Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego kwasu 6-/D-2-acyloamido-2-fenyloace- tamido/penicylanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe hydro¬ ksylowa, a R2 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkiloaminowa, grupe dwu-nizsza alkiloami- nowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe hydro- ksy-nizsza alkiloaminowa albo R2 oznacza grupe aminowa gdy R1 oznacza grupe hydroksylowa.W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 268 513 i 3 340 252 podano, ze kwas 6-[D-2-/DL1-2-,aminoglutaraimido/-2-fenyloacetami- dojpenicylanowy otrzymuje sie droga reakcji kwa¬ su 6-/D-2-amino-2-fenyloacetamido/penicylanowego z DL-glutamina, przy czym wspomniana pochodna glutaramidowa wykazuje dzialanie przeciwbakte- ryjne wobec szczepów bakterii zarówno Oram-do¬ datnich jak i Gram-ujemnych.W zgloszeniu patentowym RFN nr 1 934 783 po¬ dano, ze kwaio 6-[D-2-/L-2-amino-3-:karba.mylcpro- pionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowy otrzy¬ muje sie przez kondensacje penicyliny 6-amino- benzylowej z dwufenyloizopropylooksykarbonylo- -L-asparagina, a nastepnie usuniecie z niej grupy ochraniajacej.'Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie no¬ we penicyliny uzyteczne jako srodki przeciwbak- teryjne, jako dodatki do karmy dla zwierzat oraz jako czynniki ohemioterapeutyczne dla drobiu, ssaków, a takze ludzi, w zwalczaniu chorób in¬ fekcyjnych wywolanych przez Gram-dodatnie i Gram-ujemne bakterie. 5 Pochodne kwasu penicylanowego o wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, wyka¬ zuja silina aktywnosc przeciwbakteryjna wobec szeregu mikroorganizmów i moga byc absorbowa¬ ne po podaniu ludziom lub zwierzetom doustnie 10 albo pozajelitowo. Pochodne kwasu penicylanowe¬ go o wzorze 1 wykazuja szczególnie silne dziala¬ nie przeciwbakteryjne wobec bakterii rodzaju Pseudomonas i Staphylococeus. Na przyklad kwas. 6-[J3-2-/D-2-amino-3-N-me'tylokarbamylo-propiona- 15 mido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]penicylanowy wykazuje minimalne stezenia hamujace (M.I.C.) {metoda rozcienczen agarowych na agarze z wy¬ ciagiem sercowym) wynoszace okolo 12,5 ^wg/ml wobec Pseudomonas eruginosa A3, podczas gdy 20 minimalne stezenie hamujace dla sulbenicyliny [tj. soli dwusodowej kwasu 6-/D-2-sulfonylo-2-fenylo- acetamido/penicylanowego], kwasu 6-[D-2-/DL-2- -aminoglutaramido/-2-fenyloacetamido]penicylano- wego i kwasu 6-[D-2-/L-2-amino-3-karbamylopro- 25 pionamido/-2-fenyloacetamido]penicylainowego wo¬ bec tego mikroorganizmu wynosi odpowiednio 12,5, 50 i wiecej niz 100 ,ug/ml. Aktywnosc przeciwfoate- teryjna kwasu 6-[b-2-/D-2-armino-3-N-metylokar- bamyloj-propionamido/-2-p-hydrolk!syfenyloaceitami- 30 dolpenicylanowego, wytwarzanego sposobem we- no §s23 no só£ L dlug wynalazku, wobec szczepów S'taphylococcus aureus ATCC 6538P i Staphylococcus epidermidis 10131R jest równiez 2—4 razy silniejsza w porów¬ naniu z sulbenicylina i kwasem 6-[D-2-/L-2-ami- no-3-kairlamylo-propionamido/-2-fenyloacetami- do]penicylanowym.Pochodne kwasu penicylanowego o wzorze 1 wykazuja równiez silne dzialanie przeciwbakte- ryjne wobec innych Gram-dodatnich i Gram-u- jemnych bakterii nalezacych do takich rodzajów jak Streptococcus, Escherichia, Klabsiella, Salmo- sneilE. i Bacillus. Ponadto, toksycznosc zwiazków o wzorze 1 jest niezwykle niska i na przyklad po podaniu kwasu 6-[D-2-/D-2-aniino-3-N-metylokar- bamylo-propianamido/-2-p-hydroksyfenyloacetami- do]penicylanowego dozylnie myszom w dawce 10.000 mg/kg zadna mysz nie pada w okresie 14 dni od dnia podania.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu penicylanowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie polega, we¬ dlug wynalazku, na tym, ze pochodna kwasu 6-/D- -2-ammo-2-fenyloacetamidó/penicylanowego o wzo¬ rze ogólnym 2, w (którym Y oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, a R1 ma wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie kondensacji z N-ochronionym aminokwasem o wzorze ogólnym 3, w którym Z oznacza grupe ochronna, a R2 ma wyzej podane znaczenie, lub z jego reaktywna pochodna, otrzy¬ mujac podhodna kwasu 6-/D-2-acyloamido-2-feny- ldacetamido/penicylanowego o wzorze 4, w któ¬ rym R1, Rl, Z i Y maja wyzej podane znaczenie, po czym ulsuwa sie grupe lub grupy ochraniaja¬ ce.Odpowiednimi przykladami grup ochronnych o symbolu Y sa takie grupy jak grupa benzylowa, rtalimidometylowa, fenacylowa i 2,2,2-itrójchloTO- etylowa.;Odpowiednimi przykladami grup ochronnych o- znaezonych symbolem Z sa takie grupy, jak gru¬ pa o-nitrofenylosulfenylówa, benzyloksykarbony- lowa i nizsza grupa l-metylo-2-alkoksykarbonylo- winylowa..Pochodna tkwasu penicylanowego o wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru. mozna stosowac w reakcji prowadzonej sposobem wedlug wyna¬ lazku w postaci wolnego kwasu lub w postaci so¬ li:^Przykladem takich soli sa sole metali alkalicz¬ nych, jak sód, potas oraz sole nizszych trójalkilo- amih takidh jak trójmetyloamina lub trójetyloami- na: ¦ - ¦ Reakcje kondensacji pochodnej kwasu penicy- latóowcgoó wzorze 2 z aminokwasem o wzorze 3 mozna latwo przeprowadzic. Na przyklad taka reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci azyd¬ ku kwasu dwufenylofosforowego ENjPOCOCoHs^] lub? dwucykloheksylokarbodwuimidu, w rozpusz¬ czalniku, w temperaturze —20°C do 20°C, korzyst¬ nie w temperaturze —10°C do 5°C. Reakcja prze¬ biega wyjatkowo korzystnie w obecnosci trzecio¬ rzedowej aminy organicznej, takiej jak trójmety¬ loamina lub trójetyloamina. Odpowiednim roz¬ puszczalnikiem jest dwumetyloformamid, dwume- tylosulfotlenek lub dwuchlorometan.Kwas o wzorze 3 mozna przed reakcja kondert-' Sacji przeprowadzic w aktywna pochodna. Przy¬ kladem takich pochodnych sa na przyklad nizsze estry alkoksykarbonylowe, takie jak etoksykarbo- 5 nylowy, izóibutoksykarbonylowy, HIrz.-butoksykar- bonylowy lub Illrz.-amyloksykarbonylowy, nizsze estry alkanoilowe, na przyklad piwaloilowy, estry aktywne jak ester z p-nitrofenolem, 2,4,5-trójchlo- rofenolem, iN-hydroksysukcynimidem oraz azydki.Mieszane bezwodniki kwasu o wzorze 3 otrzymu¬ je sie ogólnie znanymi sposobami, na przyklad na drodze reakcji tego kwasu z halogenkiem nizszego alkoksykarbonylu, takim jak bromek lub chlo¬ rek, lub z 'halogenkiem nizszego alkanoilu, takim jak bromek lub chlorek, w temperaturze —40°C do 5°C i w obecnosci akceptora kwasu w rozpusz¬ czalniku. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest chloroform, dwuchlorometan, dwumetylosulfotle- nek lub dwumetyloformamid, a przykladowym ak¬ ceptorem kwasu jest N,N-dwumetyloanilina, N-me- tylomorfolma, pirydyna itp.Aktywne estry kwasu o wzorze 3 mozna otrzy¬ mac w reakcji tych kwasów z p-hydroksyfenolem, 2,4,5-trójchlorofenolem lub N-hydroksysukcynimi- dem, w temperaturze —10°C do 30°C, w obecno¬ sci czynnika odwadniajacego, na przyklad dwucy- kloheksylokarbodwuimidu, w rozpuszczalniku, ta¬ kim jak czterowodorofuran, dioksan lub eter dwu- metylowy glikolu dwuetylenowego (dwuglim). A- zydki otrzymuje sie w reakcji hydrazydu tycli kwasów z azotynem sodowym w rozcienczonym kwasie mineralnym, np. w kwasie siarkowym.Reakcje kondensacji pochodnej kwasu penicy- 35 lanowego o wzorze 2 z tak otrzymanymi aktyw¬ nymi pochodnymi aminokwasu o wzorze 3 prowa¬ dzi sie w temperaturze 40°C do —30°C, korzystnie 5°C do —15°C, w rozpuszczalniku. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jelst dwumetyloformamid, chlo- 40 roform, czterowodorofuran lub chlorek metylenu.Usuniecie grupy lub grup ochronnych z pochod¬ nych kwasu 6-/D-2-acyloamido-2-fenyloacetaimi- do/penicylanowego o wzorze 4 prowadzi sie jakim¬ kolwiek odpoWiedniem sposobem, uzaleznionym od 45 rodzaju zastosowanych grup ochraniajacych. W przypadku, gdy grupa ochronna Z jest grupa o- -nitrofenylosulfenylowa grupe te uisuwa sie podda¬ jac zwiazek o. wzorze 4 reakcji z 2—3 molowymi równowaznikami tioamidu w rozpuszczalniku. 50 Przykladem odpowiedniego tioamidu jest tioaceta- mid, (tiobenzamid, tiomocznik lub 2-:merkapto-5- -metylo-l,3,5-tiadiazol. Reakcje korzystnie prowa¬ dzi sie w temperaturze 40—0°C, zwlaszcza w tem¬ peraturze 20—10°C. Jako odpowiednie rozpuiszczal- 55 niki stosuje sie eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan, nizsze alkanole, jak metanol lub etanol, albo mieszanine tyen rozpuszczalników.W przypadku, gdy grupa ochronna Z jest gru¬ pa benzyloksykarbonylowa i/lub grupa ochronna 60 Y jest grupa benzylowa, grupe lub grupy te usu¬ wa sie przez wytrzasanie zwiazku o wzorze 4 W gazowym wodorze, w obecnosci katalizatora. To katalityczne uwodornienie prowadzi sie korzystnie w temperaturze 40°C—0°C, zwlaszcza w tempera- 05 turze 20°C—10°C pod cisnieniem atmosferycznym, /110 862 6 Jako katalizator korzystnie stosuje sie pallad na BaC03, pallad na weglu lub czern palladowa. Ko¬ rzystnymi rozpuszczalnikami w tej reakcji sa niz¬ sze alkanole, na przyklad metanol lub etanol. 5 W przypadku, gdy grupa ochronna Z jeist grupa l-metylo-2-nizsza alkoksy-karfoonylowinylowa M /lub grupa ochronna Y jest grupa trójmetylosili- lowa, grupe lufo grupy te. uisuwa sie dzialaniem rozcienczonego kwasu mineralnego, na przyklad 0,5—'1% kwasem solnym, w temperaturze 5—tf.0O|C, w rozpuszczalniku, takim jak keton metylowoety- lowy, keton metylowoizofoutyilowy lub dioksan.Natomiast, gdy grupami ochronnymi Y sa takie grupy, jak grupa fenacylowa, ftalimidometylowa lub sukcynimidometylowa, grupy te usuwa sie przez reakcje z sola metalu alkalicznego tiolu lub tiofenolu. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze —10°C do 10°C w rozpuszczalniku takim jak czterowodorofuran lub izopropanol. Ja¬ ko zwiazek tiolowy stosuje sie korzystnie ester 2- -etyloheksylowy kwasu 2-merkaptooctowego.W przypadku, gdy grupa ochronna Y jest gru¬ pa '2,2,2-trójchloroetylowa, grupe te usuwa sie przez redukcje zwiazków o wzorze 4 90°/o kwasem 25 mrówkowym i pylem cynkowym, ogólnie znanym sposobem. Reakcje korzystnie prowadzi sie w tem¬ peraturze dO°C do —5°C.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiaz¬ ki wyjsciowe o wzorze 3 wytwarza sie latwo oigól- . nie znanymi sposobami. Na przyklad N-ochronio- ny aminokwas o wzorze 3 otrzymuje sie na dro¬ dze reakcji aminokwasu o wzorze R2COCH2— —CH'(NH2)-^COOH w którym R2 ma wyzej poda¬ ne znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze Z—X, w którym X oznacza atom chlorowca, a Z ma wy¬ zej podane znaczenie. Reakcje korzystnie prowa¬ dzi sie w temperaturze 0—40°C, w obecnosci ak¬ ceptora kwasu na przyklad weglanu sodowego, weglanu potasowego lub wodorotlenku sodowego i w takim rozpuszczalniku jak woda, czterowodo¬ rofuran, dioksan lub w ich mieszaninie.Wystepujace w opisie i zastrzezeniach okresle¬ nia takie jak „nizsza grupa alkilowa" i „nizsza 45 grupa alkoksylowa", oznaczaja proste lub rozgale¬ zione grupy alkilowe lub alkoksylowe, zawiera¬ jace 1—'6 atomów wegla.Pochodne kwasu penicylanowego o wzorze ogól¬ nym 1, wytwarzane sposofoe/m wedlug wynalazku, 50 moga byc stosowane do celów farmaceutycznych wNpostaci wolnego kwasu lu/U w postaci soli. Far¬ maceutycznie dopuszczalnymi, nietoksycznymi so¬ lami zwiazku o wzorze 1 sa sole z nietoksycznymi metalami, takimi jak sód, potas, wapn lub "glin, 55 sole amonowe,lub podstawione sole amoniowe, np. sole takich nietoksycznych amin, jak trójalkiloa- mina w tym trójetyloamina, prokaina, dwufoenzy- loamina, N-benzylo-/?-fenyloetyloamina, 1-efena- mina, NjN^dwubenzyloetylenodwuamina, dehydro- 60 afoietyloamina, N,,N'-dwu-dehydroabietyloetyleno- dwuamina oraz inne aminy, które stosuje sie do tworzenia soli z benzylopenicylina, Pochodne kwa¬ su penicylanowego o wzorze 1 dobrze rozpuszcza¬ ja sie w wodzie i moga byc podawane doustnie W 35 40 lufo pozajelitowo, na przyklad dozylnie, domiesnio¬ wo lub podskórnie.Dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 wynosi 0,25—20 g, korzystnie 0,5—10 g, a najkorzystniej 1—4 g na wage ciala doroslego pacjenta. Ponad¬ to, zwiazek o wzorze 1 moze byc stosowany w postaci preparatu farmaceutycznego zawierajacego ten zwiazek w polaczeniu lub w mieszaninie z do¬ datkami farmaceutycznymi odpowiednimi do po¬ dawania droga pokarmowa lufo pozajelitowo..Odpowiednim dodatkiem jest_ na przyklad ze¬ latyna, laktoza, glikoza, chlorek sodowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, olej roslinny lufo inne znane w medycynie dodatki. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga byc sporzadzane w postaciach sta¬ lych, takidh jak tabletki, pokrywane tabletki, pi¬ gulki lub kapsulki oraz w postaci cieklej, takiej jak roztwory, zawiesiny lub emulsje. Moga byc one wyjalawiane i/lub moga zawierac dodatkowa srodki pomocnicze, takie jak substancje stabilizu¬ jace, zwilzajace lufo emulgujace.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady: Przyklad I 1) Rozitwón 1,5 g dlii,8 mmola) chlorowodorku kwa¬ su DL-2-amino-3-N-metylokarbamylo-propipnowe- go 16 ml wody zofoojetnia sie za pomoca weglanu po¬ tasowego, a nastepnie dodaje sie 5 ml czterowo- dorofuranu. Do roztworu dodaje sie 2,5 g chlor¬ ku o-nitrofenylosulfenylu, w temperaturze 5—10°C i miesza sie w tej temperaturze przez dwie godzi¬ ny.W -czasie reakcji utrzymuje sie lekko alkaliczne pn mieszaniny (pH 8,0) za pomoca weglanu po¬ tasowego. Nastepnie dodaje sie 10 ml wody i nie rozpuszczony osad odsacza sie. Przesacz przemy¬ wa sie dwukrotnie octanem etylu, zakwasza kwa¬ sem cytrynowym i ekstrahuje trzykrotnie octa¬ nem etylu w porcjach po 50 ml. Ekstrakty octa¬ nowe przerriywa sie woda, osusza i usuwa rozpusz¬ czalnik przez jego odparowanie. Otrzymuje sie 2,8 g kwasu (DL-2-/o-nitrofenylosulfenyloamino/-3- -N-metylokarfoamylopropionowego o temperaturze topnienia 15,1—1512°C. 2) 1,5 g <(5 mmoli) kwasu DL-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-N-metylokarfoamylo-propionowego rozpuszcza sie w 30 ml czterowodorofuranu i do roztworu dodaje sie w temperaturze 0—5°C 1,14 g (5,5 mmola) dwucykloheksylokarfoodwuimidu oraz 632 mg ,(5,5 mmola) N-hydroksysukcynimidu, po czym miesza sie w tej temperaturze przez 16 go¬ dzin.Nie rozpuszczony osad odsacza sie, a przesacz odparowuje sie w temperaturze 20°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w celu usuniecia rozpuszczal¬ nika. Wydzielony krystaliczny osad odsacza sie i . przemywa mieszanina benzenu z eterem. Otrzy¬ muje sie 1,2 g krystalicznego N-i[iDL-2-/o-nitrofe- nylosulfenyloaimino/-3-N-metylokarlfoamylo-propio- nyloksy]sukcynimidu o temperaturze topnienia 133—135°C. 3) 450 mg (1,13 mmola) N-(DL-2-/o-nitrofenylo-. sulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo- s loksyjsukcytnimidu i 6,05 mg (1,3 mmola) kwasu 6-[D-i2-aimino-2-/:p-hydiro!kisyfenylo/-aiceita|mido]ipeni- cylanowego w postaci soli z trójetyloamina roz¬ puszcza sie w 'mieszaninie 10 ml chloroformu i 15 ml dwumetyloformamidu, po czym miesza sie w temperaturze od 0°C do 5°C przez 16 godzin.Po zakonczeniu reakcji roztwór odparowuje sie w temperaturze okolo 30°C pod zmniejszonym cis- . nieniem w celu usuniecia rozpuszczalnika, a na¬ stepnie do pozostalosci dodaje sie eter i wydzie¬ lony osad odsacza sie. Otrzymuje sie 700 mg kwa¬ su 6-[D-2-/PL-2-/o-nitrofenylosulfenyloamino/-3-N- -metylokarbamylo-propionamido/-2-p-hydroksyfe- inyiloalcetamidolpeiniicylanowego o barwie zóltokar- melowej. Widmo w podczerwieni: v nuJo1- 3270, 10 15 25 1775 i 1645 cm"1. 4) 710 mg (1,1 mmola) kwasu 6-[D-2-/DL-2-/o-ni- trofenylosulfenyloamino/-3-N-metylokaTbamylo- -propionamido/-2-pJhydroksyfenyloacetamido]penl- Cylanowego i 450 mg (3,3 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 20 ml etanolu i 5 tnl czterowodorofuranu. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpusz¬ czalnik usuwa sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo 30°C i otrzyma¬ na pozostalosc miesza sie z 20 ml czterowodorofu- ranu.Wydzielony osad odsacza sie, a nastepnie roz¬ puszcza w 10 ml uwodnionego czterowodorofura- 30 nu, dodaje sie 30 ml octanu etylu i wydzielona fa¬ ze wodna oddziela sie. Po jej dwukrotnym prze¬ myciu mieszanina czterowodorofuranu i octanu e- tylu poddaje sie ja procesowi liofilizacji.Otrzymuje sie 450 mg kwasu 6-[D-2-/DL-2-ami- 35 no-3-N-metylokarbamylo-propionamido/-2-p-hy- droksyfenyloacetamidojpenicylanowego w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 1&5—198°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: v nuJ°L : 3280, 1760, 1650 40 maks. i 1595 cm-1 Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,43 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik: n-butanol — 'kwas octowy — wo¬ da (4:1:1)] Widmo w podczerwieni soli potasowej: v nu~1oL maks. 3300, 1760, 1650 i 1595 cm"1.Przyklad II 1) 3 g (23,6 mmola) chlorowodorku kwasu D-2- -amino-3-N-metylokarbamylo-prcipionowego (tj. chlorowodorku D-N'-metyloasparaginy) 5 " g chlor¬ ku o-nitrofenylosulfenylu, 30 g wody, 10 ml czte¬ rowodorofuranu i 12 g weglanu potasowego pod¬ daje sie reakcji sposobem podanym w przykla¬ dzie I (1).Otrzymuje sie 5 g kwasu D-2-/o-nitrofenylosul- fenyloaminoZ-S-N-metylokarbamylo-propionowego o temperaturze topnienia 134—136°C. 2) 1,57 g (5,2 mmola) kwasu D-2-/o-nitrofenylo- 60 sulfenyloamino/-3-iN-metylokarbamylo-propiono- wego, 1,3 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, 788 mg N-hydroksysukcynimidu i 15 ml czterowodo- • rofuranu poddaje sie reakcji jak podano w przy¬ kladzie I(2). 61 45 55 Otrzymuje sie 1,8 g N-[D-2-/o-,nitrofenylosulfe- nyloaminoZ-S-N-metylokarbamylo-propionyloksyJsu- kcynimidu o temperaturze topnienia 126—128°C. 3) 800 mg (2 mmole) N-[D-2-/o-nitrofenylosulfe- nyloamino/-3-N-metylokarbamylo-propionylo'ksyj3u- kcynimidu i 932 mg (2 mmole) kwasu 6-[D-2-ami- no-2-/p-hydroksyfenylo/-acetamido]penicylanowego w postaci soli z trójetyloamina rozpuszcza sie w 15 ml dwumetyloformamidu i miesza w tempera¬ turze od 0°C do 5°C przez 16 godzin, po czym roztwór poddaje sie dalszej obróbce sposobem po¬ danym w przykladzie I (3).Otrzymuje sie 1,15 g kwasu 6-[D-2-/o-nitrofe- ^nylosulfenyloamino/-3-N-metylokarba/mylo-proipion- amido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]penicylano- wego w postaci zóltego proszku o temperaturze topnienia 165—167°C z rozkladem. 