CS202564B2 - Process for preparing derivatives of 6-/d-2-amino-2-phenylacetamido/penicilanic acid - Google Patents
Process for preparing derivatives of 6-/d-2-amino-2-phenylacetamido/penicilanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS202564B2 CS202564B2 CS765796A CS579676A CS202564B2 CS 202564 B2 CS202564 B2 CS 202564B2 CS 765796 A CS765796 A CS 765796A CS 579676 A CS579676 A CS 579676A CS 202564 B2 CS202564 B2 CS 202564B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- amino
- group
- mmol
- phenylacetamido
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 N-protected amino Chemical group 0.000 claims abstract description 147
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims abstract description 146
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 abstract description 2
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 54
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 27
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 23
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 18
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- NTNKNFHIAFDCSJ-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SCl NTNKNFHIAFDCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000965481 Darksidea alpha Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDSQALFBRHCPBM-UHFFFAOYSA-N 4-O-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-O-methyl 2-[(2-nitrophenyl)sulfanylamino]butanedioate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)SNC(CC(=O)ON1C(CCC1=O)=O)C(=O)OC IDSQALFBRHCPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N Glutamine Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MPMICFFVWWGYJV-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-amino-4-oxo-4-(propan-2-ylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)NC(=O)C[C@@H](N)C(O)=O MPMICFFVWWGYJV-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- UDQNWPCGBSKUEA-SSDOTTSWSA-N (2R)-4-(methylamino)-2-[(2-nitrophenyl)sulfanylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CNC(=O)C[C@@H](NSc1ccccc1[N+]([O-])=O)C(O)=O UDQNWPCGBSKUEA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HDEOEHGOYQWGLY-SSDOTTSWSA-N (2R)-4-methoxy-2-[(2-nitrophenyl)sulfanylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)SN[C@@H](C(=O)O)CC(=O)OC HDEOEHGOYQWGLY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FUCKRCGERFLLHP-SECBINFHSA-N (2r)-4-amino-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound NC(=O)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FUCKRCGERFLLHP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SCGWHMHVOQPGLS-AENDTGMFSA-N (3r)-3-amino-4-methoxy-4-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC(O)=O SCGWHMHVOQPGLS-AENDTGMFSA-N 0.000 description 1
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONOMCXCFJMKBPP-SECBINFHSA-N 1-O-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-O-methyl (2R)-2-[(2-nitrophenyl)sulfanylamino]butanedioate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)SN[C@@H](C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)CC(=O)OC ONOMCXCFJMKBPP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ONOMCXCFJMKBPP-UHFFFAOYSA-N 1-O-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-O-methyl 2-[(2-nitrophenyl)sulfanylamino]butanedioate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)SNC(C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)CC(=O)OC ONOMCXCFJMKBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDVQOXHVRVPIX-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCO1 IEDVQOXHVRVPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRBMPUYOGOCYDJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxy-4-oxobutanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(N)C(O)=O QRBMPUYOGOCYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NPSJHQMIVNJLNN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-nitrobenzoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NPSJHQMIVNJLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004808 2-ethylhexylester Substances 0.000 description 1
- AJMRSZAPPTVARI-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCNC(=O)C(C)C(O)=O AJMRSZAPPTVARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRZDVHXGMVRIY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(ethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCNC(=O)C(N)CC(O)=O QRRZDVHXGMVRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGBMCNXICCIWCP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-4-oxo-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCNC(C(O)=O)CC(N)=O WGBMCNXICCIWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKCNAATVIWRTF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VUKCNAATVIWRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYOZWZKJQRBZRH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UYOZWZKJQRBZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- OEMALBSLFHSYQF-GFCCVEGCSA-N CNC(=O)C[C@H](C(=O)OC1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)Cl)NSC2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-] Chemical compound CNC(=O)C[C@H](C(=O)OC1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)Cl)NSC2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-] OEMALBSLFHSYQF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 101100293276 Caenorhabditis elegans cra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001214176 Capros Species 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-para-amino-phenol Natural products CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N N-ethylasparagine Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol Chemical compound CC(O)=O.CCCCO CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SKJTUHJSSUYIIH-UHFFFAOYSA-K dipotassium;sodium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[K+].[K+].[O-]C([O-])=O SKJTUHJSSUYIIH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940073020 nitrol Drugs 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M sodium;(2s,5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 6- [D-2-acy lamido-2-f enylacetamido) penicilanové obecného vzorce I
| S CH3 Q CQOH (1) |
| ve kterém |
R1 znamená atom vodíku nebo1 hydroxylovou skupinu,
R2 znamená skupinu obecného vzorce —CO—CH(NH2 J — CH2COR3 nebo —COCH2— CH(NH2)— COR3 a R3 je zvoleno ze skupiny obsahující hydroxylovou, nižší alkylaminovou, di-nižší alkylaminovou, nižší alkoxylovou a hydroxy-nižší alkylaminovou skupinu, nebo v případě, kdy R1 znamená hydroxylovou sku2 pinu, pak R3 znamená aminovou skupinu.
Pojmy „nižší alkylová skupina” a „nižší alkoxylová skupina” v popisu . vynálezu a v definici předmětu vynálezu je třeba vykládat jako rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové a alkoxylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Patenty US č. 3 268 513 a 3 340 252 · uvádějí, že 6-(D-2- (DL-2-aminoglutaramido )-2-fenylacetamidojpencilanová kyselina se připravuje reakcí kyseliny 6-(D-2-amino-2-fenylacetamidojpenicilanové s . DL-glutaminem, a že uvedený glutarimidový derivát má antimikrobiální účinek proti grampozitivním a gram-negativním bakteriím.. Na druhé straně německá patentová přihláška DOS' 1 934 783 uvádí, že kyselina 6-(D-2- (L-2-^í^imin^ -2-fenylacetamido]penicilanová ' se připravuje kondenzací s difenylisopropyloxykarbonylL-asparaginem' s následným odstraněním chránící skupiny.
Tento vynález poskytuje nové peniciliny, které jsou použitelné jako antibakteriální činidla, jako krmné doplňky ve výživě zvířat a jako chemoterapeutika pro drůbež a savce, včetně člověka, při terapii infekčních chorob způsobených grampozitivními a gramnegativními bakteriemi. Zejména sloučenina penicilanové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu vykazuje významný antimikrobiální účinek proti široké paletě mikroorganismů a může přitom být účinně absorbována buď orální nebo parenterální aplikací lidem a zvířatům. Zvláště penicilanová kyselina, sloučenina penicilanové kyseliny I vykazuje významný antimikrobiální účinek proti bakteriím náležejícím к rodům Pseudomonas a Staphylococcus. Například kyselina 6-[D-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido ] -2-p-hy droxyf enylacetamido ] penicilanová vykazuje minimální inhibiční koncentrace [Μ. I. C.j. Agarovou diluční metodu, na agaru s masovým bujónem ze srdcí, asi 12,5 /zg/ml proti Pseudomonos aeruginosa Аз. Na druhé straně Μ. I. C. sulbenicilinu [tj. dvojsodné soli kyseliny 6-(D-2-sulf ony 1-2-f enylacetamido) penicilanové ], kyseliny 6- [ D-2- (DL-2-aminoglutaramido j -2-fenylacetamido] penicilanové a kyseliny 6-[ D-2- (L-2-amino-3-karbamoylpropionamido]-2-fenylacetamido ] penicilanové proti uvedenému mikroorganismu činí 12,5, 50 a i více než 100 /zg/ml. Antimikrobiální účinek kyseliny 6-[D-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-hydroxyf enylacetamido] penicilanové podle vynálezu proti Staphylococcus aureus ATCC 6538 p a St. epidermis 10 131R je rovněž asi 2 až 4 x vyšší než účinek Sulbenicilin a kyseliny 6- [ D-2- (L-amino-3-karbamoy lpropionamido) -2-fenylacetamido ] penicilanová. Sloučenina penicilanové kyseliny I podle vynálezu může vykazovat dále významný antimikrobiální účinek proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, například náležejícím к rodu Streptococcus, Escherichia, Klebsiella, Salmonella a Baclllus. Toxicita sloučeniny I podle vynálezu je zřetelně nízká. Například aplikuje-li se kyselina 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyfenylacetamido ] penicilanová myším v dávce 10 000 mg/kg, neuhyne žádná z myší během 14 dní po aplikaci.
Sloučenina penicilanové kyseliny I podle vynálezu může nalézt farmaceutické využití bud ve formě volné kyseliny nebo její soli. Fyziologicky neškodnými solemi sloučenin I jsou například ne jedovaté soli kovů jako sodíku, draslíku, vápníku a hliníku, amonné a substituované amonné soli, například soli netoxických aminů jako trialkylaminů včetně triethylaminu, prokainu, dibenzylaminu. N-benzyl-j3-fenethylaminu, L-efenaminu, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminu, dehydroabietylaminu, N,N’-bis-dehydroabietylethylendiaminu a jiných aminů, kterých bylo použito pro přípravu solí s benzylpenicilinem. Sloučenina penicilanové kyseliny I je velmi rozpustná ve vodě a může být aplikována bud orálně nebo parenterálně (například intravenózně, intramuskulárně, subkutánně). Denní dávka sloučeniny I může být od 0,25 až do asi 20 g, zejména 0,5 až 10 g a obzvláště asi až asi 4 g pro dospělého pacienta. Sloučenina I může být použita dále ve formě farmaceutického preparátu obsahujícího tutéž sloučeninu ve spojení nebo ve směsi s farmaceutickým zřeďovadlem vhodným pro enterální nebo parenterální podání. Vhodnými zředovadly jsou například želatina, laktóza, glukóza, chlorid sodný, škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinný olej a ostatní známá farmaceutická zřeďovadla. Farmaceutické preparáty mohou být v pevné formě jako tablety, dražé, pilulky nebo kapsle nebo v tekuté formě jako roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou být sterilizovány a/nebo mohou dále obsahovat pomocné látky, jako stabilizační, smáčecí a emulgační činidla.
Sloučenina penicilanové kyseliny I podle vynálezu může být připravena kondenzací kyseliny 6- (D-2-amino-2-fenylacetamido) penicilanové obecného vzorce II
R1 má výše uvedený význam a
Y1 značí atom vodíku nebo chránící skupinu, kterou je benzylová, ftalimidomethylová, 2,2,2-trichlorethylová nebo fenacylová skupina, s N-chráněnou aminokyselinou obecného vzorce III
W—ОН (III), ve kterém
W značí skupinu obecného vzorce —COCH (NHZ) — CH2COR3 nebo —COCH2CH (NHZ)—COR3 případně jestliže skupina R3 ve sloučenině I značí hydroxylovou skupinu,W může být skupina obecného vzorce —COCH (NHZ) —CH2COO Y2 nebo —COCH2—CH (NHZ)—COOY2
R3 má výše uvedený význam,
Y2 značí benzylovou skupinu a
Z značí chránící skupinu, kterou je 0-nitrofenylsulfenylová, benzyloxykarbonylová nebo l-methyl-2-methoxykarbonylviny202564 lová skupina, v přítomnosti azidu kyseliny difenylfosforečné a při teplotě 20 až —20 stupňů Celsia v netečném rozpouštědle nebo s reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III při teplotě od 40 až —30 C° v netečném rozpouštědle za vzniku kyseliny 6-(D-2-acylamido-2-fenylacetamido) penicilanové obecného vzorce IV
CH-CONH
ve kterém
R1, Y1 a W mají výše uvedený význam, načež se odstraní chránící skupina (skupiny) ze sloučeniny IV.
Odstraňování chránící skupiny nebo skupin ze sloučeniny IV se v případě, že Z značí o-nitrofenylsulfenylovou skupinu provádí (i) působením dvou až tří molárních ekvivalentů thioamidu při teplotě 40 až 0 °C, (ií) v případě, že Z značí benzyloxykarbonylovou a/nebo Y1 nebo Y2 benzylovou skupinu třepáním v atmosféře vodíku v přítomnosti paládia na ВаСОз nebo paládia na uhlí nebo paládiové černi při teplotě 40 až 0 °C, (iii) v případě, že Z značí l-methyl-2-methoxykarbonylvinylovou skupinu působením vodného roztoku halogenvodíkové kyseliny, (ív) v případě, že Y1 značí fenacylovou nebo ftalimidomethylóvou skupinu, působením soli alkalického kovu thiolové sloučeniny nebo thiofenolu při teplotě—-10 až 10 °C, (v) v případě, že Y1 značí 2,2,2-trichlorethylovou skupinu redukcí kyselinou mravenčí a zinkovým prachem při teplotě 10 až — 5 °C.
Sloučenina penicilanové kyseliny II, ve které Y1 znamená atom vodíku, může být použita к reakcím podle vynálezu ve formě volné kyseliny nebo její soli. Příklady vhodných uvedených solí jsou soli alkalických kovů, jako soli sodíku a draslíku a nižší trialkylaminové soli, jako soli triethylaminu a trimethylaminu.
