JPS6052125B2 - 抗菌性医薬組成物 - Google Patents
抗菌性医薬組成物Info
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- JPS6052125B2 JPS6052125B2 JP52044008A JP4400877A JPS6052125B2 JP S6052125 B2 JPS6052125 B2 JP S6052125B2 JP 52044008 A JP52044008 A JP 52044008A JP 4400877 A JP4400877 A JP 4400877A JP S6052125 B2 JPS6052125 B2 JP S6052125B2
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- penicillanic acid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
・・ ■■−・・・イ」、］工■■
１０ＣＯＯＨ
δＨｏ（Ｉ）
（但し、Ｒは低級アルキル基を表わす。
）で示される６−（Ｄ−２−アシルアミドー２−ｐ−ヒ
ドロキシ−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸類化合
物もしくはその薬理的に許容しうる塩の治療上有効量を
含有してなる抗菌性医薬組成物に関する。
ドロキシ−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸類化合
物もしくはその薬理的に許容しうる塩の治療上有効量を
含有してなる抗菌性医薬組成物に関する。
米国特許第３２６８５１３号及び３３４０２５訝には、
６一（Ｄ−２−アミノー２−フェニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸及びＤＬ−グルタミンから製造される６−〔
Ｄ−２−（ＤＬ−２−アミノグルタルアミド）−２−フ
ェニルアセトアミド〕ペニシラン酸がグラム陽性菌及び
グラム陰性菌に対し、抗菌活性を有することが記載され
ている。
６一（Ｄ−２−アミノー２−フェニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸及びＤＬ−グルタミンから製造される６−〔
Ｄ−２−（ＤＬ−２−アミノグルタルアミド）−２−フ
ェニルアセトアミド〕ペニシラン酸がグラム陽性菌及び
グラム陰性菌に対し、抗菌活性を有することが記載され
ている。
また、西独特許出願第１９３４７８３号には６−アミノ
ベンジルペニシリンとビフェニルイソプロピルオキシカ
ルボ[ャ求[Ｌ−アスパラギンとを縮合させ、得られる反
応生成物より保護基を除去することにより６−〔Ｄ−２
−（Ｌ−２−アミノー３−カルバモイループロピオンア
ミド）−２−フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸を製
しうることが記載されている。本発明の化合物〔１〕は
すべて新規化合物でありグラム陽性菌やグラム陰性菌に
よりひきおこされる伝染病の対策に、家きん及び人間を
含めてのほ乳動物に対する抗菌剤や化学療法剤として有
用である。
ベンジルペニシリンとビフェニルイソプロピルオキシカ
ルボ[ャ求[Ｌ−アスパラギンとを縮合させ、得られる反
応生成物より保護基を除去することにより６−〔Ｄ−２
−（Ｌ−２−アミノー３−カルバモイループロピオンア
ミド）−２−フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸を製
しうることが記載されている。本発明の化合物〔１〕は
すべて新規化合物でありグラム陽性菌やグラム陰性菌に
よりひきおこされる伝染病の対策に、家きん及び人間を
含めてのほ乳動物に対する抗菌剤や化学療法剤として有
用である。
即ち、化合物〔１〕は各種微生物に対し高い抗菌活性を
有し、また、人間や動物に適用する場合経口投与のいず
れにおいても非常によく吸収される。特に本発明化合物
〔１〕はシュードモナス属やスタフイロコツカス属に属
する細菌に対し高い抗菌活性を示すという特徴を有する
。例えば、６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノー３−Ｎ−
メチルカルバモイループロピオンアミド）−２−ｐ−ヒ
ドロキシフエニルアセトアタミド〕ペニシーラン酸はシ
ュードモナス●アエルギノーザんに対して約１２．５μ
ｇ／ｍｌの最小発育阻止濃度（以下Ｍ．Ｉ．Ｃ．と称す
）（寒天希釈検定法，ＨｅａｒｔｉｎｆｕｓｊＯｎａ？
ｒ）を示す。一方、スルベニシリン（即ち６−（Ｄ−２
−スルホニルー２−フェニル．アセトアミド）ペニシラ
ン酸ジナトリウム塩）、６−〔Ｄ−２−（ＤＬ−２−ア
ミノグルタルアミド）−２−フェニルアセトアミド〕ペ
ニシラン酸及び６−〔Ｄ−２−（Ｌ−２−アミノー３−
カルバモイループロピオンアミド）−２−フエニルア、
セトアミド〕ペニシラン酸の前記Ａ３に対するＭ．ｌ．
Ｃ．は、それぞれ１２．５，５０及び１００以上μｆ／
ｍｌである。本発明の６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノ
ー３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンアミド）−
２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸のスタフイロコツカス●アウレウスＡＴＣＣ６５３８
Ｐ及びスタフイロコツカス・エピデルミデイス１０１３
１Ｒに対する抗菌活性はスルベニシリンや６−〔Ｄ−２
−（Ｌ−２−アミノー３−カルバモイループロピオンア
ミド）−２−フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸の抗
菌活性よりも約２〜４倍強力である。本発明の化合物〔
１〕は、更にストレフトコッカス属・エシエリシア属●
クレブシエラ属，サルモネラ属やバチルス属等のグラム
陽性菌やグラム陰性菌に対しても高い抗菌活性を示す。
その上、化合物〔１〕の毒性は非常に低い。例えば、６
−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノー３−Ｎ−メチルカルバ
モイループロピオ゛ンアミド）−２−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルアセタミド〕ペニシラン酸をマウスに１００００
ｍ９／Ｋｇ静脈内投与しても、投与後１４日間の間、死
亡するマウスはいない。本発明の化合物〔１〕は遊離酸
もしくは塩のいずれをも医薬用途に用いることができる
。
有し、また、人間や動物に適用する場合経口投与のいず
れにおいても非常によく吸収される。特に本発明化合物
〔１〕はシュードモナス属やスタフイロコツカス属に属
する細菌に対し高い抗菌活性を示すという特徴を有する
。例えば、６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノー３−Ｎ−
メチルカルバモイループロピオンアミド）−２−ｐ−ヒ
ドロキシフエニルアセトアタミド〕ペニシーラン酸はシ
ュードモナス●アエルギノーザんに対して約１２．５μ
ｇ／ｍｌの最小発育阻止濃度（以下Ｍ．Ｉ．Ｃ．と称す
）（寒天希釈検定法，ＨｅａｒｔｉｎｆｕｓｊＯｎａ？
ｒ）を示す。一方、スルベニシリン（即ち６−（Ｄ−２
−スルホニルー２−フェニル．アセトアミド）ペニシラ
ン酸ジナトリウム塩）、６−〔Ｄ−２−（ＤＬ−２−ア
ミノグルタルアミド）−２−フェニルアセトアミド〕ペ
ニシラン酸及び６−〔Ｄ−２−（Ｌ−２−アミノー３−
カルバモイループロピオンアミド）−２−フエニルア、
セトアミド〕ペニシラン酸の前記Ａ３に対するＭ．ｌ．
Ｃ．は、それぞれ１２．５，５０及び１００以上μｆ／
ｍｌである。本発明の６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノ
ー３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンアミド）−
２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸のスタフイロコツカス●アウレウスＡＴＣＣ６５３８
Ｐ及びスタフイロコツカス・エピデルミデイス１０１３
１Ｒに対する抗菌活性はスルベニシリンや６−〔Ｄ−２
−（Ｌ−２−アミノー３−カルバモイループロピオンア
ミド）−２−フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸の抗
菌活性よりも約２〜４倍強力である。本発明の化合物〔
１〕は、更にストレフトコッカス属・エシエリシア属●
クレブシエラ属，サルモネラ属やバチルス属等のグラム
陽性菌やグラム陰性菌に対しても高い抗菌活性を示す。
その上、化合物〔１〕の毒性は非常に低い。例えば、６
−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノー３−Ｎ−メチルカルバ
モイループロピオ゛ンアミド）−２−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルアセタミド〕ペニシラン酸をマウスに１００００
ｍ９／Ｋｇ静脈内投与しても、投与後１４日間の間、死
亡するマウスはいない。本発明の化合物〔１〕は遊離酸
もしくは塩のいずれをも医薬用途に用いることができる
。
化合物〔１〕の薬理的に許容しうる非毒性塩としては例
えばナトリウム●カリウム●カルシウム●アルミニウム
の如き非毒性金属塩、アンモニウム塩や、トリエチルア
ミンを含めてのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベ
ンジルアミン、Ｎ−ベンジルーβ−フェネチルアミン、
１−エフエナミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジア
ミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ″−ビスーデ
ヒドロアビエチルエチレンジアミンの如き非毒性置換ア
ンモニウム塩及びベンジルペニシリンとの塩をつくるの
に用いられるアミンとの塩などがあげられる。また、化
