KR800001266B1 - 6-(d-2-아실 아미도-2-페닐-아세트 아미도) 페니실란산의 제조방법 - Google Patents

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도시가즈 미야기시마
도오다로오 야마구지
사도시 오시마
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히라바야시 다다오
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내용 없음.

Description

6-(D-2-아실 아미도-2-페닐-아세트 아미도) 페니실란산의 제조방법
본 발명은 일반식 :
Figure kpo00001
의 6-(D-2-아실아미도-2-페닐 아세트아미도) 페니실란 산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
여기서 R1은 수소나 히드록시, R2는 일반식:-CO-CH(NH2)-CH2COR3또는, -COCH2-CH(NH2)-COR3의 기이고, R3은 히드록시, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 저급 알콕시와 히드록시-저급 알킬 아미노를 구성하는 기에서 선정한 것이거나, 또는 R1이 히드록시인 경우에는 R3은 아미노이다.
미국 특허 No. 3268513 및 3340252에는, 6-(D-2-아미노-2-페닐 아세트 아미도) 페니실란 산을 DL-글루타민으로 반응시켜서 6-[D-2-(DL-2-아미노 글루타르 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란 산을 제조하는 것을 발표한 바 있으나, 이 글루타르아미도 유도체는 그램양성 및 그램 음성세균의 양자에 대하여 항균력을 나타낸다.
또, 다른 한편으로는 독일 특허 출원 No. 1934783에는, 6-아미노 벤질 페니실린을 비페닐 이소프로필옥시-카르보닐-L-아스파라긴으로 축합한 다음 이것에서 보호기를 제거하여 6-[D-2(L-2-아미노-3-카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란 산을 제조하는 것을 발표하고 있다.
본 발명에 의하면 그램 양성 및 그램 음성의 세균에 의하여 발생하는 전염성질 병의 처리에 있어서 항세균제로서 동물 사료의 영양보충제로서 그리고, 인간을 포함하여 가축과 포유류의 화학 치료제로서 유용하고 신규한 페니실린을 제공하는 것이다.
즉, 본 발명의 페니실란산 화합물[I]은 광범위한 각종 미생물에 대하여 강한 항균력을 나타내고 동시에 사람과 동물에 경구 또는 비 경구로 투약하면 유효하게 흡수가 된다. 특히, 페니실란산 화합물[I]은 슈우도모나스 속과 포도상 구균에 속하는 세균에 대하여 항균력의 효능을 나타낸다. 예를 들면, 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도]페니실란산은 녹농균(綠濃菌) A3에 대하여 약 12.5μg/ml의 최소 억제 농도(M. I. C)(한천 희석법, 심장-주입 한천)를 나타낸다.
또 다른 편으로는 상기 항 미생물에 대한 술 페니실린[즉, 디 나트륨 6-(D-2-술포닐-2-페닐 아세트 아미도) 페니실란산염, 6-[D-2-(DL-2-아미노 글루타르 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산과, 6-[D-2-(L-2-아미노-3-카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산의 최소 억제 농도는 각각 12.5, 50으로 100μg/ml 이상이다.
황색 포도구균 ATCC 6538P와 St. 에피데르미디스(epdidermidis) 10131R에 대하여 본 발명의 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도]페니실란산의 항균력은 술 페니실린과 6-[D-2-(L-2-아미노-3-카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산의 작용보다 약 2 내지 4배가 더 강력하다.
본 발명의 페니실란산 화합물[I]은 또한 연쇄구균, 대장균, 클렙시엘라(Klesiella), 살모넬라(Salmonella) 및 간균(桿菌) 등 속에 속하는 것들과 같은 다른 그램 양성 및 그램 음성의 세균에 대하여 강한 항균력을 나타낼 수 있다.
그 뿐만 아니라 본 발명의 화합물[I]의 독성은 현저하게 낮아 예를 들면 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도]-페니실란산을 새앙쥐들에게 10,000mg/kg의 복용량의 정맥 주사로 투약한 경우에 한 마리의 새앙쥐도 투약한 후 14일 동안 죽지 않는다.
본 발명의 페니실란 화합물[I]은 이것의 유리산으로도 또는 염으로서도 제약용으로 사용할 수 있다.
상기한 화합물[I]의 제약용으로 사용되는 무독염은 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과 같은 무독금속염, 암모늄 및 치환된 암모늄염, 예를 들어 트리에틸 아민, 프로케인, 디 벤질아민, N-벤질-β펜 에틸아민, 1-에펜 아민, N,N′-디-벤질 에틸렌 디 아민, 데히드로 아비 에틸 아민, N,N′-비스-데히드로 아비 에틸 에틸렌 디 아민을 포함하는 트리 알킬 아민 등과 같은 무독의 아민의 염들과; 벤질 페니실린으로 염을 형성하는데 사용된 그 외의 아민들을 포함한다.
페니실란산 화합물[I]은 물에 고도로 용해될 수 있는 것으로 경구 또는 비 경구(예를 들어, 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사)로 투약할 수 있다.
화합물[I]의 1일 복용량은 약 0.25 내지 약 20g 특히 0.5 내지 10g이고, 특별한 경우에는 대인 환자 1인에 대하여 약 1 내지 약 4g으로 할 수 있다. 그 외에 화합물[I]은 장내나 비경구 투약에 적당한 약용부형제와 함께 또는 이것을 혼합한 상기한 혼합물을 함유하는 조제 약제의 형태로 사용할 수 있다.
적당한 부형제들로는 예를 들면, 젤라틴, 랙토우스, 글루코오스, 염화나트륨, 전분, 스테아린산 마그네슘, 활석, 식물유와 그 외의 공지의 약용 부형제들을 포함한다.
약제 조제는 정제, 당의정제, 알약이나 교갑과 같은 고체 형상으로; 용액, 현탁액이나, 유상액과 같은 애체로도 할 수 있다.
이들은 소독이 될 수 있고, 또한 안정제, 습윤제나 유상지와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 본 발명의 페니실란산 화합물[I]은 일반식;
Figure kpo00002
의 6-(D-2-아미노-2-페닐-아세트 아미도)-페니실란산 화합물(여기서 Y1은 수소나 보호기이고, R1은 위에서 정의한 바와 동일함)을 일반식 :
Figure kpo00003
(여기서, R2′는 일반식:-CO-CH(NHZ)-CH2COR3이거나 -COCH2-CH(NHZ)-COR3의 기이고, Z는 보호기이며, 그리고 R3은 앞서 정의한 바와 동일하다.)의 N-보호-아미노산이나 또는 그것의 반응 유도체로 축합하여 일반식:
Figure kpo00004
의 6-(D-2-아실 아미도-2-페닐 아세트 아미도) 페니실란산을 생성하여 그 보호기를 제거하여서 제조될 수 있다.
(여기서 R1, R2′ 및 Y1들은 위에서, 정의한 바와 동일함)
또, 다른 방법으로는 R3이 히드록시인 본 발명의 화합물[I]은 화합물[II]를 일반식 :
Figure kpo00005
의 N-보호-아미노산 또는 이것의 반응 유도체와 축합하여 제조하여서(여기서 R2″은 일반식:-CO-CH(NHZ)-CH2COOY2또는 -COCH2-CH(NHZ)-COOY2의 기이고, Y2는 보호기이고, 그리고 Z는 위에서 정의한 바와 동일) 일반식 :
Figure kpo00006
의 6-(D-2-아실 아미도-2-페닐 아세트 아미도) 페니실란산 화합물을 생성하고 그 다음 이것에서 보호기를 제거한다.
(여기서 R1, R2″ 및 Y1은 위에서 정의한 바와 동일함)
기호 Y1로 표시된 보호기의 적당한 실례로는 벤질, 숙신이미도 메틸, 프탈 이미도 메틸, 펜 아실, 트리메틸 실린 및 2,2,2-트리 클로로 메틸기를 포함한다. 다른 편으로는 벤질은 보호기 Y2로서 적당하다.
보호기 Z의 적당한 실례로는, 0-니트로 페닐 술페닐, 벤질 옥시 카르보닐 및 1-메틸-2-저급 알콕시 카르보닐 비닐을 포함한다.
Y1이 수소인 페니실란산 화합물[II]을 이것의 유리산이나 염의 형태로 본 발명의 반응용으로 사용할 수 있다.
이들 염의 적당한 실례들로는 나트륨 및 칼륨의 염과 같은 알칼리 금속염과 트리 메틸 아민 및 트리 에틸 아민의 염과 같은 저급 트리 알킬 아민의 염을 포함한다. 아미노산[III]이나 [V]로 페니실란산 화합물[I]의 축합 반응은 용이하게 성취된다.
예를 들면 이 축합 반응은 용매에 들어 있는 디 페닐 포스포릭 아지드[즉, N2PO(OC6H5)2]의 존재하에 적당하게 실시한다.