Kondenzační reakce sloučeniny penicilanové kyseliny II s aminokyselinami III je snadno proveditelná. Například uvedená kondenzační reakce se provádí výhodně v přítomnosti azidu kyseliny difenylfosforečné [tj. №РО(ОСбН5)2] v rozpouštědle. Reakce se provádí vhodně při teplotách —20 až 20 °C, zejména při teplotě —10 až 5 °C. Reakce se provádí zvláště výhodně v přítomnostl organického terciárního aminu, jako trimethylaminu a triethylaminu. Vhodni reakčními rozpouštědly jsou dimethyl formamid, dimethylsulfoxid a dichlormethan. Kyselina III může být před kondenzační reakcí zmíněnou vpředu převáděna případně ve své reaktivní deriváty. Vhodnými příklady reaktivních derivátů těchto kyselin jsou příslušné směsné anhydrídy (například nižší alkoxykarbonylové estery, jako ethoxykarbonylové, isobutoxykarbonylové, terc.butoxykarbonylové a terc.amyloxykarbonylové estery, nižší alkanoylové estery jako pivaloylové estery), reaktivní estery (například estery s p-nitrofenolem a N-hydroxysukcinimidem) a azid. Směsné anhydrídy kyseliny III mohou být připraveny obvyklými způsoby, například reakcí těchto kyselin s nižším alkoxykarbonylhalogenidem (kupříkladu s bromidem nebo chloridem) nebo s nižším alkanoylhalogenidem (kupříkladu s bromidem nebo chloridem) při teplotě —40 až 5 °C v přítomnosti látky vázající kyselinu v rozpouštědle. Jako rozpouštědel se používá výhodně chloroformu, dichlormethanu, dimethylsulfoxidu a dimethylformamidu, příklady látek vázajících kyselinu jsou N,N-dimethylanilin, N-methylmorfolin, pyridin atd. Na druhé straně aktivní estery kyseliny III mohou být připraveny reakcí této kyseliny s p-hydroxyfenolem nebo N-hydroxysukcinimidem při teplotě —10 až 30 °C v přítomnosti dehydratačních činidel (například v tetrahydrof uranu, dioxanu nebo diglymu). Azidy mohou být připraveny reakcí hydrazidů těchto kyselin s dusitanem sodným ve zředěné minerální kyselině (například v kyselině sírové). Kondenzační reakce sloučeniny kyseliny penicilanové II s takto získaným reaktivním derivátem aminokyseliny III se provádí při teplotě 40 až —30 °C, zejména při teplotách 5 až —15 stupňů Celsia, v rozpouštědle. Vhodnými reakčními rozpouštědly jsou dimethylformamid, chloroform, tetrahydrofuran a methylenchlorid.
Odstranění chránící skupiny nebo skupin z kyseliny 6-(D-2~acylamido-2-fenylacetamido) penicilanové IV se může provádět vhodnými způsoby závislými na druhu použité chránící skupiny nebo skupin. Použije-li se například o-nitrofenylsulfenylové skupiny jako chránící skupiny Z, může být uvedená skupina odstraněna reakcí sloučeniny IV s asi 2 až 3 ekvivalenty thioamidu v rozpouštědle. Příklady vhodného thioamidu jsou thiacetamid, thiobenzamid, thiomočovina a 2-merkapto-5-methyl-l,3,5-triadiazol. Reakce se provádí s výhodou při teplotách od 40 do 0 °C, zejména při teplotách od 20 do 10 °C. Ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, nižší alkanol (například methanol, ethanol) nebo směs těchto rozpouštědel, jsou vhodnými reakčními rozpouštědly. Znamená-li chránící skupina Z benzyloxykarbonylovou skupinu a/nebo každou z chránících skupin Y1 a Y2 je benzylová skupina, může být provedeno odstranění uvedené chránící skupiny nebo sku —COCH(NHZ)CH2COOY2 nebo (přičemž pin třepáním sloučeniny IV s plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru. Katalytická hydrogenace se provádí výhodně při teplotě od 40 do 0 °C, zejména při 20 až 10 °C za normálního tlaku. Příklady výhodných katalyzátorů jsou ' paládium· na uhličitanu barnatém, paládium na aktivním uhlí a paládiová čerň. Nižší alkanoly jako methanol a ethanol jsou vhodnými reakčními rozpouštědly. Je-li chránící skupinou Z l-m,ethyl-2-(nižší Jalkoxykarbonylvinylová skupina, uvedená skupina může být odstraněna působením zředěných minerálních kyselin (například 0,5 až 1% kyseliny chlorovodíkové) při teplotě od 5 do 10 °G v rozpouštědle (například v methylethylketonu, methylisobutylketonu nebo dioxanu). Použije-li se fenacylové nebo ftalimidomethylóvé skupiny jako chránící skupiny X1, může být uvedená skupina odstraněna reakcí se solí alkalického kovu thiolové sloučeniny nebo· thiofenolu. Tato reakce· se provádí s výhodou při teplotě —10 až 10 °C v rozpouštědle například v tetrahydrofuranu nebo isopropylalkoholu. Jako thiolové sloučeniny se s výhodou používá 2-ethylhexylového esteru kyseliny 2-merkaptooctové. Je-li chrániči skupinou Y1 2,2,2--richlorethylová skupina, odstraní se tato skupina redukcí sloučeniny IV 90% kyselinou mravenčí a · zinkovým prachem obvyklými způsoby. Reakce· se provádí výhodně při teplotě 10 až —5 °C.
Výchozí sloučenina III podle vynálezu může· být získána snadno o sobě známými způsoby. Například N-chráněná aminokyselina III, ve které W značí skupinu vzorců —COCH(NHZJ—CH2COR3 nebo —COCH22NHZJ — COR3 (přičemž R3 má význam již výše udaný) se připraví reakcí aminokyseliny obecného vzorce . R3COCCH—CH(NH'2!)—COOH nebo
R3COCH (NH2)—CH2COOH, ve kterém
R3 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
Z--X, ve kterém
X znamená atom halogenu a
Z má shora uvedený význam.
Reakce se může provádět výhodně při teplotě 0 až 40 °C v přítomnosti látky schopné vázat kyselinu (například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného hydroxidu sodného) v rozpouštědle (například ve vodě, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo jejich směsích).
Výchozí sloučenina obecného vzorce III, v němž W značí skupinu vzorců —COCH22NHZ)—COOY2
Y2 a W mají význam již výše udaný) může být připravena reakcí . aminokyseliny obecného vzorce
Y2OCO—CH2CH (NH2)—COOH nebo
Y2OCO—CH (NH2) —CH2COOH ve kterém
Y2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
Z—X ve kterém
Z a X mají shora uvedený význam, stejným způsobem jako uvedeno vpředu.
Praktická a v daném případě výhodná provedení vynálezu jsou názorně objasněna následujícími příklady.
Přikladl
1) Roztok 1,5 g (11,8 mmol) hydrochlorldu kyseliny DL-2-ammo-3-N-mGthyl-karbamoylpropionové (tj. hydrochloridu DL-N’-methylasparaglnu) v 16 ml vody se neutralizuje uhličitanem draselným a k tomu se přidá 5 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 2,5 g o-nitrofenylsulfenylchloridu při teplotě 5 až 10 °C. Při této teplotě se potom reakční směs míchá ' po dobu 2 hodin. Během reakce se směs udržuje uhličitanem draselným jako mírně alkalická (pH 8). K reakční směsi se přidá 10 ml vody a nerozpustný materiál se · odfiltruje. Filtrát se promyje dvakrát octanem ethylnatým, okyselí kyselinou citrónovou a - potom extrahuje třikrát s 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové etrakty se promyjí vodou, suší a odpaří, aby se zbavily rozpouštědla. Získá se 2,8 g kyseliny DL-2-(o-nitrofenylsulfenylamino) -3-N-me thylkarbamoyl-. propionové o· teplotě tání 151 až 152 °C.
2) 1,5 g (5 mmol) kyseliny DL-2-(o-nitrofeny lsulf eny lamino.)-3-N-mi^t^]^^ylkarbamoylpropionové se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 1,14 g (5,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 632 mg (5,5 mmol) N-hydroxysukcinimidu při teplotě 0 až 5 °C a směs se míchá za této teploty po dobu 16 hodin. Nerozpustné materiály se odfiltrují. Rozpouštědlo se potom odstraní odpařením filtrátu při teplotě 20 stupňů Celsia za sníženého tlaku. a takto získaná krystalická sraženina se promyje směsí benzenu s etherem. Získá se 1,2 g N-[ DL-2- (o-nitrofenylsulf enylamino) -3-N-methy lkar bamoylpr opí ony loxy ] sukcinimidu v krystalické formě.
Teplota tání 133 až 135 °C.
3) 450 mg (1,13 mmol] N-[DL-2-(o-nitrofenylsulf enylamino) -3-N-methylkarbamoylpropionyloxy] sukcinimidu a 6,05 mg (1,3 mmol) triethylaminové soli kyseliny 6-[D- . -2-amino-2- (p-hydr oxyf eny 1) -acetamido ] penicilanové se rozpustí ve směsi 10 m.l chloroformu a 15 ml dimethylformamidu. •Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 16 hodin. Po reakci se roztok odpaří při asi 30 °C za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá ether a. sraženina takto získaná se shromáždí filtrací. Ve formě žluté karamelovité hmoty se získá 700 mg kyseliny 6-[D-2- (DL-2-/o4iitrofenylsulfenylammo/-3-N-methylkarbamoy lpropionamido) -2-p-hydroixyf enylacetamido ] penicilanové.
Infračervené absorpční spektrum:
V max°1: 3270, 1775> 1720’ 1645 cm4
4) 710 mg (1,1 mmol) kyseliny 6-[D-2- (DL-2--omtrof enylsulfenylaminO’/-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyfenylacetamido] penicilanové a 450 mg (3,3 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 5 ml tetrahydrofuran.u. Roztok se ’ míchá za normální teploty po dobu 30 minut. Reakční směs se odpaří při asi 30 °C za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Takto získaný zbytek se vymíchá s 20 ml tetrahydrofuranu a filtrací se shromáždí. Takto získané sraženiny se rozpustí v 10 ml vodného tetrahydrofuranu. K tomu se přidá 30 ml octanu ethylnatého · a vodná vrstva se oddělí. Po, dvojnásobném promytí směsí tetrahydrofuranu a octanu ethylnatého se vodná vrstva suší mrazovou sublimací. Získá se 450 mg kyseliny 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-m^^t^j^lkarbam(^^j^.p^opionai^^^o) -2-p-hydroxyfenylacetamido ] penicilanové ve formě bezbarvého prášku.
Teplota tání 159 až 198 °C (za rozkladu). Infračervené absorpční spektrum:
v m^x1 : 3280, 1760, 1650, 1595 cm1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,43 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (4:1:1)]·
Infračervené absorpční spektrum draselné soli:
v : 3300, 1760, 1650, 1595 cm4.
Příklad 2
1) 3 g hydrochloridu kyseliny D-2-amino-^^^^-^j^ť^ei^^^lkarbamoylpropi^o^ové (tj. hydrochloridu D-Nhmethylasparaginu) 5 g o-nitrofenylsulfenylchloridu, 30 g vody, 10 ml tetrahydrofuranu a 12 g uhličitanu draselného se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1—1). Získá se 5 g kyseliny D-2- (o-nitrofenylsulfenylamino) -3-N-methylkarbamoylpropionové.
Teplota tání 134 až 136 °C.
2) 1,57 g (5,2 mmol) kyseliny D-2-(p-nitrofenylsulf enylamino) -β-ιΝ-·^]^^!1bamoylpropionové, 1,3 g dicyklohexylkarbodiimidu, 788 mg N-hydroxysukcinimidu a 15 ml tetrahydrofuranu se zpracují stejným způsobem, jak je popsáno· v příkladu
1—2). Získá se 1,8 g N-[D-2-(o-nitrofenylsulfenylamino) -3-N-míehy 1-karbamoylpropionyloxy ] sukcinimidu.
Teplota tání 126 až 128 °C.
3) 800 mg (2 mmol) N-[D-2-(o-nitrofenylsulfenylamino)-3-N-methylkarbamoylpropionyloxy] sukcinimidu a 932 mg (2 mmol) triethylaminové soli N-[D-2-amino-2- (p-hydroxyf enyn acetamido- ] penicilanové kyseliny se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia po dobu ·16 hodin. Po reakci se roztok zpracuje stejně, jak je popsáno· v příkladu 1—3). Získá se 1,15 g kyseliny 6- [ D-2- (D-2--o-nitrof enylsulfenylamino/-3-N-methylkarbamoylpropionamido-)-2-p-hydroxyf enylacetamid o] penicilanové ve formě žlutého prášku.
Teplota tání 165 až 167 °C (za rozkladu).
4) 1,10 g (1,7 mmol) kyseliny 6-[D-2-(o-nitrof enylsulfenylamino)-3-N-methylkarbamoylpr opionamido) -2-p-hydroxyf enylacetamido] penicilanové a 830 mg (6,0 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 15 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá za normální teploty po dobu 45 minut. Potom· se reakční směs zpracuje stejným· způsobem, jaký je popsán v příkladu 1—4). Získá se 700 mg kyseliny 6- [ D-2- (D^-amino^N-meniy ykarbamoyh propionamido)-2-p-hydroxyfenylacetamido] penicilanové ve formě bezbarvého prášku.
Teplota tání 198 až 201 °C (za rozkladu).
Infračervené absorpční spektrum:
V n^o1 : 3280, 1760, 1660 cm4,
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,43 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (4:1: 1)].
Infračervené absorpční spektrum drasel 3300, 1760, 1660, 1600 cm'1.
né soli:
nujo1 v max.
Příklad
1) 4,5 g [36 mmol) hydrochloridu kyseliny . L-2-amino-2-lN-methylkarbamoylpropionové (tj. hydrochloridu L-N’-methylasparaА gin), 7,6 g o-nitrofenylsulfenylchloridu, 40 g vody, 20 ml tetrahydrofuranu a 18 g uhličitanu draselného se zpracují stejným postupem jak popsáno v příkladu 1—1).
Získá se 7 g kyseliny L-2-(o-i^itrofenylsulfenylamine)-3-N-methylkarbamoyl propionové.
Teplota tání 132 až 135 °C.
2) 3,2 g (11 mmol) kyseliny L-2-(o-nitrof enylsulfeny lamino· )-3-N-methy lkarbamoylpropionové, 2,6 g dicyklohexylkarbodiimldu, 1,6 g N-hydroxysukcinimidu a 35 ml tetrahydrofuranu se zpracují stejně jako v příkladu 1—2). Získá se 3,5 g N-[L-2-(o-n.itrof enylsulf enylamino) -3-N-meíhylkarbamoylpropionyloxy ] sukcinimldu.
Teplota tání 127 až 129 °C.
3) 792 · mg (2 mmol N-[L-2-(o-nitrofínylsulfenylamino)-3-N-methylkarbamoylpropionyloxyjsukcinimidu a 932 mg (2 mmol) triethylaminové soli kyseliny 6-[D-2-amino-2- (p-hydr oxyf enyl) acetamido ] penicilanové se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 ac po dobu 16 hodin. Po skončení reakce se roztok zpracuje stejně, jako je popsáno v příkladu 1—3). Získá se 1,05 g kyseliny 6- [ D-2- (L-2-p-hydr oxyfe nyl ) acetamido ] penicilanové ve formě karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v ΐ : 3260 1775, 1720, 1635 cm'1.