4) 1,10 g (1,7 mmola) kwasu 6-[D-2-/D-2-/o-ni- trofenylosulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo- -propionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]peni- cylanowego i 830 mg (6,0 m-m-oli) tiobenzamidu roz¬ puszcza sie w mieszaninie 15 ml metanolu i 5 ml czterowodorofuranu, po czym miesza w tempera¬ turze pokojowej przez 45 minut i poddaje dalszej obróbce sposobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 700 mg kwasu 6-[D-2-/D-2-ami- no-3-N-imetylokarbamylo-propionamido/-2-p-,hy- droksyfenyloacetamido]penicylanowego w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 198^201°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: vnuJo1- : 3280, 1760 i maks. 1660 cm-1 Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,43 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)] Widmo w podczerwieni soli potasowej: v nuJo1 maks. 3300, 1760, 1660 i 1600 cm"1.P r z y k l a d III 1) 4,5 g (36 mmoli) chlorowodorku kwasu L-2- -amino- 3 -N-mety1ok arbarnylo-propi o,n oweigo (tj. chlorowodorku L-N'-metyloasparaginy) 7,6 g chlor¬ ku o-nitrofenylosulfenylu, 40 g wody, 20 ml czte¬ rowodorofuranu i 18 g weglanu potasowego pod¬ daje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I <1). Otrzymuje sie 7 g kwasu L-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-N-metylo'karbamylo-propiono- wego o temperaturze, topnienia 132—135°C. 2) 3,2 g (11 mmoli) kwasu L-l2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo-propiono- wego, 2,6 g dwucykloheksylokarbodwuiimidu, 1,6 g N-hydroksysukcynimidu i 35 ml czterowodoro¬ furanu poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I (2).Otrzymuje sie 3,5 g N-[L-2-/o-nitrofenylosulfe- nyloamiino/-3-N-metylokarbamylo-propionylo- ksy]sukcynimidu o temperaturze topnienia 127— •li29°C. 3) 792 mg (2 mmole) N-[L-2-/o-nitrofenyloisulfe- nyloamino/-3-;N-metylokarbaimylo-propionylo- ksy]sukcynimidu i 932 mg ,(2 mmole) kwasu 6-[D- -2-amino-2-/p-hydroksyfenyloacetamido]penicyla- nowego w postaci soli z trójetyloamina rozpusz-9 cza sie w 15 ml dwumetyloformamidu i miesza w temperaturze od 0°C do 5°C przez 16 godzin, po czyim roztwór przerabia sie dalej sposobem poda¬ nym w przykladzie I (3).Otrzymuje sie 1,05 g kwasu 6-[D-2-/L-2-/o-nitro- fenylosulfenyloamiino/-3-N-metylokaribamylo-pro- pionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamidolpenicyla- nowego o barwie karmelowej.Widmo w podczerwieni^™^- : 3260, 1775, 1720 i 1635 cm"1 4) 1,00 ig (1,55 mmola) kwasu .6-i[D-2-/L-2-/o-ni- trofenylosulfenyloamino/-3-N-metyldkarbamylo- -propionaimidQ/-2-p-hydToksyfenyloacetamido]peni- cylanowego i 740 mg (5,4 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 40 ml metanolu i 10 ml czterowodorofuranu, po czym miesza w tempe¬ raturze pokojowej przez 40 minut*i poddaje dalej obróbce sposobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 620 mg kwasu 6-|JP-2-amino-3-N- -metylokarbamylo-propionamido/-2-p-hydroksyfe- nyloacetamidojpenicylanowego o temperaturze top¬ nienia 197^200°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: v nu^m : 3250 1760 i 1650 cm-1 Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,43 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)].Przyklad IV 1) 2,10 g (10 mmoli) kwasu D-2-amino13-N-izo- propylokarbamylo-propionowago ^tj. D-N'-izopro- pyloaisparaginy) 2,2 g chlorku o-nitrofenylosulfeiny- lu, 20 ml wody, 20 ml czterowodorofuranu i 2,0 g weglanu potasowego poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I (1).Otrzymuje sie 2,3 g kwasu D-2.-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-N-izopropylokaTbamylo-propio- nowego o temperaturze topnienia 146—147°C z rozkladem. 2) 981 mg (3 mmole) kwasu D-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-iN-izopropylo:kaiibiaimylo-propio- nowego, 639 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu, 356 mg N-ihydroksysukcynimidu i 20 ml czterowo¬ dorofuranu poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I (2).Otrzymuje sie 1,13 g krystalicznego N-[D-2-/o- nitrofenylosulfenyloamino/-3-N-izopTopylokarba- mylo-propionyioksy]sukcynimidu o temperaturze topnienia 144—.145°C z rozkladem. 3) 699 mg {1,5 mmola) kwasu 6-[iD-2-amino-2-/p- -hydroksyfenylo/-acetamido}penicylanowego w po¬ staci soli z trójetyloamina rozpuszcza sie w 10 mi dwumetylofonmamidu _ w temperaturze 3°C—5°C, do roztworu dodaje sie 636 mg (1,5 mmola) N-[D- -2-/o-nitrofenylosulfenyloamiino/-\3-(N-izopropylo- karbamylo-propionyloksy]sukcynimidu, a nastep¬ nie miesza sie w tej samej temperaturze przez 2 godziny, po czym wlewa do 50 ml mieszaniny wo¬ dy z lodem.Mieszanine wodna przemywa sie nastepnie dwu¬ krotnie 30 ml porcjami octanu etylu, zakwasza kwasem cytrynowym i ekstrahuje trzykrotnie 30 ml porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty oc¬ tanowe przemywa sie trzykrotnie 20 ml porcjami 0 862 10 wody, osusza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 2S°C.Otrzymuje sie 950 mg krystalicznego kwasu 5 6-[D-2-/D-2-/o-nitrofenylosulfenyloaimino/-3-N-izo- propylokarbamylopropionamido/-2-p-hydroiksyfeny- loacetamidojpenicylanowego o temperaturze top¬ nienia 152—154°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni:v nuJQl- : 3275, 1780, 1730, ig maks. ' ' ¦ * 1640 i 1620 cm"1. 4) 920 mg (1,36 mmola) kwasu 6-[D-2-/o-nitrofe- nylosulfenyloamino/-3-N-izopropylokarbamylo-pro- pionamido/-2-p-h~ydroksyfenyloacetamidoJpenicyla- nowego rozpuszcza sie w mieszaninie 2<0 ml eta¬ nolu i 5 ml czterowodorofuranu, po czym dodaje sie 616 mg i(4,5 mmola) tiobenzamidu i miesza w temperaturze pokojowej przez godzine. Rozpusz¬ czalnik usuwa sie nastepnie pod zmniejszonym ci- 20 snieniem w temperaturze ponizej 25°C i do pozo¬ stalosci dodaje sie eter.Wydzielony osad odsacza sie, przemywa cztero- wodorofuranem i rozpuszcza w 50 ml wody. Roz¬ twór wodny przemywa sie dwukrotnie miesza- 25 nina czterowodorofuranu i octanu etylu (3:1), na¬ stepnie eterem, po czym poddaje sie procesowi liofilizacji. Do zliofilizowanego proszku dodaje sie eter i wydzielony krystaliczny osad odsacza sie.Otrzymuje sie 620 mg krystalicznego kwasu 6- 30 -[D-2-amino-3-N-izopropylokarbamylo-propiona- mido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido)penicylanowe- go o temperaturze topnienia 108—200°C z roz¬ kladem.Widmo w podczerwieni: v nuioi- : 3250, 1760 i maks. ' 35 1650 cm-1 Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,38 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)]. 40 Przyklad V' 1) 2,5 g (11 mmoli) chlorowodorku kwasu D-2- -amino-3-N-'butylokarbamylo-ipropionowe(go (tj. 'chlorowodorku D-N'-butylo-iaspar.aJgiiny), 2,2 g chlorku onitrofenylosulfenylu, 25 ml wody, 26 ml 45 czterowodorofuranu i 1,2 g wodorotlenku sodowe¬ go poddaje sie reakcji sposobem podanym w przy¬ kladzie I <(1).Otrzymuje sie 2,6 g kwasu D-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloaminoZ-S-N-n-butylokarbamylo-propiorDo- 50 wego o temperaturze topnienia 143*—144°C z roz¬ kladem. 2) 1,023 g (3 mmole) kwasu D-2-/o-nitrofeinylo- sulfenyloamino/-3-N-n-foutyloka'Hba,mylo-propiorio- wego, 639 mg (3,1 mmola) dwucykloheksylokarbo- 55 dwuimidu, 356 mg (31 mmola) N-ihydróksysukcy- nimidu i 20 -ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I (2).Otrzymuje sie 1,04 g N-[D-2-/o-nitrofenylosulfe- nyloamino/-3^N-n-butylokarbamylo-propionyloksy] 60 sukcynimidu o temperaturze topnienia 135'—136°C z rozkladem. 3) 69i9 mg i(d,5 mmola) kwasu 6-[D-2-amino-2-/p- -hydroiksyfenylo/-acetamido}penicylanowego w po¬ staci soli z trójetyloamina, 657 mg (1,5 mmola) N- 65 -[D-2-/o-nitrofenylosulfenyloamino/-3-N-n-butylo-110 862 Tl 12 karbamylo-propionyloksy]-sukcynimidu i 10 ml dwumetyloformamidu poddaje sie reakcji sposo¬ bem podanym w przykladzie I (3).Otrzymuje sie 1010 mg kwasu 6-[D-2-/o-nitrofe- nylosulfenyloamino]-3-N-n-butylokarbamylo-pro- pionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]penicy- lanowego o zabarwieniu karmelowym.Widmo w podczerwieni: v JJJ^- :~3275, 1770, 1725 i 1640 cm-1. 4) 980 mg (1,42 mmola) kwasu 6-[D-2-/D-2-/o-ni- trofenylci3ulfenyloamino/-3-N-n-butylokarbamylo- -propionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]peni- cylanowego, 616 mg (4,5 mmola) tiober-zamidu i 1'5 ml etanolu pcddaje sie reakcji sposobem poda¬ nym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 570 mg krystalicznego kwasu 6- -[D-2-/D-2-amino-3-N-n-butylokarbamylo-propio- namido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]-penicyla- nowego o temperaturze topnienia 188—191°C z roz¬ kladem.Widmo w podczerwieni: v nu-;°L : 3270, 1760 i ^ maks. .1650 cm-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,45 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)].Przyklad VI 1) 2,7 g (11 mmoli) chlorowodorku kwasu D-2- -aimmo-3-N-in-lheiksylokairbamylo-iprcipionowego (tj. chlorowodorku D-N'-heksylo-asparagmy), 2,2 g chlorku o-nitrofenylosulfenylu, 30 ml wody, 25 ml czterowodorofuranu i 1,2 g wodorotlenku so¬ dowego poddaje sie reakcji .sposobem podanym w przykladzie I (1).Otrzymuje sie 2,8 g kwasu D-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-N-n-heksylokarbamylo-propiono- wego o temperaturze topnienia 115—116°C z roz¬ kladem. ¦2) 1,11 g (3 mmole) kwasu ,D-2-/o-nitrofenyloisul- .fenyloamino/-3-N-n^heksyloka.rbamylo-'prOipiono- wego, 639 mg (3,1 mmola) dwucykloheksylokarbo- dwuimidu, 356 mg N-hydroksysukcynimidu i 20 ml czterowcdorofuranu poddaje sie reakcji sposo¬ bem podanym w przykladzie I (.2).Otrzymuje sie 1,23 g N-[D-2-/o-nitrofenylosulfe- nyloamino/-3-N-n-heksylokarbamylo-propionylo- ksyjsukcynimidu o temperaturze topnienia 128— 12,9°C z rozkladem. 3) 699 mg (1,5 mmola) kwasu 6-[D-2-amino-2-/p- -hyd.roksyfenylo/-acetamido]penicylanowego w po¬ staci soli z trójetyloamina, 699 mig (1,5 mmola) N-[D-2-/o-niitrofenylosulfenyloamino/-3-N-n-heksy- lokarbamylo-propionyloksy]sukcynimidu i 10 ml dwumetylaformamidu poddaje sie reakcji sposo¬ bem podanym w przykladzie I <3).Otrzymuje sie 980 mg kwasu 6-[D-2-/D-2-/o-ni- trofenyloisulfenyloamino/-3-N-n-heklsylokarbamylo- -propionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]peni- cylanowego w postaci karmelu.Widmo w podczerwieni: v nuJ°L : 3275, 1770, 1725 maks. i 1635 cm-1. 