이 반응은 -20° 내지 20℃로, 특히 -10° 내지 5℃로 실시하는 것이 적당하다.
이 반응은 트리 메틸 아민이나 트리 에틸 아민과 같은 유기 제3아민나 존재하에 특히 적의하게 실시할 수 있다. 디 메틸 포름 아미드, 디 메틸 술폭사이드와 디 클로로메탄은 반응 용매로서 적당하다.
다른 방법으로는 산[III]과 [V]들은 상술한 축합 반응이 이루기 전에 이것의 반응 유도체로 전환할 수 있다. 이들 산의 반응 유도체의 적당한 실례 등은 대응하는 혼합 무수물(예를 들면, 에톡시 카르보닐, 이소 부톡시 카르보닐, 제3-부톡시 카르보닐 및 제3-아밀옥시 카르보닐과 같은 저급 알콕시 카르보닐 에스테르 등; 피발로일과 같은 저급 알카노일 에스테르 등; 활성 에스테르 등(예를 들면, P-니트로 페놀 및 N-히드록시 숙신 이미드를 가진 에스테르 등)와 아지드를 포함한다.
이들 산[III] 및 [V]의 혼합 무수물 등은 예를 들면 이들 산을 용매에 들어 있는 산화제의 존재하에 -40° 내지 5℃로 저급 알콕시 카르보닐 할로겐화물(예를 들어, 취화물, 염화물)이나 저급 알카노일 할로겐화물(예를 들어 취화물, 염화물)로 반응하여서 보통 방법으로 제조한다.
클로로 포름, 디 클로로 메탄, 디 메틸 술폭사이드 및 디 메틸 포름 아미드는 용매로서 적당하게 사용되고, 산화제의 실례로는, N,N-디 메틸 아닐린, N-메틸 모르폴린, 피리딘 등등을 포함한다.
또 다른 편으로는 산[III] 및 [V]등의 활성 에스테르 등은 이들 산을 용매, 예를 들어 테트라 히드로 푸란, 디 옥산, 디 글림(diglyme)에 들어 있는 탈수제(예를 들어 디 시클로 헥실 카르보 디 아미드의 존재하에 -10° 내지 30℃에서 P-히드록시 페놀이나, N-히드록시 숙신 이미드로 반응하여 제조한다.
또한 아미드는 이들 산의 히드라지드를 희석 광원(예를 들어 황산)에 들어 있는 질산 나트륨으로 반응하여 제조한다.
아미노산[III]이나 [V] 등의 이와 같이 하여 얻은 반응 유도체로 페니실란산 화합물[II]의 축합반응은 40° 내지 -30℃의 온도, 특히 5° 내지 -15℃로 용매에서 실시한다.
디 메틸 포름 아미드, 클로로 포름, 테트라 히드로 푸란과 염화 메틸렌은 반응 용매로서 적당하다.
6-(D-2-아실 아미도-2-페닐 아세트 아미도) 페니실란산 화합물[IV] 및 [VII] 등에서 한개 또는 여러개의 보호기를 제거하는 것을 사용한 보호기의 종류에 의한 적절한 방법으로 실시할 수 있다.
예를 들면 0-니트로 페닐 술페닐이 보호기 Z로서 사용되는 경우에는 이 기는 화합물[IV]나 [VI]들을 용매에 들어있는 약 2 내지 3몰 당량의 티오 아미드로 반응하여 제거할 수 있다.
티오 아미드의 적당한 실례들로는 티오 아세트 아미드 티오 벤즈 아미드, 티오 우레아 및 2-메트캅토-5-메틸-1,3,5-티오 디아졸을 포함한다.
이 반응을 40° 내지 0℃, 특히 20° 내지 10℃의 온도로 실시하는 것이 적당하다.
에틸 에테르, 테트라 히드로 푸란, 디 옥산, 저급 알카놀(예를 들어, 메탄올, 에탄올)이나 이들 용매의 혼합물은 반응 용매로서 적당하다.
보호기 Z가 벤질 옥시 카르보닐이고, 또한 보호기 Y1과 Y2가 각각 벤질인 경우에는 이 보호기의 제거는 촉매의 존재하에 수소 가스에서 화합물[IV]나 [VI]을 교반하여 실시할 수 있다.
이 촉매의 수소 첨가는 대기 압력하에 40℃ 내지 0℃, 특히 20℃ 내지 10℃의 온도로 적절하게 실시한다. 이 촉매의 적당한 실례들로는, 팔라듐-BaCO2, 팔라듐-목탄 및 팔라듐-묵을 포함한다.
메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알카놀 등은 반응 용매로서 적당하다.
다른 한편으로는 보호기 Z가 1-메틸-2-저급 알콕시 카르보닐 비닐이고, 또는 보호기 Y1이 트리 메틸 실릴인 경우에는 이 기 또는 기들을 용매(예를 들어 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤, 디옥산)에 들어 있는 희석 광산(예를 들어, 0.5-1% 염산)으로 5° 내지 10℃의 온도로 처리하여 제거한다.
또한 펜 아실, 프랄 이미도 메탈이나 숙신 이미도 메틸을 보호기 Y1로서 사용하는 경우에는 이 기는 티올 화합물이나 티올 페놀의 알칼리 금속염으로 반응하여 제거할 수 있다.
이 반응은 용매(예를 들어, 테트라 히드로 푸란, 이소프로 파놀)에서 -10° 내지 10℃로 적절하게 실시한다.
2-메르캅토 초산의 2-에틸 헥실 에스테르를 티올 화합물로서 적당하게 사용한다.
보호기 Y1이 2,2,2-트리 클로로 에틸인 경우에는 이 기는 화합물[IV]나 [VI]를 보통 방법으로 90% 포름산-아연 분말로 환원하여 제거된다.
이 반응은 10° 내지 -5℃의 온도로 적절하게 실시된다.
본 발명의 원료 화합물[III]과 [V]는 이것 자체의 공지의 방법으로 용이하게 얻을 수 있다.
예를 들면, N-보호 아미노산[III]은 일반식:R3COCH2-CH(NH2)-CH(NH2)-COOH나 R3COCH(NH)2-CH2COOH의 아미노산(여기서 R3은 위에서 정의한 바와 동일함)을 일반식:Z-X의 화합물로 반응시켜 제조한다.
(X는 할로겐이고, Z는 위에서 정의한 바와 같다.)
이 반응은 용매(애를 들어, 물, 테트라 히드로 푸란, 디 옥산이나 이들의 혼합물)에 들어 있는 산 수용체(예를 들어, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화나트륨)의 존재하에 0° 내지 40℃로 적절하게 실시된다.
원료 화합물[V]는 (또한 Y2가 위에서 정의한 바와 동일) 일반식:Y2OCO-CH2CH(NH2)-COOH나 Y2OCO-CH(NH2)-CH2COOH의 아미노산을(Z와 Y가 위에서 정의한 바와 동일) 일반식:Z-X의 화합물로 상술한 바와 동일한 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 실용적이며 현재로서는 호적한 구체적인 실시를 다음의 실시예 등에서 명백하게 나타낸다.
본문의 명세서와 청구범위에서 용어 “저급 알킬”과 “저급 알콕시”는 1개로부터 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 알킬과 알콕시를 지칭하는 것으로 해석할 것이다.
[실시예 1]
(1) 16ml의 물에 넣은 1.5g(11.8밀리몰)의 DL-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온산 히드로 염화물(즉, DL-N′-메틸-아스파라긴 HCl)의 용액을 탄산 칼륨으로 중화하고 이것에 5ml의 테트라 히드로 푸란을 가한다.
2.5g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물을 이 용액에 5° 내지 10℃로 가한다. 그 다음 이 혼합물을 동일한 온도로 2시간 교반한다.
반응하는 동안 이 혼합물을 탄산 칼륨으로 약간 알칼리성인 PH(PH 8)로 되게 보존한다.
10ml의 물을 이 반응 혼합물에 가하고, 용해되지 않은 물질을 여과한다.
이 여과액을 초산 에틸로 2차 세척하고, 구연산으로 산화한 다음 50ml의 초산 에틸로 3차 추출한다.
초산 에틸 추출물을 물로 세척하고, 건조하여 증발하여서 용매를 제거한다.
2.8g의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온산을 얻는다. 융점 151-152℃
(2) 1.5g(5밀리몰)의 DL-2-(0-니트로페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온산을 30ml의 테트라 히드로 푸란에 용해한다.
이 용액에 1.14g(5.5밀리몰)의 디 시클로 헥실 카르보 디 이미드와 632mg(5.5밀리몰)의 N-히드록시 숙신 이미드를 0° 내지 5℃로 가하고 이 혼합물을 동일한 온도로 16시간 교반한다. 용해되지 않는 물질을 여과한다.
그 다음 이 여과액을 감압하에 20℃로 증발시켜 용매를 제거하고, 이리하여 얻은 결정체의 침전물을 벤젠-에테르로 세척한다.