合物〔１〕自身非常によく水にとけるので、経口投与又
は静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等の非経口投与の
いずれにても投与可能である。化合物〔１〕の成人１日
当りの投与量は約０．２５ｙ〜２０ｙ１好ましくは０．
５ｙ〜１１ｙ１より好ましくは１ｙ〜４ｙが適当である
。更に、化合物〔１〕は経口投与もしくは非経口投与に
適した賦形剤や結合剤との薬剤となして用いることもで
きる。適当な賦形剤としては例えばゼラチン、乳糖、ブ
ドウ糖、食塩、デン粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油や常用されるその他の賦形剤があけられる
。薬剤としては例えば裸錠、コーティング錠、ビル、カ
プセルの如き固形剤又は溶液剤、けん濁剤、乳剤等の如
き液剤がある。薬剤はまた安定剤湿潤剤又は乳化剤の如
き補助剤を含むこともてきる。その上薬剤を滅菌するこ
とも可能である。本発明の化合物〔１〕は一般式 （但し、Ｙは水素原子もしくは保護基を表わす。
えばナトリウム●カリウム●カルシウム●アルミニウム
の如き非毒性金属塩、アンモニウム塩や、トリエチルア
ミンを含めてのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベ
ンジルアミン、Ｎ−ベンジルーβ−フェネチルアミン、
１−エフエナミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジア
ミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ″−ビスーデ
ヒドロアビエチルエチレンジアミンの如き非毒性置換ア
ンモニウム塩及びベンジルペニシリンとの塩をつくるの
に用いられるアミンとの塩などがあげられる。また、化
合物〔１〕自身非常によく水にとけるので、経口投与又
は静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等の非経口投与の
いずれにても投与可能である。化合物〔１〕の成人１日
当りの投与量は約０．２５ｙ〜２０ｙ１好ましくは０．
５ｙ〜１１ｙ１より好ましくは１ｙ〜４ｙが適当である
。更に、化合物〔１〕は経口投与もしくは非経口投与に
適した賦形剤や結合剤との薬剤となして用いることもで
きる。適当な賦形剤としては例えばゼラチン、乳糖、ブ
ドウ糖、食塩、デン粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油や常用されるその他の賦形剤があけられる
。薬剤としては例えば裸錠、コーティング錠、ビル、カ
プセルの如き固形剤又は溶液剤、けん濁剤、乳剤等の如
き液剤がある。薬剤はまた安定剤湿潤剤又は乳化剤の如
き補助剤を含むこともてきる。その上薬剤を滅菌するこ
とも可能である。本発明の化合物〔１〕は一般式 （但し、Ｙは水素原子もしくは保護基を表わす。
）で示される６−（Ｄ−２−アミノー２−ｐ−ヒドロキ
シフェニルアセトアミド）ペニシラン酸類化合物〔〕と
一般式（但し、Ｚは保護基を表わし、Ｒは前記と同一意
味を有する。
シフェニルアセトアミド）ペニシラン酸類化合物〔〕と
一般式（但し、Ｚは保護基を表わし、Ｒは前記と同一意
味を有する。
）で示されるＮ一保護アミノ酸もしくはそのカルボキシ
基における反応性誘導体とを縮合させ、得られる一般式
（但し、Ｒ，Ｙ及びｚは前記と同一意味を有する。
基における反応性誘導体とを縮合させ、得られる一般式
（但し、Ｒ，Ｙ及びｚは前記と同一意味を有する。
）で示される６−（Ｄ−２−アシルアミドー２−ｐ−ヒ
ドロキシフェニルアセトアミド）ペニシラン酸類化合物
から各種保護基を除去することにより製することができ
る。
ドロキシフェニルアセトアミド）ペニシラン酸類化合物
から各種保護基を除去することにより製することができ
る。
以下、本方法を詳しく説明する。
まず、ペニシラン酸類化合物〔〕とアミノ酸類化合物〔
〕との縮合反応は容易に実施することができる。
〕との縮合反応は容易に実施することができる。
例えばこの縮合反応は適当な溶媒中ジフェニルリン酸ア
ジド〔Ｎ３ＰＣ（０Ｃ６Ｈ５）２〕の存在下、かつ有機
第３級アミンの存在下に実施するのが好ましい。また、
アミノ酸類化合物〔〕は前記縮合反応に先だつてそのカ
ルボキシル基における反応性誘導体に変換することもで
き、その好適例としては例えは対応する混酸無水物、活
性エステル、アジド及び酸ハライド等があげられ、これ
らは常法により製することができる。これら反応性誘導
体とペニシラン酸類化合物〔との縮合反応は適当な溶媒
中約−３０〜４０゜Ｃで実施するのがよい。次いで、上
記の如くして得られる６−（Ｄ−２一アシルアミドー２
−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド）ペニシラン酸
類化合物〔〕からの保護基の除去は、使用した保護基の
種類に応じた各種除去方法により実施することができる
。
ジド〔Ｎ３ＰＣ（０Ｃ６Ｈ５）２〕の存在下、かつ有機
第３級アミンの存在下に実施するのが好ましい。また、
アミノ酸類化合物〔〕は前記縮合反応に先だつてそのカ