4) 1,0 g (1,55 mmol) kyseliny 6-[D-2-(L-2-/o-nitrof enylsulf enylamino//3-N-methylkarbamoylpropionamidoQ/2-p/hydroxyfenyl/ acetamidoj penicilanové kyseliny a 740 mg (5,4 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 40 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu. R^:^itok se míchá za teploty místnosti po dobu 40 minut. Potom se reakční roztok zpracuje stejně, jak je popsáno v příkladu 1—4). Získá se 620 mg kyseliny 6- [ D-2- (L-2-amino-3-N-meíhylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyf enylacetamido] penicilanové.
Teplota tání 197 až 200 °C (za rozkladu).
Infračervené absorpční spektrum:
v mma?1 : 3250, ^0, 1650 cm-i.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,43 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (4:1: 1)].
Příklad 4
1) 2,10 g (10 mmol) kyseliny D-2-amino-3-N-isopropylkarbamoylpropionové (tj. D-N’-isopropylasparaginu), 2,2 g o-nitrofenylsulfenylchloridu, 20 ml vody, 20 ml tetrahydrofuranu a 2,0 g uhličitanu draselného se zpracují jako v příkladu 1—1).
Získají se 2,3 g kyseliny D-2-- o-mtrofenylsulfenylamino)-3-N-isopropylkarbamoylpropionové.
Teplota tání 146 až 147 °C (za rozkladu).
2) 981 mg (3 mmol) kyseliny D-2-(o-nitrofenylsulf enylamino) -3-N-isopropylkarbamoylpropionové, 639 mg dicyklohexylkarbodiimidu, 356 mg N-hydroxysukcinimidu a 20 ml tetrahydrofuranu se zpracují stejně jako je popsáno v příkladu 1—2). Získá se 1,13 g N-[D-2-(o-niti^oí^enyl^suli^enylamino)-3-N-isopropylkarbamoylpropionyloxyjsukcínimidu v krystalické formě. Teplota· tání 144 až 145 °C (za rozkladu).
3) 699 mg (1,5 mmol), triethylaminové soli kyseliny 6-[D-2-amino-2- (p-hydroxyf enyljacetamldoj penicilanové · se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu při teplotě 3 až 5 C°. K roztoku se · přidá 636 mg (1,5 mmo^ N- [ D-2- (o-nitrofenylsulf eny lamino) -3-N-isopropylkarbamoylpropionyloxy ] sukcinimidu a směs se míchá při této teplotě po dobu 2 hodin. Po skončené reakci · se směs vlije · do 50 ml ledové vody. Potom se vodná směs promyje · dvakrát 30 ml octanu ethylnatého, okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje třikrát 30 ml octanu ethylnatého. Spojené extrakty se promyjí třikrát 20 ml vody, suší a odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 25 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo, Získá se 950 mg 6-[D-2-(D-2-/o-nitrofenylsulfenylamino/-3-N-isopropylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyfenylacetamido] penicilanové kyseliny v krystalické formě.
Teplota tání 152 až 154 °C (za rozkladu).
Infračervené absorpční spektrum:
V max1 : 3275' 1780' 1730, 1640,
1620 cm'1.
4) 920 mg (1,36 mmol) kyseliny 6-[D-2- (D-2 --ο-ηΐίΓ of enylsullenyíamino/-3-N-isopropylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyfenylacetamido ] penicilanové se rozpustí ve směsi 20· ml ethanolu a 5 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 616 mg (4,5 mmol) thiobenzamidu · za normální teploty a roztok se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 25· °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. Ke zbytku se· přidá ether a fi^lt^i^ací se shromáždí krystalická sraženina. Po promytí tetrahydrofuranem se sraženina rozpustí v 50 ml vody. Potom se vodný roztok promyje dvakrát směsí tetrahydrofuranu s octanem ethylnatým v poměru 3 : 1, promyje· etherem' a lyofilizuje. K práškovitému lyofiliz^átu se přidá ether a · filtrací se· získá krystalická sraženina. Získá se 620 mg 6- [ D-2- (D-2-amino-3-N-isopropylkarbamoylpropionamido) -2-^-^:^;ydroxyfenylacetamidoj penicilanové v krystalické formě.
Teplota tání 198 až 200 °C (za rozkladu).
Infračervené absorpční spektrum:
v m^x1 : 3250, 1760, 1650 cm1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,38 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová (v poměru 4:1:1)].
Příklad 5
1) 2,5 g (11 mmol) hydrochloridu kyseliny D-2-amino-3-N-n-butylkarbamoylpropionové (tj. hydrochloridu D-N’-butylasparaginu), 2,2 g o-nitrofenylsulfenylchloridu, 25 ml vody, 25 ml tetrahydrofuranu a 1,2 g hydroxidu sodného se uvádějí do reakce za podmínek popsaných v příkladu 1—1). Získá se 2,6 g kyseliny D-2-(o-nitrofenylsulfenylamino) -3-N-n-buty lkarbamoylpropionové.
Teplota tání 143 až 144 °C (za rozkladu).
2) 1,023 g (3 mmol) kyseliny D 2-(o-nitrofenylsulf enylamino) -3-N-n-butylkarbamoylpropionové, 639 mg (3,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu, 356 mg (3,1 mmol) N-hydroxysukcinijnidu a 20 ml tetrahydrofuranu se uvádějí ro reakce za podmínek popsaných v příkladu 1—2). Získá se 1,04 g N- [ D-2- (o-nitrof eny lsulf enylamino) -3-N-n-butylkarbamoylpropionyloxy ] sukcinimidu.
Teplota tání 135 až 136 °C (za rozkladu).
3) 699 mg (1,5 mmol) triethylaminové soli kyseliny 6- [ D-2-amino-2- (p-hydroxyf enyl) acetamido]penicilanové, 657 mg (1,5 mmol) N-[ D-2- (o-nitrofenylsulfenylamino) -3-N-n-butylkarbamoylpropionyloxy]sukcinimidu a 10 ml dimethylformamidu se nechají reagovat stejným způsobem jako v příkladu 4—3). Získá se 1010 mg kyseliny 6-[ D-2- (o-nitrof enylsulfeny lamino) -3-N-n-butylkarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyfenylacetamidojpenicilanové ve formě karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v 3275, 1770, 1725, 1640 cm1.
4) 980 mg (1,42 mmol) kyseliny 6-[D-2-(D-2-/o-nitrofenylsulfenylamino/-3-N-n-butylkar bamoy lpr opionamido) -2-p-hy droxyfenylacetamidojpenicilanové, 616 mg (4,5 mmol) thiobenzamidu a 15 ml ethanolu se nechají reagovat stejně jak je to popsáno v příkladu 4—4). Získá se 570 mg 6-[D-2- (D-2-amino-3-N-n-butylkarbamoylpropionamidojpenicilanové kyseliny v krystalické formě.
Teplota tání 188 až 191 °C (za rozkladu).
Infračervené absorpční spektrum:
nujol p max.
: 3270, 1760, 1650 cm1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,45 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
Příklad 6
1) 2,7 g (11 mmol) hydrochloridu kyseliny D-2-amino-3-N-n-hexylkarbamoylpropionové (tj. hydrochloridu D-N’-hexylasparaginu), 2,2 g o-nitrofenylsulfenylchloridu, 30 ml vody, 25 ml tetrahydrofuranu a 1,2 g hydroxidu sodného se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 1—1). Získá se 2,8 g kyseliny D-2-(o-nitrofenylsulfeny lamino ) -3-N-n-hexylkarbamoylpropionové.
Teplota tání 115 až 116 °C (za rozkladu).
2) 1,11 g (3 mmol) kyseliny D-2-(o-nitrof enylsulfenylamino) -3-N-n-h,exylkarbamoylpropionové, 639 mg (3,11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu, 356 mg N-hydroxysukcinimidu a 20 ml tetrahydrofuranu se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 1—2). Získá se 1,23 g N-n-hexylkarbamoylpr opionyloxy ] sukcinimidu.
Teplota tání 128 až 129 °C (rozklad).
3) 699 mg (1,5 nímol) triethylaminové soli kyseliny 6- [ D-2-amino-2- (p-hydroxyfenyl)acetamido]penicilanové, 699 mg (1,5 mmol) N- [ D-2- (o-nitrof eny lsulf enylamino) -3-N-n-hexylkarbamoylpropionyloxy ] sukcinimidu a 10 ml dimethylformamidu se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 4—3). Získá se 980 mg kyseliny 6-
- [ D-2- (o-nitrof eny lsulf eny lamino) -3-N-n-hexylkarbamoylpropionamido ] -2-p-hydroxyfenylacetamido]penicilanové ve formě karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v m^x.1 1 3275, 1770, 1725, 1635 cm1.
4) 714 mg (1 mmol) kyseliny 6-[D-2-(o-nitrof eny lsulf enylamino) -3-N-n-hexylkarbamoylpropionamido-2-p-hydroxyfenylacetamido]penicilanové, 472 mg (3,5 mmol) thiobenzamidu a 10 ml ethanolu se uvádějí do reakce způsobem popsaným v příkladu 4—4). Získá se 390 mg kyseliny 6-[D-2-
- (D-2-amino-3-N-n-hexylkarbamoylpropionamido) Jpenicilanové v krystalické formě.
Infračervené absorpční spektrum:
v ^°1 : 3250, 1770, 1655 cm1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,53 (deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda v poměru 4:1:1).
20'2564
Příklad 7
1) 5 g (33 mmol) kyseliny D-2-amlno-3-karbamoylpropionové (tj. D-asparaginu),
8,5 g. (o-nitroeenylsuieenylchloridu , 40 m 1 vody, 20 ml tetrahydroluranu a 5,5 g uhličitanu draselného se nechají reagovat způsobem jako· v příkladu 1—1). ZíSká se 6,7 g kyseliny D-2-(o-nitrolenylsulienylamino )-3-karbamoylpropionové.
Teplota tání 163 °C (za rozkladu).
2) 2,85 g (10 mmol) kyseliny D-2-(o-nitrol enylsull eny lamino) -3-karbamoylpropionové, 2,28 g dicyklohexylkarbodiimidu, 1,27 g N- hydroxysukcinimidu a 50 ml tetrahydroluranu se nechají reagovat způsobem uvedeným v příkladu 1—2). Získají se g N-[D-2-(o-nitrolenylsulfenylamino)-3-karbamoylpropionyloxy] sukcinimidu. Teplota tání 135 až 136 °C (za rozkladu).
3) 380 mg (1,00 mmol) N-[D-2-(o-nitrol enylsull eny lamino) -3-karbamoylpropiony 1axy ] sukcinimidu a 500 mg (1,07 mmol) triethylaminové soli kyseliny 6-[D-2-amino-2- (p-hydroxyl enyl) acetamido ] penicilanové se rozpustí ve směsi 4 ml chlorolormu s · ml dimethyllormamidu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 26 hodin. Po reakci se roztok odpaří při teplotě asi 30 stupňů Celsia za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá 10 ml vodného· 10% roztoku kyseliny citrónové a směs se extrahuje směsí 20 ml octanu ethylnatého a 10 ml tetrahydroluranu. Extrakt se· promyje vodou, suší a odpaří za sníženého· tlaku při teplotě asi 30 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se 800 mg kyselilny 6-[D-2-(/r-nltrrl:enylsullenylaml·no/-3-karbamoylpropirnamído)-2-p-hydroxylenylacetamído] penicilanové ve lormě surového produktu. Tento surový produkt se rozpustí ve · směsi 2 ml tetrahydroluranu a 8 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 410 ml (3 mmol) thiobenzamidu a roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku při teplotě asi 30 OC. Takto získaný zbytek se smíchá s 20 ml tetrahydroluranu a světle žlutá sraženina se izoluje liltrací. Sraženina se rozpustí ve 30 ml vody, nerozpustná hmota se odstraní liltrací a liltrát se potom suší mrazovou sublimací. Získaný bezbarvý amorfní prášek se suspenduje ve 3 ml ethanolu. K suspenzi se· přidá 100 mg (1,0 mmol) triethylaminu a 180 mg (1,0 mmol) draselné soli kyseliny ·α-ethylkapronrvé. Potom se přidá 20 ml etheru a liltrací se izoluje bezbarvá sraženina. Získá se 370 mg draselné soli kyseliny 6- [ D-2- (D-2-amino-3-karbonylpropionamido)-2-p-hydroxylenylacetamido ] penicilanové.
Teplota tání 213 až 215 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v nuP1 . 3300j 1760, 1660, 1590 cm1’.
Chromatogralie na tenké vrstvě:
Rl = 0,30 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (4:1:1)]. .
Příklad 8
1) 594 mg (1,5 mmol] N-[D-2-(o-nitrol enylsullenylamino) -3-N-methylkarbamoylpropionyloxy] sukcinimidu a 900 mg (2,0 mmol) triethylaminové soli D-a-aminobenzylpenicilinu se rozpustí ve směsí 25 ml chloroformu a 10 ml dimethyllormamidu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 17 hodin. Po· reakci se roztok zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1—3). Získá se 870 mg kyseliny 6-[D-2-(DL-2-/o-nitro0enylsull:enylammo/·3-N-methylkarbamoylpr opirnamido)-2-0 enylacetamido· ]penicilanová ve lormě žlutých krystalů. Teplota tání 135 až 140 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v 3°1 : 3280, 1780, 1730, 1635 cm'1.
2) 860 mg (1,35 n^mo) 'kyseliny· 6-[D-a- (DL-2-/o-mirolenylsull enylamino/-3-N-methylkarbamrylpropionamido) -2-l enylacetamido] penicilanové a 547 mg (4,05 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve . směsi 50 ml methanolu a 10 ml tetrahydroluranu. Roztok se míchá za normální teploty po· dobu 15 minut. Reakční roztok se potom zpracuje stejným, způsobem jako v příkladu
1—4). Získá se 580 mg kyseliny 6-[D-2-(DL-2-aшmo-3-N-methylkaгbamoylpropionamido) -2-0enylacetamidO] ] penicilanové ve lormě bezbarvého prášku.