1.2g의 N-DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피오닐 옥시-숙신 이미드를 결정체로 얻는다. 융점 133-135℃
(3) 450mg(1.13밀리몰)의 N-[DL-2-(0-니트로 페닐-술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피오닐 옥시]-숙신 이미드와 6.05mg(1.3밀리몰)의 6-[D-2-아미노-2-(P-히드록시 페닐)-아세트 아미도] 페니실란산 트리 에틸 아민염을 10ml의 클로로 포름과 15ml의 디 메틸 포름 아미드의 혼합물에 용해한다.
이 용해물을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다. 반응한 다음 이 용액을 감압하에 약 30℃로 증발시켜 용매를 제거한다.
이 잔류물을 에테르를 가하고 이와 같이 하여 얻은 침전물을 여과하여 수집한다.
700mg의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 황색 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00007
3270, 1775, 1720, 1645cm-1
(4) 710mg(1.1밀리몰)의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로-페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산과 450mg(3.3밀리몰)의 티오 벤즈 아미도를 20ml의 에티놀과 5ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 30분간 교반한다. 이 반응 용액을 감압하에 약 30℃로 증발시켜 용매를 제거한다.
이리하여 얻은 잔류물을 20ml의 테트라 히드로 푸란으로 혼합하고 침전물을 여과하여 수집한다. 이리하여 얻은 침전물을 10ml의 수성 테트라 히드로 푸란에 용해한다. 이것에 30ml의 초산 에틸을 가하고 그 다음 수성층을 이것에서 분리한다.
테트라 히드로 푸란과 초산 에틸의 혼합물로 2차 세척한 다음 이 수성층을 동결건조 시킨다.
450mg의 6-[D-2-(DL-2-아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 무색 분말로 얻는다. 융점 195-198℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00008
3280, 1760, 1650, 1595cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.43(실리카 겔판 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
칼륨염의 적외선 흡수:
Figure kpo00009
3300, 1760, 1650, 1595cm-1
[실시예 2]
(1) 3g(23.6밀리몰)의 D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온산 히드로 염화물(즉, D-N′-메틸-아스파라긴 HCl), 5g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 30g의 물, 10ml의 테트라 히드로 푸란과 12g의 탄산 칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
5g의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온산을 얻는다.
융점 134-136℃
(2) 1.57g(5.2밀리몰)의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일, 프로피온산, 1.3g의 디 시클로 헥실-카르보디 이미드, 788mg의 N-히드록시 숙신 이미드와 15ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다. 1.8g의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸-카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드를 얻는다. 융점:126-128℃
(3) 800mg(2밀리몰)의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드와, 932mg(2밀리몰)의 6-[D-2-아미노-2-(P-히드록시 페닐)-아세트 아미도]페니실란산 트리 에틸 아민염을 15ml의 디 메틸 포름 아미드에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다. 반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.15g의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 황색 분말로 얻는다. 융점:165-167℃(분해)
(4) 1.10g(1.7밀리몰)의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로-페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산과, 830mg(6.0밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 15ml의 메타놀과 5ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 45분간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
700mg의 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니 실란산을 무색 분말로 얻는다. 융점:198-201℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00010
3280, 1760, 1660cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.43(실리카 겔판 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1))
칼륨 염의 적외선 흡수:
Figure kpo00011
3300, 1760, 1660, 1600cm-1
[실시예 3]
(1) 4.5g(36밀리몰)의 L-2-아미노-3-N-메틸-카르바모일-프로피온산 히드로 염화물(즉, L-N′-메틸-아스파라긴 HCl), 7.6g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 40g의 물, 20ml의 테트라 히드로 푸란과, 18g의 탄산칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다. 7g의 L-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온산을 얻는다. 융점:132-135℃
(2) 3.2g(11밀리몰)의 L-2-(0-니트로 페닐 술페닐-아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온산, 2.6g의 디 시클로헥실-카르보 디 이미드, 1.6g의 N-히드록시 숙신 이미드와, 35ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
3.5g의 N-[L-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피오닐 옥시]숙신 이미드를 얻는다. 융점:127-129℃
(3) 792mg(2밀리몰)의 N-[L-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피오닐 옥시]숙신 이미드와, 932mg(2밀리몰)의 6-[D-2-아미노-2-(P-히드록시 페닐)아세트 아미도]페니실란산 트리 에틸 아민염을 15ml의 디 메틸 포름 아미드에 용해한다. 이 용액을 0° 내지 5℃르 16시간 교반한다. 반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.05g의 6-[D-2-(L-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N)-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도]페니실란산을 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00012
3260, 1775, 1720, 1635cm-1
(4) 1.00g(1.55밀리몰)의 6-[D-2-(L-2-(0-니트로-페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도]페니실란산과, 740mg(5.4밀리몰)의 티오 벤즈아미드를 40ml의 메타놀과 10ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 40분간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
620mg의 6-[D-2-(L-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 얻는다. 융점:197-200℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00013
3250, 1760, 1650cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.43(실리카 겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
[실시예 4]
(1) 2.10g(10밀리몰)의 D-2-아미노-3-N-이소프로필-카르바모일-프로피온산(즉, D-N1)-이소 프로필-아스파라긴), 2.2g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 20ml의 물, 20ml의 테트라 히드로 푸란과 2.0g의 탄산 칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
2.3g의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-이소 프로필 카르바모일-프로피온산을 얻는다. 융점:146-147℃(분해)
(2) 981mg(3밀리몰)의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-이소 프로필 카르바모일-프로피온산, 639mg의 디 시클로 헥실 카르보 디 이미드, 356mg의 N-히드록시 숙신 이미드와, 20ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.13g의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노[-3-N-이소 프로필 카르바모일-프로피오닐 옥시]숙신 이미드를 결정체로 얻는다. 융점:144-145℃(분해)
(3) 699mg(1.5밀리몰)의 6-[D-2-아미노-2-(P-히드록시 페닐)-아세트 아미도]페니실란산 트리 에틸 아진염을 10ml의 디 메틸 포름 아미드에 3도 내지 5℃로 용해한다.
이 용액에 636mg(1.5밀리몰)의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-이소 프로필 카르바모일-피로피오닐 옥시]숙신 이미드를 가하고 이 혼합물을 동일한 온도로 2시간 교반한다.
반응한 다음 이 혼합물을 50ml의 어름물에 주입한다. 그다음 이 수성 혼합물을 30ml의 식초산 에틸로 2차 세척하고, 구연산으로 산성화하여 30ml의 식초산 에틸로 3차 추출한다.
화합된 이들 추출물을 20ml의 물로 3차 세척하고 건조시켜 감압하에 25℃ 이하에서 증발시켜 용매를 제거한다.
950mg의 6-(D-2-(D-2-(0-니트로페닐 술페닐 아미노)-3-N-이소 프로필 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 이미도)페니실란산을 결정체로 얻는다. 융점:152-154℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00014
3275, 1780, 1730, 1640, 1620cm-1
(4) 920mg(1.36밀리몰)의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-이소 프로필카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도]페니실란산을 20ml의 에타놀과 5ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액에 616mg(4.5밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 실온으로 가하고 이 용액을 감압하에 25℃ 이하에서 증발시켜 용매를 제거한다.
이 잔류물에 에테르를 가하고 결정상 침전물을 여과하여 수집한다.
테트라 히드로 푸란으로 세척한다음 이 침전물을 50ml의 물에 용해한다.
그 다음 수성 용액을 테트라 히드로 푸란-에틸 아세타트(3:1)로 2차 세척하고, 에테르로 세척하여 동결 건조시킨다.
동결 강조한 이 분말에 에테르를 가하고, 결정상 침전물을 여과하여 수집한다.
620mg의 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-이소 프로필 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도]페니실란산을 결정체로 얻는다. 융점:198-200℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00015
3258, 1760, 1650cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.38(실리카 겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
[실시예 5]
(1) 2.5g(11밀리몰)의 D-2-아미노-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온산 히드로 염화물(즉, D-N′-n-부틸-아스파라긴 HCl), 2.2g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 25ml의 물, 25ml의 테트라 히드로 푸란과 1.2g의 수산화나트륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
2.6g의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온산을 얻는다.
융 점 143-144℃ (분해)
(2) 1.023g(3밀리몰)의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온산 639mg(3.1밀리몰)의 디 시클로 헥실카르보 디 이미드, 356mg(3.1밀리몰)의 N-히드록시 숙신 이미드와, 20mg의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다. 1.04g의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드를 얻는다.
융 점 135-136℃ (분해)
(3) 699mg(1.5밀리몰)의 6-[D-2-아미노-2-(P-히드록시 페닐)-아세트 아미도] 페니실란산 트리 에틸 아민염, 657mg(1.5밀리몰)의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피오닐옥시] 숙신이미드와, 10ml의 디 메틸 포름 아미드를 실시예 4-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1010mg의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00016
3275, 1770, 1725, 1640 Cm-1
(4) 980mg(1.42밀리몰)의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산, 616mg(4.5밀리몰)의 티오 벤즈 아미드와, 15ml의 에타놀을 실시예 4-(4)에 기술한 바와 같은 방법으로 처리한다.