4) 714 mg (1 mmol) kwasu" 6-[D-2-/D-2-/o-nitro- fenylosulfenyloamino/-3-N-n-heksylokarbamylo- 15 20 30 propionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]peni- cylanowego, 472 mg (3,5 mmola) tiobenzamidu i 10 ml etanolu poddaje sie reakcji sposobem poda¬ nym w przykladzie I (4). 5 Otrzymuje sie 390 mg krystalicznego kwasu 6- -[D-2-/D-2-amino-3-N-in-heksylokarbamylo-propio- namido/-2-p-hydrokisyfenyloacetaimido]penicylano- wego o temperaturze topnienia 1816—189°C z roz¬ kladem. 10 Widmo w podczerwieni: v Si^kS.' : 3250 1770 ": 1655 cm-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,53 (plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1: 1)].Przyklad VII 1) 5 g (33 mrholi) kwasu D-2-amino-3-karbamy- lo-prcpionowego (tj. D-asparaginy), 8,5 g chlor¬ ku o-nitrofenylosulfenylu, 40 ml wody, 20 ml czte¬ rowcdorofuranu i 5,5 g weglanu potasowego pod¬ daje sie reakcji .sposobem podanym w przykla¬ dzie I (1).Otrzymuje sie 6,7 g kwasu D-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-karbamylo-propionowego o tempe¬ raturze topnienia 163°C z rozkladem. 2) 2,85 g (10 mmoli) kwasu D-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-karbamylo-propionowego, 2,28 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, 1,27 g N-hydrok- sysukcynimidu i 50 ml czterowodorofuratnu pod¬ daje sie reakcji sposobem podanym w przekla¬ dzie I (2).Otrzymuje sie 3 g N-[D-2-/o-nitrofenylosulfeny- loamino/-3-karbamylopropionyloksy]sukcynimidu o 35 temperaturze topnienia 135—136°C z rozkladem. 3) 380 mg i(l,0 mmol) N-[D-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-karbamylo-propionyloksy]suikcyni- midu i 500 mg <1,07 mmola) kwasu 6-[D-2-amino- -2-/p-hydroksyfenyloacetamido]penicylanowego w 0 postaci soli z trójetyloamina rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 4 ml chloroformu i 4 ml dwumetylofor- mamidu, po czym miesza sie w temperaturze 0— 5°C przez 26 godzin i nastepnie usuwa rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem w tempera- 45 turze okolo 30°C. Do pozostalosci dodaje sie 10 ml 5'°/o wodnego roztworu kwasu cytrynowego i ek¬ strahuje sie mieszanina 20 ml octanu etylu i 10 ml 'Czterowodorofuranu.Ekstrakty przemywa sie woda, osusza i odparo- 50 wuje pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze okolo 30°C w celu usuniecia rozpuszczalni¬ ka. Otrzymuje sie - 800 mg kwasu 6-[D-2-/D-2-/o- -nitrofenylosulfenyloamino/-3-karbamylo-propio- namido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]penicylano- 55 wego w postaci surowego produktu. Produkt ten rozpuszcza sie w mieszaninie 2 ml czterowodoro¬ furanu i 8 ml etanolu, do roztworu dodaje sie 410 mg (3 mmole) tiobenzamidu i miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej przez 15 minut, po czym od- 60 parowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo 30°C.Otrzymana pozostalosc miesza 'sie z 20 ml czte¬ rowodorofuranu i wydzielony osad barwy zóltej odsacza sie, a nastepnie rozpuszcza w 30 ml wody. 65 Po od dzielendu przez saczenie nie rozpuszczonej po-110862 13 14 zostalosci, przesacz poddaje sie procesowi liofili¬ zacji. Otrzymany bezbarwny i bezpostaciowy pro¬ szek zawiesza sie w 3 ml metanolu i do zawie¬ siny tej dodaje sie 100 mg (1,0 mmol) trójetylo- aminy i 180 mg (1,0 mmol) soli potasowej kwasu 2-etylokapronowego.Po dodaniu 20 ml eteru wydziela sie bezbarw¬ ny osad, który saczy sie i otrzymuje sie 370 mg soli potasowej kwasu 6-[D-2-/D-2-amino-3-karba- mylopropionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido] penicylanowego o temperaturze topnienia 213— 215°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: vnuJ°L : 3300, 1760, 1660 ^ maks. i 1590 cm-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,30 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1: 1)].Przyklad VIII 1) 594 mg (1,5 mmola) N-[DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo-propiony- loksylsukcynimidu i 900 mg (2,0 mmole) trójetylo- amoniowej soli D-a-aminobenzylopenicyliny roz¬ puszcza sie w mieszaninie 25 ml -chloroformu i 10 ml dwumetyloformamidu, po czym miesza w tem¬ peraturze od 0°C do 5°C przez 17 godzin i po¬ stepuje dalej sposobem podanym w przykladzie I (3).Otrzymuje sie 870 mg kwasu 6-£D-2-/Dl-2-/o- -nitrofenylosulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo- propionamido/-2-fenyloacetamido]penicyIanowego w postaci zóltych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 135-^140°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: . nujol. : 3230, 1760 1730 Vmaks. ' i 1635"1. 2) 860 mg i(l,35 mmola) kwasu 6-(D-2-/DL-2-/o- nitrofenylosulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo- propionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego i 547 mg (4,05 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie W. mieszaninie 50 ml metanolu i 10 ml czterb- wodorofuranu, po czym miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej przez 15 minut, a nastepnie poste¬ puje dalej sposobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 580 mg kwasu 6-[D-2-/DL-2-ami- no-3-N-metylokarbamylo-propionamido/-2-fenylo- acetamido]penicylanowego w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 193—195°C ,z rozkladem.Widmo w podczerwieni: v nuJo1- : 3250, 1760, 1645 i maks. 1590 cm-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,45 {plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)].Przyklad IX 1) 1,19 g (3 mmole) N-{D-i2-/o-niitrofenylosulfe- nyloamino/-3-N-metylokarbamylo-propionyloksy]- sukcyinimidu i 1,35 g (33 mmole) soli trójetylo- amoniowej D-a-aminobenzylopenicyliny rozpuszcza sie w mieszaninie 25 ml chloroformu i 15 ml dwu- metyloformamidu, po czym miesza sie w tempe¬ raturze od 0°C do 5°C przez 15 godzin, a na- stepnie postepuje dalej sposobem podanym W przykladzie I (3).Otrzymuje sie 1,81 g kwasu 6-{D-2-/D-2-/o-nit- rofenylosulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo-pro- pionamino/-2-fenyloacetamido]penicylanowego w postaci zóltych igiel o temperaturze topnienia 145— 147°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: v nuioi. : 3250, 1780, 1725 maks. i 1630 cm-1. 2) 1,80 g (2,86 mmola) kwasu 6-[D-2-/D-2-/o-nit- Tofenylosulfenyloamino/-3-N-metylokarfoamylo-pro- pionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego i 1,23 g (8,98 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml metanolu i 5 ml czterowodo- rofuranu, po czym miesza w temperaturze poko¬ jowej przez 20 minut i postepuje dalej sposobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 1,23 g kwasu 6-[D-2-/D-2-amino- -3-N-metyloka,rfoamylo-propionamido/-2-fenyloace- tamido]penicylanowego w po&taci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 193—195°C z rozkladem. Widmo w podczerwieni: v nu1Ql- : 3275, 1760 i 1650 cm"1, Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,45 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)].Widmo w podczerwieni soli potasowej: v nujoi. : 3290, 1765, 1650 i 1600 cm"1.Przyklad X 1) 1,60 g (4 mmole) N-[L-2-/o-nitrofenylosulfe- nyloamino/-3-(N-metylokarbamylo-propionyloksy]- -sukcynimidu i 1,80 g (4 mmole) soli trójetyloamo- niowej D-«-aminobenzylopenicyliny rozpuszcza sie w 25 ml dwumetyfloformamidu i miesza w tem¬ peraturze od 0°C do 5°C przez 16 godzin, po czym postepuje sie dalej sposobem podanym w przy¬ kladzie I (3).Otrzymuje sie 2,45 g kwasu '6-[D-2-/L-2-/o-mitro- fenylosulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo-pro- pionamido/-2-£enyloac.etamido]penicylanowego w. postaci zóltych igiel o temperaturze topnienia 144— 146°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: v nui°L : 3250, 1770, 1730, maks. i 1635 cm"1. 2) 2,40 g (3,81 mlmola) kwaisu 6-|jD-2-/iL-2-/o-ini- trofenylosulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo- -propionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego i 1,80 g (13,14 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml metanolu i 25 ml czte- rowodorofuranu, po czym miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut i postepuje dalej spo¬ sobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 1,51 g kwasu 6-[JD-2-/L.-2-amino- -3-iN-metylokar\bamylo-propionamido/-2-fenyloace- tamido]penicylanowego w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 191—193°C m z z rozkladem.Widmo w podczerwieni: vnu^oL : 3270, 1760 i 1650 e maks. cm-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,45 [jplytfka pokryta, zelem krzemionkowynij 10 15 20 25 30 35 40 45 6p 55 60110 862 i$ 16 rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)].Widmo w podczerwieni soli potasowej: v nu^1 3300, 1765, 1650 i 1600 cm"1.'Przyklad XI 1) 1,6 g (10 mmoli) kwasu DL-2-amino-3-N-ety- ldkarbaimyloproplonowego (tj. DL-N^etylo-alspa- raginy), 2 g chl^iiku o-initiroifenylosulfenylu, 20 ml wody, 8 ml czterowodorofuranu i 1,9 g weglanu potasowego poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I (1).Otrzymuje sie 1,7 g kwasu DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino-3-N-etylokarbamylo-propionowego 0 temperaturze topnienia 178—180°C z rozkladem. 