Teplota tání 193 až 195 °C (rozklad).
Inlračervené absorpční spektrum:
v ma^o : 3250, 1760, 1645, 1590 cm-1.
Chromatogralie na tenké vrstvě:
Rl == 0,45 [ deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (4:1: 1)].
Příklad 9
1) 1,19 g (3 mmol) N/[D-2-(r-mtrrlenylsullenylamino ) -3-N-methy]karbamrylprrpionylo^]y]sukcinimidu a 1,35 g (3 mmol) triethylaminové soli D-a-aminobenzylpenicilinu se rozpustí ve směsi 25 ml chloroformu a 15 ml dimethyllormamidu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 15 hodin. Po skončení reakce se roztok zpracuje stejným způsobem jako v příkladu
1—3). Získá se 1,81 g 6-[D/2/(D-2-/o-nitrr/ 0enylsul0enyla.rni.nr/-3-N-methylkarbamoyl/ propionamido) -2-lenylacetamido ] penicHa202564 nové ve formě žlutých jehliček. Teplota tání 145 až 147 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
nujol max.
: 3250, 1780, 1725, 1630 cm1.
2) 1,80 g (2,86 mmol) kyseliny 6-[D-2-(D-2 -/o-nitrof enylsuif enylamino/-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-f enylaceta'mido] penicilanové a 1,23 g (8,98 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 30 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá za normální teploty po dobu 20 'minut. Reakční směs se zpracuje stejně jako v příkladu 1—4). Získá se 1,23 g kyseliny 6-[ D-2- (D-I^-<^i^ii^i^-^:^-I^--^(^tl^i^lkarbamoylpropionamido) -2-f enylacetamido ] penicilanové ve formě bezbarvého prášku. Teplota tání 193 až 195 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v тал1 : 3275, 1760, 1650 cm4.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,4'5 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
Infračervené absorpční spektrum draselné soli:
nujol v max.
: 3290, 1765, 1650, 1600 cm4.
P říklad 10
1) 1,60 g (4 mmol) N-[L-2-( o-nitrofe- ny lsulf enylamino) -3-N-methy lkarbamoylpropionyloxyjsukcinimidu a 1,80 g triethylaminové soli D-Ia-aminobenzylpenicilinu se rozpustí v 25 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 16 hodin. Po reakci se roztok zpracuje způsobem podle příkladu 1—3). Získá se 2,45 g kyseliny ů^D^^L^-Zo-nitrofenylsulfenylamino/-3-NImtthylkarbamoylpropionamído) -2-fenylacetamido ] pe nicilanové kyseliny ve formě žlutých jehliček. Teplota tání 144 až 146 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v maX : 3250, 1770, 1730, 1635 cm4.
2] 2,40 g (3,81 mmol) kyseliny 6-[D-2- (L-2--O'-nitrofenylsulf enylaminoZ-^-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-f enylacetamido] penicilanové a 1,80 g (13,14 mmol] thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 30 ml methanolu a 25 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá za teploty místností po. dobu 30 minut. Potom se reakční roztok zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1—4). Získá se 1,51 g kyseliny 6-[D-2-(L-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2
-fenylacetamido] penicilanové ve formě bezbarvého prášku.
Teplota tání 191 až 193 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v : 3270, 1760, 1650 cm4.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,45 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)).
Infračervené absorpční spektrum draselné soli:
v 21 : 3300, 1765, 1650, 1600 cm4, příklad 11
1) 1,6 g (10 mmol) kyseliny DL-2-amino-3N-^-^e:hiylkarbamoylpiOpi^c^n^ové (tj. DL-N’-ethylasparaginu), 2 . g · nitrof enylsuif enylchjoridu, 20 ml vody, 8 ml ltlrahydrcfuranu a 1,9 g uhličitanu draselného se uvádějí do reakce způsobem popsaným v příkladu 1—1). Získá se 1,7 g. kyseliny DL-2- (c-nitrcftnylsulf tnylammc ] bamcylpropionové.
Teplota tání 178 až 180 °C (rozklad).
2) 850 mg (2,7 mmol) kyseliny DL-2-(o-^ύΌ^^^ηΕ enylamino M-N-eehylkarbamoylpropionové, 577 mg dicyklchexylkarbcdiimidu, 322 mg NIhydrcxysukcimmidu a 20 ml tetrahydrofui^anu se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1—2). Získá se 850 mg №[Е^-2-( c-nilrcftnylsulftnylammo )-3-N-ethylkarbamoylpгcpionylox-yjsukcimmidu ve formě žluté karamelovité látky.
3) 820 mg (2 mmol) NI[DLI2-(o-niircftnylsulfenylammc ) -3-N-ethylkarbamoylprcpicnylcxyJsukcimmidu ’ a 900 mg (2 m-mol) lritthylammcvé soli D-a-a minobe nzy!pe nicilinu se rozpustí v 15 ml dimtthylfcrmamidu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia po dobu 16 hodin. Po reakci se roztok zpracuje stejně jako v příkladu
1—3). Získá se 1,19 g kyseliny 6-[D-2-(DL7oImtrcfenylsulf trlylammc/-3INIethylkarI bamoylprcpionamidc) ^-fenylacetamido ] penicilanové ve formě ' karamelovité látky.
Infračervené- absorpční spektrum:
v 22.1 : 3270, 1770, 1720, 1640 cm4.
4) 1,15 g . (1,78 mmol) kyseliny 6-[D-2-(DLI2-/c-nitrofenylsulf tnylamino/-3-N-ethylkarbamoy lprcpicnamidc) -2-fenylacetamidcJpemcilancvé a 822 mg (6 mmol] thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 20 ml methanolu a 2 ml ltlrahydrcfuranu. Roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 20 minut. Reakční roztok se potom zpracu202564 je stejně jako v příkladu 1—4). Získá se 600 mg kyseliny 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-ethylkarbamoylpr opionamido j -2-f eny lacetamido] penicilanové.
Teplota tání 190 až 193 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v 1 3270, 1760, 1650 cm1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,475 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
Infračervené absorpční spektrum draselné soli:
V may1 : 3280, 1765, 1650, 1600 cm1.
Příklad 12
1) 1,75 g (10 mmol) kyseliny DL-2-amino-3-N-propylkarbamoylpropionové (tj. DL-N^n-propylasparagin), 2,2 g o-nitrof enylsulfenylchloridu, 20 ml vody, 10 ml tetrahydrofuranu a 2,2 g uhličitanu draselného se nechají reagovat stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 1—1). Získají se 2,2 g kyseliny DL-2- (-nitrofenylsulfenylamino) -3-N-n-propylkarbamoylpropionové. Teplota tání 200 až 205 °C [rozklad).
2) 1,9 g (6 mmol) kyseliny DL-2-(o-nitrof enylsulfenylamino) -3-N-propylkarbamoy 1propionové, 1,3 g dicyklohexylkarbodiimidu, 700 mg N-hydroxysukcinimidu a 20 ml tetrahydrofuranu se uvádějí v reakci způsobem uvedeným v příkladu 1—2). Získají se 2,4 g N-[DL-2-(o-nitrofenylsulfenylamino ) -3-N-n-propylkarbamoylpropionyloxy ] sukcinimidu ve formě žluté karamelovité látky.
3) 450 mg (1,06 mmol) N-[DL-2-(o-nitrof enylsulfenylamino) -3-N-n-propylkarbamoylpropionyloxy] sukcinimidu a 495 mg (1,1 mmol) triethylaminové soli D-a-aminobenzylpenicilinu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C. Po reakci se roztok zpracuje způsobem uvedeným v příkladu 1—3). Získá se 230 mg kyseliny 6-
- [ D-2- (o-nitrof enylsulfenylamino) -3-N-n-propylkarbamoylpropionamido) -2-f ehy 1acetamido] penicilanové ve formě karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v ^x 01 : 3280, 1770, 1725, 1645 cm1.
4) 210 m:g (0,31 mmol) kyseliny 6-[D-2-
- (DL-2-/o-nltrof enylsulf enylamino/-3-N-n-propylkarbamoylpropionamido)-2-f enylacetamido]penicilanové a 137 mg (1,0 mmol) thiobenzamidu se rozpustí v 10 ml metha nolu. Roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 20 minut. Reakční roztok se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1— —2). Získá se 75 mg kyseliny 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-n-propylkarbamoylpropionamido)-2-fenylacetamido] penicilanové. Teplota tání 175 až 178 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
» S1 : 3250’ 1765- 1650 cm *·
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,55 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda v poměru (4:1:1)].
P ř í к 1 a d 1 3
1) Roztok 13,5 g anhydridu kyseliny DL-N- (o-nitrofenylsulfenyl) asparagové ve 20 ml tetrahydrofuranu a 30 ml methanolu se zahřívá na teplotu mezi 50 až 60 °C po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní za sníženéhlo tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu а к roztoku se přidá 5,1 g N-hydroxysukcinimidu a 9,1 g dicyklohexylkarbodiimidu. Potom se reakční směs odstaví za normální teploty po dobu 17 hodin. Vysrážená močovina se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se zbavil rozpouštědla. Získá se
14.2 g N-[DL-3-(o-nitrofenylsulfenylamino)-3-methoxykarbonylpropionyIoxy] sukcinimidu.
Teplota tání 158 až 160 °C (rozklad).
2) Roztok 2,4 g N-[DL-3-(o-nitrofenyIsulfenylamino)-3-methoxykarbonylpropionyloxy]sukcinimidu a 1,5 g n-butylaminu ve 25 ml tetrahydrofuranu se nechá stát za teploty místnosti po dobu 2 dní. Roztok se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se 1,8 g methylesteru kyseliny DL-2-(o-nitrofenylsulfeny lamino) -3-N-n-butylkarbamoylproplonové.
Teplota tání 104 až 105 °C.
3) К roztoku 1,7 g methylesteru kyseliny DL-2- (o-nitrofenylsulf eny lamino) -3-N-n-butylkarbamoylpropionové ve 30 ml methanolu se přidají 2 ml hydrazinhydrátu. Po 1 hodině se oddělí žluté krystaly. Získá se
1.2 g DL-2-(o-nitrofenylsulfenylamino)-3-N-n-butylkarbamoylpropionylhydrazidu. Teplota tání 180 až 182 °C.
4) К roztoku 888 mg DL-2-(o-nitrofenylsulfenylamino ) -3-N-n-butylkarbamoylpropionylhydrazidu v 15 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 5 ml 10% kyseliny sírové a 5 ml kyseliny octové, se přidá postupně po částech při teplotě —5 až —10 °C 345 mg dusitanu sodného. Po 20 minutách se přidá к reakční směsi 20 ml studené vody. Reakční směs se extrahuje 20 ml octanu ethylnatého. Extrakt se suší a potom odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo roz202564 pouštědlo. Získá se 700 mg DL-2-(o-nítrofenylsulfeny lamino) -B-N-n-butylkarbamoylpropionylazidu ve formě žluté karamelovité látky.
5) 700 mg (1,9 mol) _ DL-2-(o-nítrofenyl( sulfeny lamino) -3-N- n-butylkarbamoylpropionylazidu a 900 mg (2 mmol) triethylaminově soli D-ια-aminobbenylpeníCilmu se rozpustí v 15 ml chloroformu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 48 hodin. Po reakci se roztok zpracuje způsobem uvedeným v příkladu 1—1). Získá se 210 mg kyseliny 6-[D-2-( DL^/o-nitrofenylsulfenylamino/-3(N(n-butyl'karbamoylpropionamido) -2-fenylacetamido ] penicilanové jako žlutá karamelovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum:
v : 3300 , 1780, 1725, 1640 cm1.
6) 200 mg (0,3 mmol) kyseliny 6-[D-2- (DL-2--o-rntrofeinylsu lfenylamino/-3-N-n-butylkarbamoylpropionamido) -2-fenylacetamldojpenicilanové a 300 mg (2,19 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 1 ml tetrahydrofuranu.
se smíchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. Potom se reakční roztok zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1—4). Získá se 85 mg kyseliny 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-mbutylkarbamoylpropionaim.clo) -2-fenylacetamidojpenicilanové ve formě bezbarvého· prášku.
Teplota tání 190 až 193 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v тя?1 : 3375, 1885, 1645 cm’1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,51 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
P říklad 14
1) 1,76 g (10 mmol) kyseliny DL-2-amino-3-N -ιβ-hy droxyethylkarbamoylpropionové (tj. DL/N,-/-hyddOxyethylasparaginu), 2,2 g o-nitrofenylchloridu, 20 ml vody, 10 ml tetrahydrofuranu a 2,2 g uhličitanu draselného se uvádějí do reakce způsobem popsaným v příkladu 1—1). Získá se 2,1 g kyseliny DL-2- (o-nitroftnylsulftnylamino) /3-N-//J4/ydIΌoyythyllkaгbamoylpropionové. Teplota tání 123 až 125 °C.
2) 1,64 g (5 mmolj kyseliny DL-2-(o-nitrofenylsulfeny lamino) -3-N-/3-hy edd o-xy e t: hylkarbamoylpropionové, 1,13 g dicyklohexylkarbodiimidu, 633 mg N-Уydroxysukcinim.idu a 40 ml tetrahydrofuranu se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 1— —2). Získá se 1,7 g Ν^ΌΕ^-^-ηίίη^ηγΙsulfenylamino J -3-N-(j^hyddOxyethylkαrbα moylpropionylo-xyjsukcinimldu ve formě žluté káráme lovlté látky.
3) 852 mg (2,0 mmol) N-[DL-2-(o-nitrofenylsultenyaammO')-3-N(-i/3hyddoxyethylkadbamoylpropionyloxyjsukcinimidu 675 mg (1,5 mmol) triethylaminové soli D-a-benzylpe]^i(^i^linu se rozpustí ve 30 ml chloroformu. Ro-ztok se míchá při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia po dobu 16 hodin. Po reakci se roztok zpracuje způsobem popsaným, v příkladu 1—3). Získá se 550 mg kyseliny 6- [ D-2- (o-nitrofenylsulf enylamino ] penicilanové ve formě žluté karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v ma:?1 : 3270, 1770, 1720, 1650 cnr1.