570mg의 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 결정체로 얻는다.
융 점 188-191℃ (분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00017
3270, 1760, 1650 Cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.45(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물 (4:1:1)
[실시예 6]
(1) 2.7g(11밀리몰)의 D-2-아미노-3-N-n-헥실-카르바모일-프로피온산 히드로 염화물(즉, D-N′-헥실-아스파라긴 HCl), 2.2g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 30ml의 물, 25ml의 테트라 히드로 푸란과 1.2g의 수산화나트륨을 실시예 1-(1)에 기술한바와 동일한 방법으로 처리한다. 2.8g의 D-2-(0-니트로 페닐 술포닐 아미노)-3-N-n-헥실 카르바모일-프로피온산을 얻는다.
융 점 115-116℃ (분해)
(2) 1.11g(3밀리몰)의 D-2-(0-니트로 페닐 술포닐 아미노)-3-N-n-헥실 카르바모일-프로피온산, 639mg(3.1밀리몰)의 디 시클로 헥실 카르보 디 이미드, 356g의 N-히드록시 숙신 이미드와 20ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한바와 같은 방법으로 처리한다.
1.23g의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-헥실 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드를 얻는다.
융 점 128-129℃ (분해)
(3) 699mg(1.5밀리몰)의 6-[D-2-아미노-2-(P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산트리 에틸 아민 염, 699mg(1.5밀리몰)의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-헥실 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드와 10ml의 디 메틸 포름 아미드를 실시예 4-(3)에 기술한바와 동일한 방법으로 처리한다.
980mg의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술포닐 아미노)-3-N-n-헥실 카르바모일-프로피온 아미도)-2-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실산을 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00018
3275, 1770, 1725, 1635 Cm-1
(4) 714mg(1밀리몰)의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-헥실 카르바모일-프로피온 아미도]-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산, 472mg(3.5밀리몰)의 티오 벤즈 아미드와 10ml의 에타놀을 실시예 4-(4)에 기술한바와 동일한 방법으로 처리한다.
390mg의 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-n-헥실 카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 결정체로 얻는다.
융 점 186-189℃ (분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00019
3250, 1770, 1655 Cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.53(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물 (4:1:1)
[실시예 7]
(1) 5g(33밀리몰)의 D-2-아미노-3-카르바모일-프로피온산(즉, D-아스파라긴), 8.5g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물 40ml의 물, 20ml의 테트라 히드로 푸란과 5.5g의 탄산칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한바와 동일한 방법으로 처리한다.
6.7g의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-카르바모일-프로피온산을 얻는다.
융 점 163℃(분해)
(2) 2.85g(10밀리몰)의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-카르바모일-프로피온산, 2.28g의 디 시클로 헥실 카르보 디 이미드, 1.27g의 N-히드록시 숙신 이미드와 50ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한바와 동일한 방법으로 처리한다.
3g의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드를 얻는다.
융 점 135-136℃(분해)
(3) 380mg(1.00밀리몰)의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드와, 500mg(1.07밀리몰)의 6-[D-2-아미노-2-(P-히드록시 페닐 아세트 아미도]-페니실란산 트리 에틸 아민염을 4ml이 클로로 포름과 4ml의 디 메틸 포름 아미드의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 26시간 교반한다.
반응한 다음 이 용액을 감압하여 약 30℃로 증발시켜 용매를 제거한다.
이 잔류물에 10ml의 수성 5%로 구연산 용액을 가하고, 이 혼합물을 20ml의 초산 에틸과 10ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물로 추출한다.
이 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 감압하에 약 30℃로 증발시켜 용매를 제거한다.
800mg의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 조제 생성물로 얻는다.
이 조제 생성물을 2ml의 테트라 히드로 푸란과 8ml의 에타놀의 혼합물에 용해한다.
이 용액에 410mg(3밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 가하고 이 용액을 실온으로 15분간 교반한다. 그다음 이 반응 용액을 약 30℃로 감압하에 증발시킨다. 이리하여 얻은 잔류물을 20ml의 테트라 히드로 푸란으로 혼합하고 담황색 침전물을 여과하여 수집한다.
이 침전물을 30ml의 물에 용해하고 용해되지 않는 물질을 여과하여 제거한다음 이 여과물을 동결 건조시킨다. 얻은 무색 무정형 분말을 3ml의 메타놀에 현탁한다. 이 현탁액에 100mg(1.0밀리몰)의 트리 에틸 아민과 180mg(1.0밀리몰)의 칼륨 2-에틸 헥사노에이트를 가한다.
그 다음 이것에 20ml의 에테르를 가하고, 무색 침전물을 여과하여 수집한다.
370mg의 칼륨 6-[D-2-(D-2-아미노-3-카르바모일-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산염을 얻는다.
융 점 213-215℃ (분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00020
3300, 1760, 1660, 1590 Cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.30(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
[실시예 8]
(1) 594mg(1.5밀리몰)의 N-[DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드와 900mg(2.0밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린 트리 에틸 아민염을 25ml의 클로로 포름과, 10ml의 디 메틸 포름 아미드의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 17시간 교반한다. 반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한바와 동일한 방법으로 처리한다.
870mg의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미노)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 황색 결정체로 얻는다.
융 점 135-140℃ (분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00021
3280, 1780, 1730, 1635 Cm-1
(2) 860mg(1.35밀리몰)의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미노)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산과 547mg(4.05밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 50ml의 메타놀과 10ml의 테트라히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 15분간 교반한다.
그다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한바와 동일한 방법으로 처리한다.
580mg의 6-[D-2-(DL-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 무색 분말로 얻는다.
융 점 193-195℃ (분해)
적외선흡수:
Figure kpo00022
3,250, 1,760, 1,645, 1,590 Cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.45(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
[실시예 9]
(1) 1.19g(3밀리몰)의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드와 1.35g(3밀리몰)의 D-α-아미노 벤질페니실린 트리 에틸 아민염을 25ml의 클로로 포름과 15ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 15시간 교반한다. 반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.81g의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 황색 침상 결정으로 얻는다.
융 점 145-147℃(분해)
적외선흡수:
Figure kpo00023
3250, 1780, 1725, 1630Cm-1
(2) 1.80g(2.86밀리몰)의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-메틸카르바모일-프로피온아미도)-2-페닐 아세트아미도] 페니실란산과 1.23g(8.98밀리몰)의 티오 벤즈아미드를 30ml의 메타놀과 5ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 20분간 교반한다.
이 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.23g의 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 무색 분말로 얻는다.
융 점 193-195℃(분해)
적외선흡수:
Figure kpo00024
3275, 1760, 1650Cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.45(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
칼륨염의 적외선흡수:
Figure kpo00025
3290, 1765, 1650, 1600Cm-1
[실시예 10]
(1) 1.60g(4밀리몰)의 N-[L-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피오닐옥시] 숙신이미드와, 1.80g(4밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린 투리 에틸 아민염을, 25ml의 디메틸포름아미드에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다.
반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
2.45g의 6-[D-2-(L-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트아미도] 페니실란산을 황색 침상 결정으로 얻는다.
융 점 144-146℃(분해)
적외선흡수:
Figure kpo00026
3250, 1770, 1730, 1635Cm-1
(2) 2.40g(3.81밀리몰)의 6-[D-2-(L-2-(0-니트로 페닐 술페닐아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온아미도)-2-페닐 아세트아미도] 페니실란산과, 1.80g(13.14밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 30ml의 메타놀과 25ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 30분간 교반한다.
다음 이 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.51g의 6-[D-2-(L-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트아미도] 페니실란산을 무색 분말로 얻는다.
융 점 191-193℃(분해)
적외선흡수:
Figure kpo00027
3270, 1760, 1650Cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.45(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
칼륨염의 적외선흡수:
Figure kpo00028
3300, 1765, 1650, 1600Cm-1
[실시예 11]
(1) 1.6g(10밀리몰)의 DL-2-아미노-3-N-에틸 카르바모일-프로피온산(즉, DL-N′-에틸-아스파라긴), 2g의 0-니트로 페닐 술페닐염화물, 20ml의 물, 8ml의 테트라 히드로 푸란과, 1.9g의 탄산 칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.7g의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피온산을 얻는다.
융점 178-180℃(분해)
(2) 850mg(2.7밀리몰)의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피온산, 577mg의 시클로 헥실 카르보 디 이미드, 322mg의 N-히드록시 숙신이미드와 20mg의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
850mg의 N-[DL-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-에틸카르바모일-프로피오닐옥시] 숙신 이미드를 황색 카라멜로 얻는다.
