SU633482A3 - Способ получени производных пенициллановой кислоты или их солей - Google Patents

Description

2-низший алкоксикарбонилвинил и Б имеет указанные значени , кроме гидроксила , или в случае, когда R - гидроксил с соединением формулы IV Т - ОН где JR « rpyrma формулы -СО-СН( KHZ -СНдСООУ или -СООН -СЖ NHZ )COO где бензил и Z имеет указанные значени  в присутствии азида дифенилфоо форной кислоты при температуре от -20 до +20 С в среде растворител , или с р акционноспособным производным соединени  формулы 1 или формулы IY в среде растворител  при температуре от доМО Сив полученном соединении уда- лшот защитную группу или защитные груп пы и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, К сол м соединений I относ тс , например , такие нетоксичные соли, как натриева , калиева , кальциева , алюминиева , аммонийна  или соли замещенного аммони  Производное пенициллановой кислотыИ где У- водород, можно использовать в форме свободной кислоты или ее соли, К пригодным дл  этой цели сол м относ  с  такие соли щелочных металлов, как натриева  и калиева , и такие соли ниэшего триалкиламииа, как соли триметиламина и триэтиламина, Взаимодействие соединени  формулы Ц с соединением формулы Щ или ПГ проводит в присутствии азида дифенилфосфорной кислоты NjPOiOCgHj), в растворителе при температуре в пределах от -20 до 420°С, предпочтительно от -1О до 4-5 С. Реакцию ведут предпочтительно в присутствии органического третичного амина, например триметиламина или триэтиламина , В качестве растворител  при- . годны диметилформамид или дихлорметан Кислоту формулы Ш или IV можно использовать в виде реакиионноспособного производного. Примерами таких производных  вл ютс  соответствующие смещанные ангидриды (например низшие алкоксикарбонильные 84н1ры, как этоксикарбонил, изобутоксикар бонил, трет, бутоксикарбонил или трет, амилоксикарбонил, низшие алканоиловые 8фиры, как П11валоил}, эфиры (например афиры с п-нитрофенолом или N -оксисукцинимидом ) или азид. Смешанные ангидриды кислот Ш и IV можно получать, катфимер, при реакции этих кислот с гало идированным низшим алкоксикарбонилом ( бромидом или хлоридом) 1ли галоидиро- ванным низшим алкай о ил ом (бромидом или хлоридом) при температуре от -40 до в присутствии акцептора кислоты в растворителе. В качестве растворителей примен ют хлороформ, дихлорметан, диме- тилсульфоксид или диметилформамид} к пригодным акцепторам кислоты относ тс ,например , N , N .иметиланилин, N -метилмор фолин или пиридин. Эфиры кислоты (1Л ) или (IY) можно получать также при реакции этих кислот с п-оксифенолом или N -оксисукдинимидом при температуре от до в присутствии обезвоживающего реагента (например дициклогексилкарбодиимида ) а растворителе (например тетрагидрофуране, диоксане или диглиме), Азид можно получить при реакции гидразида кислоты с нитритом натри  в разбавленной минеральной кислоте, например серной . Реакцию конденсации производного пенициллановой кислоты (И ) с реакционноспособным производным аминокислоты (Щ.) или (IV ) провод т при температуре от -ЗО до +4СРС, предпочтительно от-15 до +5°С в растворителе. Пригодными растворител ми  вл ютс  диметилформамид, хлороформ , тетрагидрофуран или хлористый метилен. Удаление защитной группы или групп из производных 6-( D -2-ациламидо-2-фенилацетамидо ) пенициллановой кислоты осуществл ют, например, когда в качестве защитной группы Z используют о-нитрофенилсульфенил , при реакции полученного соединени  примерно с 2-3 мольными эквивалентами тиоамида в растворителе, К пригодным тиоамидам относ тс , например , тиоацетамид, тиобензамид, тиомочеви- на или 2-меркапто-5-метил-1,3,5-тиадиазол . Реакцию ведут при температуре 04О С или, предпочтительно, при 1О-20 С, В качестве растворител  примен ют эткн ловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, н эший спирт (метанол, этанол) или их смеси Когда защитной группой Z  вл етс  бензилоксикарбонил и/или одной из защиТ - 2 ных групп у и у  вл етс  бензил, эти защитные группы удал ют при взбалтывании полученного соединени  в газообраэном водороде в присутствии катализатора. Такую каталитическую гидрогенизацию провод т предпоПИтелЬно при температу ре , предпочтительно 1О-2О С,при атмосферном давлении, К предпочтительным катализаторам относ тс  палладий- ШСО, палладий - уголь и палладий- ;ажа, В качестве растворителей пригодны мета- НОЛ или этанол. Когда защитной (руппой Z  вл етс  1-метил -2-низший алкокси- карбонилвинил эту группу можно удалить обработкой-разбавленной минеральной кис лотой (например, О, 5 - 1%-ной сол ной кислотой) при в растворителе (ме тилэтн кетон, метилизобутилкетон или диокеан ). Когда в качестве защитной группы У примен ют февацил или фталимидо- метил, дл  удалени  примен ют реакцию их с солью щелочного металла и тиола или тиофенола. Эту реакцию ведут предпочтительно при температуре от -1О до +10 С в растворителе {тетрагидрофуран или изопропанол), В качестве соединени  тиола пригоден 2-этилгексиловый эфир 2-меркаптоуксусной кислоты, . Исходные соединени  (Ж ) и (W) мож но получать известными способами. Напри мер N -защищенную аминокислоту (IB ) получают при реакции аминокислоты формулы R COCH2-CH( NH2)-COOH или R CO-CH( NH2)-CH2COOH. гдеР имеет рканее указанные значени , кроме гидрок- сила, с соединением формулы Z -X, где X - галоген и Z имеет ранее указанные значени . Реакцию ведут предпочтительно при температуре О-4ОС в присутствии акцептора кислоты (карбонат натри , карбонат кали  или гидроокись натри ) в растворителе (вода, тетрагидрофуран, ди- океан или их смесь). Исходное соединение (РГ) можно получить при реакции ами нокислоты формулы уССО-СН CHiNH VCOOH или 2 ; осо-сн( ынрсн соон, где У имеет ранее указанное значение, с соединением формулы Z -X, где Z и X имеют ранее указанные значени , вышеописанным способом, В опнсании и патентной формуле термины низший алкил и низший алкоксил означают алкил и алкоксил с разветвлен- ,ными ИЛЕ нормальными цеп ми, имеющими 1-6 атомов углерода. Пример 1. 1), Раствор 1,5 г (11,д ммол ) хлоргидрата DL -2 амино- -3-метилкарбамоилпропионовой кислоты DU - N-метиласпаргин НС ) в 16 мл воды нейтрализуют карбонатом кали  и добавл ют 5 мл тетрагидрофурана К этому раствору при добавл ют г хлористого о-иитрофенилсульфенила и перемешивают при этой же температуре 2ч Во врем  реакции поддерживают рН 8 кар бонатом ка;ш  Затем к реакционной смеси добавл ют 1О мл воды и фильтрован ем отдепдаот нерастворимые продукты. Фильтрат дважды промывают эти ечетатом, подкисл ют лимонной кислотой и трижды экстрагируют 50 мл этилацетата. Экстракты промывают водой, сушат и выпаривают дл  удалени  растворител . Получают 2,8 г ВЬ -2-(о-4штрофенилсульфениламино)-3- - N -метилкарбамоилпропионовой кислоты, Т. пл. 151-152°С, 2), 1,5 г (5 ммол ) полученной кислоты раствор ют в 30 мл тетрагидрофура- на. К раствору при добавл ют (5,5 ммол ) дициклогекснлкарбодиимида д 632 мг (5,5 ммол ) N -оксисукцин мида и смесь перемешивают при этой же емпературе 16 ч. Нерастворимые продую отфильтровывают. После удалени  paciw ворител  при 20РС в BaKyjT ie получают кристаллический остаток, который промывают смесью бензола с эфиром. Получают 1,2 г N -(BL-2-(о-нитрофенилсульфе- ниламино )-3- N -метилкарбамо илпропион ил- окси) сукцинимида в форме кристаллов, Т, пл, 133-135°С, 3), 45О мг (1,13 ммол ) полученного сукцинймида и 605 мг (1,3 ммол ) триэтиламиновой соли -2-амино-2- -(п-оксифеншг)- цетамидоЗпенициллановов кислоты раствораот в смеси 1О мл хлороформа и 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают 16 ч при О-5 С, После окончани  реакции реакционную смесь выпаривают примерно при ЗО С и пониженном давлении, К остатку добавл ют эфир и полученный осадок выдел ют фильт- рованием. Получают 7ОО мг 6- 1Э-2- (DL-2-о-нитрофенилсульфениламино-3- N - -метилкарбамоилпропионамидо)-2-( п-окси- фенил)ацетамидоЗ-пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета, ИК-спектр, см J нуджол 3270,1775,1720, 1645, 4), 71О мг (1,1 ммол ) полученной кислоты и 45О мг (3,3 ммол ) тиобен- замида раствор ют в смеси 2О мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре ЗО мин. Затем реакционную смесь выпаривают примерно при и пониженном давлшии дл  удалени  растворител . Полученный остаток смешивают с 2О мл тет рагидрофурана и образовавшийс  осадок от {шльтровывают и раствор ют в 1О мл водного тетрагидрофурана, К раствору добавл пот ЗО мл атилацетата и отдел ют водный слой. После двойной промывки смесью тетрагидрофурана и этилацетата водный слой сушат при температуре ну пи. Получают 450 мг ( Эи-а-амино-3-N-мeтилкapбaмDилпpoпйOнaми« дo)-2-(п-оксифенил)ацетамидо пенинил- Лановой кислоты в форме бесцветного порошка , Т. пл. 195-198 с (разложение). ИK-cneкIp, Л) 328О, 1760. 1650, 1595. Хроматографи  в тонком слое: 7 О,43 (пластинка силикагел , растворитель- , бутанол; уксусна  кислота: вода « 4:1:1). ИК -спектр калиевой соли, : 3300, 1760, 1650. 1595. Пример 2. 1). Зг (23,6 ммо . л  хлоргидрата ТЭ 2-амино-3- N -метилкарбамоилпропионовой кислоты (D-N метиласпаргин-НСС ), 5 г хлористого о- -нитрофенилсульфенила, 30 г воды, 10 м тетрагидрофурана и 12 г карбоната кали  обрабатывают аналогично примеру 1(1). Получают 5 г D -2-(о-«итрофенилсульфе- ниламино)-3-N -метнлкарбамоилпропионовой кислоты. Т, пл. 134-136°С, 2), 1,57 г (5,2 ммол ) полученной кислоты, 1,3 г дициклогексилкарбодиимида , 788 мг Ы -оксисукцинимида и 15 мл тетрагидрофурана обрабатывают аналогиино примеру 1 (2). Получают 1,8 г Ы ( о-нитро фениле ульфениламино )«-3- Н-метилкарбамоилпропионилокси сукцинимида , Т, пл. 126-128°С. 3). 800 мг (2 ммол ) полученного сукцинимида и 932 мг (2 ммол ) соли )-2-амино-2-(п-оксифенил) ацетамидоЦпенициллановой кислоты и триэтиламина раствор ют в 15 мл диметилформами- да. Раствор перемешивают 16 чприО-5°С. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1( Получают 1,15 г )-2-(о-нит- ррфенилсульфениламино)-3 К -метилкарбамоилпропионамидоЗ-2- (п-оксифенил)ацет- амидо пенициллановой кислоты в виде порошка желтого цвета. Т. пл. 165-167 С (разложение). 4) . 