JPS6157312B2

JPS6157312B2 -

Info

Publication number: JPS6157312B2
Application number: JP864878A
Authority: JP
Inventors: Tomohiko Munakata; Takanori Ooe; Minoru Moriwaki; Katsuyoshi Iimori
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1978-01-28
Filing date: 1978-01-28
Publication date: 1986-12-06
Also published as: JPS54103871A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式〔式中、Ｒは水素原子またはアリール基（フエニ
ルなど）を、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示
す。）で表わされるシユードモン酸誘導体およびその製
法に関する。本発明者らは、先に新規な抗菌性物質であるシ
ユードモン酸の製造法を発明し、それが強い抗菌
力を有すること、特にグラム陽性菌に有効である
ことを見出した。しかし、その後の検討でシユー
ドモン酸は、マウスによる感染実験において感染
直後に施薬すると強い効果を有するが、感染前２
時間に施薬すると効果が著しく低下するという欠
点を有していることが分つた。マウスの血中濃度を測定した結果、生体内で速
やかに濃度が低下することも判明した。本発明者らは、これらの研究の基礎にたつて、
さらに検討を進めた結果、本発明化合物（）が
強い効力を有し、しかもその結果が持続すること
を見出し、本発明を完成した。本発明の化合物（）は、シユードモン酸また
はその反応性誘導体と一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物とを反応させることにより容
易に製造される。シユードモン酸の反応性誘導体
としては、メチルエステルまたはエチルエステル
などのアルキルエステル、酸ハライド、酸無水
物、混合酸無水物などがあげられる。反応条件と
しては、他の置換基に影響を及ぼさない限り、通
常のペプチド化学で使用される方法が採用され
る。中でも混合酸無水物法は、特に都合良く行わ
れる。すなわちシユードモン酸の無機塩（ナトリ
ウム塩またはカリウム塩など）または有機塩（ト
リエチルアミン塩など）とクロル炭酸エチルまた
はクロル炭酸イソブチルなどの炭酸モノアルキル
エステルあるいは、塩化イソバレロイルまたは塩
化ピバロイルなどの有機酸ハライドとを反応さ
せ、一旦対応する混合酸無水物を形成させ、これ
に一般式（）の化合物を反応させれば、容易に
目的物（）が製造される。なお反応溶媒として
は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロル
メタン、クロロホルム、ジメチルアルムアミドな
どの不活性溶媒が用いられ、反応温度および反応
時間は特に限定するものでないが、通常−50℃か
ら室温で、１〜20時間で行われる。本発明化合物（）は、スタフイロコツカス・
アウレウス、ストレプトコツカス・ピオゲネス、
ストレプトコツカス・ニユーモニエなどのグラム
陽性菌に対して強い抗菌力を有し、かつ、これら
のペニシリン耐性菌またはマクロライド耐性菌に
も有効であることから、人および動物のこれらの
細菌による感染症の治療に用いることができる。試験例１抗菌スペクトル日本化学療法学会標準法に準じて、試験化合物
の抗菌スペクトルを測定した。結果を第１表に示
す。

【表】（培地はトリプトソイ寒天培地、＊を付した菌は
10％血液を含むトリプトソイ寒天培地を用い
た。）試験例２感染防御効果スタフイロコツカス・アウレウス308A−１を
雄性マウスに腹腔内投与して感染させ、その後直
ちに試験化合物を経口および皮下投与した場合
と、２時間前に試験化合物を皮下投与した後、腹
腔内感染させた場合について、５日間の生存率か
ら感染防御効果を測定した。結果を第２表に示
す。

【表】本発明の化合物を医薬として用いる場合、それ
自体または適宜の薬理的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患、症
状、化合物によつても異なるが、通常成人１日あ
たり、経口投与の場合50〜2500mg程度で、非経口
投与の場合100〜3000mg程度である。さらに、本
発明化合物を0.01〜0.1％含む常套の局所用クリ
ームや軟膏としても使用しうる。実施例１１−シユードモン酸４−フエニルチオセミカル
バジドシユードモン酸１ｇをジクロロメタン20mlに懸
濁し、これにＮ−メチルモルホリン１滴およびジ
メチルホルムアミド１滴を加える。−20℃に冷却
し、トリエチルアミン0.3mlを加え、撹拌下クロ
ル炭酸エチル0.2mlを加えて、−20〜−30℃で20分
間反応させる。このようにして得られた混合酸無
水物に４−フエニルチオセミカルバジド340mgを
ジメチルホルムアミド１mlに溶かした溶液を加え
て反応させる。反応終了後、減圧濃縮し、残留物
に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出物を食
塩水および重曹水で洗い、ついで無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、カラムク
ロマトグラフイーにより分離すると、標記目的物
800mgが得られた。薄層クロマトグラフイー（展開剤：クロロホル
ム：メタノール＝９：１）Rf：0.25：無色固体実施例２１−シユードモン酸チオセミカルバジドシユードモン酸１ｇをシクロロメタン20mlに懸
濁し、これにＮ−メチルモルホリン１滴およびジ
メチルホルムアミド１滴を加える。−20℃に冷却
し、トリエチルアミン0.3mlを加え、撹拌下クロ
ル炭酸エチル0.2mlを加えて−20〜−30℃で20分
間反応させる。このようにして得られた混合酸無
水物にチオセミカルバジド200mgをジメチルホル
ムアミド５mlに溶かした溶液を加えて反応させ
る。反応終了後、減圧濃縮し、残留物に水を加え
て酢酸エチルで抽出する。抽出物を、食塩水およ
び重曹水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフイ
ーにより分離すると、標記目的物650mgが得られ
た。薄層クロマトグラフイー（展開剤：クロロホル
ム：メタノール＝４：１）Rf：0.4；無色固体実施例３１−シユードモン酸セミカルバジドシユードモン酸１ｇをジクロロメタン20mlに懸
濁し、これにＮ−メチルモルホリン１滴およびジ
メチルホルムアミド１滴を加える。−20℃に冷却
し、トリエチルアミン0.3mlを加え、撹拌下、ク
ロル炭酸エチル0.2mlを加えて−20〜−30℃で20
分間反応させる。このようにして得られた混合酸
無水物に塩酸セミカルバジド250mgおよび重曹230
mgを水２mlに溶かした溶液を加えて反応させる。
反応終了後、減圧濃縮し、残留物に水を加えて酢
酸エチルで抽出する。抽出物を重曹水および食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフイーによ
り分離すると、標記目的物250mgが得られた。薄層クロマトグラフイー（展開剤：クロロホル
ム：メタノール＝４：１）Rf：0.38；無色固体。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒは水素原子またはアリール基を、Ｘは
酸素原子またはイオウ原子を示す。）で表わされるシユードモン酸誘導体。