(3) 820mg(2밀리몰)의 N-[DL-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피오닐옥시] 숙신이미드와 900mg(2밀리몰)의 D-α-아미노벤질 페니실린 투리 에틸 아민염을 15ml의 디메틸포름아미드에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다. 반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.19g의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피온아미도)-2-페닐 아세트아미도] 페니실란산을 카라멜로 얻는다.
적외선흡수:
Figure kpo00029
3270, 1770, 1720, 1640Cm-1
(4) 1.15g(1.78밀리몰)의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피온아미도)-2-페닐 아세트아미도] 페니실란과, 822mg(6밀리몰)의 티오 벤즈아미드를 20ml의 메타놀과 2ml의 테트라 히드로푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 20분간 교반한다.
그 다음 이 반응용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
600mg의 6-[D-2-(DL-2-아미노-3-N-에틸 카르바모일-프로피온아미도)-2-페닐 아세트아미도] 페니실란산을 얻는다.
융점 190-193℃(분해)
적외선흡수:
Figure kpo00030
3270, 1760, 1650Cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.475(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
칼륨염의 적외선흡수:
Figure kpo00031
3280, 1765, 1650, 1600Cm-1
[실시예 12]
(1) 1.75g(10밀리몰)의 DL-2-아미노-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온산(즉, DL-N′-n-프로필-아스파라긴), 2.2g의 0-니트로페닐 술페닐 염화물, 20ml의 물, 10ml의 테트라 히드로 푸란과, 2.2g의 탄산칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
2.2g의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온산을 얻는다.
융점 200-205℃(분해)
(2) 1.9g(6밀리몰)의 DL-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-프로필 카르바모일-프로피온산, 1.3g의 디 시클로 헥실 카르보 디 이미드, 700mg의 N-히드록시 숙신 이미드와 20ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
2.4g의 N-[DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐아미노)-3-N-프로필 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드를 황색 카라멜로 얻는다.
(3) 450mg(1.06밀리몰)의 N-[DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n 프로필 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드와 495mg의 (1.1밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린 트리에틸 아민염을 15ml의 디 메틸 포름 아미드에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다.
반응한다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
230mg의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 카라멜로 얻는다.
적외선흡수:
Figure kpo00032
3280, 1770, 1725, 1645Cm-1
(4) 210mg(0.31밀리몰)의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐아세트 아미도] 페니실란과 137mg(1.0밀리몰)의 티오 벤즈아미드를 10ml의 메타놀에 용해한다.
이 용액을 실온으로 20분간 교반한다.
이 반응 용액을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
75mg의 6-[D-2-(DL-2-아미노-3-N-n-프로필 카르바모일 프로피온 아미도)-2-페닐아세트 아미도] 페니실란산을 얻는다.
융점 175-178℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00033
3250, 1765, 1650Cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.55(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
[실시예 13]
(1) 20ml의 테트라 히드로푸란과 30ml의 메타놀에 넣은 13.5g의 DL-N-(0-니트로페닐 술페닐)-아스파라긴 무수물의 용액을 50 내지 60℃로 30분간 가열한다. 이것의 용매를 감압하에 제거한다.
이 잔류물을 100ml의 테트라히드로푸란에 용해하고, 이것에 5.1g의 N-히드록시 숙신이미드와 9.1g의 디 시클로 헥실 카르보 디 이미드를 가진다.
그 다음 이혼합물을 실온으로 17시간 방치한다.
침전된 뇨소를 여과하여 제거하고 이 여과액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다.
14.2g의 N-[DL-3-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-메톡시 카르보닐-프로피오닐 옥시] 숙신이미드를 얻는다.
융점 158-160℃(분해)
(2) 25ml의 테트라 히드로 푸란에 넣은 2.4g의 N-[DL-3-(0-니트로페닐 술페닐아미노)-3-메톡시 카르보닐-프로피오닐옥시] 숙신이미드와 1.5g의 n-부틸아민의 용액을 실온으로 2일간 방치한다.
이 용액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다.
1.8g의 메틸 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온 산염을 얻는다.
융 점 104-105℃
(3) 30ml의 메타놀에 넣은 1.7g의 메틸 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온 산염의 용액에 2ml의 히드라진 수화물을 용해한다.
1시간후 황색 결정체를 여과하여 수집한다.
1.2g의 DL-2-(0-니트로페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피오닐히드라지드를 얻는다.
융 점 180-182℃
(4) 5ml의 10% 황산과 5ml의 식초산을 함유하는 15ml의 테트라히드로 푸란에 넣은 888ml의 DL-2-(0 니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피오닐 히드라지드의 용액에 345mg의 아질산나트륨염을 -5° 내지 -10℃로 조금씩 가한다. 20분 지난다음 이 반응 혼합물에 20ml의 냉수를 가한다. 이 혼합물을 20ml의 초산에틸로 추출한다.
이 추출물을 건조한 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다.
700mg의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸카르바모일-프로피오닐-아지드를 황색 카라멜로 얻는다.
(5) 700mg(1.9밀리몰)의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피오닐 아지드와 900mg(2밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린트리 에틸 아민염을 15ml의 클로로포름에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 48시간 교반한다. 반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
210mg의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 황색 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00034
3300, 1780, 1725, 1640Cm-1
(6) 200mg(0.3밀리몰)의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산과 300mg(2.19밀리몰)의 티오벤즈 아미드를 10ml의 메탄올과 1ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 30분간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
85mg의 6-[D-2-(DL-2-아미노-3-N-n-부틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 무색분말로 얻는다.
융 점 190°-193℃ (분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00035
3375, 1665, 1645Cm-1
박층 크로마토그라피:Rf=0.51(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
[실시예 14]
(1) 1.76g(10밀리몰)의 DL-2-아미노-3-N-β-히드록시 에틸 카르바모일-프로피온산(즉, DL-N1-β-히드록시 에틸 아스피라긴), 2.2g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 20ml의 물, 10ml의 테트라 히드로 푸란과 2.2g의 탄산 칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
2.1g의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-β-히드록시 에틸 카르바모일-프로피온산을 얻는다.
융 점 123°-125℃
(2) 1.64g(5밀리몰)의 DL-2-(0-니트로 페닐술페닐 아미노)-3-N-β-히드록시 에틸 카르바모일-프로피온산, 1.13g의 디 시클로 헥실 카르보디 이미드, 633mg의 N-히드록신숙신 이미드와 40ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.7g의 N-[DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-β-히드록시 에틸 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신이미드를 황색 카라멜로 얻는다.
(3) 852mg(2.0밀리몰)의 N-[DL-2-(0-니트로 페닐술페닐 아미노)-3-N-히드록시 에틸 카르바모일-프로피오닐옥시] 숙신이미드와 675mg(1.5밀리몰)의 N-α-아미노 벤질 페니실린 트리에틸 아민염을 30ml의 클로로포름에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다.
반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
550mg의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-히드록시 에틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐-아세트 아미도] 페니실란산을 황색 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:3270, 1770, 1720, 1650Cm-1
(4) 500mg(0.76밀리몰)의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-β-히드록시 에틸 아세트 아미도] 페니실란산과 390mg(2.8밀리몰)의 티오벤즈 아미드를 10ml의 메탄올과 2ml의 테트라히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 20분간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
280mg의 6-[D-2-(DL-2-아미노-3-N-히드록시 에틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐아세트 아미도] 페니실란산을 무색분말로 얻는다.
융 점 177°-180℃ (분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00037
3260, 1760, 1655Cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.49(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
[실시예 15]
(1) 1.61g(10밀리몰)의 DL-2-아미노-3-N-디메틸 카르바모일-프로피온산(즉, DL-N1-디메틸-아스피라긴), 2.1g의 물, 15ml의 테트라 히드로 푸란과 2.1g의 탄산칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.9g의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-디메틸 카르바모일-프로피온산을 얻는다.
융 점 144°-146℃
(2) 1.39g(4.3밀리몰)의 DL-2-(0-니트로 페닐술페닐 아미노)-3-N-디메틸 카르바모일-프로피온산, 936mg의 디 시클로 헥실카르보 디 이미드, 518mg의 N-히드록시숙신 이미드와 40ml의 테트라히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.6g의 N-[DL-2-(0-니트로 페닐술페닐 아미노)-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피오닐옥시] 숙신이미드를 얻는다.
융 점 126°-128℃ (분해)
(3) 820mg(2밀리몰)의 N-[DL-2-(0-니트로페닐 술페닐 아미노)-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피오닐 옥신]숙신 이미드와 900mg(2밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린트리에틸 아민염을 15ml의 클로로포름과 13ml의 디 메틸 포름 아미드의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다.
반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.22g의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐-아세트 아미도] 페니실란산을 황색 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00038
3200, 1780, 1730, 1630Cm-1
(4) 1.21g(1.88밀리몰)과 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산과 1.03g(7.50밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 30ml의 메탄올과 10ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다. 이 용액을 실온으로 20분간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
660mg의 6-[D-2-(DL-2-아미노-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 얻는다.