ルボキシル基における反応性誘導体に変換することもで
き、その好適例としては例えは対応する混酸無水物、活
性エステル、アジド及び酸ハライド等があげられ、これ
らは常法により製することができる。これら反応性誘導
体とペニシラン酸類化合物〔との縮合反応は適当な溶媒
中約−３０〜４０゜Ｃで実施するのがよい。次いで、上
記の如くして得られる６−（Ｄ−２一アシルアミドー２
−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド）ペニシラン酸
類化合物〔〕からの保護基の除去は、使用した保護基の
種類に応じた各種除去方法により実施することができる
。
例えば、保護基Ｚとしてｏ−ニトロフエニルスルフエニ
ル基を使用した楊合、該保護基は化合物〔〕と２〜３倍
モルのチオアミドとを適当な溶媒中で反応させることに
より除去することができる。また、保護基ｚがベンジル
オキシカルボニル基であつたり、保護基Ｙがベンゼン基
であるなどの場合には、該保護基の除去は触媒の存在下
に化合物〔〕を水蒸気流中でしんとうすることにより実
施できる。一方、保護基Ｚが１−メチルー２一低級アル
コキシカルボニルビニル基であつたり、保護基Ｙがトリ
メチルシリル基であるなどの場合には、該保護基は適当
な溶媒中希鉱酸と５〜１０℃で接触処理することにより
除去される。更に、保護．基Ｙがフエナシル基、フタル
酸イミドメチル基、コハク酸イミドメチル基である場合
には、該保護基はチオール化合物もしくはチオフェノー
ルの各アルカリ金属塩と反応させることにより除去され
る。また、保護基Ｙが２，２，２−トリクロロエノチル
基である場合には、該保護基は常法に従い化合物〔〕を
９０％ギ酸．亜鉛末で還元することにより除去すること
ができる。本発明の一方の原料化合物〔〕はそれ自体公
知の方法で容易に得ることができる。
ル基を使用した楊合、該保護基は化合物〔〕と２〜３倍
モルのチオアミドとを適当な溶媒中で反応させることに
より除去することができる。また、保護基ｚがベンジル
オキシカルボニル基であつたり、保護基Ｙがベンゼン基
であるなどの場合には、該保護基の除去は触媒の存在下
に化合物〔〕を水蒸気流中でしんとうすることにより実
施できる。一方、保護基Ｚが１−メチルー２一低級アル
コキシカルボニルビニル基であつたり、保護基Ｙがトリ
メチルシリル基であるなどの場合には、該保護基は適当
な溶媒中希鉱酸と５〜１０℃で接触処理することにより
除去される。更に、保護．基Ｙがフエナシル基、フタル
酸イミドメチル基、コハク酸イミドメチル基である場合
には、該保護基はチオール化合物もしくはチオフェノー
ルの各アルカリ金属塩と反応させることにより除去され
る。また、保護基Ｙが２，２，２−トリクロロエノチル
基である場合には、該保護基は常法に従い化合物〔〕を
９０％ギ酸．亜鉛末で還元することにより除去すること
ができる。本発明の一方の原料化合物〔〕はそれ自体公
知の方法で容易に得ることができる。
例えば、Ｎ７一保護アミノ酸類化合物〔〕は一般式−１
ＬＬ１〜ノｖυＡＡ２ υＡ↓ ＼１ＡＡＰＶＶＶｌ
（但し、Ｒは前記と同一意味を有する）で示されるアミ
ノ酸と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｚは前記と同一意
味を有する）で示される化合物とを反応させることによ
り製することができる。
ＬＬ１〜ノｖυＡＡ２ υＡ↓ ＼１ＡＡＰＶＶＶｌ
（但し、Ｒは前記と同一意味を有する）で示されるアミ
ノ酸と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｚは前記と同一意
味を有する）で示される化合物とを反応させることによ
り製することができる。
は炭素数１〜６個の分枝することもあるアルキル基を意
味する。
味する。
製造例１
（１）ＤＬ−２−アミノー３−Ｎ−メチカルバモイルー
プロピオン酸●塩酸塩１．５ｙを水１６ｍ１にとかし、
これを炭酸カリウムで中和し、Ｔ８５ｍｌを加える。
プロピオン酸●塩酸塩１．５ｙを水１６ｍ１にとかし、
これを炭酸カリウムで中和し、Ｔ８５ｍｌを加える。
そこへ、ｏ−ニトロフエニルスルフエニルクロリド２．
５ｙを５〜１００Ｃで加え、２時間同温でかくはんする
。反応中、炭酸カリウムで反応液のＰＨを８に保つ。反
応後、反応混合物に水１０ｍ１を加え、不溶物を口去し
、口液を酢酸エチルで２回洗浄後、クエン酸で酸性とな
し酢酸エチル５０ｍｔで３回抽出する。抽出層を水洗、
乾燥後溶媒を留去して、ＤＬ−２−（０−ニトロフエニ
ルスルフエニルアミノ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル
ープロピオン酸２．８ｙを得る。Ｍｐ．ｌ５ｌ〜１５７
Ｃ０（２）本品１．５ｇのＴＨＦ′３０ｍ１溶液に、シ
ンクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣＤと称す
）１．１４ｙ及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６３２
ｍ９を０〜５℃で加え、同温で侍間かくはんする。
５ｙを５〜１００Ｃで加え、２時間同温でかくはんする
。反応中、炭酸カリウムで反応液のＰＨを８に保つ。反