1,1О г получен11ой кислоты и S3O мг (6,0 ммол ) тиобензамида раст вор ют в смеси 15 мл метанола и 5 мл тетрагадрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1(4), Получают 7ОО мг -2-(D -2-амино-3- N -метилкарбамоилпропионамвдо )-2-(п-oкcифeнил)aцeт- aмидo пeниш ллaнoвoй кислоты в виде бес ветного порошка. Т. пл. 198-201°С (раоожение ). ИК-спектр, см ., 176О, Хроматографи  в тонком слое: 0,48 (пластинка ситшагел , растворитель бутанол:уксусна  кислота:вода 4:1:1). ИК-спектр калиевой соли, см : -о ЗЗОО, 1760, 166О, 160О. Пример 3. 1). 4,5 г (36 ммо- л ) хлоргидрата Ь -2-амино-3-N -метил- карбамоилпропионовой кислоты (L-N-ме- тиласпаргин-НС), 7,6 г хлористого о-ннтрофе1шлсульфенила , 40 г воды, 20 мл тетрагидрофурана и 18 г карбоната кали  обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 7 г L -2-(о-нитрофенилсульфениламино )-3- N -метилкарбамоил- Пропионовой кислоты. Т. пл. 132-135 С. 2). 3,2 г (11 ммол ) полученной кислоты , 2,6 г дициклогексилкарбодиим0да, 1,6 г N -оксисукцинимида и 35 мл тетра- гидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2) . Получают 3,5 г N-fI -2-( о.итрофенилсульфениламино)-3- -N-метилкарбамоилпропионилокси сукдин мида . Т. пл. 127-129С. 3)792 г (2 ммол ) полученного сук- цинимида и 932 г (2 ммол ) соли 6- D-2-амино-2- ( п-оксифеннл)ацетамидо пенипи ллановой кислоты и триэтиламина раствор ют в 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 05°С 16 ч. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в пр№ мере 1 (3). Получают 1,О5 г 6- D-2- t , -2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3- -М-метилкарбамоилпропионамидо -2-(п- -оксифенйл)ацетамидо5-пенициллановой кислоты в форме карамели. ИК-спектр, см : муджоА .кс. 3260,1775,1720,1635. 4)1,ОО г (1,55 ммол ) полученной кислоты и 74О мг (5,4 ммол ) тиобенза- мида раствор ют в смеси 4О мл метанола н 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 40 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 620 мг 6-.D-2-( Ь-2-амино-3- Ы-мeтйлкapбaмoилпpom oнaмидo) -2-( п-оксифенил)ацетамидоЗпенициллановой кислоты. Т. гш. 197-200С. ИК-спектр, 3250, 1760, 1650. Хроматографи  в тонком слое; R г 0,43,. (пЯастинка силикагел , растворитель бутанол;уксусна  кислота:вода 4:1:1). Пример 4. 1). 2,1О г (1О ммо л ) D -2-амино-3-N-изoпpoпилкapбaмo- илпpoпиoнoвoй кислоты (и-изопропиласпаргин ), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсуль фенила, 20 мл воды, 2О мл тетрагидрофурана и 2,О г карбоната кали  обраба- тывают так, как описано в примере 1(1) и получают 2,3 г D -2-( о-нитрофенилсульфениламино )-3- N -изопропилкарбамоилпропионовой кислоты. Т, пл. 146-147 (разложение), 2), 981 мг (3 ммол ) D -2-(о-Ч1итрофенилеульфениламино )-3-N -изопропилка бамоилпропионовой кислоты, 639 мг ди- циклогексилкарбодиимида, 356 мг Ы ок- сисукцинимида и 2О мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2), Получают 1,13 г N (о-{штрофею1лс ульфениламино)-3- W -изопрепилкарбамоилпропионилоксиЗсукцинимида в форме кристаллов. Т, пл, 144-145с (разложение), 3), 699 мг (1,5 ммол ) триэтилами новой соли (п-oкcифeнил)aцeтaми дo пeнициллaнoвoй кислоты раствор ют в 1О мл диметилформамида при 3-5°G, К раствору добавл кэт 636 мг (1,5 ммол ) N - D-2-(-нитpoфeнилcyльфeнилaмш o)-3- N-изопрэпилкарбамоилпропионилокси - сукдинимида и смесь перемешивают при указанной температуре 2 ч После окончани  реакции смесь выливают в 50 мл смеси льда с водой. Затем водную смесь дважды промывают 30 мл этилацетата, подкисл ют лимонной кислотой и трижды экстрагируют 30 мл этилацетата, Обьеди- ненные экстракты промывают три раза 20 мл воды, сушат и удал ют растворите при пониженном давлении и температуре 25°С, Получают 950 мг 6- В-2- В-2- (о;-нитрофенш1сульфениламино)-3 М-изо- пропилкарбамоилпропионамидо -2-(п-оксифенил )ацетамидо|пенициллановой кислоты в виде кристаллов, Т, пл, 152-154 С (разложение), ИК-спектр, V с 3275,1780,1730,1640,162О 4), 92О мг (1,36 ммол ) полученной кислоты раствор ют в смеси 20 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана, К раствору при комнатной температуре добавл ют 616 мг (4,5 ммол ) тиобензамида и рас вор перемешивают при указанной температуре 1 ч. При температуре 25 С н пониженном давлении удал ют растворитель, К остатку добавл ют эфир и фильтрова- 11ием отдел ют кристаллический осадок, который промывают тетрагидрофураном и раствор ют в 50 мл воды. Водный раствор дважды промывают смесью тетрагид- рофурана и этилацетата (3:1) и эфиром, а затем сушат при температуре ниже нул , К полученному порошку добавл ют эфир и осадок отфильтровывают. Получают 62О мг ( Р-2-амино-3-М-изопропилкарбамоилпропионамидо )-2-(п- -оксифенил)ацетамидо пенициллановой кислоты в форме кристаллов, Т, пл, 198-2ОО°С (разложение), ИК-спектр, см : кТ 3250, 1760, 1650, Хроматографи  в тонком слое: Rr 0,38 (пластинка силикагел , растворитель- бутанол: уксусна  кислота: вода 4:1:1), Пример 5, 1), 2,5 г (11 ммол ) гидрохлорида D -2-амино-3-N-бут1и карбамоилпропионовой кислоты Т -N-6yw тиласпаргин НСб), 2,2 г хлористого