융 점 192°-194℃ (분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00039
3240, 1770, 1630Cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.451(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
칼륨염의 적외선 흡수:
Figure kpo00040
3240, 1760, 1640, 1590Cm-1
[실시예 16]
(1) 720mg(2밀리몰)의 DL-2-벤질 옥시 카르보닐 아미노-3-벤질 옥시 카르보닐-프로피온산과 210mg(2밀리몰)의 트리에틸 아민을 7ml의 디클로로 메탄에 용해하고, 이것에 2ml의 디 클로로 메탄에 넣은 270mg(2밀리몰)의 이소부틸 클로로 탄산염의 용액을 -20° 내지 -15℃로 가한다.
이 첨가를 한다음 10분되어 이 용액에 4ml의 디 메틸 포름 아미드에 넣은 740mg(2밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린 트리에틸 아민염의 용액을 적하하여 가한다.
이 혼합물을 -15° 내지 -10℃로 30분간, 그 다음 -10° 내지 0℃로 30분간 교반한다.
이 반응을 한다음 이 혼합물을 감압하에 약 30℃로 증발시켜 용매를 제거한다.
이렇게 얻은 잔류물에 5ml의 수성 5% 구연산 용액과 10ml의 초산 에틸을 가하고 이것에서 유기 용매층을 분리한다.
이 유기 용매층을 물로 세척하고 건조시킨 다음 200ml의 트리에틸아민(2밀리몰)과 혼합한다.
이리하여 얻은 혼합물을 감압하에 약 30℃로 증발시켜 용매를 제거한다.
970mg의 6-[D-2-(DL-2-벤질 옥시 카르보닐 아미노-3-벤질 옥시 카르보닐-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도 페니실란산 트리에틸 아민염을 무색 결정체로 얻는다.
융 점 110°-113℃ (분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00041
3300, 1775, 1735, 1690, 1660, 1610, 1520cm-1
(2) 200mg(0.3밀리몰)의 6-[D-2-(DL-2-벤질 옥시 카르보닐 아미노-3-벤젠 옥시 카르보닐 프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산 트리 에틸 아민염을 6ml의 에탄올에 용해하고, 이 용액에 300mg의 30%팔라듐-탄산바륨을 가한다.
이 용액을 수소 가스에서 대기 압력하에 실온으로 4시간 교반한다.
반응을 한다음 용해되지 않는 물질을 여과하여 제거하고, 이 여과액을 감압하에 약 30℃로 증발시켜 용매를 제거한다.
이리하여 얻은 잔유물에 5ml의 에테르를 가한다. 그 다음 이리하여 얻은 백색 침전물을 여과하여 수집하고, 클로로 포름으로 세척하여 건조시킨다.
60mg의 6-[D-2-(DL-2-아미노-3-히드록시 카르보닐-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산 트리메틸 아민염을 얻는다. 융점:198°-191℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00042
3300, 1750, 1665, 1595, 1540cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.36(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
[실시예 17]
(1) 9.2g(50밀리몰)의 DL-2-아미노-3-메톡시 카르보닐-프로피온산 희드로 염화물(즉, DL-아스파라긴산 0β-메틸 에스테르 HCl), 10.5g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 50ml의 물, 70ml의 테트라 히드로 푸란과 24.3g의 탄산칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
9.8g의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시 카르보닐-프로피온산을 얻는다. 융점:108°-109℃
(2) 9g(30밀리몰)의 DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시 카르보닐 프로피온산, 6.7g의 디시클로 헥실 카르보디 이미드, 4g의 N-히드록시 숙신 이미드와 80ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
11g의 N-[DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시-카르보닐-프로피오닐-옥시]숙신 이미드를 얻는다. 융점:125°-127℃
(3) 794mg(2밀리몰)의 N-[DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시-카르보닐-프로피오닐 옥시]숙신 이미드와, 8,900mg(2밀리몰)의 D-2-아미노 벤질 페니실린 트리 에틸 아민염을 25ml의 클로로 포름과 4ml의 디 메틸 포름 아미드의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 15시간 교반한다.
반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.2g의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시 카르보닐-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산을 황색 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00043
3300, 1780, 1725, 1650cm-1
(4) 1.20g(1.90밀리몰)의 6-[D-2-(DL-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시 카르보닐-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산과, 800mg(5.84밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 20ml의 메탄올과 3ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 45분간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.51g의 6-[D-2-(DL-2-아미노-3-메톡시 카르보닐-프로피온 아미도)-2-페닐아세트 아미도]페니실란산을 무색 분말로 얻는다. 융점:185°-188℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00044
3250, 1760, 1730, 1660cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.453(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1))
칼륨염의 적외선 흡수:
Figure kpo00045
3280, 1760, 1730, 1650, 1595cm-1
다음의 화합물을 위에서 기술한 바와 동일한 방법으로 제조한다. 6-[D-2-(D-2-아미노-3-메톡시 카르보닐-프로피온 아미도)-2-P-히드록시 페닐 아세트 아미도]페니실란산. 융점:170°-173℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00046
3300, 1760, 1720, 1650, 1600cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.42(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1))
[실시예 18]
(1) 18.4g(100밀리몰)의 D-2-아미노-3-메톡시 카르보닐-프로피온산 히드로 염화물(즉, D-아스파라긴산 0β-메틸 에스테르 HCl), 20g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 80ml의 물, 80ml의 테트라 히드로 푸란과 26g의 탄산 칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
18g의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시 카르보닐-프로피온산을 얻는다. 융점:86°-87℃
(2) 3g(10밀리몰)의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시 카르보닐 프로피온산, 2.3g의 디 시클로헥실 카르보 디 이미드, 1.35g의 N-히드록시 숙신 이미드와 30ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
3.5g의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시 카르보닐-프로피오닐 옥시]숙신 이미드를 얻는다. 융점:133℃(분해)
(3) 794mg(2밀리몰)의 N-[D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시-카르보닐-프로피오닐 옥시]숙신 이미드와 900ml(2밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린 트리 에틸 아민염을 25ml의 클로로 포름에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다.
반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.15g의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-메톡시 카보닐-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산을 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00047
3270, 1775, 1720, 1640cm-1
(4) 1.10g(1.74밀리몰)의 6-[D-2-(0-니트로 페닐 술포닐 아미노)-3-메톡시 카르보닐-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산과 835mg(6.1밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 30ml의 메탄올과 5ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 40분간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
680mg의 6-[D-2-(D-2-아미노-3-메톡시 카르보닐-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산을 얻는다. 융점:185°-188℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00048
3250, 1765, 1725(에스테르), 1655cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.453(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1))
[실시예 19]
(1) 720mg(2밀리몰)의 벤질 DL-2-벤질 옥시 카르보닐 아미노-3-카르복시-프로피온 산염과 210mg(2.1밀리몰)의 트리에틸 아민을 7ml의 디클로로 메탄에 용해하고, 이것에 2ml의 디 클로로 메탄에 넣은 270mg(2밀리몰)의 이소부틸 클로로 포름 산염의 용액을 -20° 내지 -15℃로 가한다.
이와같이 가한다음 10분 되어 이 용액에 5ml클 로로 포름에 넣은 990mg(2.2밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린 트리에틸 아민염의 용액을 적하하여 가한다.
그 다음 이 혼합물을 실시예 10-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.30g의 6-[D-2-(DL-3-벤질 옥시 카르보닐 아미노-3-벤질 옥시 카르보닐-프로피온 이미도)페니실란산 트리에틸 아민염을 무색 분말로 얻는다. 융점:115°-119℃ (분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00049
3300, 1775, 1730, 1660, 1610, 1500cm-1
(2) 660mg(0.83밀리몰)의 6-[D-2-(DL-3-벤질 옥시 카르보닐 아미노-3-벤질 옥시 카르보닐-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산 트리 에틸 아민염을 20ml의 에탄올에 용해하고, 이 용액에 500mg의 30% 팔라듐-탄산바륨을 가한다.