4) 500 mg (0,76 mmol) kyseliny 6-[D-2-(DL-2-/o-nltгotenylsultnnyanmino/-3-hl·3/hydroxyttУylkarbanoylpropionanido) -2-fenylacetai^idojpenicila^r^c^vé a 390 mg (2,8 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 2 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 20 minut. Potom se reakční roztok zpracuje způsobem uvedeným v příkladu
1—4). Získá se 280 mg kyseliny 6-[D-2-(DL/2-anino:-3-^I-N-/3ydyoxyethylkaabamoylpro/ pionamido) /2/fenylacttanidc ] penicilanové ve formě bezbarvého· prášku.
Teplota tání 177 až 180 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v : 3260, 1760, 1655 cm1.
IHdX.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,49 [deska se silikagtlem, rozpouštědlo: n-butancl—kystlina octová—voda v poměru 4:1:1)].
Příklad 15
1) 1,61 g (10 mmol) kyseliny DL-2-aminO(3-N-dinethylkarbaInoylpropionové (tj. DL-N,-dinetУylαsparaginu), 2,1 g c-nitrcfenyl-sulfenylchloridu, 20 ml vody, 15 ml tetrahydrofuranu a 2,1 g uhličitanu draselného se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1—1). Získá se 1,9 g kyseliny DL^- (c-nitrcftnylsulftnylaninc) -3-N-dinttУylkaгbanoylproplonové.
Teplota tání 144 až 146 °C.
2) 1,39 g (4,3 mmol) kyseliny DL-2-(o-nitrof eny Isulfeny lamino)-3-N-dimethylkarbamoylpdopюnové, 9,36 mg dicyklcУexylkarbcdnmidu, 518 mg N-hydroxysukcininidu a 40 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1— —2). Získá se 1,6 g N-[DL-2-(c-nitrcfenylsulftnylanmo)-3-N(dinethylkarbamcylpIΌplcnylcχy]sukclninidu.
Teplota tání 126 až 128 °C (rozklad).
3) 820 mg (2 mmol) N-[DL-2((o-nitroft( nylsulf eny lamino) -3-N-dimethylkarbamoy 1propionyloxyjsukcinimidu a 900 mg (2 mmol] triethylaminové soli D-a-benzylpenicilinu se rozpustí ve směsi 15 ml chloroformu a 13 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá při 0 až 5 °C po dobu 16 hodin. Po reakci se roztok zpracuje stejně jako v příkladu 1—1). Získá se 1,22 g 6-[D-2-(DL-2-/o-nitrofenylsulfenylamino/-3-N-dimethylkarbamoylpropionamido)-2-f enylacetamido] penicilanové ve formě žluté karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v 1 : 3200, 1780, 1730, 1630 cm1.
4) 1,21 g (1,88 mmol) kyseliny 6-[D-2- (DL-2-/o-nitrofenylsulf enylamino/-3-N-dimethylkarbamoylpropionamido) -2-f eny 1acetamido] penicilanové a 1,03 g (7,5 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 30 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá za normální teploty po dobu 20 minut. Potom se reakční roztok zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1—4). Získá se 660 mg kyseliny 6-f D-2-(DL-2-amino-3-N-dimethylkarbamoylpropionamido)-2-fenylacetamido] penicilanové.
Teplota tání 192 až 194 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v 3240, 1770, 1630 cm1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
R( = 0,451 [deska se sllikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
Infračervené absorpční spektrum draselné soli:
v max*1 : 32401 17601 16401 1580 cra1'
Příklad 16
1) 720 mg (2 mmol) kyseliny DL-2-benzyloxykarbonylamino-3-benzyIoxykarbonylpropionové a 210 mg (2 mmol) triethýlamlnu se rozpustí v 7 ml dichlormethanu а к tomu se přidá roztok 270 mg (2 mmol) isobutylchlorbarbonátu ve 2 ml dichlormethanu při teplotě —20 až —15 °C. 10 minut po přidání se к tomu přlkape roztok 740 mg (2 mmol) triethylaminové soli D-a-amlnobenzylpenicillnu ve 4 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě —15 až —10 °'C po dobu 30 minut a potom při teplotě —10 °C až 0 “C po dobu 30 minut. Po reakci se reakční směs odpaří za sníženého tlaku při teplotě asi 30 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. К získanému zbytku se přidá 5 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónové a 10 ml octanu ethylna tého a vrstva s organickým rozpouštědlem se oddělí, Vrstva s organickým rozpouštědlem se promyje vodou, suší a potom se smísí s 20 ml triethylaminu (2 mmol). Takto získaná směs se odpaří za sníženého tlaku při teplotě asi 30 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se 970 mg triethylaminové soli kyseliny 6-[D-2-(DL-2-benzyloxykarbonylamino-3-benzyloxykarbonylpropionamido)-2-fenylacetamido] penicilanové ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání 110 až 113 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v max : 33001 17751 17351 16901 16101 1520 cm1
2) 200 mg (0,3 mmol) triethylaminové « soli kyseliny 6-[D-2-(DL-2-benzyloxykarbonylamino-3-benzyloixykarbonylpropionamldo)-2-fenylacetamido]penicilanové se rozpustí v 6 ml ethanolu а к roztoku se přidá 300 mg 30% paládia na uhličitanu barnatém. Roztok se třepe za teploty místnosti ve vodíkové atmosféře po dobu 4 hodin za atmosférického tlaku. Nerozpustný materiál po reakci se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku při teplotě asi 30 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. К získanému zbytku se přidá 5 ml etheru. Takto získaná bezbarvá sraženina se izoluje filtrací, promyje chloroformem a suší. Získá se 60 mg triethylaminové soli kyseliny 6- [ D-2- (DL-2-amino-3-hydroxykarbonylpr opionamido) -2-fenylacetamido ] penlcilanové.
Teplota tání 189 až 191 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v nuM . 3300 1750 1665 1595 1540 Шал.
cm1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,36 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
Příklad 17
1) 9,2 g (50 mmol) hydrochloridu kyseliny DL-2-amino-3-methoxykarbonylpropionové (tj. hydrochloridu O-/í-methylesteru kyseliny DL-asparagové), 10,5 g o-nitrofenylsulfenylchloridu, 50 ml vody, 70 ml tetrahydrofuranu a 24,3 g uhličitanu draselného se uvádějí do reakce stejným způsobem jako v příkladu 1—1). Získá se 9,8 g kyseliny DL-2- (o-nitrofenylsulfenylamino) -3-methoixykarbonylproplonove.
Teplota tání 108 až 109 °C.
2) 9 g (30 mmol) kyseliny DL-2-[o-nltrofenylsulfenylamino)-3-methoxykar bonylpropionové, 6,7 g dicyklohexylkarbodiimidu, 4 g N-hydroxysukcinimidu a 80 ml te202564 trahydrofuranu se uvádějí do reakce stejně jako v · příkladu 1—2). Získá se 11 g N- [ DL-2- (o-nítrof enylsulf enylamino) -3-methoxykarbonylpropionyloxy] sukcinimidu. Teplota tání 125 až 127 °C.
3) 794 mg (2 mmol) N-[DL-2-(o-nitrofenylsulfenylamino')-3-methoxykarbonylpropioinyloxyjsukcinimldu a 900 mg (3 mmol) triethylaminové soli Dn^-^i^j^iinobi^i^í^^^llpei^icilinu se rozpustí ve směsi 25 ml chloroformu a 4 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá za teploty 0 až 5 °C po dobu 15 hodin. Po reakci se roztok zpracuje stejně jato v příkladu 1—3). Získá se 1,2 g 6-[D-2-(DL-2-/o~mtrof enylsulf enylamino/-3-methoxykarbonylpropionamido) -2-fenylacetamido] penicilanové ve formě žluté karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v kapalině max.
: 3300, 1780, 1725, 1650 cim1.
4) 1,2 g (19 mmol) kyseliny 6-[D-2-(DL-2-/o-mtrofenylsulfenylamino/-3-methoxykarbonylpropionamido) -2-fenylacetamido ] penicilanové a 800 mg (5,84 mm.ol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 20 ml methanolu a 3 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá za teploty místnosti po · dobu 45 minut. Potom se reakční roztok zpracuje stejně jako v příkladu 1—4). Získá se 1,51 g kyseliny 5-[D-2-(DL-2-amino-3-methoxykarbonylpropioinamidoj^-fenylacetamidoi]penicilanové ve formě bezbarvého· prášku. Teplota tání 185 až 188 °C (rozklad j.
Infračervené absorpční spektrum:
v T3*1 : 3250, 1760, 1730, 1660 cm1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rř = 0,453 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
Infračervené absorpční spektrum draselné soli:
v ^°l : 3280, 1760, 1730, 1650, 1595 cm4.
Stejným způsobem jak výše popsáno se připravuje následující sloučenina:
Kyselina 6- [ D-2- (D-2-amrno-3-methoxykarbonylpropionamido)-2-p-hydroxyfenylacetamido] penicilanová. Teplota tání 170 až 173 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v maí : 3330, 1760, 1720, 1650, 1600 cm4.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rj = 0,42 [deska se silikagelem, rozpouš26 tědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
Příklad 18
1) 18,4 · g hydrochloridu kyseliny D-2-amino-3-methoixykarbonylproplonové (tj. hydrochloridu Oe-methylesteru kyseliny D-asparagové), 2 g o-nitrofenylsulfenylchloridu, 80 ml vody, 80 ml tetrahydrofuranu a 26 g uhličitanu draselného se uvádějí do reakce stejně jako v příkladu 1—1). Získá se 18 g kyseliny D-2-(o-nitroftnylsulfenyl/ amino·) -3-me № ο·χγ ka rbonylpr opionové. Teplota tání 86 až 87 °C.
2) 3 g (10 mmol) kyseliny D-2-(o-nitrof enylsu lf enylamino) -3-me th oxykarbonylpropionové, 2,3 g dicyklohexylkarbodiimidu, 1,35 g N-hydro(xysukcmimidu a 30 ml tetrahydrofuranu se uvádějí do reakce stejně jako v příkladu 1—2). Získá se 3,5 g N-[D-2- (o-nitrof enylsulf enylamino) -3-methoxykarbonylpropionyloxy] sukcinimidu. Teplota tání 133 °C [rozklad],
3) 794 mg (2 mmt^l) N-[D-2-(o-mtroftnylsulf eny lamino')-3-methoxykarbony lpropionyloxyjsukcinimidu a 900 mg (2 · mmol) triethylaminové soli D-a-aminobenzyipenicilinu se rozpustí ve 25 ml chloroformu. Roztok se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C. Po reakci se roztok zpracuje stejně jako v příkladu 1—3). Získá se 1,15 g kyseliny 6-[D/2-(D-2-/o-mtгoftnylsulfenylamino/-3-methoxykarbonylpropшnamido)-2-feny lacetyI] penicilanové ve formě karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v Й1 : 3270, 1775, 1720, 1640 cm4.
4) 1,10 g (1,74 mmol) kyseliny 6-[D-2- (D-2-Zo-nitrof enylsulfeny lammo/-3-methoxykarbonylpropionamido)-2-f enylacetamidojpenicilanové a 835 mg (6,1 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 30 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 45 minut · za normální teploty. Reakční směs se potom zpracuje stejně jako v příkladu 1—4). Získá se 680 mg kyseliny 6-[ D-2-amino-3-methoxykarbonylpropionamido) -2-fenylacetamido) peni cilanové.
Teplota tání 185 až 188 °C (rozklad).
Infračervené- absorpční spektrum:
v : 3250, 1765, 1725 festerL 1655 cm*1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rř = 0,453 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
Příklad 19
1) 720 mg (2 mmol) benzylesteru kyseliny DL-2-benzyloxykarbonylamino-3-karboxypropionové a 210 mg (2,1 mmol) triethylaminu se rozpustí v 7 ml dichlormethanu a k tomu se přidá roztok 270 mg (2 mmol) chlormravenčanu isobutylnatého při teplotě —20 až —15 °C. 10 minut po tomto· přidání se k roztoku přikape roztok 990 mg (2,2 mmol) triethylaminové soli DPotom· se reakční směs zpracuje· stejně jako v příkladu 16— —1). Získá se 1,30 g triethylaminové soli kyseliny 6- [ D-2- (DL-3-benzyloxykarbonylpropionamido) -2-fenylacetamido ] penicila- . nové ve formě bezbarvého prášku. Teplota tání 115 až 119 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v max1 ' : 3300, 1775, 1730, 1660, 1610,
1500 cm4.
2) · 660 mg (0,83 mmol) triethylaminové so.li kyseliny 6-[D-2-(DL-3-benzyloxykarbonylamino'-3-benzyloxykarbonylpropionamido)-2-fenylacetamido' Jpenicilanové se rozpustí ve· 20 ml ethanolu a k roztoku se přidá 500 mg 30% paládia na uhličitanu barnatérn. Roztok se třepe za teploty místnosti v atmosféře vodíku za atmosférického tlaku po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs zpracuje stejně · jako v příkladu 16—2). Získá se 220 mg triethylaminové soli kyseliny 6- [ D-2- (DL-3-aminO-3-h ydroxykarbonylpropionamido) -2-f enylacetamido· ] penicilanové ve formě našedlého prášku. Teplota tání 185 až 188 °C (rozklad). Infračervené absorpční spektrum:
v max1 : 32,50> 1770- 1650, 1600, 1530 cm4.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,28 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
příklad 20
1) 1,6 g (10 mmol) kyseliny DL-3-amino-3-N-ethylkarbamoylpropionové (tj. DL-N’-ethylisoasparaginu), 2,2 g o-nitrofenylsulfenylchlorídu, 20 g vody, 20 ml tetrahydrofuranu a 2,3 g uhličitanu draselného se nechají reagovat stejně jako v příkladu 1—1). Získá se 2,0 g kyseliny DL-3-(o-nitrofenylsulfeny lamino)-3-N-ethylkarbamoylpropionové.
Teplota tání 165 až 167 °C (rozklad).