応後、反応混合物に水１０ｍ１を加え、不溶物を口去し
、口液を酢酸エチルで２回洗浄後、クエン酸で酸性とな
し酢酸エチル５０ｍｔで３回抽出する。抽出層を水洗、
乾燥後溶媒を留去して、ＤＬ−２−（０−ニトロフエニ
ルスルフエニルアミノ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル
ープロピオン酸２．８ｙを得る。Ｍｐ．ｌ５ｌ〜１５７
Ｃ０（２）本品１．５ｇのＴＨＦ′３０ｍ１溶液に、シ
ンクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣＤと称す
）１．１４ｙ及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６３２
ｍ９を０〜５℃で加え、同温で侍間かくはんする。
反応後、不溶物を口去し、口液より溶媒を２０℃以下で
減圧留去し、残査の結晶をベンゼン．エーテル混液で洗
浄すれば、Ｎ−〔ＤＬ一２−（０−ニトロフエニルスル
フエニルアミノ）−３−Ｎ−メチルカルバモイループロ
ピオニルオキシ〕コハク酸イミド１．２ｙを結晶として
得る。Ｍｐ．ｌ３３〜１３５℃。（３）本品４５０ｍｇ
と６−（Ｄ−２−アミノー２−ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド）ペニシ．ラン酸トリエチルアミン塩６
０５ｍ９をクロロホルム１０ｍ１とＤＭＦｌ５ｍｌの混
液にとかし、０〜５ｐＣで１時間かくはんする。
減圧留去し、残査の結晶をベンゼン．エーテル混液で洗
浄すれば、Ｎ−〔ＤＬ一２−（０−ニトロフエニルスル
フエニルアミノ）−３−Ｎ−メチルカルバモイループロ
ピオニルオキシ〕コハク酸イミド１．２ｙを結晶として
得る。Ｍｐ．ｌ３３〜１３５℃。（３）本品４５０ｍｇ
と６−（Ｄ−２−アミノー２−ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド）ペニシ．ラン酸トリエチルアミン塩６
０５ｍ９をクロロホルム１０ｍ１とＤＭＦｌ５ｍｌの混
液にとかし、０〜５ｐＣで１時間かくはんする。
反応後、溶媒を約３０℃以下で減圧留去し、残査にエー
テルを加え、析出物を口取すれば、６−〔Ｄ−２−（Ｄ
Ｌ−２ニー（０−ニトロフエニルスルフエニルアミノ）
−３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンアミド）−
２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸７００ｍ９を黄色カラメルとして得る。
４（４）本品７１０ｍ９及び
チオベンズアミド４５０ｍｇをエタノール２０ｍ１及び
ＴＨＦ５ｍｌの混液にとかし、室温で３紛かくはんする
。反応液より約３０℃で溶媒を減圧留去し、残査にＴＨ
Ｆ２Ｏｍｌを加え、析出物を口取する。これを含水ＴＨ
ＦｌＯｍｌにとかし、酢酸エチル３０ｍ１を加え、分離
する水層を分取し、この水層をＴＨＦと酢酸エチルの混
液で洗浄後凍結乾燥すれば、６−〔Ｄ−２−（ＤＬ一２
−アミノー３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンア
ミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペ
ニシラン酸４５０ｍｇを無色粉末として得る。Ｍｐ．ｌ
９５〜１９８℃（分解）。ＩＲｖ以？０１（Ｃ７ｒｌ−
１）：３２８０，１７６０，１６５０，） １５９５刊
℃：Ｒｆ＝０．４３（シリカゲルニ溶媒，ｎ−ブタノー
ル；酢酸：水＝４：１：１）本品のカリウム塩 ＩＲｖ以円０１（Ｃｍ−１）：３３００，１７６０，１
６５０，製造例２製造例１と同様にして、Ｄ−２−アミ
ノー３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオン酸．塩酸
塩より、６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−（０−ニトロフ”エ
ニルスルフエニルアミノ）−３−Ｎ−メチルカルバモイ
ループロピオンアミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニル
アセトアミド〕ペニシラン酸を黄色粉末として得、次い
て保護基を除去して、６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノ
ー３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンアミド）−
２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸を無色粉末として得る。
テルを加え、析出物を口取すれば、６−〔Ｄ−２−（Ｄ
Ｌ−２ニー（０−ニトロフエニルスルフエニルアミノ）
−３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンアミド）−
２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸７００ｍ９を黄色カラメルとして得る。
４（４）本品７１０ｍ９及び