2) 850 mg '(2,7 mmola) kwasu DL-2-/o-nitrofe- nylosulfenyloamino/-3-N-etylokarbamylo-propio- vowego, 577 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu, 322 mg N-hydro^sysukcynimidu i 20 ml cztero¬ wodorofuranu poddaje sie reakcji sposobem poda¬ nym w przykladzie I (2). .Otrzymuje sie 850 mg N-[DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamaino/-3-N-etylokarbamylo-propionylok- syjsukcynimidu w postaci zóltego karmelu. 3) 820 mg (2 mmole) N-[DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-N-etylokarbamylo-propionyloksy] sukcynimidu i 900 mg (2 mmole) soli trójetylo- . amoniowej D-a-aminobenzylopenicyliny rozpuszcza sie w 15 ml dwumeiyloformamidu, po czym mie¬ sza w temperaturze 0 -5°C przez 16 godzim i po¬ stepuje dalej sposobem podanym w -przykladzie 1 (3).Otrzymuje sie 1,19 g kwasu 6-[D-2-/DL-2/o-ni- trofenylosulfenyloamino/-3-N-etylokarbaniylo-pro- pionamido/-2-fenyloacetamidojpenicylanowego w postaci karmelu.Widmo w podczerwieni: v nu'oL : 3270, 1770, 1720 i maks. 1640 cm-1. 4) 1,15 g (1,78 mmola) kwasu 6-[D-2-/DL-2-/o-ni- trofenylO'Sulfenyloamino/-3-N-etylokarbamylo-pro- pionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego i 822 mig (6 mmoli) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 20 ml metanolu i 2 ml czterowodoro¬ furanu, po czym miesza w temperaturze pokojo¬ wej przez 20 minut a nastepnie postepuje sposo¬ bem podanym w (przykladzie I (4).Otrzymuje sie 600 mg kwasu 6-[D-2-/DL-2-ami- no-3-N-etylokaribamylo-propionamido/-2-fenyloace- tamido]penicylanowego o temperaturze topnienia 190—193°C z rozkladem.Widmo w podczerwienie nu\oL : 3270, 1760 i 1650 ^ maks. cm-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,475 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1: 1)].Widmo w podczerwieni soli potasowej: v nuioL 3280, 1765, 16'50 i 1600 cm"1.Przyklad XII 1) 1,75 ig (10 mmoli) kwasu DL-2-amino-3-N-n- -propylokarbamylo-propionowego (tj. DL-N'^n- -ipropyloasparaginy), 2,2 g chlorku o-nitrofenylo- sulfenylu, 20 ml wody, 10 ml czterowodorofuranu 10 15 25 i 2,2 g weglanu potasowego poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I (1).Otrzymuje sie 2,2 g kwasu DL-2-/o-nitru±enylo- -sulfenyloamino/-3-N-n-propylokarbamylo-propio- nowogo o temperaturze topnienia 200—205°C z rozkladem. 2) 1,9 g (6 mmoli) kwasu 1DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloammo/-3-N-n-propylokarbamylo-propio- n owego, 1,3 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, 700 mg N-hydro'ksyisukcynimidu i 20 ml czterowo¬ dorofuranu poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I (2).Otrzymuje sie 2,4 g N-[DL-2-/o-nitrofenylosul- fenyloammo/-3-N-n-propylokarbamylo-propiony- lcrT.!3y}su:kicy,nimidu w poistaicli zóltego karmelu. 3) 450 mg (1.06 mmola) N-[DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-N-n-propylokarbamylo-propio- nyloksy]-sukcynimidu i 495 mg (1,1 mmola) soli trójetyloamoiniowej D-a-aminobenzylopenicyliny rcijfpuis^oza ,nie w 15 ml dwumetylofoinmairnidu, po czym miesza sie w temperaturze od 0°C do 5°C przez 16 godzin i postepuje dalej sposobem poda¬ nym w przykladzie I (3).Otrzymuje sie 230 mg kwasu 6-(D-2-/DL-2-/o- nitrofenylosulfenyloamino/-3-N-n-propylokarbamy- lo-propionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowe- go w postaci karmelu.Widmo w podczerwieni: vnu^oL : 3280, 1770, 1725 maks. ' 3° i 1645 cm"1. 4) 210 mg (0,31 mmola) kwasu 6-[D-2-/DL-2-/o- nitrofenylosulfeinyloamino/-3-(N-n-propylo'ka^bamy- lo-propionamido/-2-fenyloacetamido]penlcylanowe- go i 137 mg (1,0 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i roztwór miesza w tem¬ peraturze pokojowej przez 20 minut, po czym postepuje sie .dalej .sipoisolbem podaniem w przyk¬ ladzie I (2).Otrzymuje sie 75 mg kwasu 6-[D-2-/DL-2-ami- no-3-N-n-propylokarbamylo-propionamido/-2-feny- loacetamidolpenicylanowego o temperaturze top¬ nienia 175—178°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: v nu^oh : 3250, 1765 i maks. 1650 cm"1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0 55 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1: 1)].Przyklad XIII 1) Roztwór 13,5 g bezwodnika kwasu DL-N-/o- -nitrofenylosulfenylo/asparaginowego w 20 ml czterowodorofuranu i 30 ml metanolu ogrzewa sie ' w temperaturze od 50°C do 60O;C przez 30 minut, po czym rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml czterowodorofuranu i do roztworu dodaje sie 5,1 g N-hydroksysukcynimidu oraz 9,1 g dwu¬ cykloheksylokarbodwuimidu.Mieszanine pozostawia sie w temperaturze po¬ kojowej na 17 godzin, po czym wydzielony osad mocznika odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod dzialaniem zmniejszonego cisnienia w celu u- suniecia rozpuszczalnika. Otrzymuje sie 14,2 g N- -[DL-3-/o-nitrofenylosulfenyloamino/-3-metoksy- 35 40 45 50 55 60 65110 862 17 18 10 15 20 kaTbonylopropionyloksy]-.sukcynimidu o tempera¬ turze topnienia 158—160°C z rozkladem. . 2) Roztwór 2,4 g N-[DL-3-/o-nitrofenylosulfeny- loamino/-3-metoksykarbonylo-propionyloksy]suk- cynimidu i 1,5 g n-butyloaminy w 25 ml cztero¬ wodorofuranu pozostawia sie na dwa dni w tem¬ peraturze pokojowej, po czym roztwór odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w celu u- suniecia rozpuszczalnika.Otrzymuje sie 1,8 g estru metylowego kwasu DL-2-/io-nitrofenylosulfenyloamino/-3-N-n-b'utylo- karbamylo-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 10^105°C. 3) Do roztworu 1,7 g estru metylowego kwasu DL-2-/o-nitrofenylosulfenyloamino/-3-N-n-butylo- karbamylo-propionowego w 30 ml metanolu, do¬ daje sie 2 ml wodzianu hydrazyny i po uplywie godziny wydzielone krysztaly barwy zóltej odsa¬ cza sie i otrzymuje sie 1,2 g hydrazydu DL-2-/o- nitrofenylosulfenyloamino/-3-N-n-butylokarbamy- lo-propionylu o temperaturze topnienia 1^0—1'82°C. 4) Do toztworu 888 mg hydrazydu DL-2-/o-ni- trofenylosu,lfenyaoamino/-3-N-nJbutylokarbamylo- -propionylu w 15. ml czterowodorofuranu zawie¬ rajacego 5 ml 10°/o kwasu siarkowego i 5 ml kwa¬ su octowego, dodaje sie 345 mg azotynu porcja¬ mi w temperaturze od —5°C do 10°C. Po 20 mi¬ nutach do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie' 20 ml zimnej wody i ekstrahuje sie 20 ml octanu etylu.Oddzielony ekstrakt osusza sie, a nastepnie od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia rozpuszczalnika. Otrzymuje sie 700 mg azydku DL-2-/o-nitrofenyloisulfenyloamino/-3--N-n- butylokarbamylo-propionylu w postaci zóltego kar¬ melu. 5) 700 mig (1,9 mmola) azydku DL-2-/o-nitrofe- nylosulfenyloamino/-3-N-n-butylokarbamylo-pro- pionylu i 900 mg <2 mmole). soli trójetyloamonio- wej penicyliny D-a-aminobenzylowej rozpuszcza sie w 15 ml chloroformu, po czym miesza w tem¬ peraturze 0—5°C przez 48 godzin, a nastepnie postepuje sie dalej sposobem podanym w przyk¬ ladzie I (3).Otrzymuje sie 210 mg kwasu 6-[D-2-/o-nitrofe- nylosulfanyloamino/-3-N-n-butylokarbamylo-pro- pionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego w postaci zóltego karmelu.Widmo w podczerwieni: v nu^oL : 3300, 1780, 1725 . maks. i 1640 cm"1; .6) 200 mg (0,3 mmola) kwasu 6-[D-2-/o-nitrofe- nylosulfenyloamino/-3-N-n-butylokarbamylo-pro- pionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego i 300 mg (2,19 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml metanolu i 1 ml czterowo¬ dorofuranu, po czym miesza w temperaturze po¬ kojowej przez 30 minut i postepuje dalej spo¬ sobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 85 mg kwasu 6-[D-2-/DL-2-ami- no-3-!N-n-ibutylokarbamylo-propionamido/-2-feny- loacetamidojpenicylanowego w postaci bezbarwne¬ go proszku o temperaturze topnienia 190—19i3°C z rozkladem, 65 30 35 45 50 55 €0 Widmo w podczerwieni: vnuJo1- maks. cm-1. 3375, 1665 i 1645 Chromatografia cienkowarstwowa: Hf = 0,51 (plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1: 1)].Przyklad XIV. 1) 1,76 g (10 mmoli) kwasu DL-2-amino-3-N-/?- hydroksyetylokairbaimylo-propioinoweigo (tj. DL- -N'-^-hydro!ksyetyloasparagi!ny), 2,2, g chlorku o- -nitrofenylosulfenylu, 20 ml wody, 10 ml cztero¬ wodorofuranu i 2,2 g weglanu potasowego poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I (1).Otrzymuje sie 2,1 g kwasu DL-2-/o-nitrofenylo- ^ulfenyloam;i1no/-3-N-^-hydroksyetylo,karbamylo- -propionowego o temperaturze topnienia 123— 125°C. 2) 1,64 g <5 mmoli) kwasu DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenylo.amino/-3-N-/?-hydroksyetylok'arbamylo- -propionowego, 1,13 g dwucykloheksylokarbodwui- midu, 633 mg N-hydroksysukcynimidu i 40 ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji sposobem podanym w przekladzie I (2).Otrzymuje sie 1,7 g N-,[DL-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-Nl-/?-hydroksyetylokarbamylo-pro- pionyloksy]sukcynimidu w postaci zóltego karme¬ lu. 3) 852 imig (2,0 mmola) N-[[DL-2-/o-ni'trofenylosul- . fenyloamino/-3-N-^-hydroksyetylokarbamylG-pro- pionyloksyl-suikcynimidu i 675 mg (1,5 mmola) soli trójetyloamoniowej D-a-aminobenzylopenicyliny rozpuszcza sie w 30 ml chloroformu, po czym miesza w temperaturze 0—5°C przez 16 godzin i postepuje dalej sposobem podanym w przykla¬ dzie I (3).Otrzymuje sie 550 mg kwasu 6-[D-2-/DL-2-/o-ni- trofenylosulfenyloa!mino/-3-!N-;/?-hydroksyetylokar- bamylo-propioiniaimido]penicylainowego w postaci zóltelgo karmelu! Widmo w podczerwieni: v nu1°L : 3270, 1770, 1720 maks. i 1650 cm-1. 