이 용액을 수소 가스에서 대기 압력하에 실온으로 2시간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 16-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
220mg의 6-[D-2-(DL-3-아미노-3-히드록시 카르보닐-프로피온 아미드)-2-페닐 아세트 아미드]페니 실란산 트리 에틸 아민염을 담회색 분말로 얻는다. 융점:185°-188℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00050
3250, 1770, 1650, 1600, 1530cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.28(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1))
[실시예 20]
(1) 1.6g(10밀리몰)의 DL-3-아미노-3-N-에틸 카르바모일-프로피온산(즉, DL-N′-에틸-이소아스파라긴), 2.2g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 20g의 물, 20ml의 탄산칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
2.0g의 DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피온산을 얻는다. 융점:165°-167℃
(2) 1.05g(3.35밀리몰)의 DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피온산, 700mg의 디 스클로 헥실 카르보 디 이미드, 391mg의 N-히드록시숙신 이미드와 40ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.2g의 N-[DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피오닐옥시]숙신 이미드를 얻는다. 융점:157°-158℃
(3) 820mg(2밀리몰)의 N-[DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드와 900mg(2밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린 트리 에틸 아민염을 15ml의 디 메틸 포름아미드에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다. 반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.09g의 6-[D-2-(DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도 페니실란산을 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00051
3260, 1775, 1725, 1620cm-1
(4) 1.05g(1.63밀리몰)의 6-[D-2-(DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-에틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산과, 781mg(5.7밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 30ml의 메탄올과 5ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다. 이 용액을 실온으로 45분간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
730mg의 6-[D-2-(DL-3-아미노-3-N-에틸 카르바모일-프로피온 아미도-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산을 얻는다. 융점:200°-203℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00052
3290, 1765, 1655cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.475(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1))
[실시예 21]
(1) 1.75g(10밀리몰)의 DL-3-아미노-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온산(즉, DL-N′-n-프로필-이소 아스파라긴), 2.2g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 20ml의 물, 20ml의 테트라 히드로 푸란과 2.3g의 탄산 칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
2.8g의 DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온산을 얻는다. 융점:148°-150℃
(2) 981mg(3밀리몰)의 DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온산, 618mg의 디 시클로 헥실 카르보 디 이미드, 345mg의 N-히드록시 숙신 이미드와 40ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.1g의 N-[DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피오닐옥시]숙신 이미드를 황색 카라멜로 얻는다.
(3) 848mg(2밀리몰)의 N-[DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드와 900mg(2밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린 트리 에틸 아민염을 20ml의 디 메틸 포름 아미드에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 16시간 교반한다. 반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
800mg의 6-[D-2-(DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온 아미도-2-페닐 아세트 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00053
3275, 1775, 1725, 1635cm-1
(4) 780mg(1.17밀리몰)의 6-[D-2-(DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온 아미도-2-페닐 아세트 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]-페니실란산과 561mg(4.1밀리몰)의 티오 벤즈 아미도를 15ml의 메탄올과 2ml의 테트라 히드로 푸란의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 실온으로 20분간 교반한다.
그 다음 이 반응액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
390mg의 6-[D-2-(DL-3-아미도-3-N-n-프로필 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도]페니실란산을 얻는다. 융점:181°-184℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00054
3280, 1770, 1660cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.55(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1)
[실시예 22]
(1) 1.6g(10밀리몰)의 DL-3-아미노-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피온산(즉, DL-N′-디 메틸-이소 아스파라긴), 2.2g의 0-니트로 페닐 술페닐 염화물, 20ml의 물, 20ml의 테트라 히드로 푸란과 2.2g의 탄산 칼륨을 실시예 1-(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.9g의 DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피온산을 얻는다. 융점:144°-146℃
(2) 1.88g(6밀리몰)의 DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피온산, 1.24g의 디시클로 헥실 카르보디 이미드, 748mg의 N-히드록시 숙신 이미드와 40ml의 테트라 히드로 푸란을 실시예 1-(2)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다. 900mg의 N-[DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피오닐 옥시] 숙신 이미드를 얻는다. 융점:171°-172℃
(3) 820mg(2밀리몰)의 N-[DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-디메틸 카르바모일-프로피오닐옥시] 숙신 이미드와 900mg(2밀리몰)의 D-α-아미노 벤질 페니실린 트리 에틸 아민염을 25ml의 클로로 포름과 12ml의 디메틸 포름 아미드의 혼합물에 용해한다.
이 용액을 0° 내지 5℃로 18시간 교반한다.
반응한 다음 이 용액을 실시예 1-(3)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
1.25g의 6-[D-2-(DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 황색 카라멜로 얻는다.
적외선 흡수:
Figure kpo00055
3270, 1780, 1725, 1630cm-1
(4) 1.20g(1.86밀리몰)의 6-[D-2-(DL-3-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니 실란산과 800mg(5.80밀리몰)의 티오 벤즈 아미드를 20ml의 메탄올과 3ml의 테트라 히드로 푸란에 용해한다. 이 용액을 실온으로 30분간 교반한다.
그 다음 이 반응 용액을 실시예 1-(4)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다.
810mg의 6-[D-2-(DL-3-아미노-3-N-디 메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 무색분말로 얻는다. 융점 207°-210℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00056
3250, 1760, 1645cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.392(실리카겔판, 용매:n-부탄올-초산-물(4:1:1))
칼륨염의 적외선 흡수:
Figure kpo00057
3260, 1760, 1640, 1595cm-1
[실시예 23]
2.99g(10밀리몰)의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-(N-메틸 카르바모일) 프로피온산과 1.11g(11밀리몰)의 트리에틸 아민을 30ml의 디 메틸 포름 아미드 중에서 용해하고, 디 페닐 포스포릭 아지드(11밀리몰)을 0° 내지 5℃에서 첨가한다. 그 혼합물을 동일 온도에서 20분간 교반한다. 4.95g의 D-α-아미노 벤질 페니실린 트리에틸 아민염(11밀리몰)을 상기 혼합물에 첨가하고, 또 상기 혼합물을 3시간 동일 온도에서, 그리고 1시간은 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후, 150ml의 물과 303mg(3밀리몰)의 트리에틸 아민을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 그리고 그 수성혼합물을 30ml의 아세트산에틸로 세척한다.
그리고 나서, 수성층은 분리시키고 시트르 산으로 pH 3.5가 되게 조절하고 테트라 히드로푸란-아세트산 에틸(1:1)로 2회 추출한다. 추출물을 수세하고 건조시킨 다음 감압하에 40℃ 이하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 20ml의 에테르-디클로로 메탄(1-1)을 상기와 같이 얻어진 잔재에 첨가한다. 그리고, 그 결정상 침전물을 여과하여 수집하고 그리고 진공 건조시킨다.
황색 침상의 5.80g의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메탈 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 얻게 된다.
상기 생성물이 물리화학적 특성은 실시예 9-(1)에서 얻은 화합물의 특성과 동일하다.
상기 생성물을 실시예 1-(2)에서 기술한 동일 방법으로 처리하여 무생 분말상의 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 얻게 된다. 융점:198°-190℃(분해)
[실시예 24]
468mg의 D-2-(메콕시 카르보닐-1-메틸 비닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온산 트리 에틸 아민염을 10ml의 클로로 포름 중에서 용해하고, 그리고 2ml의 클로로 포름 중의 274mg의 이소부틸 클로로 탄산염 용액을 -20℃ 내지 -15℃에서 첨가하고, 첨가 후 13분만에 967mg의 6-[D-2-아미노-2-(p-히드록시 페닐) 아세트 아미도] 페니실란산 페나실 에스테르를 상기의 용액에 첨가한다. 그리고, 그 혼합물을 30분간은 -5° 내지 0℃에서, 그리고 1시간은 0℃에서 교반한다. 반응 후 그 혼합물을 40℃ 이하에서 증발시켜 용매를 제거하여 조생성물인 6-[D-2-(D-2-(2-메콕시 카르보닐 히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산 페나실 에스테르를 얻게 된다. 10ml의 테트라 하이드로푸란과 5ml의 0.5% 염산을 상기와 같이 얻어진 조생성물에 첨가하고, 그리고 그 혼합물을 1시간 교반한다. 5ml의 아세트산에틸을 그 혼합물에 첨가한다. 그리고, 그 혼합물을 진탕한다.
수성층은 그 혼합물에서 분리시키고, 냉각하에 탄산수소나트륨 수용액으로 pH10이 되게 조절하고, 10ml의 테트라하이드로 푸란과 5ml의 아세트산 에틸의 혼합물로 추출한다. 그 추출물을 수세하고 건조시킨 다음에 40℃이하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 조생성물인 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-히드록시 페닐 아세트 아미도]-페니실란산 페나실 에스테르로 얻게 된다.
6ml의 디메틸포름 아미드 중의 246mg의 티오펜을 나트륨 염 용액을 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도]-페니실란산 페나실 에스테르의 조생성물에 첨가하여 그 용액을 40분간 16℃에서 방치시킨다. 15ml의 아세톤을 그 반응 용액에 첨가한다. 그래서, 그 생성 담황색 침전물을 여과하여 수집하고 건조 시킨다.
537mg의 6-[D-2-(D-2-아미노-2-N-메틸카르바 모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산 나트륨염을 얻게 된다.
그 생성물의 유리기의 물리 화학적 특성은 실시예 2-(4)에서 얻은 화합물의 특성과 동일하다.
[실시예 25]
957mg(2밀리몰)의 D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-(N-메틸 카르바모일) 프로피온산 2,4,5-트리클로로펜을 에스테르와 1.048g(2밀리몰)의 6-[D-2-아민-2-(p-히드록시페닐)-아세트 아미도] 페니실란산 프탈이미도 메틸 에스테르를 10ml의 드라이-디 메틸포름 아미드 중에서 용해한다. 그 용액을 18시간 0° 내지 5℃에서 교반한다.