о-нит- рофенилсульфенила, 25 мл воды, 25 мл тетрагидрофурана и 1,2 г гидроокиси шт- ри  обрабатывают так, как описано в пр мере 1 (1), Получают 2,6 г D-2-(с -нитрофенилсульфениламино )-3- N-бутилкарбамоилпропионовой кислоты, Т, пл, 143-144°С (разложение), 2), 1,О23 г (3 ммол ) полученной кислоты, 639 г (3,1 ммол ) дициклогекр силкарбодиимида, 356 мг (3,1 ммол ) N -оксисукцинимида и 2О мл тетрагидро- фурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2), Получают 1,О4 г N-РЭ- -2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3-N -бу тилкарбамоилпропионилоксиДсукцинимида, Т. пл, 135-136°С (разложение), 3), 699 мг (1,5 ммол ) соли 6- D-2-вм1шо-2-{п-оксифенил )-адетамидо пени- циллановой кислоты и триэтиламина, 657 мг (1,5 ммол ) полученного (2) сукдшшм да и 1О мл диметилформамида обрабать ваюг так, как описано в примере 4(3), Получают 101О мг 6-|о-2- Т)-2-(о-. -нитрофенилсульфениламино)-3- N -бутилкар- бамоилпропионамидоЗ-2-(п-oкcифeншI)aцeт- aмидDj-пеншшллаиовой кислоты в форме , ИК-юпектр, см : НУАЖОА макс. 3275,1770,1725,1640, 4). 980 мг полученной кислоты(1,42 ммол ), 616 мг (4,5 ммол ) тиобенза- мида и 15 мл этанола обрабатывают так, как описано в примере 4 (4). Получают 57О мг )-2-{ Б-2-aMHHO-3-N-бутил карбамоилпропионамидо)-2-(п-оксифенил) адетамидоЗпенициллановоЙ кислоты в форме кристаллов, Т, пл. 188-19l C (разложение), ИК.ц:пектр, см : НУДЖОА 3270, 1760, 1650. макс. Хроматографи  в тонком слое, Rr 0,45 (пластинка силикагел , растворитель бутанол: уксусна  кислота: вода 4:1:1). Пример 6i 1), 2,7 г (11 ммолей ) гидрохлорида D 2-вмино-3-N-гек- силкарбамоилпропионовой кислоты (D-N-гексиласпаргинНСб ), 2,2 гхлористого о-нитрофенилсульфенила, ЗО мл воды, 25 мл т етра гидрофура на и 1,2 г гидроокиси натри  обрабатывают так, как описано в примере 1 (1), Получают 2,8 г D -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-Ы -гексилкарбамоилпропионовой кислоты, Т пл, 115-116°С (разложение), 2), 1,11 г (3 ммол ) полученной кис лоты, 639 мг (3,1 ммол ) дициклогбксилкарбодиимида , 356 мг N -оксисукдинимкда и 20 мл тетрагйдрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1(2) Получают 1,23 г N )2(о-нитрофенилсульфениламино )-Э- М-гексилкарбамо- илпропионилокси сукцинимида. Т, пл, 128 129 С (разложение). 3), 699 мг (1,5 ммол ) соли 6- D-2-амино-2- ( п-оксифенил)ацетамидо } пени циллановой кислоты и триэтиламина, 699 (1,5 ммол ) N -{1)-2-( о-нитрофенилсул фениламино)-3-N -гексилкарбамоилпропионилоксиЗсукцинимида и 10 мл диметил- формамида обрабатывают так, как описанов примере 4 (З), Получают 980 мг (oнкитpoфeнилcyльфeнилaминo)-3- м-гексилкарбамоилпропионамидо -2- 4п-оксифенил)ацетамидо -пенициллановой кислоты в форме карамели, ИК-спектр, 3275,1770,1725,1635, 4), 714 мг (1 ммоль) полученной кислоты, 472 мг (3,5 ммол ) тиобенза- мида и 10 мл этанола обрабатывают так к описано в примере 4 (4), Получают 390 мг ( I -2-вминo-3-N-гeкcилкapбaмoилпpoпnoнaмидo )-2-(п-оксифенил )ацетамидо пенициллановой кислоты в форме кристаллов. с (разложение). Т, пл, 186-189 ИК-спектр, см ; ИУДЖОЛ 3250, 1770, 1655, макс . Хроматографи  в тонком слое: К с 0,53 (пластинка силикагел , растворитель бутанол: уксусна  кислота: воа 4:1:1), Пример 7, 1), 5 г (33 ммол ) D -2-амнно-3-кар)бамоилпропионовой кислоты (D -аспаргин), 8,5 г хлористого онитрофенилсульфенила , 40 мл воды, 2О мл етрагйдрофурана и 5,5 г карбоната кали  обрабатывают так, как описано в примере 1 (1), Получают 6,7 г 1)-2-(онитрофенилсупьфениламино )-3-карбамоилпропионовой кислоты. Т, пл, 163 С (разложение), 2). 2,85 г(10 ммол ) полученной кислоты , 2,28 г дициклогексилкарбодиимида, 1,27 г N -оксисукцинимида и 20 мл тет- рагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2), Получают 3 г N - -Г15 -2-( о-иитрофенилс5шьфениламино)-3- -карбамоилпропионилокси|сукцинимида, Т, пл, 135-136 0 (разложение), (3). 380 г (1 ммоль) пол.ученного сукцинимида и 500 мг (1,О7 ммол ) соли 6- D-2-амино-2-(п-оксифенил)ацет- амидоЗпенициллановой кислоты и триэтил- амина раствор ют в смеси 4 мл хлороформа и 4 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 26 ч. После окончани  рюакции удал ют растворитель при пониженном давлении и температуре около , К остатку добавл ют Ю мл водного 5%-«ого раствора лимонной кислоты и смесь экстрагируют смесью 2О мл этиладетата и 1О мл тет- рагидрофурана. Экстракт промывают водой , высушивают и удал ют растворитель при пониженном давлении и, температуре около Зр°С,. Получают 8ОО мг 6-|D-2- 1 )-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-карбамоилпропионамидоЗ-2- (п-оксифеиил) ацетамидо пенициллановой кислоты в виде сырого продукта. Последний раствор ют в смеси 2 мл тетрагйдрофурана и 8 мл этанола . К раствору добавл ют 410 мл (3 ммол ) тиобензамида и перемешивают при комнатной температуре 15 мии. Затем выпаривают при пониженном давлении и температуре около дл  удалени  растворител . Полученный остаток смешивают с 2О мл тетрвгидрофурана и отфильтровывают осадок светло-желтого цвета, который раствор ют в ЗО мл воды, Нераство-