4) 500 mg (0,76 mmola) kwasu 6-{D-2-/DL-2-/o- nitrofenylosuMenyloamino/-3-(N-^-hyidroksyetylo- karbamylo-propionamido/-2-fenyloaeetamido]peni- cylanowego i 3&0 mg (2,8 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml metanolu i 2 ml czterowodorofuranu, po czym miesza w tem¬ peraturze pokojowej przez 20 minut i postepuje dalej sposobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 280 mg kwasu 6-[D-2-/DL-2-ami- no-3-N-i^-ihydroksyetylokarbamylo-pr'Opionamido/-- -2-fenyloa:cetamido]penicylanowego w postaci bez¬ barwnego proszku o temperaturze topnienia 177— 180°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: vnu-io1- : 3260, 1760 i 1655 maks. - cm-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,49 (plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)].Przyklad XV 1) 1,61 g (10 mmoli) kwasu DL-2Hamino-3-N-dwu- metylokarbamylo-propionowego (tj. DL-N'-dwu-110 862 19 20 rnetyloasparaginy), 2,1 g chlorku- o-nitrofenylosul- fenylu, 20 ml wody, 15 ml czter owodórofuranu i 2,1 g weglanu potasowego poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I (1).Otrzymuje sie 1,9 g kwasu DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-N-dWumetylokanbamylo-propio- nowego o temperaturze topnienia 144—146°C. 2) 1,39 g (4,3 mmola) kwasu DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-N-dwumetylokarbamylo-propio- nowego, 936 mg dwucykloheksylokaTbodwuimidu, 518 mg N-hydroksysukcynimidu i 40 ml czterowo- dorofuranu poddaje sie reakcji sposobem poda¬ nym w przykladzie I (2).Otrzymuje sie 1,6 g N-[DL.-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-N-dwumetylokarbamylo-propioiny- loksyjsukcynimidu o. temperaturze topnienia 126— 128°C z rozkladem. 3) 820 mg (2 mmole) N-[DL.-2-/o-nit];ofenylosul- fenyloammo/-3-N-dwumetylokarbamylo-propiony- loksyjsukcynimidu i 900 mg (2 mmole) soli trój- etyloamoniowej D-a-aminobenzylopenicyliny roz¬ puszcza sie w mieszaninie 15 ml chloroformu i 13 ml dwumetyloformamidu, po czym miesza sie w temperaturze od 0°C do 5°C przez 16 godzin, a nastepnie postepuje dalej isposabam podanym w przykladzie I (1).Otrzymuje sie 1,22 g kwasu 6-[D-2-/DL-2-/o-ni- trofenylosulfenyloamino/-3-N-dwumetylokarbamy- lopropionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego w postaci zóltego karmelu.Widmo w podczerwieni:Jv nujoi. : 3&00, 1780, 1730 maks. i 1630 cm"1. 4) 1,21 g (1,88 mmola) kwasu 6-[D-2-/o-nitrofe- nylosulfenyloamino/-3-N-dwumetylolkarbamylo- -propionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego~ i 1,03 g (7,50 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml metanolu i 10 ml czterowo- dorofuranu. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 20 minut i postepuje dalej spo¬ sobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 660 mg kwasu 6-[D-2-/DL-2-ami- no-3- nyloacetamidojpenicylanowego o temperaturze top¬ nienia 192^194°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: v nuJ°L : 3240, 1770 i 1630 maks. cm-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,451 (plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1: 1)], Widmo w podczerwieni soli potasowej: v nujol. maks. 3240, 1760, 1640 i 1590 cm"|.Przyklad XVI Sposobem z przykladu XV, wytwaTza sie sól kwasu 6-[D-2-/DiL-2-amino-3-hydroksykarbonylo- -propionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego z trójetyloamina o temperaturze topnienia 189— 191°C (z rozkladem).Widmo w podczernieni: v nuJQl- : 3300, 1750, 1665, rriciks 1595, 1540 cm"1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,36 (plytka pokryta zelem krzemionkowym, 38 rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)].Przyklad XVII 1) 9,2 g (50 mmoli) chlorowodorku kwasu DL-2- -amino-3-metoksykarbonylopropionawego (tj. chlorowodorku estru 0-^-metylowego kwasu DL- -asparaginoiwego), 10,5 g chlorku o-nitrofenylosul- fenylu, 50 ml wody, 70 ml czterowodorofuranu i 24,3 g weglanu potasowego poddaje sie reakcji spo¬ sobem podanym w przykladzie I (1).Otrzymuje sie 9,8 g kwasu DL-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-metoksykarbonylo-propionowego o temperaturze topnienia 108—109°C. 15 2) 9 g (30 mmoli) kwasu DL-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-metoksykarbonyl6-propionowego, 6,7 g dwucykloiheksylokarbodwuimidu, 4 g N-hyd¬ roksysukcynimidu i 80 ml czterowodorofuranu poddaje sie Teakcji sposobem podanym w przyk- 20 ladzie I (2).Otrzymuje sie 11 g N-[DL-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-metoksykarbonylo-propionyloksy] sukcynimidu o temperaturze topnienia 125—127°C. 3) 794 mg (2 mmole) N-[DL-2-/o-nitro!fenylosul- fenyloamino/-3-metoksykarbonylo-propionyloksy] sukcynimidu i 900 mg (2 mmole) soli trójetyloamo- niowej D-a-aminobenzylopeinicyliny rozpuszcza sie w mieszaninie 25 ml chloroformu i 4 ml dwumety¬ loformamidu, po czym miesza sie w temperaturze od 0°C do 5°C przez 15 godzin, a nastepnie po¬ stepuje dalej sposobem podanym w przykladzie I (3).Otrzymuje sie 1,2 g kwasu 6-[D-2-/DL-2-/o-ni- 35 trofenylosulfenyloamirio/-3-metoksykaribonylo-pro- pionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego w postaci zóltego karmelu.Widmo w podczerwieni: v "^oi. : 3300, 1780, 1725 maks. i 1650 cm-1. 40 4) 1,20 g (1,90 mmola) kwasu 6-[D-2-/DL-2-/o-ni- trofenylosulfenyloamino/-3-metokisykarbonylo-pro- pionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego i 800 mg (5,84 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 20 ml metanolu i 3 ml czterowo- 45 dorofuranu, po czjrm miesza w temperaturze po¬ kojowej przez 45 minut i postepuje dalej spo¬ sobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 1,51 g kwasu 6-[D-2-/DL-2-ami- no-3-metok'sykarbonylo-propionamido/-2-fenyloa 50 tamidojpenicylauiowego w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 186—188°C.Widmo w podczerwieni; v£J^- : 32150, 1760, 1730 i 1660 cm"1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,453 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, - rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1)].Widmo w podczerwieni soli potasowej: v Tm^l: : 60 3280, 1760, 1730, 1650 i 1595 cm"1.Sposobem , podanym wyzej otrzymuje sie rów¬ niez nastepujacy zwiazek: kwas -6-[D-2-/D-2-ami- no-3-metoksykarbonylo-propionamido/-2-p-hydro- ksyfenyloacetamido}penicylanowy o temperaturze 65 topnienia. 170—173°C z rozkladem, 55110 862 21 22 Widmo w podczerwieni: "vn.ujoi. : 3300, 1760, 1720, maks. 1650 i 1600 cm"1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,42 {plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1: 1)].Przyklad XVIII 1) 18,4 g (100 mmoli) chlorowodorku kwasu D-2- -aimiino-3-m'eitcikisykarboinylo-ipropionofweigo (tj. clhlo- rowcdorku estru 0/?-'metylowago kwasu D-aspara- ginowago), 20 g chlorku o-nitrofenyloisulifenylu, 80 ml wody, 80 ml czterowodorofuranu i 26 g wegla¬ nu pot.asowego poddaje sie realkcji sposobem po¬ danym w iprzykladzie I (1).Otrzymuje sie 18 g kwasu D-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamkio/-3-metoksykaribonylopropionowego o temperaturze topnienia 86—87°C. 2) 3 g (10 mmoli) kwasu D-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-metokisykarbonylo-propionowego, 2,3 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, 1,35 g N- ^hydroksysukcynimidu i 30 ml czterowodorofura- nu poddaje sie reakcji sposobem podanym w przykladzie I <2).Otrzymuje sie 3,5 g N-[D-2-/o-nitrofenylo;sulfe- ryloamino/-3-metoiksykarbonylo-propionyloksy]suk- cynimidu o temperaturze topnienia 133°C z rozk¬ ladem. 3) 794 mg (2 mmole) N-[D-2-/o-nitrofenylosulfo- nyloamino/-3-metoksykarbonylo-propionyloksy]i3uk- cynimidu i 900 mig <2 mmole) soli trójetyloamo- niowej D-ia-aminobenzylopenicyliny rozpuszcza sie w 25 ml chloroformu, po czym miesza w tem¬ peraturze od 0°C do 5°C przez 16 godzin, a na¬ stepnie postepuje dalej sposobem podanym w przy¬ kladzie I (3).Otrzymuje sie 1,15 g kwasu 6-[D-2-/o-nitrofeny- losulifenyloamino/-3-metoksykarbonylopropionami- do/-2-fenyloacetamido]penicylanowego w postaci karmelu..Widmo w podczerwieni: v nu*oL : 3270, 1775, 1720 ^ maks. i 1640 cm-1. 4) 1,10 g i(l,74 mmola) kwasu 6-[D-2-/D-2-/o-ni- trofenylosulfenyloamino/-3-metok3ykarbo.nylo-pTo- pionamido/-:2-fenyloacetamido]penicylanowego . i 835 g (6,1 mmola) tiobenzamidu rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml metanolu i 5 ml czterowodo¬ rofuranu, po czym miesza w temperaturze poko¬ jowej przez 40 minut i postepuje dalej sposobem podanym w przykladzie I (4).Otrzymuje sie 680 mg kwasu 6-[D-2,-AD-2-ami- no-3-metoksykarbonylo-propionamido/-2-fenyloace- tamido]penicylanowego o temperaturze topnienia 185—1®8°C z rozkladem.Widmo w podczerwieni: vnu-ioL : 3250, 1765, 1725 maks. (ester) i 1655 cm-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,453 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik —- n-butanol — kwas octowy — woda (4:1 : 1)].Przyklad XIX 2,99 g (10' mmoli) kwasu D-2-/o-nitrofenylosul- fenyloamino/-3-/N-metylokarbamylo/propionowego \ 1,11 g (U mmoli) trójetyloaminy rozpuszcza sie w 30 ml dwumetyloformamidu i dodaje 11 mmoli azydku dwufenylofosfprowego w temperaturze 0 do 50°C. . 5 Mieszanine miesza sie w tej samej temperatu- - rze przez 20 minut. Do mieszaniny dodaje sie 4,95 g (11 mmoli) soli D-a-aminobenzylopenicyli- ny z trójetyloamina i miesza sie w tej samej tem¬ peraturze przez 3 godziny, a nastepnie przez 1 10 godzine w temperaturze pokojowej. Po zakoncze¬ niu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 150 ml wody oraz 303 mg (3 mmole) trój etyloami- ny i przemywa sie mieszanina wodna 30 ml oc¬ tanu etylu. Nastepnie oddziela sie warstwe wod- 15 na, doprowadza do pH 3,5 za pomoca kwasu cyt¬ rynowego i ekstrahuje dwa razy mieszanina czte¬ rowodorofuranu — octan etylu w stosunku 1:1.