2) 1,05 g (3,35 mmol] kyseliny DL-3-(o-nitrof enylsulf enylamino) -3-N-ethylkarbamoylpropionové, 700 mg dicyklohexylkarbodi ’ nTdu, 391 mg N-hydroxysukcinimidu a 40· ml tetrahydrofuranu se nechají reagovat stejně jako v příkladu 1—2). Získá se
1,2 g N-[DL-3-(o-nitrofenylsulfenylamino)-3-N-ethy!kar bamf^^^y^iOpionyloxy ] sukcinimidu.
Teplota tání 157 až 158 °C.
3) 800 mg (2 mmol ) N[[DL-3-(o-ntrrofenylsulf enylamino) -3-N-ethy lkar bamoylpropionyloxy Isukcinimidu a 900 . mg (2 mmo^) triethylaminrvé soli D-a-aminobenzylpenicilinu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá po dobu 16 hodin při · teplotě 0 až >5 °C. Po reakci se reakční roztok zpracuje stejně jako popsáno v příkladu 1—3). Získá se 1,09 g kyseliny 6- [ D-2- (DL·-3-/o-nitrrfoenylsulf eny lamino/-3-N-ethy lkarbamoylpropionamidr) -2fenylacetamído^enicilanOTé ve formě karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v max 1 : 3260- 1775, 1725, 1620 cm4.
4) 1,05 g (16 mmol) kyseliny 6-(D-2-
- enylsulfenylamino/-3-N-ethylkarbamrylprrpirnamldO')-2-fenylacetamido jpenicilanové a 781 mg [5,7 . ·mmol) thiobenzam.idu se rozpustí ve směsi 30 ml methanolu a· 5 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 45 minut. Potom se reakční směs zpracuje stejně jako popsáno v příkladu 1—4). Získá sei 730 mg kyseliny 6-D-2^(DL-3-amino-3-N-ethylkarbamoy lpropionamido) -2-f enylacetamido jpenicilanové
Teplota tání 200 až 203 (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v ^°1 : 3890, 1765, 1655 cm4.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,475 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
P ř í k 1 a d 2 1
1) 1,75 g (10 mmol) kyseliny DL-3-amino-3-N-n-propylkarbamoylprrpionové (tj. DF-n-propylasparaginu), 2,2 g o-nitrofenylsulfenylchloridu, 20 ml vody, 20 ml · tetrahydrofuranu a 2,3 g uhličitanu draselného se uvádějí · do reakce stejně jako· v příkladu 1—1). Získají se 2,8 g kyseliny · DL-3-[o-nitr of enylsulfenylaminr)-3-N-n-prrρylkarbamoylpropionové.
Teplota tání 148 až 150 °c (rozklad).
2) 981 mg (3 mmol) kyseliny DL-3-(o-nitrof enylsulfenylamino) -3-N-n-propylkarbamrylproρшnové, 618 mg dicyklohexylkarbodiimidu, 345 mg · N-hydroxysukcinimidu a 40 ml tetrahydrofuranu se uvádí do· rekace · stejně jako popsáno v příkladu 1—2). Získá se 1,1 g N-(DL-3-(o-nitrofe nylsulfeiiylamino)-N-n-pwpylkai±amoyl· propionyloxy] sukcinimidu ve formě žluté karamelovité látky.
3] 848 mg (2 mmol] N-[DL-3-(o-nitrofenylsulfenylamino ]-3-N-n-propylkarbamoylpropionyloxy] sukcinimidu a 900 mg (2 mmol) triethylaminové soli D-a-benzylpenicilinu se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá po· dobu 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C. Po reakcí se roztok zpracuje stejně jako popsáno v příkladu
1—3). Získá se 800 mg kyseliny 5-[D-2- (DL-37omitrofcrnylsulfenylainmo/-3-N-n-propylkarbamoylpropionami do ] penicilanové ve formě žluté karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v . 3275, 1775, 1725, 1635 cm'1.
4) 780 mg (1,17 mmol) kyseliny 6-[D-2- (D^-^-^--(^-nk:rofenylsulfeny]a^m^:^r^o/ /-^3-N-n-propylkar bamoylpropionamido ] penřcilanové a 561 mg (4,1 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 15 ml methanolu a 2 ml tetrahydrofuranu.
Roztok se míchá po dobu 20 minut za teploty místnosti. Potom se reakční směs zpracuje stejně jak popsáno v příkladu 1—4). Získá se 390 mg kyseliny 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-n-propylkarbamoylpropionamido)-2-fenylacetamiido ] penicilanové. Teplota tání 181 až 184 OC (rozklad):
Infračervené absorpční spektrum:
nujol max.
: 3280, 1770, 1660 cm'1,
Chromatografie· na tenké vrstvě:
Rř = 0,55 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butanol—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
3) 820 mg · (2 mmol) N-[DL-3-(o-nitrofenylsulfenylamino) -3-N-dimethylkarbamoylpropionyloxy] sukcinimidu a 900 mg (2 · mmol) triethylaminové soli D-a-amino- se rozpustí ve směsi 25 ml chloroformu a 12 ml dimethylfdmamidu. Roztok se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 0 až 5· QC. Po reakci se- zpracuje roztok stejně · jako popsáno v příkladu 1— —3). Získá se 1,25 g kyseliny 6-[D-2-(DL№7^0.^010 cv^op^nam-ido) -2-fenylacetamido] penicilanové ve formě žluté karamelovité látky.
Infračervené absorpční spektrum:
v max : 3270, 1780, 1725, 1630· cm1.
4) 1,20 g (1,86 mmol) kyseliny 6-[D-2- (DL-3-/o-nitгofenylsulfenylamínc/-3-N-dimethylkarbamcylpгcpicnamidc) -2-fe.nyIacetamido]pe.nicilanové a 800 mg (5,8 mmol) thiobenzamidu se rozpustí ve směsi 20 ml methanolu a 3 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 30 minut za teploty místnosti. Reakční roztok se potom· zpracuje stejně jako popsáno v příkladu 1—4). 810 mg kyseliny 6-[DL-3-a.mino-3-N-dimethylkarbamoylpIopюnamidc) -2-fenylacetamido] penicilanové se získá ve formě bezbarvého· prášku.
Teplota tání 207 až 210 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v ,I™.joI * : 3250, 1760, 1645 cm4.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf — 0,392 [deska se silikagelem, rozpouštědlo: n-butand—kyselina octová—voda (v poměru 4:1:1)].
příklad 22
Infračervené spektrum· draselné soli:
1) 1,6 g (10 mmol) kyseliny DL-3-amino-3^;^-^(^imet:hylkarbamoylpi^opÍ^c^r^ové (tj. DL-N’-dimethylasparaginu), 2,2 g c-nitIoferylsulfenylchloridu, 20 ml vody, 20 ml tetrahydrofuranu a 2,2 g uhličitanu draselného se nechá reagovat stejně jako v příkladu 1—1). Získá se 1,9 g DL-3-(c-nitIcfenylsulfenylamino) -3-N-n-dimethylkarbamnylpropionové kyseliny.
Teplota tání 144 až 146 °C.
2) 1,88 g (6 m^ol) kyseliny DL-3-(o-nitrofenylsulfenylamino)-3-N-dimethylkarbamoylpropionové, 124 g dicyklohexylkarbodiimidu, 748 g N-hydroxysukcinimidu a 40 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat stejně jako v příkladu 1—2). Získá se 900 mg N-[DL-3-(o-mtrcferylsulfenylamino) -3-N-dimethylkarbamoylpгcpicnyloxy ] sukcinimidu.
Teplota tání · 171 až 172 °C, nu jol max.
: 3260, 1760, 1640, 1595 cm4.
Příklad · 23
2,99 g (10 milimolů) kyseliny D-2-(o-nitrofenylsulf enylamiiio) -3- (N-methylkarbamoyl)propionové a 1,11 g (11 milimolů) triethylamrnu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá azid kyseliny difenylfosforeené (11 milimolů) při teplotě 0 až 5 °C. Směs se míchá při téže teplotě po dobu 20 minut. Ke směsi se přidá 4,95 g triethylaminové soli D-a-amincbenzylpenicilinu a uvedená směs se míchá při téže teplotě po· dobu 3 hodin a potom při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce se k reakční směsi přidá 150 ml vody a 303 mg (3 milimoly) · triethylaminu a vodná směs se pro2 O 2 5 6 4 myje 30 ml ethylacetátu. Potom se oddělí vodná vrstva, hodnota pH se upraví kyseliou citrónovou na pH 3,5 a extrahuje dvakrát směsí . tetrahydrofuranethylacetát (1 : : . 1). Extra'kt se promyje vodou, suší a potom odpaří při teplotě nepřevyšující 40 '°C za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. K získanému odparku se přidá 20 ml směsi etherdichlormethan (1 : 1]. Krystalická sraženina se izoluje filtrací a suší ve vakuu. Získá se 5,80 g kyseliny 6- [D-2-(D-2-/o-nitrof enylsulf eny lamino/-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-fenylacetamido] penicilanové ve formě žlutých jehlic. Fyzikálně chemické vlastnosti tohpto produktu jsou totožné s vlastnostmi látky získané v příkladu. 9—lj.
Tento' produkt se žpracuje stejně jako v příkladu 1—2], čímž se získá kyselina 6- [ D-2- (D-2-amin.o-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-fenylacetamido ] penicilanové ve' formě bezbarvého prášku.
Teplota tání 198 až 201 aC (za rozkladu).
P ř í k 1 a d 2 4
488 mg triethylaminové soli kyseliny D-2- (2-methoxykarbony 1-l-methylviny lamino) -3-N-methylkarbamoylpropionové se rozpustí v 10 ml chloroformu a k roztoku se přidá roztok' 274 mg chlormravenčanu isobutylnatého ve 2 ml chloroformu při teplotě —20 až —15 °C. Tři minuty po uvedeném přidání se' přidá k roztoku 967 mg fenacylesteru kyseliny 6-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyljacetamido] penicilanové. Potom se směs míchá při teplotě —5 až 0 stupňů Celsia po dobu 30 minut a při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Po reakci se směs odpaří při teplotě nepřevyšující 40 stupňů Celsia, aby se odstranilo rozpouštědlo, čímž se získá ve formě surového' produktu fenacylester kyseliny 6-[D-2-(D-2-/2-methooχkaгbony]ll-methylvinyl ] penicilanové.
ml tetrahydrofuranu a 5 ml 0,5% kyseliny chlorovodíkové se přidají k výše uvedenému surovému produktu a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá 5 ml ethylacetátu. Potom; se směs protřepe. Vodná vrstva se oddělí od směsi, hodnota pH se upraví za chlazení na pH 10 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahluje směsí 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou, suší a potom se odpaří při teplotě nepřevyšující 40 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. Tím se získává fenacylester kyseliny 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylkai:’bamoylpropionamido) -2-p-hydroxyfenylacetamidoj penicilanové ve formě surového produktu. K surovému produktu fenacylesteru kyseliny 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyfenylacetamido ] penicilanové se přidá roztok 264 mg ' thiofenolu v 6 ml dimethylformamidu a roztok se ponechá stát při teplotě 16 °C po dobu 40 minut. K reakčnímu ' roztoku se přidá 15 ml acetonu. Získané světle žlutá sraženina se izoluje filtrací a suší. Získá se 537 mg sodné soli kyseliny 6- [ D-2- ^-2-810^0-14--^0^1^^moylpropionamido) -2-p-hydroxyfenylacetamido) -2-p-hydroxyfenylacetamido ] penicilanové. Fyzikálně chemické vlastností tohloto produktu jsou totožné se sloučeninou získanou v příkladu 2—4].
P ř í k 1 a d 2 5
957 mg 2,4,5-trichlorfenylesteru kyseliny D-2- (o-nitIoftnylsulfeny lamino j -3- (N-methylkarbamoyljpropionové a 1,048 g (2 milimoly] ftalimidomtthyltsttru kyseliny 6- [ D-2-amino-2- (p-hydroxyf eny i ) acetamido] penicilanové se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 '°C po dobu 18 hodin. K reakčnímu roztoku se přidá 30 ' ml vody, 25 ml te^hydro-furanu a 20 ml ethylacetátu a směs se protřepe. Organická vrstva rozpouštědla se oddělí od směsi a promyje 10· ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónové, 10 ml vodného' roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Potom se organická vrstva suší a odpaří při teplotě nepřevyšující 40 stupňů Celsia, aby se odstranilo rozpouštědlo. K takto získanému zbytku se přidá ether a sraženina ' se izoluje filtrací. Získá se 1,017 g ftalimidomtthylesttru kyseliny 6- [ D-2- (D-2--o-niirof enylsulfeny lamino/-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-hydroxyfe^^ylacet^i^i^i^i^o] penicilanové ve formě žlutých jehlic.
Teplota tání 105 až 107 °C (rozklad).
Infračervené absorpční spektrum:
v ^°1 : 3250, 1780, 1725, 1640 cm'1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
R( = 0,72 (deska se silikagelem, rozpouštědlo: ethylacetát—tttIahydrofuIan— kyselina octová (10 : 10 : 1).
1,63 g ftalimidomtthylesttru kyseliny 6- [ D-2- (D-2-o;-nitrofeny1sulfenylaminO'-3-NtmethylkaIbamoylpI opionamido) -2-p-hydroxyfenylacetamido] penicilanové a 500 mg sodné soli kyseliny n-oktyl-2-merkaptoo.ctové se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá při teplotě 0 až 5 °C po' dobu 40 minut. K reakční směsi se přidá 20' ml vody a 10 ml ethylacetátu a směs se protřepe. Ze směsi se potom oddělí vodné vrstva, okyselí 5% vodným roztokem' kyseliny citrónové a extrahuje 30 ml směsi tetrahydrofuranttthylacttát (2 :').., ' Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší . a potom, odpaří při teplotě nepřevyšující 40 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. Ke zbytku se při202564 dá ether a sraženina se izoluje filtrací. Získá se 1,0 g kyseliny 6-[D-2-(D-2-/o-nitrofenylsulfenylamino/-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyfenylacetamido] penicilanové ve formě žlutých jehlic.