римые продукты отфильтровывают и фильтрат сушат при температуре ниже нул . Полученный аморфный бесцветный порошок суспендируют в 3 мл метанола и к сус«. пензии добавл ют 1ОО мг ( 1,0 ммо ь) триэтиламина и 18О мг ( IfO ммоль) 2-этилгексаноата кали . Затем добавл ют 20 мл эфира и отфильтровывают бесцветный осадок. Получают 370 мг калиевой соли (1Э-2-амино-3-карбамоил- пропионамидо)-2-(п-оксифенил)ацета мидо пен ицилла ново и кислоты.

Т. пл. 213-215 С (разложение).

ИК-спектр, см :

НУДЖОА

макс. 3300,1760,1660,1590.

Хроматографи  в тонком слое: R 0,ЗО (пластинка силикагел , растворитель бутанол:уксусна  кислота;вода 4:1:1).

Примере. 1). 594 мг(1,5 ммо л ) N - иЬ -2-( о-нитрофенилсульфениламино )-3-Н-метил карбамоилпропионилок- сиЗсукцинимида и 9ОО мг соли D -dL-аминобензилпенишщлина и триэтиламина раствор ют в смеси 25 мл хлороформа и 10 мл диметилформамида и раствор перемешивают при температуре О-5С 17ч, После окончани  реак1ши раствор обраба« тывают так, как описано в примере 1(3) Получают 87О г 6-|1) -2-(о- итрофенилсульфениламино )-3-N-метилкарбамоилпропионамидоЗ-2-фенилацетамидо пе нидиллановой кислоты в форме кристаллов желтого цвета. Т. пл. 135-14О С (раэложение ).

ИК-спектр, см :

НУАЖОА 3280,1780,1730,1635.

2). 86О г (1,35 ммол ) полученной кислоты и 547 мг (4,05 ммол ) тиобензамида раствор ют в смеси 5О мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Затем реакционную смесь обра- батывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 58О мг (Db -2-амино-3- N-метнлкарбамоилпропионамидо )- -фенилацетамидо}пенициллановой кислоты в виде бесцветного порошка, Т,пл. 193-195°( разложение),

ИК-спектр, см : НУДЖОА 3250,1760,1645,1590.

КС-

Хроматографи  в тонком слое:

Rf 0,45 (пластинка силикагел ,растворитель бутанол уксусна  кислота: вода - 4:1:1),

Пример 9. 1). 1,19г(С ммол ) N ( о-нитрофепилсульфениламино)- -3- М-метилкарбамоилпропионилокси сук- цшшмида и 1,35 г (3 ммол ) триэтиламиновой соли D - о1-аминобензилпени- циллипа раствор ют в смеси 25 мл хлороформа и 15 мл диметилформамида. Раствор переманивают при температуре О-5 С 15ч, После окончани  реакции раствор обрабатывают так,, как описано в примере 1 (3). Получают 1,81 г 6-{D-2- D-2- ( о-нитрофенилсульфениламино)-3-N -ме- тилкарбамоилпропионамидо}-2-ч})енилацет- амидо}пенициллановой кислоты в форме игол желтого цвета,

Т. пл. 145-147°С (разложение).

ИК-спектр, нуджол 3250,1780,1725, 1630.

/VVOIKC .

2). 1,8О г (2,86 ммол ) полученной кислоты и 1,23 г (8,98 ммол ) тиобен- замида раствор ют в смеси 30 мл метанола i 5 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают Так, как описано в примере 1 (4). Полудают 1,23 г (В-2-амино-3- Н -метилкарбамоилпропионамидо)-2- -фенилацетамидо пенициллановои кислоты в виде бесцветного порошка. Т, пл, 193- (разлож«1ие),

ИК-спектр, HVAJHOA .кг 3275, 1760, 1650,

ЛЛчдл -

Хроматографи  в тонком слое: R 0,45 (пластинка силикагел ,раст воритель бутанол: уксусна  кислота: вода 4:1:1). ИК-сПектр калиевой соли, см ;

маГс 3290,1765,1650,1600,

Пример 10, 1), 1,6О г (4 ммол ) N Ь-2-(о-нитрофенилсульфениламино )-3-N -метилкарбамоилпропионилокси сук- цинимида и 1,8О г (4 ммол ) триэтилами- новой соли D -ci- минобензилпенидиллина раствор ют в 25 мл диметилформами- да. Раствор перемешивают при температуре О-5°С 16ч, После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 2,45 г 6-JD-2- Ц -2-(o- итpoфeнилcyльфeнилaмиF o)- -3-N -метилкарбамоилпропионамидо -2- -ц|)ениладетамидо| пенициллановой кислоты в форме игл желтого цвета.

Т. пл. 144-146°С (разложение). 63 ИК-спектр, см ИУДЖОА «п.«г 3250,1770,1730. 1б35о 2). 2,4О г (3,31 ммол ) полученной кислоты и 1,8 г (13,14 ммо  ) тиобензамида раствор ют в смеси 30 мл метано ла и 25 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 1,51 г (1-2-«мино-3-Н -Метилкарбамоилпропионами- до)-2-фенилацетамидо пенициллановой кис лоты в форме бесцветного порошка. Т. пл. 191-193°С (разложение). ИК-спектр, HVA)KOA V 3270, 1760, 1650. Хроматографи  в тонком слое: 0,45 (пластинка силикагел . растворитель бутаиол:уксусна  кислота; .вода «4:1:1), И К-спектр калиевой соли, см : НУДЖОЛ макс. ЗЗОО, 1765,1650,16ОО. Пример lip 1). 1,6 г (Юмм лей) DU -2-амино-З-N -этилкарбамоилпропиоиовой кислоты (Db - N-втиласпаргин ), 2.г хлористого о-нитрофенилсульфенила , 2О мл воды, 8 мл тетрагидрофура- на и 1,9 г карбоната кали  обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Полу чают 1,7 г DL -2-(о-нитрофенилсульфени амино}-3- N-втилкарбамоилпропионовой кислоты т, пл. 178-180 С (разложение). 2), 850 мг (2,7 ммол ) полученной пропионовой кислоты, 577 мг дициклогек силкарбодиимида, 322 мг N -оксисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обраба тывают так, как описано в примере 1(2) Получают 85О мг N - jWi-2-( о-нитро фениле ульфениламино )-3-N -этилкарбамо- иппропионилокси сук1шнимида в форме карамели желтого цвета.

3). 820 мг (2 ммол ) полученного сукдинимида и 900 мг (2 ммол ) три- этиламиновой соли D .аминобензилпе- нициллина раствор ют в 15 мл диметилформамида . Раствор перемешивают при температуре 16 ч. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1(3), Получают 1,19 г 6-|D-2- DL-2-(o- итpoфeнш cyльфeнилaминo )-3- М-этилкарбамоилпропионамидо -2-фенилацетамидо пенипилланобой кислоты в форме карамели.