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje w temperaturze ponizej 40°C pod zmniejszonym 20 cisnieniem, usuwajac rozpuszczalnik. Do otrzyma¬ nej pozostalosci dodaje sie 20 ml mieszaniny eter — czterowodorofuran w stosunku 1 : 1. Kry¬ staliczny osad odsacza sie i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. 25 Otrzymuje sie 5,80 g kwasu 6-[D-2-/D-2-/o-ni- trcfenylosulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo- -propionamido/-2-fenyloacetamido]penicylanowego w postaci zóltych igiel. Wlasciwosci fizykoche¬ miczne produktu sa identyczne z wlasciwosciami 30 zwiazku otrzymanego w przykladzie IXl (1). Pro¬ dukt ten poddaje sie reakcji sposobem przedsta¬ wionym w przykladzie 1.(4) i otrzymuje sie kwas 6-[D-2-/D-2-amino-3-1N-imetylokarbamylopropiona- mido/-2-fenyloacetamid'0]penicylanowy w postaci 35 bezbarwnego proszku. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 198—201°C (z rozkladem).Przyklad XX. W 10 ml chloroformu roz¬ puszcza sie 468 mg soli kwasu D-2-/2-metoiksykar- bonylo-ll-metylowinyloammo/-3-N-metylokarbamy- 40 lo-propionowego z trójetyloamina i dodaje roz¬ twór 274 mg chloroweglanu izobutylu w 2 ml Chloroformu, w temperaturze —20 do ^15°C.Tjzy minuty po dodaniu, do roztworu dodaje sie 967 mg estru fenacylowego kwasu 6-[D-2-amino- 45 -2-/p-hydroksyfsnylo/acetamido]penicylanowego.Nastepnie miesza sie w temperaturze —5 do 0°C przez 30 minut i w temperaturze 0°C przez jed¬ na godzine.Po reakcji mieszanine odparowuje sie w tem- 50 peraturze ponizej 40°C, aby usunac rozpuszczal¬ nik i, jako surowy produkt, otrzymuje sie ester • fenacylowy kwasu 6-[D-2-/D-2-/2-metoksykarbo- nylo-l-metylowinyloamino/-3-N-metylok:arbamylo- -propionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]pe- 55 nicylanowego.Do wyzej otrzymanego surowego produktu do¬ daje sie 10" ml czterowodorofuranu oraz 5 ml 0,5°/o kwasu solnego i miesza sie przez jedna go¬ dzine. Do mieszaniny dodaje sie 5 ml octanu ety- 60 lu, po czyrn mieszanine wytrzasa sie. Oddziela sie warstwe wodna, doprowadza do pH 10 za pomoca wodnego roztworu wodoroweglanu sodu chlodzac i ekstrahuje mieszanina zawierajaca 10 ml czte¬ rowodorofuranu oraz 5 ml octanu etylu. Ekstrakt 65 przemywa sie woda, suszy i odparowuje w tern-110 862 23 U peraturze ponizej 40°C, aby usunac rozpuszczal¬ nik.Otrzymuje sie ester fenacylowy kwasu 6-[D-2-/ /D-2-amino-3-N-metylokarbamylo-propionamido/- -2-p-hydroksyfenyloacetamido]penicylanowego, jako. surowy produkt. Do surowego produktu, którym jest ester fenacylowy kwasu 6-[D-2-/D-2-amino- -3-N-metylokarbamylb-propionamido/-2-p-hydrok- syfenyloacetamidojpenicylan owego, dodaje sie roz¬ twór 264 mg soli sodowej tiofenolu w 6 ml dwu¬ metyloformamidu i pozostawia sie roztwór w tem¬ peraturze 16°C przez 40 minut. Do roztworu do- • daje sie 15 ml acetonu. Nastepnie, otrzymany bla- dozólty osad odsacza sie i suszy.Otrzymuje sie 537 mg soli sodowej kwasu 6,-[D- -2-/D-2-amino-3-N-metylokarbamylo-propionami- do/-2-p-!hydroik:syfe!nyloaicetiamido]'pe'n'icylainawago.Wlasciwosci fizykochemiczne wolnego kwasu sa identyczne z wlasciwosciami zwiazku wytworzo¬ nego w przykladzie II (4).Przyklad XXI. W 10 ml bezwodnego dwume¬ tyloformamidu rozpuszcza sie 957 mg (2 mmole) estru 2,4,5-trójchlorofenylowego kwasu D-2-/o-ni- trofenylosulfenyloamino/-3-/N-metylokarbamy- lo/propionowego i 1,048 g (2 mmole) estru ftaimi- dometylowego kwasu 6-[D-2-amino-2-/p-hydroksy- fenylo/acetamido]penicylanowego. Roztwór miesza sie przez 18 godzin w temperaturze 0 do 5°C.Do roztworu reakcyjnego dodaje sie 30 ml wo¬ dy, 25 ml czterowodorofuranu oraz 20 ml octanu etylu i wytrzasa sie mieszanine. Warstwe orga¬ nicznego rozpuszczalnika oddziela sie od miesza¬ niny i przemywa kolejno 10 ml wodnego, 5°/o roz¬ tworu kwasu cytrynowego, 10 ml wodnego roztwo¬ ru wodoroweglanu sodu i 10 ml nasyconego, wod¬ nego roztworu chlorku sodu. Nastepnie, warstwe organicznego rozpuszczalnika suszy sie i odparo¬ wuje w temperaturze ponizej 40°C, aby usunac rozpuszczalnik. Do otrzymanej pozostalosci doda¬ je sie eter i odsacza osad.Otrzymuje sie 1,017 g estru ftalimidometylowego kwasu 6-[D-2-/D-2-/o-nitrofenylosulfenyloaminO/*-3- -N-metylokarbamylopropionamido/-2-p-hydroksy- fenyloacetamido]penicylanowego w postaci zóltych igiel. Temperatura topnienia produktu wynosi 105—107°C (z rozkladem).Widmo w podczerwieni: v nuiQl- : 3250, 1780, 1725, maks. ' ' ' 1640 cm"1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,72 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — octan etylu — czterowodorofu- ran — kwas octowy (10:10:1)].W 10 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 1,63 g estru ftalimidometylowego kwasu 6-[D-2- -/D-2-o-nitrofe;nylosulfenyloamino-3-N-metylokar- bamylo-propionamido/-2-p-hydroksyfenyloaeetami- dojpenicylanowego i 500 mg soli sodowej 2-rner- kaptooctanu n-oktylu. Roztwór miesza sie przez 40 minut w temperaturze 0 do 5 °C.Do roztworu reakcyjnego dodaje sie 20 ml wody oraz 10 ml octanu etylu i wytrzasa sie mieszanine.Nastepnie oddziela sie warstwe wodna od miesza¬ niny, zakwasza wodnym, 5%- roztworem kwasu cy- 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 trynowego i ekstrahuje 30 ml mieszaniny cztero¬ wodorofuranu — octan etylu w stosunku 2:1. Eks¬ trakt przemywa sie nasyconym, wodnym roztwo¬ rem chlorku sodu, suszy i odparowuje w tempe¬ raturze ponizej 40°C, aby usunac rozpuszczalnik.Do V°zost;alo.sci dodaje sie eter i odsacza osad.Otrzymuje sie 1,0 g kwasu 6-[D-2-/D-2-/o-:nitro- fenylosulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylopro- pionamido/-2-p-hyd.roksyfenyloacetamido])penicyla- nowego w postaci zóltych igiel. Produkt ten pod¬ daje sie reakcji sposobem przedstawionym w przy¬ kladzie II (2), otrzymujac kwas 6-[D-2-/D-2-amino- -3-N-metylokarbamylo-propionamido/-2-p-hydro- ksyfenyloacetamido]penicylanowy o temperaturze topnienia 198—201°C (z rozkladem).Przyklad XXII 1) W 2 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 285 mg kwasu D-2-benzyloksykaiibonyloamino-3- -karbamylopropionowego, 115 mg N-hydroksysuk- cymmidu i 101 mg N-metylomorfoliny, po czym wkrapla sie mieszajac 137 mg chloroweglanu izo- butylu w temperaturze —15°C. Po pieciu minu¬ tach do mieszaniny dodaje sie roztwór estru ben¬ zylowego kwasu 6-[D-2-amino-2-/p-hydroksyfeny- lo/acetamido]penicylanowego w jednym mililitrze dwumetyloformamidu.Nastepnie miesza sie w temperaturze —5 do 0°C przez 30 minut i w temperaturze 0°C przez jedna godzine. Po reakcji do mieszaniny dodaje sie wo¬ dny, nasycony roztwór chlorku sodu i ekstrahuje sie ja mieszanina zawierajaca 5 ml czterowodoro¬ furanu i 3 ml octanu etylu. Ekstrakt przemywa sie kolejno wodnym, rozcienczonym roztworem kwasu cytrynowego, wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodu, wodnym, nasyconym roztworem chlorku sodu i woda. Nastepnie ekstrakt suszy sie i odparowuje w temperaturze ponizej 40°C, aby usunac rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodaje sie eter.Otrzymuje sie 670 mg estru benzylowego kwasu . 6-[D-2-/D-2-benzyloksykarbonyloamino-3-kar,bamy- lo-propianamido/-2-p-lhydroksyfenyloacetamido]pe- nicylanowego w postaci bezbarwnego krystalicz¬ nego proszku. Temperatura topnienia produktu wynosi 100—102°C 95%.Widmo w podczerwieni: v nui°L : 3280, 1770, 1740, maks, 1695, 1645 om-1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,45 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — octan etylu — czterowodorofu- ran (2:1)]. 2) W 3 ml metanolu zawiesza sie 335 mg estru benzylowego kwalsu 6-[D-2-/D-2-benzyloksykarbo- nyloamino-3-karbamylo-propionamido/-2-ip-hydro- ksyfeinyloacetamidojpenicylanowego i 300 mg 30°/o palladu na BaC03. Zawiesine wytrzasa sie z wo¬ dorem w temperaturze pokojowej przez jedna go¬ dzine pod cisnieniem atmosferycznym.Po reakcji katalizator odsacza sie a przesacz od¬ parowuje w temperaturze ponizej 40°C, aby usu¬ nac rozpuszczalniki. Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie, 3 ml czteTowodorafuranu, po czym kry-n 11ÓS62 staliczriy osad odsacza sie i przemywa czterowo- dorofuranem.Otrzymuje sie 200 mg kwasu 6-[D-2-/D-2^ami- no-3-karbamylo-propionamido/-2-p-hydroksyfeny- loacetamido]penicylanowego o temperaturze top¬ nienia 202—205°C (z rozkladem).Przyklad XXIII 1) Do 20 ml roztworu dwumetyloformamidu za¬ wierajacego 556 mg kwasu D-2-benzyloksykarbo- nyloamino-3-N-metylokarbamylo-propionowego do¬ daje sie 994 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu "6-,[D-2-amino-2-/p-hydroksyfenyloacetami- do]penicylanowego. Nastepnie, mieszajac, dodaje sie w temperaturze .—5 do 0°C 412 mg dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i miesza sie mieszanine w* tej samej temperaturze przez 3 godziny.Po reakcji odsacza sie wytracony osad a do przesaczu dodaje sie 50 ml wody i ekstrahuje wodna mieszanine mieszanina zawierajaca 30 ml czterowodorofuranu i 15 ml octainu etylu. Eks¬ trakt przemywa sie kolejno 5°/a wodnym roztwo^ rem kwasu cytrynowego, ,nasyconym, wodnym roz¬ tworem Wodoroweglanu sodu oraz woda, suszy sie i odparowuje, aby usunac rozpuszczalnik.Do pozostalosci dodaje sie eter, wytracony osad odsacza sie i przemywa eterem. Otrzymuje sie 1,39 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 6-[D-2-/D- -2-benzylo.ksykarbonyloamino-3-N-me.tylokarbamy- lo-propionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido}pe- nicylanowego w postaci zóltego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 173—'175°C (z rozkladem).Widmo w podczerwieni: vnuJo1- : 3300, 1775, 1700, raaKs. 