Tento produkt se zpracuje stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 2—4), čímž se získá kyselina 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido}-2-p-hydroxyf enylacetamido ] penicllanová. Teplota tání 198 až 201 °C (za rozkladu).
Příklad 26
1) 285 mg kyseliny D-2-be.nzyloxykarbonylamino-3-karbamoylpropionové, 115 mg N-hydroxysukcinímidu a 101 mg N-methylmorfolinu se rozpustí ve 2 ml dimethylforrnamidu a za míchání se přikape 137 mg chlormravenčanu isobutylnatého. Po pěti minutách se přidá ke směsi roztok benzylesteru kyseliny 6-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyljaceitamido] penicilanové v 1 ml dimethylformamidu. Potom se směs míchá při teplotě —5 až 5 °C po dobu 30 minut a 1 hodinu při 0 °C. Po reakci se přidá ke směsi nasycený vodný roztok chloridu sodného a uvedená směs se extrahuje směsí 5 ml tetrahydrofuranu a 3 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje zředěným vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným- roztokem chloridu sodného a vodou. Potom se extrakt suší a odpaří při teplotě nepřevyšující 40 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. К získanému odparku se přidá ether. Takto se získá 670 mg benzylesteru kyseliny 6-[D-2-benzyloxykarbonylamino-2-karbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyf enylacetamido] penicilanové ve formě bezbarvého krystalického prášku.
Teplota tání 100 až 102 °C (za rozkladu). Výtěžek 95 °/o.
Infračervené absorpční spektrum:
v max1 : 3280’ 17701 17401 16951 1645 cm1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rř = 0,45 (deska se silikagelem, rozpouštědlo: ethylacetát—tetrahydrofuran (2 : : 1)
2) 335 mg benzylesteru kyseliny 6-[D-2- (D-2-benzyloxykarbonylamino-3-karbamoylpropibnamido)-2-p-hydr oxyf enylacetamido] penicilanové a 300 mg 30% paládia na uhlí se suspendují ve 3 ml methanolu. Suspenze se třepe po dobu 1 hodiny v atmosféře vodíku za atmosférického tlaku. Po reakci se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří při teplotě nepřevyšující 40 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. К odparku se přidají 3 ml tetrahydrofuranu, krystalická sraženina se izoluje filtrací a promyje tetrahydrofuranem. Takto se získá 200 mg kyseliny 6-[D-2-(D-2-amino-3-karbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyf enylacetamido] penicilanové.
Teplota tání 202 až 205 °C (rozklad).
Příklad 27
1) 994 mg 2,2,2-trichlorethylesteru kyseliny 6- [ D-2-aminoL2- (p-hy droxyfenylacetamido] penicilanové se přidá ke 20 ml roztoku dimethylformamidu obsahujícího 556 mg kyseliny D-2-benzyloxykarbonylamino-3-N-methylkarbamoylpropionové. Ke směsi se přidá za míchání při teplotě —5 až 0 °C 412 mg dicyklohexylkarbodiimídu a směs se míchá při téže teplotě po dobu tří hodin. Po reakci se sraženina odfiltruje. К filtrátu se přidá 50 ml vody a vodná směs se extrahuje směsí 30 ml tetrahydrofuranu a 15 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom se extrakt suší a odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. К odparku se přidá ether. Získaná sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Získá se
1,39 g 2,2,2-trichlorethylesteru kyseliny 6- [ D-2- (D-2-benzyloxykarbonylamino-3-N-methylkarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyf enylacetamido ] penicilanové ve formě žlutého krystalického prášku.
Teplota tání 173 až 175 °C (za rozkladu).
Infračervené absorpční spektrum:
v max01 : 33001 17751 17001 1650 cm l·
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,75 (destička se silikagelem, rozpouštědlo: ethylacetát—tetrahydrofuran 2 : : 1).
2) 758 mg 2,2,2-trichlorethylesteru kyseliny 6- [ D-2- (D-2-benzyloxykarbonylamino-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyf enylacetamido ] penicilanové kyseliny a 650 mg zinkového prachu se přidají ke 30 ml 90% kyseliny mravenčí. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 40 minut. Po reakci se ke směsi přidá 50 ml vody a uvedená směs se extrahuje směsí 30 ml tetrahydrofuranu a 30 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou. Potom se к extraktu přidá roztok 500 mg triethylaminu v 15 ml vody. Po protřepání směsi uvedeného extraktu a triethylaminového roztoku se oddělí vodná vrstva, hodnota pH se upraví za chlazení 5% kyselinou citrónovou a znovu se etrahuje směsí 20 ml tetrahydrofuranu a 15 ml ethylacetátu. Takto získaný extrakt se promyje vodou, suší a odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. К odparku se přidá ether, čímž se získá 266 mg kyseliny 6- [ D-2- (D-2-benzyloxykarbonylamino-2-N-methy lkarbamoylpropionamido) -2-p-hy droxyf enylacetamido ] penicilanové.
Infračervené absorpční spektrum:
v mí?1 : 3280, 1770, 1720, 1640 cm'1.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = destička se silikagelem, rozpouštědlo tetrahydrof uran—kyselina octová {50 : : 3 : 3).
3) Kyselina 0-[D-2-(D-2-benzyloxykarbonylamin.o-3-N-methylkarbamoylpropionam-ido) -2-hydroxyfenylacetamido ] penicilanová se zpracuje stejně jako'· je popsáno v příkladu 27—2), čímž se získá kyselina 0- [ D-2- (D-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropion.amidoi)-2-p-hydroxyfenylacetamidojpenicilanová.
Teplota tání 198 až 201 °C · (rozklad).
to
Pí ф
ω Си О
I >> <
д .Ц ф %
Ξ3 тз Д е
cd cd Ó д д
Е g я .Ξ
3- °
4- »
В ό ό
Д Д .□ са -5 я -д я g я ·= я ·±
ЕйЕсЕ£я.йЕйЕ яшА · г*4 *ГТ’ Гг СИ £>Ч Р Р и*'1
Д
СЛ 4-» ф в дц Д >. Д о tť, Си
Рч о сл
Во о £ д .д
Д CVd Д-д g я Е яВ ’Т* гт< ' — rrt j >^ d о сл ф с гД д
сл сл .Р
В cd
CD cd Д cd сл х; Л i όχ ( сл
X X
О О X Д Д о 4-> 4—· ф ф
Е 6
| t-o | tO | to | to | to | to | to to |
| Pí | Pí | Pí | Pí | Pí | Pí | Pí 'Pí |
| o | O | O | O | O | o | O O |
| o ČM | ω см | У | o cq | o eq | o cq | O O Cm cm |
| X | X | X | Ě | X | X | X X |
| o | o | o | ω | Q | o | o ω |
Z Z Z Z z Z Z Z
| X | X | Z | X | X | X | X X |
| o | o | Q | O | O | o | O O |
| o | o | O | o | O | O | O O |
| ω | ω | U | o | O | ω | O o |
| to Pí | to Pí | to Pí | to Pí | tO Pí | to Pí | to Pí | tO 10 n » Pí Pí Pí Pí |
| o | o | O | o | o | O | O | O O O O |
| o cq | o Cm | u cm | o cm | o CM | o CM | o Ol | O O O — |
| X | X | X | X | X | X | Z | X X I £ |
| o | o | o | ω | ω | o | o | o ο ω X |
| eq X | eq E | cm X | eq E | CM X | ČM X | CM E | T? 'M oj X X X 4Γ z z z s |
| Z | Z | Z | z | z | z | Z | |
| X | X | X | X | X | X | Z | X X X X |
| O | o | o | o | ω | o | ω | O O O O |
| O | O | O | o | o | o | o | o o o o |
| o | ω | o | o | ω | o | ω | o o o u |
<N tO
Pí
Ό T3
CD До S Sw >£ £ £ Pí
| to Pí | to Pí | to Pí | to Pí | to Pí |
| o | o | O | O | o |
| O | o | o | o | ω |
| cm | Cm | cm | cm | cm |
| E | E | X | X | X |
| O | o | ω | ω | ω |
| r—' | /—X | /—5 | t--------s | г—4 |
| N | N | N | N | N |
| X | X | X | X | X |
| z | z | Z | Z | Z |
| '—' | '—' | X_______t | X______t | |
| X | X | X | X | X |
| ω | o | o | o | o |
| o | o | O | o | o |
| u | ω | ω | o | o |
| X | X | X | X | X |
| X | X | X | X | 5 |
| O | O | O | O | O |
| r4 | ¢4 | VI | m |
X
X O
XXX
CM >
& & O
| to Pí | to to Pí Pí | to Pí | to Pí |
| o | O O | o | o |
| o | ω o | o | o |
| ČM | Cm CM | ČM | eq |
| X | X X | X | X |
| o | o o | O | O |
| /—> /—ч | |||
| N | N N | N | N |
| X | X X | X | X |
| Z | Z Z | Z | Z |
| '--------A | *________f | N—A | 4—' |
| X | X X | X | X |
| o | ω o | o | o |
| O | o o | O | o |
| o | o o | u | ω |
| to Pí | to Pí | to Pí | to Pí | to Pí |
| o | o | o | O | o |
| o | ω | o | O | o |
| cm | eq | cm | eq | eq |
| X | X | E | E | E |
| o | o | O | o | ω |
| > | r~\ | f— | t-----X | |
| N | tM | N | N | N |
| X | X | X | X | X |
| Zz | z | Z | Z | z |
| X | X | X | X | X |
| O | o | o | o | u |
| o | o | O | o | o |
| o | o | o | o | u |
to c X có tó ~ Π°°η Huo'? О cm eq 4? x x X — N N S йшдг |ee §
X ω o ω
I ee§ u u E o o E QOO 11 O
XX §X
XX X
X f X X
X
O co o 00 σ>
ТГ 1П r- rH co t>. co cd rH τ-H r- rH o τ—i OJ CO
Ή rH rH rH
to
P4
co to
P4 O ω
Ю tO
O cd
СЧ
Z Z <N
Z Z co z z to
O CD
CO
Z cd to
O СЭ co z o bo
O ω
CO
X
O to to tó O O O O co co Z X u ω φ
CD ř-4 O N >
>> a • гИ tí Ф >o
O co
r4 ctí o ss >řx >Q PL|
Z o co π o o o
I
CO z z co
X Z
CO
Z z co co
Z z z z
Z Z o o O o o o
I I
Ctí g К a
já >» z φ
to
O u
N K Z
Z oo co
I u o o
I со ctí cd cd
ДО 40
S cd to
O o
N Z z
E O co
Z u o ω
| to | to 04 | to 04 | to 04 |
| O | O | O | O |
| u | O | O | U |
| co | co | CO | |
| N | X | z | z |
| Z | o | u | ω |
| Z | N | . N | N |
| X | Z | Z | Z |
| u | Z | z | z |
| CO | |||
| z | z | z | z |
| O | CD | o | o |
| O | o | o | O |
| o | ω | o | o |
to to
04 O O cd o
Co Co
Z z u O <1
Z Z Z
| rH | CM | CO | Φ | ΙΌ |
| CM | CM | CM | CM | CM |
CO co co
Poznámka:
(a) : o-nitrof eny lsulf enyl, (b) : benzyloxykarbonyl, (c) : l-methyl-2-methoxykarbonylvinyl
Farmakologické hodnocení
Metody:
(1) Stanovení antimikrobiální účinnosti
Minimální inhibiční koncentrace (Μ. I. C, v hodnotách ^ug/ml) každé zkoušené sloučeniny byly stanovovány běžným agarovým zřeďovacím testem na agarové živné půdě s nálevem srdeční svaloviny. Každý zkušební mikroorganismus byl nabrán bakteriolo gickou kličkou (prekultivace na trypto-sójové půdě po 16 hodin, 10-násobné zředění), rozetřen na miskách se zmíněné agarové živné půdě a kultivován po dobu 24 hodin při 37 °C.
(2) Stanovení akutní toxicity
Každá zkoušená sloučenina byla podána introvenózně myším. Za 72 hodiny po podání byla vypočtena 50% smrtná dávka [LDso) podle metody, kterou popsal Green et al., Brit. J. Pharmacol., 6, 572 [1951).
Výsledky tohoto farmakologického hodnocení jsou shrnuty v následujících tabulkách' č. 1 až 3.