チオベンズアミド４５０ｍｇをエタノール２０ｍ１及び
ＴＨＦ５ｍｌの混液にとかし、室温で３紛かくはんする
。反応液より約３０℃で溶媒を減圧留去し、残査にＴＨ
Ｆ２Ｏｍｌを加え、析出物を口取する。これを含水ＴＨ
ＦｌＯｍｌにとかし、酢酸エチル３０ｍ１を加え、分離
する水層を分取し、この水層をＴＨＦと酢酸エチルの混
液で洗浄後凍結乾燥すれば、６−〔Ｄ−２−（ＤＬ一２
−アミノー３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンア
ミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペ
ニシラン酸４５０ｍｇを無色粉末として得る。Ｍｐ．ｌ
９５〜１９８℃（分解）。ＩＲｖ以？０１（Ｃ７ｒｌ−
１）：３２８０，１７６０，１６５０，） １５９５刊
℃：Ｒｆ＝０．４３（シリカゲルニ溶媒，ｎ−ブタノー
ル；酢酸：水＝４：１：１）本品のカリウム塩 ＩＲｖ以円０１（Ｃｍ−１）：３３００，１７６０，１
６５０，製造例２製造例１と同様にして、Ｄ−２−アミ
ノー３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオン酸．塩酸
塩より、６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−（０−ニトロフ”エ
ニルスルフエニルアミノ）−３−Ｎ−メチルカルバモイ
ループロピオンアミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニル
アセトアミド〕ペニシラン酸を黄色粉末として得、次い
て保護基を除去して、６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノ
ー３−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンアミド）−
２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸を無色粉末として得る。
ＭＰ．ｌ９８〜２０ｒＣ（分解）。製造例３製造例１と
同様にして、Ｌ−２−アミノー３一Ｎ−メチルカルバモ
イループロピオン酸・塩酸塩より、６−〔Ｄ−２−（Ｌ
−２−（０−ニトロフエニルスルフエニルアミノ）−３
−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンアミド）−２−
ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸を
カラメルとして得、次いで保護基を除去して６−〔Ｄ−
２−（Ｌ−２−アミノー３−Ｎ−メチルカルバモイルー
プロピオンアミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアミ
ド〕ペニシラン酸を得る。
同様にして、Ｌ−２−アミノー３一Ｎ−メチルカルバモ
イループロピオン酸・塩酸塩より、６−〔Ｄ−２−（Ｌ
−２−（０−ニトロフエニルスルフエニルアミノ）−３
−Ｎ−メチルカルバモイループロピオンアミド）−２−
ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸を
カラメルとして得、次いで保護基を除去して６−〔Ｄ−
２−（Ｌ−２−アミノー３−Ｎ−メチルカルバモイルー
プロピオンアミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアミ
ド〕ペニシラン酸を得る。
Ｍｐ．ｌ９７〜２００℃（分解）製造例４
製造例１と同様にして、Ｄ−２−アミノー３−Ｎ−イソ
プロピルカルバモイループロピオン酸より、６−〔Ｄ−
２−（Ｄ−２−（０−ニトロフエニルスルフエニルアミ
ノ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイループロピオン
アミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸〔Ｍｐ．ｌ５２〜１５４℃（分解）〕を得
、次いで保護基を除去して６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−ア
ミノー３一Ｎ−イソプロピルカルバモイループロピオン
アミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸を得る。
プロピルカルバモイループロピオン酸より、６−〔Ｄ−
２−（Ｄ−２−（０−ニトロフエニルスルフエニルアミ
ノ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイループロピオン
アミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸〔Ｍｐ．ｌ５２〜１５４℃（分解）〕を得
、次いで保護基を除去して６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−ア
ミノー３一Ｎ−イソプロピルカルバモイループロピオン
アミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸を得る。