1650 cm"1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,75 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — octan etylu — czterowodorofu- ran (2:1)]. 2) Do 30 ml 90'% kwasu mrówkowego dodaje sie 768 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 6- -[D-2-/D-2-benzyloksykarbonyloamino-2-N-metylo- karbamylo-propionamido/-2-p-hydroksyfenyloa!ce- tamidojpenicylanowego i 650 mg proszku cynko¬ wego, po czym miesza sie przez 40 minut w tem¬ peraturze 0°C. Po reakcji do mieszaniny dodaje sie 50 ml wody i ekstrahuje mieszanina zawiera¬ jaca 30 ml czterowodorofuranu i 30 ml octanu e- tylu. Ekstrakt przemywa sie woda, a nastepnie dodaje sie do niego roztwór zawierajacy 500 mg trójetyloaminy w 15 ml wody.Mieszanine ekstraktu i roztworu trójetyloaminy wytrzasa sie, po czym oddziela sie warstwe wod¬ na, doprowadza pH do 3 za pomoca 5% kwasu cytrynowego, chlodzac i ponownie ekstrahuje mieszanina zawierajaca 20 ml czterowodorofuranu i 15 ml octanu etylu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowu¬ je, aby usunac rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje sie eter. Otrzymuje sie 266 mg kwasu 6- -[D-2-/D-2-;benzyloksykarbonyloamino-3-N-metylo- karbamylo-propionamido/-2-p-ihydroksyfenyloace- tamido]penicylanowego.Widmo w podczerwieni: vnujo1- : 3280, 1770, 1720, maks. 1640 cm-1. 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,663 [plytka pokryta zelem krzemionko¬ wym, rozpuszczalnik — czterowodorofuran — me¬ tanol — kwas octowy (50:3:3)]. 3) Kwas 6-[D-2-/D-2-benzyloksykarbonyloamino- -3-N-metylokarbamylo-propionamido/-2-p-hydro- ksyfenyloacetamidojpenicylanowy poddaje sie re¬ akcji sposobem opisanym w przykladzie XXII (2) i otrzymuje sie kwas 6-£D-2-/D-2-amino-3-N-me- .tylokarbamylo-propionamido/-2-p-hydroksyfenylo- acetamidojpenicylanowy o temperaturze topnienia 198-n201°C ,(z rozkladem).Przyklad XXIV. W 15 ml dwumetyloforma¬ midu rozpuszcza sie 840 mg. estru p-nitrofenylo- wego ikwasu D-2-/o-nitrofenylosulfenyloamino/-3- -karbamylopropionowego i 1025 mg soli kwasu 6- -[D-2-amino-2-p-hydroksyfenyloacetamido]penicy- lanowego z trójetyloamina. Roztwór miesza sie W temperaturze 0 do 5°C przez 18 godzin.Po reakcji do mieszaniny dodaje sie 30 ml wod¬ nego, 5% roztworu kwasu cytrynowego i eks¬ trahuje produkt mieszanina zawierajaca 40 ml oc¬ tanu etylu i 20 ml czterowodorofuranu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje w tem¬ peraturze okolo 30°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem, aby usunac rozpuszczalnik.Po przemyciu pozostalosci eterem, otrzymuje sie, jako surowy produkt, 16000 mg kwasu 6-[D- -2-/D-2-/ó-nitrofenylosulfenyloamino/-3-karbamy- lo-propionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]pe- nicylanowego. Ten surowy produkt poddaje sie re¬ akcji sposobem przedstawionym w przykladzie VII (3) i wytwarza sie sól potasowa kwasu 6-[D- -2-amino-3-karbamylo-propionamido/-2-p-hydro- ksyfenyloacetamidojpenicylanowego w postaci bez¬ barwnego proszku. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 213-r215°C (z rozkladem).Przyklad XXV. W mieszaninie zawierajacej 15 ml chloroformu i 5 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 897 mg kwasu D-2-/o-nitrofenylo- sulfenyloamino/-3-/N-metylokarbamylo/propiono- wago oraz 334 mg trójetyloaminy i dodaje sie roz¬ twór 398 mg chlorku piwoloilu w^3 ml chlorofor¬ mu w temperaturze —20 do —15°C. Po 10 minu¬ tach dodawania do roztworu wkrapla sie roztwór zawierajacy 1534 mg soli kwasu 6-,[D-2-amino-2- -p-hydroksyfeinyloacetamido]penicylanowego z trój¬ etyloamina w 15 ml chloroformu, po czym miesza sie przez 50 minut w temperaturze —20 do —15°C.Po reakcji mieszanine odparowuje sie w tempe¬ raturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem, aby u- sunac rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodaje sie 30 ml wodnego 5'% roztworu kwasu cytrynowego i ekstrahuje produkt mieszanina zawierajaca 30 ml octanu etylu i 10 ml czterowodorofuranu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje w tempe¬ raturze- okolo 30°C pod zmniejszonym cisnieniem, aby usunac rozpuszczalnik.Pozostalosc miesza sie z 20 ml dwuchlorometanu i odsacza wytracony osad. Otrzymuje sie 1,70 g kwasu 6-[D-2-/D-2-/o-nitrofenylosulfenyloamino-3- -N-metylokarbamylo-propionamido/-2-p-hydroksy- fenyloacetamido]penicylanowego w postaci zóltycll igiel.zfr lid 862 zs .Wlasciwosci fizykochemiczne produktu sa iden¬ tyczne z wlasciwosciami zwiazku wytworzonego w przykladzie 1 (3). Produkt ten poddaje sie reakcji sposobem opisanym w przykladzie I (4) i otrzymu¬ je sie kwas 6-[D-2-/D-2-amino-3-N-metylokarbamy- lopropionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]peni- cylanowy w postaci bezbarwnego proszku. Tem¬ peratura topnienia produktu wynosi 198—201°C (z rozkladem).Przyklad XXVI 1) W 10 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 800 mg N-[D-2-/o-nitrofenylosulfenyloamino/-3-N- -metyloka-rbamylo-propionyloksylsukcynimidu i 1048 mg estru ftalimie|ometylowego kwasu 6-[D-2- -ammo-2-p-hydroksyfenyloacetamido]penieylanowe- go. Roztwór miesza sie przez 18 godzin w tempe¬ raturze 0 do 5°C, dodaje sie do niego 30 ml wo¬ dy, 25 ml czterowodorofuranu oraz 20 ml octanu etylu i wytrzasa sie mieszanine.Warstwe rozpuszczalnika organicznego oddziela sie od mieszaniny xi przemywa kolejno 10 ml wod¬ nego; 5°/o roztworu kwasu cytrynowego oraz 10 ml wodnego, nasyconego roztworu chlorku sodu. Na¬ stepnie warstwe organicznego rozpuszczalnika su¬ szy sie i odparowuje w temperaturze ponizej 40°C, aby usunac rozpuszczalnik. Do pozostalosci doda¬ je sie eter i odsacza krystaliczny osad.Otrzymuje sie 1,030 g estru ftalimidometylowego kwasu 6-[D-2-/o-nitrofenylo,sulfenyloamino/-3-N- -metylokarbamylo-propionamido/-2-p-hydroksyfe- nyloacetamidojpenicylanowego w postaci zóltych igiel. Temperatura topnienia produktu wynosi 105—107°€ (z rozkladem).Widmo w podczerwieni: fvnuJoi- : 3250, 1780, 1725, * maks. 1640 cm"1.Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,72 [plytka pokryta zelem krzemionkowym, rozpuszczalnik — octan etylu — czterowodorofu- ran — kwas octowy (10:10:1)]. 2) W 10 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 1,63 ig estru ftalimidometylowego kwasu 6-[D-2- /-/D-2-/o-nitrofenylosulfenyloamino/-3-N-metylo- karbamylo-propionamido/-2-p-hydroksyfe!nyloace- tamido]penicylanowego i 500 mg soli sodowej 2- -merkaptooctanu n-oktylu. Roztwór miesza sie w temperaturze 0 do 5°C przez 40 minut, 20 ml wody oraz 10 ml octanu etylu sie mieszanine.Nastepnie oddziela sie od mieszaniny warstwe wodna, zakwasza 5'% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i ekstrahuje 30 ml mieszaniny octan etylu — czterowodorofuran w stosunku 2:1. dodaje sie i wytrzasa 10 15 30 25 30 35 40 45 50 Ekstrakt przemywa sie nasyconym, wodnym ró2-« tworem chlorku sodu, suszy i odparowuje w tem¬ peraturze ponizej 40°C, aby usunac rozpuszczal¬ nik. Do pozostalosci dodaje sie dwuchlorometan i odsacza krystaliczny osad.Otrzymuje sie 1,0 g kwasu 6-{D-2-/D-2-/o-nitro- fenylci3ulfenyloamino/-3-N-metylokarbamylo-pro- pionamido/-2-p-hydroksyfenyloacetamido]penicyla- rrowego w postaci zóltych igiel. Produkt ten pod¬ daje sie reakcji sposobem opisanym w przykladzie.I (4) i wytwarza sie kwas 6-[D-2-/D-2-amino-3-N- -metylokarbamylopropionamido/-2-p-'hydroksyfe- nyloacetamido]penicylanowy o temperaturze top¬ nienia 193-^201°C (z rozkladem).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego kwasu 6-/D-2-a- cyloamido-2-fenyloacetamido/penicylanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa a R2 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkiloaminowa, grupe dwu-nizsza alkiloaminowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe hydroksy-aiizsza alkiloami¬ nowa albo R2 oznacza grupe aminowa gdy R1 o- znacza grupe hydroksylowa lufo jego farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza a- tom wodoru lub grupe ochronna taka jak grupa benzylowa, ftalimidometylowa, fenacylowa i 2,2,2- -trójehloroetylcwa a R1 ma wyzej podane znacze¬ nie poddaje sie kondensacji z N-ochronionym a- minokwasem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe o- chronna taka jak grupa o-nitrofenylosulfenylowa, benzyloksykarbonylowa i nizsza grupa 1-metylo- -2-alkoksykarbonylowinylowa lub z jego . reaktyw¬ na pochodna taka jak nizszy ester alkoksykarbo- nylowy, nizszy ester alkanoilowy, ester, p-nitrofe- nylowy, ester 2,4,5-trójchlorofenylowy, -ester suk- cynimidowy i azydek, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R1, R2, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, po czym usuwa sie grupe lub grupy ochronne ze zwiazku o wzorze 4 i e- wentualnie przeksztalca sie produkt w jego far¬ maceutycznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kondensacji zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym R1 i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, ze.zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w o- becnosci azydku kwasu dwufenylofosforowego w rozpuszczalniku.110 862 F^-^yCH- CONH^-f^CHj ijlH 0' N_ £° CH NHg. hzón CH£OR* CH R1-^CH-CONHW^CHt I^HZ Cf N COOY Wzór 2 COOH 6H-NHZ Mzór3 CH£0R2 m R1^^H-COW-rtVcHl NH c/ ~^COOY 9° ch-nhz CH^-COFc PL PL PL PL PL PL PL PL