Tabulka 1
Antimikrobiální účinnost
Zkoušené sloučeniny (s odkazem na čísla- příkladů v popise vynálezu)
Minimální inhibiční koncentrace (^g/ml) Zkušební mikroorganismy Staphylococcus Pseudomonas aureus 199A aeruginosa Аз
6- [ D-2-(DL-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamidio]-penicilanové kyselina (Příklad 1)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-N- methy lkarbamoy 1propionamido) -2-p-hydroxyphenylacetamidoi] penicilanové kyselina (Příklady 2, 24, 25 a 27)
6- [ D-2- (L-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyphenylacetamido]pénicilanová kyselina (Příklad 3)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-N-isopropylkarbamoylpropionamido) -2-p-hydroxyphenylacetamido) penicilanové kyselina (Příklad 4)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-N-n-butylkarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicilanové kyselina (Příklad 5)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-N-n-hexy lkarbamoy 1prOpionamido) -2-p-hydroixyphenylacetamido] penicilanové kyselina (Příklad 6)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-karbamoylpropionamido) -2-p-hy droxyphenylacetamido) penicilanové kyselina (Příklady 7 a 26)
6- (D-2- (DL-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido)-2-phenylacetamido ]penicilanové kyselina (Příklad 8)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-N-methy lkarbamoy 1propionamido)-2-phenylacetamidojpenicilanoivá kyselina (Příklady 9 a 23)
6- (D-2- (L-2-amino-3-N-methy lkarbamoylpropionamido) -2-phenylacetamido ] penicilanové kyselina (Příklad 10)
12,5
3,13
6,25
12,5
12,5
12,5
3,13
12,5
6,25
6,25
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
| Zkoušené sloučeniny (s odkazem· na čísla příkladů v popise vynálezu) | Minimální inhibiční koncentrace (^g/ml) Zkušební mikroorganismy | ||
| Staphylococcus aureus 199A | Pseudomonas aeruginosa Аз | ||
| 6- [ D-2- (DL^-ammo-S-N-ethylkarbamoyl- | 12,5 | 50 | |
| propionamido) -2-phenylacetamido ] penicilanová kyselina (Příklad 11) 6- [ D-2- (DL-2-amino-3-N-n-propylkarba- | 50 | ||
| inoylpropionamido) -2-phenylacetamido1 ] penicilanová kyselina (Příklad 12) 6- [ D-2- (DL-2-amin o-3-N-b utylkarbamoyl- | 6,25 | 50 | |
| propionamido) -2-phenylacetamido· ] penicilanová kyselina (Příklad 13) 6- [ D-2- (DL-2-amino-3-N-/3-hydroxyethy 1- | 12,5 | 50 | 1 |
| karbamoylpropionamido) -2-phenylacetamido] penicilanová kyselina (Příklad 14) 6- [ D-2- (DL-2-amino-3-N-dimethylkarba- | 25 | 50 | 4 |
| moylpropionamido) ^-phenylacetamido ] penicilanová kyselina (Příklad 15) 6-[ D-2- (DL-2-amlno-3-hydr oxykarbonyl- | 25 | ||
| propionamido) -2-phenylacttamido · ] penicil^anová kyselina (Příklad 16) 6- [ D-2- (DL-2-amino-3-methylkarbamoyl- | 12,5 | 12,5 | |
| propionam1ido·)-2-phenylacetamido] penicilanová kyselina (Příklad 17) 6- [ D-2- (D-2-aminoι-3-mlethoxykarbonyl- | 12,5 | 25 | |
| propionamido1) ^-ptienylacetamido ] penicilanová kyselina (Příklad 18) 6- [ D-2- (DL-3-amino-3-hydroxykarbonyl- | 12,5 | 6,25 | |
| propionamido1) -2-phenylacetamido'] penicilanová kyselina (Příklad 19) 6- [ D-2- (Ы.-3-amino-3-^Nethylkarbamoyl- | 12,5 | 50 | |
| propionamidoι)-2-phenylacttamidO1 ]penicilanová kyselina (Příklad 20) 6- [ D-2- (DL-3-amino-3-N-n-propylkarba- | 12,5 | 50 | |
| moylpropionamido) -2-phenylacetamido] ptnicilanová kyselina (Příklad 21) 6- [ D-2- (DL-3-amino-3-N-dimethylkarba- | 12,5 | 25 | |
| moylpro-pionamido) -2-phenylacetamido] penicilanová kyselina (Příklad · 22) (Kontrola) Ampicilin | 25 | >100 | * |
Tabulka 2
Antimíkrobiální účinnost
Zkoušené sloučeniny (s odkazem na čísla Minimální Inhibiční koncentrace í/ig/ml) příkladů v popise vynálezu.) Zkušební mikroorganismy
Escherichia Escherichia Pseudomonas coli NIH) JO—1 cch K—12 aeruginosa 35R
6- [ D-2- [ DL-2-amin o-3-N-m ethylkarbamoylpropionamido)-2-p-hydr oxyphenylacetamido] penicilanová kyselina (Příklad 2)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-N-methylkarbamoylprapionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicilanová kyselina (Příklady 2, 24, 25 a 27)
6- [ D-2- (D-2-amiino-3-IN-sopropy lkar bamoylpropionamido)-2-p-hy dr oxypheny 1acetamido] penicilanová kyselina (Příklad 4)
6- [ D-2-(D-2-amino-3-N-n-butylkarbamoyl propionamidoi)-2-p-hy droxyphenylaoetamidΌ] -penicilanová kyselina (Příklad 5)
6-[D-2-( D-2-amino-3-N-n-hexylkarbamoylpropionamído) -2-p-hydroxyphenylace^a^mdo] penicilanová kyselina (Příklad 6)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-karbamoylpropionamido')-2-p-hydro'xyphenylacetamidO']penicilanová kyselina (Příklady 7 a 26)
6-[ D-2-(DL-2-amino-3-N-methylkarbamoylpropionamido·) ^-phonylacetamido· ] penici-lanová kyselina (Příklad 8)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-N-methylkarbamoylpr opionamido) ^-phenylacetamido ] penicilanová kyselina (Příklady 9 a 23) (Kontrola)
Ampicilin
| 3,22 | 3,22 | 25 |
| 3,22 | 2,56 | 22,5 |
| 6,25 | 3,22 | 25 |
| 3,22 | 3,22 | 25 |
| — | — | 25 |
| 3,22 | 3Д2 | 25 |
| 6,25 | 2.,56 | 50 |
| 6,25 | 2,56 | 50 |
| 6,25 | 3,22 | >200 |
Tabulka 3
Akutní toxicita
Zkoušené sloučeniny (s odkazem na čísla příkladů v popise vynálezu)
Akutní toxicita
LDso, mg/kg (i. v.)
6- [ D-2- (D-2-amíno-3--N-methylkarbamoyl- > 20,000 propionamido') -2-p-hydroxyphenylacetamidoi] penicilanová kyselina (Příklady 2, 24, 25 a 27)
6- [ D-2- (L-2-amino-3-N-methylkarbamoyl-5,475 propion.amido)-2-p-hydr oxyphenylacetamidojpenicilanová kyselina (Příklad 3)
6- [ D-2- (D-2-amino-3-karbamoy lpr opion-4,620 amido) -2-p-hydroxyphenylacetamido ] penicilanová kyselina (Příklady 7 a 26)6- [ D-2- (D-2-amino-3-lN-methylkarbamoyl-2,280 pr opionamido) -2-рЫе ny lad^e^i^i^idO') penicilanová kyselina (Příklady 9 a 23) (Kontrola) > 2,000
Ampicilin
- ^7^'202564
Claims (2)
- PŘEDMĚT vynalezu1. Způsob výroby derivátů kyseliny 6-(D-2-amino- 2-fenylacetamido) penicilanové obecn.ého! vzorce ICHNH RzCH3CH3 COQH (!) ve kterém _R1 značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,R2 značí skupinu obecného vzorce —COCH (NH2)—CH2COR3 nebo —COCH2—CH(NH2)—COR3 aR3 značí hydroxylovou, nižší alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-nižší alkylamlnovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxy-nižší alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě R3 značí aminoskupinu, jestliže R1 značí hydroxylovou skupinu nebo' jejich fyziologicky neškodných solí, vyznačující se tím, že se kondenzuje kyselina 6-(D-2-amino-2-fenylacetamido jpenicilanová obecného vzorce II ve kterémR1 má výše uvedený význam aY1 značí atom vodíku nebo chránící skupinu, kterou je benzylová, ftalimidomethyloVá, 2,2,2-trichlorethylová nebo' fenacylová skupina, s N-chráněnou aminokyselinou oJ becného vzorce IIIW—OH (III), ve kterémW značí skupinu obecného vzorce —COCH (NHZ)—CH2COR3 nebo —COCH2—CH (NHZ)—COR3, skupina R3 popřípadě značí-li hydroxylovou skupinu, W může být skupina obecného' vzorce —COCH (NHZ)—CH2COOY2 nebo —COCH2—CH (NHZ)—COO Y2,R3 má výše' uvedený význam,Y2 značí benzylovou skupinu ' aZ značí chránící skupinu, kterou je o-nitrofenylsulfenylová, benzyloxykarbonylová nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylová skupina v přítomnosti azidu kyseliny difenylfosforečné a při teplotě 20 až —20 °C v netečném rozpouštědle nebO' s reaktivním derivátem ' sloučenin obecného vzorce III při teplotě od 40 až — 30 QC v netečném rozpouštědle za vzniku kyseliny 6-(D-2-acylamído-2-fenylacetamido) penicilanové obecného vzorce IV ve kterémR1, γ1 a W mají výše uvedený význam, odstraní se chránící skupina (skupiny) ze sloučeniny IV a produkt se případně převádí ve fyziologicky neškodnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že odstraňování chránící skupiny nebo skupin ze sloučeniny IV se provádí v případě, že Z značí o-nitrofenylsulfenylovou skupinu, působením dvou až tří molárních ekvivalentů thiamidu při teplotě 40 až 0 °C, nebO' v případě, že Z značí benzyloxykarbonylovou a/nebo Y1 nebo- Y2 benzylovou skupinou třepáním v atmosféře vodíku v přítomnosti paládia na uhličitanu ' barnatém BaCOč nebo paládia na uhlí nebo' paládiové černi při teplotě 40 až 0 “C, nebo v případě, že Z značí l-methyl-2-methoxykarbonylvinyloyou skupinu působením vodného roztoku halogenvodíkové kyseliny, nebo v případě, že Y1 značí fenacylovou nebo ftalimidomethylovou skupinu, působením soli alkalického kovu thiolové sloučeniny nebo thiofenolu při teplotě —10 až 10 °c, nebo v případě, že Y1 značí 2,2,2-tríchlorethylovou skupinu redukcí kyselinou mravenčí a zinkovým prachem pří teplotě 10 až —5 °C.1 lisí výkresů severografia, n. p., závod 7, Mast
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB37525/75A GB1533413A (en) | 1975-09-12 | 1975-09-12 | Penicillins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202564B2 true CS202564B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=10397137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS765796A CS202564B2 (en) | 1975-09-12 | 1976-09-07 | Process for preparing derivatives of 6-/d-2-amino-2-phenylacetamido/penicilanic acid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5236689A (cs) |
| AR (1) | AR220887A1 (cs) |
| AT (1) | AT344904B (cs) |
| CH (1) | CH622798A5 (cs) |
| CS (1) | CS202564B2 (cs) |
| EG (1) | EG12522A (cs) |
| ES (1) | ES451449A1 (cs) |
| GB (1) | GB1533413A (cs) |
| HU (1) | HU171688B (cs) |
| MX (1) | MX3970E (cs) |
| PH (1) | PH13848A (cs) |
| PL (1) | PL110862B1 (cs) |
| PT (1) | PT65575B (cs) |
| SU (1) | SU633482A3 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4839044B2 (ja) * | 2005-08-30 | 2011-12-14 | 富士機工株式会社 | シフトレバーのレンジ位置表示装置 |
| CN104059087B (zh) * | 2014-07-08 | 2016-02-17 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 一种阿扑西林的合成方法 |
| CN113999251A (zh) * | 2021-11-12 | 2022-02-01 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种阿扑西林钠的合成方法 |
-
1975
- 1975-09-12 GB GB37525/75A patent/GB1533413A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-08-18 MX MX763675U patent/MX3970E/es unknown
- 1976-08-30 AT AT640476A patent/AT344904B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-30 PH PH18847A patent/PH13848A/en unknown
- 1976-08-31 JP JP51104509A patent/JPS5236689A/ja active Granted
- 1976-09-06 SU SU762393510A patent/SU633482A3/ru active
- 1976-09-07 CS CS765796A patent/CS202564B2/cs unknown
- 1976-09-09 AR AR264648A patent/AR220887A1/es active
- 1976-09-10 PT PT65575A patent/PT65575B/pt unknown
- 1976-09-10 CH CH1155876A patent/CH622798A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-10 HU HU76TA00001412A patent/HU171688B/hu unknown
- 1976-09-10 ES ES451449A patent/ES451449A1/es not_active Expired
- 1976-09-11 EG EG550/76A patent/EG12522A/xx active
- 1976-09-11 PL PL1976192334A patent/PL110862B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-04-15 JP JP52044008A patent/JPS6052125B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-09-28 JP JP57170795A patent/JPS58116418A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR220887A1 (es) | 1980-12-15 |
| JPS58116418A (ja) | 1983-07-11 |
| GB1533413A (en) | 1978-11-22 |
| JPS6052125B2 (ja) | 1985-11-18 |
| HU171688B (hu) | 1978-02-28 |
| PT65575B (en) | 1978-03-28 |
| SU633482A3 (ru) | 1978-11-15 |
| CH622798A5 (en) | 1981-04-30 |
| EG12522A (en) | 1981-06-30 |
| ATA640476A (de) | 1977-12-15 |
| PL110862B1 (en) | 1980-08-30 |
| PH13848A (en) | 1980-10-22 |
| MX3970E (es) | 1981-10-20 |
| JPS5332125A (en) | 1978-03-27 |
| ES451449A1 (es) | 1978-01-16 |
| AT344904B (de) | 1978-08-25 |
| PL192334A1 (pl) | 1979-02-12 |
| JPS5443519B2 (cs) | 1979-12-20 |
| JPS5236689A (en) | 1977-03-22 |
| PT65575A (en) | 1976-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910002099B1 (ko) | β-락탐 항생물질의 제조 방법 | |
| US4053609A (en) | Penicillins and processes for preparing the same | |
| CS236798B2 (en) | Processing of cefalosporine | |
| NO750351L (cs) | ||
| CS202564B2 (en) | Process for preparing derivatives of 6-/d-2-amino-2-phenylacetamido/penicilanic acid | |
| NO860483L (no) | Nye cefalosporiner og fremgangsmaater til fremstilling derav. | |
| US3757015A (en) | Oxylic acids 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2 - thienyl- and 3-thienyl-acetamido) - 3 - (s-(2-methyltetrazole - 5-yl)thiomethyl) - 3 - -cephem-4-carb | |
| DE3419013A1 (de) | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CA1150726A (en) | Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| US4124762A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives | |
| US4131683A (en) | ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids | |
| US3647789A (en) | Cephalosporanic acids | |
| US4301161A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
| US4229574A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
| US4289775A (en) | Penicillins | |
| IE47929B1 (en) | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| KR800001266B1 (ko) | 6-(d-2-아실 아미도-2-페닐-아세트 아미도) 페니실란산의 제조방법 | |
| US4139703A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
| IE43398B1 (en) | Antibacterial 3-phosphono penams | |
| KR810000894B1 (ko) | 리지노메칠렌 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4171434A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4800199A (en) | 3-[2-thiazoloamino]-8-oxo-7-substituted-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid and salts thereof and diphenylmethyl esters thereof | |
| GB2089346A (en) | New cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ201781A (en) | 6-alpha-methoxy-penicillin derivatives and pharmaceutical compositions |