30ml의 물, 25ml의 테트라 히드로 푸란과 20ml의 아세트산 에틸을 그 반응 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 진탕한다. 유기용매층을 그 혼합물로부터 분리하고, 그리고 10ml의 5% 시트르산수용액과 10ml의 탄산수소나트륨 수용액 그리고 10ml의 포화염화나트륨 수용액으로 세척한다. 그리고, 유기용매층을 건조시키고, 또 40℃ 이하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 에테르를 상기와 같이하여 얻은 잔재에 첨가한다. 황색침상의 1.017g의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐 아미노)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도) 페니실란산 프탈이미도 메틸 에스테르를 얻게 된다.
융점:105°-107℃(분해) 수율:95%
적외선 흡수:
Figure kpo00058
3250, 1780, 1725, 1640cm-1
박층 크로마토 그라피; Rf=0.72(실리카겔판, 용매:아세트산에틸-테트라 히드로푸란-아세트산(10:10:1))
1.63g의 6-[D-2-(D-2-0-니트로 페닐 술페닐 아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도]-페니실란산 프탈이미도 메틸 에스테르와 500mg의 n-옥틸-2-메르카프토 아세테이트 나트륨염을 10ml의 디메틸 포름 아미드 중에서 용해한다.
그 용액을 40분간 0° 내지 5℃에서 교반한다. 20ml의 물과 10ml의 아세트산 에틸은 그 반응용액에 첨가하고, 그리고 그 혼합물을 진탕한다. 그리고 수성층을 그 혼합물로부터 분리시키고, 5% 시트르산 수용액으로 산성화하며 그리고 30ml의 테트라 히드로푸란-아세트산에틸(2:1)로 추출한다.
추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조하여 40℃ 이하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 에테르를 그 잔재에 첨가하고, 그리고 침전물을 여과로 수집한다. 황색 침상의 1.0g의 6-[D-2-(D-2-(0-니트로 페닐 술페닐아미도)-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도) 페니실란산을 얻게 된다.
상기 생성물을 실시예 2-(4)에 기술한 동일 방법으로 처리하여 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 얻게 된다.
융점:198°-201℃(분해)
[실시예 26]
(1) 285mg의 D-2-벤질옥시 카르보닐 아미노-3-카르바모일-프로피온산과 115mg의 N-히드록시숙신 이미드 및 101mg의 N-메틸모르폴린을 2ml의 디메틸포름아미드 중에서 용해하고, 그리고 137mg의 이소부틸 클로로 카르보네이트를 -15℃에서 교반하여 적가(滴加한)한다. 5분후에 1ml의 디 메틸포름 아미드중의 6-[D-2-아미노-2-(p-히드록시 페닐) 아세트 아미도] 페니실란산 벤질 에스테르 용액을 그 혼합물에 첨가한다. 그리고, 그 혼합물을 30분간은 -5° 내지 0℃에서, 그리고 1시간은 0℃에서 교반한다. 반응후, 5ml의 포화염화나트륨 수용액을 그 혼합물에 첨가하고, 그리고 그 혼합물을 5ml의 테트라히드로 푸란과 3ml의 아세트산 에틸의 혼합물로 추출한다. 그 추출물을 희석한 시트르산 수용액과 포화탄산 수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액, 물의 순서로 세척한다. 그리고, 추출물을 건조하여 40℃ 이하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 에테르를 상기와 같이하여 얻은 잔재에 첨가한다. 무색결정상 분말의 670mg의 6-[D-2-(D-2-벤질옥시 카르보닐 아미노-3-카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산 벤질에스테르를 얻게 된다.
융점:100°-102℃(분해) 수율:95%
적외선 흡수:
Figure kpo00059
3280, 1770, 1740, 1695, 1645cm-1
박층 크로마토 그라피; Rf=0.45(실리카겔판, 용매:아세트산 에틸-테트라하이드로푸란(2:1))
(2) 335mg의 6-[D-2-(D-2-벤질 옥시 카르보닐 아미노-3-카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산 벤질 에스테르와 300mg의 30% 팔라듐-탄산바륨을 3ml의 메탄올 중에서 현탁한다. 현탁액을 기압하에 1시간 수소가스에서 실온에서 진탕한다. 반응후 그 촉매를 여거하고, 그리고 여과물을 40℃이하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 3ml의 테트라 하이드로푸란을 상기와 같이 얻은 잔재에 첨가한다. 그리고, 결정상 침전물을 여과로 수집하고 그리고 테트라히드로푸란으로 세척한다.
200mg의 6-[D-2-(D-2-아미노-3-카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 얻게 된다. 융점:202°-205℃(분해)
[실시예 27]
(1) 994mg의 6-[D-2-아미노-2-(p-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르를 556mg의 D-2-벤질 옥시 카르보닐 아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온산을 함유하는 20ml의 디 메틸 포름 아미도 용액에 첨가한다. 412mg의 디 시클로 헥실 카르보 디 이미드를 교반하여 -5° 내지 0℃에서 상기의 혼합물에 첨가하고, 그리고 그 혼합물을 3시간 동일온도에서 교반한다. 반응후, 침전물을 여거한다. 50ml의 물을 그 여과물에 첨가하고, 그리고 그 수성혼합물을 30ml의 테트라히드로푸란과 15ml의 아세트산 에틸의 혼합물로 추출한다. 그 추출물을 5% 시트르산 수용액과 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한다. 그리고, 그 추출물을 건조하고 증발시켜 용매를 제거한다. 에테르를 그 잔재에 첨가한다. 생성침전물을 여과로 수집하여 에테르로 세척한다. 황색의 결정상 분말인 1.39g의 6-[D-2-(D-2-벤질 옥사 카르보닐 아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르를 얻게 된다.
융점:173°-175℃(분해)
적외선 흡수:
Figure kpo00060
3300, 1775, 1700, 1650 cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.75(실리카겔판, 용매:아세트산 에틸-테트라히드로푸란(2:1))
(2) 758mg의 6-[D-2-(D-2-벤질 옥시 카르보닐 아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도]-페니실란산 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르와 650mg의 아연분말을 30ml의 90% 포름산에 첨가한다. 그 혼합물을 40분간 0℃에서 교반한다. 반응후, 50ml의 물을 그 혼합물에 첨가한다. 그리고 그 혼합물을 30ml의 테트라 하이드로푸란과 30ml의 아세트산 에틸의 혼합물로 추출한다. 그 추출물을 수세한다. 그리고, 15ml의 물중의 500mg의 트리에틸 아민 용액을 그 추출물에 첨가한다. 그 추출물과 트리에틸 아민 용액의 혼합물을 진탕한 후에, 수성층은 분리하고 냉각하에 5% 시트르산으로 pH3이 되게 조절하며 20ml의 테트라히드로 푸란과 15ml의 아세트산 에틸의 혼합물로 재차 추출한다. 상기와 같이 얻은 그 추출물을 수세하고, 건조하여 증발시켜 용매를 제거한다. 에테르를 그 잔재에 첨가하여 266mg의 6-[D-2-(D-2-벤질 옥시 카르보닐 아미도-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 얻게 된다.
적외선 흡수:
Figure kpo00061
3280, 1770, 1720, 1640cm-1
박층 크로마토 그라피:Rf=0.663(실리카겔판, 용매:테트라히드로푸란-메탄올-아세트산(50:3:3))
(3) 6-[D-2-(D-2-벤질 옥시 카르보닐 아미도-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 카르보닐 아세트 아미도] 페니실란산을 실시예 26-(2)에 기술한 동일 방법으로 처리하여, 6-[D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸 카르바모일-프로피온 아미도)-2-p-히드록시 페닐 아세트 아미도] 페니실란산을 얻게 된다. 융점:198°-201℃(분해)

Claims (1)

  1. 일반식(II)화합물을 일반식(III)인 N-보호아미노산 또는 그의 반응 유도체와 반응시키거나, R3가 히드록시인 경우에는 일반식(V)인 N-보호아미노산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(IV) 또는 (VI)화합물을 얻고 보호기를 제거하여 일반식(I)화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00062
    Figure kpo00063
    식중, R1은 수소 또는 히드록시, R2는 일반식 -CO-CH(NH2)-CH2COR3또는 -COCH2-CH(NH2)-COR3의 기이고, 그리고 R3은 히드록시, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 히드록시-저급알킬 아미노, 또는 R1이 히드록시인 경우에는 R3은 아미노이고, Y1은 수소 또는 보호기이며, R2′는 일반식:CO-CH(NHZ)-CH2COR3이거나, 또는 -COCH2-CH(NHZ)-COR3의 기이고, Z는 보호기이며, R2″는 일반식:-CO-CH(NHZ)-CHH2COOY2또는 -COCH2-CH(HNZ)-COOY2의 기이고, Y2는 보호기이다.
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