１０−デアザアミノプテリンの分割されたｄ，Ｌ−及び１，Ｌ−ジアステ レオマーを生成させる、ことからなる上記方法。 ４９．アルキルがエチルである、請求の範囲第４８項に記載の方法。 ５０．リューマチ性関節炎の治療方法であつて、リューマチ性関節炎を有する温 血動物に治療量り１０−アルキル−１０−デアザアミノプテリン化合物を没与し てリューマチ性関節炎を快方させる、ことからなる上記方法。 ５１．１０−アルキル−１０−デアザアミノプテリン化合物がｄ，Ｌ−異性体で ある、請求の範囲第５０項に記載の方法。 ５２．１０−アルキル−１０−デアザアミノプテリン化合物が１，Ｌ−異性体で ある、請求の範囲第５０項に記載の方法。 ５３．１０−アルキル−１０−デアザアミノプテリンがラセミ混合物である、請 求の範囲第５０項に記載の方法。 ５４．１０−アルキル化合物が１０−エチル化合物である、請求の範囲第５０項 に記載の方法。