3). 450 мг (1,О6 ммол ) полученного сукцинимида и 493 мг (1,1 ммол ) триэтиламиновой соли D - о1-аминобензил- пенициллина раствор ют в 15 мл диметилформамида . Раствор перемешивают при температуре О-5 С 16 ч. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 230 мг )-2-lDl. -2-(о-нитрофенилсульфениламино )-3- 1-пропилка рба МО илпррпионамидо -2-фспилацетамидо пеиицил- лановой кислоты в форме карамели. 2 ИК- ;пектр, см ; макс . 3270,1770, 1720, 164О. 4). 1,15 г (1,78 ммол ) полученной кислоты и 822 мг (6 ммол ) .тиобенэамида раствор ют в смеси 20 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 2О мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 600 мг (DL-2-«мино-3- N -этилкарбамоилпропионамидо)- -2- енилацетамидоЗпенициллановой кислоты . Т. пл 19О-193°С (разложение). ИК- :пектр, нкджол мокс. 3270, 1760, 1650. Хроматографи  в тонком слое: Rr 0,475 (пластинка силикагел , растворитель бутаиол: уксусна  кислота:вода 4:1:1). ИК-спектр калиевой соли, см : макс. 3280,1765,1650,1600 Пример 12. 1). 1,75 г (10 ммолей ) ВЬ -2-амино-З- N-пропилкарбамоилпропионовой кислоты (Db-пропиласпар- гин), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсульфенила , 20 мл воды, 10 мл тетрагидро- фурана и 2,2 г карбоната кали  обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 2,2 г (о-нитрофенилсульфениламино )-3-N -пропилка рбамоилпропи- оновой кислоты. Т. пл. 200-203 0 (разложение). 2). 1,9 г (6 ммолей) полученной кислоты , 1,3 г дивдклогексилкарбодиимида, 7ОО мг М -оксисукдинимида и 2О мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1(2). Получают 2,4 г N -luL-2-{о-нитрофенилсульфениламино)-3- N-пропилкарбамоилпропионилокси}сук- цинимида в форме карамели желтого цвета . ИК-спектр, см макс. 3280,1770,1725,1645. 4), 21О мг полученной кислоты и 137 мг (1,0 ммоль) тиобензамида раст- вор ют в 1О мл метанола. Раствор пере мешивают при комнатной температуре 2О мин. Затем реакционный раствор обр батывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 75 мг ( DL-2-амино-3- N -пропилкарбамоилпропионами- до)-2-фе11илацетамлдо пенициллановой кис лоты. Т. пл. 175-178с (разложение). ИК-спсктр, см : НУДЖОЛ 3250, 1765, 1630. ЛАС КС . Хроматографи  в тонком слое: Rr 0,55 (пластинка силикагел , растворитель бутанол: уксусна  кислота: ;вода 4:1:1). При мер 13. 1). Раствор 13,5 г Dli - N-(о-нитрофенилсульфенил)аспаргино вого ангидрида в 20 мл тетрагидрофура- на и ЗО мл метанола нагревают при тем пературе 5О-6СЯс 30 мин. Затем удал ют растворитель при пониженном давлении , полученный остаток растворшот в 1ОО мл тетрагидрофурана и к раствору добавл ют 5,1 г N -оксисукдинимида и 9,1 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч. Выпавшую в осадок мо- Чевину от(}мльтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении дл  уда- лени  растворител . Получают 14,2 г N -2-(o- итpoфeнилcyльфeнилaминo -3-мeтoкcикapбaмЪилпpoпиoнилokcи cyк цш имидa. Т. пл. 158-160 с (разложение ) . 2). Раствор 2,4 г полученного сукrcaHiitvuiaa и 1,5 г бутиламина в 25 мл тетрагидрофурана выдерживают при комнатной температуре в течение 2 дней. После удалени  растворител  при понижен ном давлении получают 1,8 г метилового эфира DL -2-(о-нитрофенилсульфенилами- но)-3-N -бутилкарбамоилпропионовой кислоты . Т. пл. 1О4-1О5С. 3). В растворе 1,7 г полученного метилового эфира в 30 мл метанола раство р ют 2 мл гидразингидрата. Через 1 ч от-фильтровывают кристаллы желтого цвета (1,2 г) Db -2-(o-нитpoфeнилcyльфeнилaминo ) -бутилкарбамоилпрогшонил гидразида, Т. пл. 180-182 0. 6 2 4). К раствору 888 мг полученного гидазида в 15 мл тетрагидрофурнна, содержащего 5мл 10%-ной серной кислоты и 5 мл уксусной кислоты, добавл ют порци ми 345 мг нитрита натри  при температуре от - 5 до - 1О°С. Через 2О мин к реакционной смеси добавл ют 20 мл холодной воды и смесь экстрагируют 2О мл этилацетата. Экстракт высушивают, а затем удал ют растворитель при пониженном давлении. Получают ТОО мгВЬ -2-( о-нитрофенилсульфениламино )-3- N -бутилкарбамоилпропионилазида в форме карамели желтого цвета. 5). 7ОО мг (1,9 ммол ) полученного азида и 9ОО мг (2 ммол ) триэтилам новой соли т -dL-вминобен зил пенициллина раствор ют в 15 мл хлороформа. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С в течение 48 ч. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1(1). Получают 210 мг 6-J D-2- DU -2-( о-нитрофенилсульфенилн амино)- N -бутилкарбамоилпропнонами- до -2-фенилаи«зтамидоЗ пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета. ИК-спектр, см : Л) ДЛО.КС. 3300,1780,1725,1640. 6). 2ОО мг (0,3 ммол ) полученной кислоты и ЗОО мг (2,19 ммол ) тиобеноамида раствор ют в смеси 10 мл метанола и 1 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин, тем реакционный раствор обрабатывают гак, как описано в примере 1 (4). Получают 85 мг (ВЬ-2-амино- N -б угилкарба моилпропионами- до)-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка, Т. пл. 19О-193°С (разложение), ИК-спекр, HSAKOA Л)3375, 1665, 1645. Хроматографи  в тонком слое: Rr « 0,51 (пластинка силикагел , растворитель бутанол:уксусна  кислота:вода 4:1:1). Пример 14. 1). 1,76 г (1О ммолей ) DL -2-амино-3-N -оксиэтилкарбамо- илпропионовой кислоты (Dli - Ы-р-окси- этиласпаргин), 2,2 г хлористого о-нитро- фенилсульфенила, 20 мл воды, 1О мл тет- рагидрофурана и 2,2 г карбоната кали  обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 2,1 г DL-2-( о-нитрофенилсульфениламино )-3- N-{ -оксиэтилкарбамоилпропионовой кислоты. т. пл. 123-125 С. 2). 1,64 г (5 ммолей) полученной кио поты, 1,13 г дидиклогексилкарбодиимида, 633 мг М -оксисукдинимида и 40 мл тег рагидрофурана обрабатывавэт так, как опи- сано в примере 1(2). Получают 1,7 г N-fDl, -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- N - р -Ой сиэтилкарбамоилпропионилокси сукцинимида в форме карамели желтого цвета. 3). 852 мг (2,0 ммол ) полученного сукиинимида и 675 мг (1,3 ммол ) три- етиламиновой сопи D о1-аминобеЕсз ил пенициллина раствор ют в 30 мл хлороформа . Раствор перемешивают при температур ре 16 ч. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (З). Получают 55О мг 6-|В-2- 1)Ь -2-(о-нитрофенилсупьфенил-. амино)-3 N - р-оксиэтилкарбамоилпропион амидо -2-фенилацетамидо5 пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета, ИК-спектр, : махс. 3270,1770,1720,1650. 4). 50О мг (0,76 ммол ) полученной кислоты и 39О мг (2,8 ммОл ) тиобенэамида раствор ют в смеси 10 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Раствор п&ремешивают при комнатной температуре 20 мии. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1(4) Получают 280 мг (Б1-2-амино-З-М - (З-оксиэтилкарбамоилпропионамидо -2-фенилацетамидоЗ пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка. Т. пл. 177-18О°С (разложение). ИК- ;пектр, HVA3KOA 3260, 1760, 1655. Хроматографи  в тонком слое: Rr 0,49 (пластинка силикагел , растворитель бутанол:уксусна  кислота: вода - 4:1:1), Пример 15. 1).1,61 г (10 ммо л ) DL -2-амино-3-Н ,N-.