Ｍｐ．ｌ９８〜２００′Ｃ（分解）製造例５
製造例１と同様にして、Ｄ−２−アミノー３一Ｎ−ｎ−
ブチルカルバモイルプロピオン酸●塩酸塩より、６−〔
Ｄ−２−（Ｄ−２−（０−ニトロフエニルスルフエニル
アミノ）−３−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイループロピオ
ンアミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド
〕ペニシラン酸をカラメルとして得、次いて保護基を除
去して６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノー３−Ｎ−ｎ−
ブチルカルバモイループロピオンアミド）−２一ｐ−ヒ
ドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸を結晶と
して得る。
ブチルカルバモイルプロピオン酸●塩酸塩より、６−〔
Ｄ−２−（Ｄ−２−（０−ニトロフエニルスルフエニル
アミノ）−３−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイループロピオ
ンアミド）−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド
〕ペニシラン酸をカラメルとして得、次いて保護基を除
去して６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノー３−Ｎ−ｎ−
ブチルカルバモイループロピオンアミド）−２一ｐ−ヒ
ドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸を結晶と
して得る。
Ｍｐ．ｌ８８〜１９１℃（分解）。製造例６
製造例１と同様にして、Ｄ−２−アミノー３一Ｎ−ｎ−
ヘキシルカルバモイループロピオン酸●塩酸塩より、６
−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−（０−ニトロフエニルスルフエ
ニルアミノ）−３−Ｎ−ｎ−ヘキシルカルバモイループ
ロピオンアミド）一２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセト
アミド〕ペニシラン酸をカラメルとして得、次いで保護
基を除去して６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノー３−Ｎ
−ｎ−ヘキシルカルバモイループロピオンアミド）−２
−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸
を結晶として得る。
ヘキシルカルバモイループロピオン酸●塩酸塩より、６
−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−（０−ニトロフエニルスルフエ
ニルアミノ）−３−Ｎ−ｎ−ヘキシルカルバモイループ
ロピオンアミド）一２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセト
アミド〕ペニシラン酸をカラメルとして得、次いで保護
基を除去して６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノー３−Ｎ
−ｎ−ヘキシルカルバモイループロピオンアミド）−２
−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸
を結晶として得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ
は低級アルキル基を表わす。 ）で示される新合成ペニシラン酸類化合物もしくはその
薬理的に許容しうる塩の治療上有効量を含有してなる抗
菌性医薬組成物。 ２ 一般式（ I ）において、Ｒがメチル基である特許
請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 化合物が６−〔Ｄ−２−（Ｄ−２−アミノ−３−Ｎ
−メチルカルバモイル−プロピオンアミド）−２−ｐ−
ヒドロキシフェニルアセタミド〕ペニシラン酸もしくは
その薬理的に許容しうる塩である特許請求の範囲第１項
記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB37525/75A GB1533413A (en) | 1975-09-12 | 1975-09-12 | Penicillins |
| GB37525 | 1981-12-11 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51104509A Division JPS5236689A (en) | 1975-09-12 | 1976-08-31 | Novel synthetic penicillins and their preparation process |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57170795A Division JPS58116418A (ja) | 1975-09-12 | 1982-09-28 | 抗菌性医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5332125A JPS5332125A (en) | 1978-03-27 |