диметилкарбамоилпропионовой кислоты (DL - N-диметиласпаргин , 2,1 г хлористого о-нитрофенилсульфенила , 20 мл воды, 15 мл тетра гидрофурана и 2,1 г карбоната кали  обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 1,9 г ЮЦ-Ё-Чо-нитрофенилсульфениламино )-3-f, N наиметилкарба- моштпропионовой кислоты. Т, пл. 144 146 Cf 2). 1,39 г (4,3 ммол ) полученной кислоты, 9,36 мг дициклогексилкарбоди- имидар 518 мг Н -оксису.кцинимида и О мл тетрагидрофуузана обрабатывают ак, как описано а примере 1 (2). Полу ают 1,6 г N -fDL-2-( о-нитрофенилсуль- ениламина)-3- N, N-диметилкарбамоилпро- ионилокси сукцинимида. Т. пл. 126 - 128°С (разложение). 3). 82О мг (2 ммол ) полученного сукцинимида и 9ОО мг (2 ммол ) триэтиламиновой соли D -oL-аминобензилпе- нициллина раствор ют в смеси 15 мл хлороформа и 13 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 0-5°С 16 ч. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано, в примере 1 (1). Получают 1,22 г 6-|D-2- DL -2- ( о-нитрофенилсульфениламино)-3- N , N - -диметилкарбамоилпропионамидо}-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета, ИК-спектр, см : НУДЖОЛ мслкс. 3200,1750,1730,1630. 4). 1,21 г (1,88 ммол ) полученной кислоты и 1,03 г (7,50 ммол ) тиобенэамида раствор ют в смеси 30 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 2О мин. Затем реакхшонный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 660 мг 6-.D-2-(DL -2-амино-3- 1 , Н-ДИметилкарбамоилпропион- амидо)-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты. Т. пл, 192-194°С (разложение). ИК-спектр, НУДЖОА ллакс. 3240, 177О, 163О. Хроматографи  в тонком слое: RI О,451 (пластинка силикагел , растворитель бутанол:уксусна  кислота:вода 4:1:1). ИК-спектр калиевой соли, см : НУДЖОЛ макс, 3240,1760,1640,1390. Пример 16. 1). 72Омг(2 ммол )1)Ь -2 бёнзилоксикарбониламйно-3-бенэилоксикарбонилпропионовой кислоты и 210 мг (2 ммол ) триэтиламина раствор ют в 7 мл дихлорметана и к раствору добавл ют раствор 270 мг (2 ммол ) изобутилового эфира хлоругольной кислоты в 2 мл дихлорметана при температу ре от -2О до -15°С. Через 1О мин к раствору добавл ют по капл м раствор 740 мг (2 ммол ) триэтиламиновой соли D foL-аминобензйлпенициллина в 4 мл ди- метилформамида. Смесь перемешивают при температуре от -15 до ЗО мин, а затем при температуре от -10 до еще ЗО MIDI, После окончани  реакции уда njnoT растворитель при пониженной давлении и температуре около 30°С. К полученному остатку добавл ют 5 мл водного 5%-«pro раствора лимонной кислоты и от- делают органический слой, .который промывают водой, высушивают с 200 мг три этиламшш (2 ммол ). Из полученной см& си удал ют растворитель при пониженном давлении и температуре около 30°С. Полу чают 97О мг триэтиламиновой соли 6- -fD-2-(DL -2-бензилоксикарбониламино- -3-бензилоксикарбонилпропионамидо)-2- -фоиилаиетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветных кристаллов. Т, пл. 110-113°С (разложение), ИК-спектр, см : .ОА менее ЗЗОО, 1775, 1935,1690, 1660, 1610, 1520. 2}.2ООмг (О,3 ммол ) полученной соли раствор ют в 6 мл этанола и к раст вору добавл ют ЗОО мг 30% палладий - ВаСО. Раствор взбалтывают в водороде при комнатной температуре в течение 4 ч при атмосферном давлении. После окончани  реакции отфильтровывают нерастворимые продукты и (} 1льтрат выпаривают при температуре около ЗСРС и пониженном давлении дл  удалени  растворител . . К полученному остатку добавл ют 5 мл эфира, в результате чего образуетс  белый осадок, который отфильтровывают, про мывают хлороформом и сушат. Получают 60 мг триэтиламиновой соли 6- D-2- (flU -2-амино-3-оксикарбонилпрот1ионами- до)-2-фенилацетамидоЗпенициллановой кис- лоты.Т. пл. 189-191С (разложение). ИК-спектр, см : . 3300,1750,1665,1595,1540 Хроматографи  в тонком слое: Rr 0,36 (пластинка силикагел ,растворитель бутанол: уксусна  кислота:вода 4:1:1). Пример 17. 1). 9,2 г(5О ммолей ) хлс гидрата DL -2- мино-3-метокси- карбонилпропионовой кислоты ( |Ъ-метиловый эфир DL -аспаргиновой кислоты-НС& 1О,5 г хлористого о-нитрофенилсульфенипа , 40 мл воды, 70 мл тетрагидрофурана и 24,3 г карбоната кали  обрабатывают Так, как описано в примере 1(1), Полу чают 9,8 г BL -2-(оннитрофенилсульфениламино )-3-метоксикарбонилпропионовой кислоты. Т. пл. 1О8-1О9°С. 2). 9 г (30 -ммолей) шлученной хислоты , 6,7 г дшшклогексилкарбодиимида, 4 Г N -оксисукцинимида и 80 мл тетра- гидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 11 г N - - (о-нитрофепилсульфениламино)-3- -мeтoкcикapбoнилrIpoпиoнилoкcи cyкцини- мидa. Т. пл. 125-127°С. 3). 794 мг (2 ммол ) полученного сукцинимида и 90О мг (2 ммол ) три- этиламиновой соли Л -оС- минобензилп&нициллина раствор ют в смеси 25 мл хлороформа и 4 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре О 15 ч. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (З). Получают 1,2 г 6-|В-2- В L -2-(o-нитpoфeнилcyльфeнилaминo)- -3-метоксикарбонилпропионамидо -2-ф&нилацетамидо}пеницилланоБОй кислоты в форме карамели желтого цвета, ИК-спектр, мул ЖОА : ллслкс . 3300,1780,1725,1650. 4). 1,20 г (1,90 ммол ) полученной кислоты и 8ОО мг (5,84 ммол ) тиобен; амида раствор ют в смеси 2О мл метанола и 3 мл тетра гидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 1,51 г (1)1 -2 мино-3-мeтoкcнкapбoнилпpoпиoнaмндo )- 2-фeннлaцeтaмидo пенициллановой кислоты в виде бесцветного порошка. Т. пл. 185-188°С (разложение). ИК-спектр, см : над ЖОА 3250,1760,1730,166О. Хроматогра4«  в тонком слое: RC 0,453 (пластинка силикагел , растворитель бутанол:уксусна  кислота:вода 4:1:1). ИК-спектр калиевой,соли, см : наджоА Л) 3280,1760,1730,1650, 1595 . Аналогично получают 6- Т5-2-( Т5-2-амино-3-мeтoкcикapбoнилпpoпиoнaмидo )- -2-п оксифенилацета МИД о }пеницилла но вую кислоту. Т. пл. 170 173°С:( разложение ). ИК-спектр, см : нуджол ЗЗОО,1-60,1720,1650, 16ОО. Хроматографи  в тонком слое: RI 0,42 (пластинка силикагел , растворитель бутанол:уксусна  кислота:во- да - 4:1:1). Пример 18. 1). 18,4г(10О ммо лей) хлоргидрата D -2-вмино-3 метоксийарбонилпропионовой кислоты (метиловый эфир Р -йспаргиновой кислоты- HCf), 20 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 80 мл воды, ВО мл тетрагидрофурана и 26 г карбоната кали  обрабатывают так, как описано в примере i (1). Получают 18 г D-2-( о-нитрофенилсульфенилами но)-3-метоксикарбонилпропионовой кислоты . Т, пл. . 2). 3 г (1О ммолей) полученной кислоты , 2,3 г дициклогексилкарбодиимида, 1,35 г N -оксисукаинимида и 30 мл тет рагвдрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 3,5 г )«.2-(o -нитpoфeнилcynьфeнилaминo)- 3-мет оксикарбонилпропиОн илоксиЗсукцин И мида. Т. пл. 133 С (разложение). 3). 794 мг (2 ммол ) полученного сукцинимида и 9ОО мг (2 ммола) трюэтиламиновой соли D -oL- минобенэилп©ниииллина раствор ет в 25 мл хлороформа . Раствор перемешивают при температу ре О-5 С 16 ч. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (З). Получают 1,15 г 6- D-2- iJS -2-{ о-нитрофенилсульфениламино)-3-мет оке икарбон нл про пионам идр1;-2-фен i№ aцeтa шдo пeнициллaнoвoй кислоты в фор-