| JPS6052125B2 true JPS6052125B2 (ja) | 1985-11-18 |
Family
ID=10397137
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51104509A Granted JPS5236689A (en) | 1975-09-12 | 1976-08-31 | Novel synthetic penicillins and their preparation process |
| JP52044008A Expired JPS6052125B2 (ja) | 1975-09-12 | 1977-04-15 | 抗菌性医薬組成物 |
| JP57170795A Pending JPS58116418A (ja) | 1975-09-12 | 1982-09-28 | 抗菌性医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51104509A Granted JPS5236689A (en) | 1975-09-12 | 1976-08-31 | Novel synthetic penicillins and their preparation process |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57170795A Pending JPS58116418A (ja) | 1975-09-12 | 1982-09-28 | 抗菌性医薬組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5236689A (ja) |
| AR (1) | AR220887A1 (ja) |
| AT (1) | AT344904B (ja) |
| CH (1) | CH622798A5 (ja) |
| CS (1) | CS202564B2 (ja) |
| EG (1) | EG12522A (ja) |
| ES (1) | ES451449A1 (ja) |
| GB (1) | GB1533413A (ja) |
| HU (1) | HU171688B (ja) |
| MX (1) | MX3970E (ja) |
| PH (1) | PH13848A (ja) |
| PL (1) | PL110862B1 (ja) |
| PT (1) | PT65575B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN104059087B (zh) * | 2014-07-08 | 2016-02-17 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 一种阿扑西林的合成方法 |
| CN113999251A (zh) * | 2021-11-12 | 2022-02-01 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种阿扑西林钠的合成方法 |
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- 1975-09-12 GB GB37525/75A patent/GB1533413A/en not_active Expired
-
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- 1976-09-11 EG EG550/76A patent/EG12522A/xx active
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1977
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-
1982
- 1982-09-28 JP JP57170795A patent/JPS58116418A/ja active Pending
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| JPS58116418A (ja) | 1983-07-11 |
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| SU633482A3 (ru) | 1978-11-15 |
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| PT65575A (en) | 1976-10-01 |
| PL192334A1 (pl) | 1979-02-12 |
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