ме карамели.

-I

ИК спектр, см н( . 3270,1775,1720,1640.

4). 1,10 г (1,74 ммол ) полученной кислоты и 835 мг (6,1 ммол ) тиобек амида раствор ют в смеси 30 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор п&ремешивают при 1а)мнатной температуре 40 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 68О мг ( мино-3-Мет оксикарбо нилпропи онамид о )-2-фенилацетамидо пенициллановой кисло- ты. Т. пп. 185-188°С (разложение).

ИК-спектр,см :

НУДЖОА

макс 3250,1765, 1725(эфир), 1655.

Хроматограв   в тонком слое: RI и О,453 (nnacTiiHKa силикагел , растворитель бутанол:уксусна  кислота: :вода 4:1:1),

Пример 19. (1). 720 мг(2 ммол ) бензилового эфира DL -2-бензилоксикарбониламино-3-карбоксипропионовой кислоты и 21О мг (2,1 ммол ) триэтйлами- На раствор ет в 7 мл дихлорметана и к

КИСЛОТЫ в форме порошка светло-серого цвета.

Т. пл. 185-188°С (разложение).

ИК-спектр,

HVAMOA

л) ллакс. 3250,1770,1650,1600,1530.

Хроматографи  в тонком слое:

RI 0,28 (пластинка силикагел ,

растворитель бутанол: уксусна  кислота:

;вода 4:1:1).

Пример 20.(1). 1,6 г(10 ммолей ) 131. -3-амино.-3- N-этилкарбамоилпропионовой кислоты (DL - N -этилизоас- паргин), 2,2 г хлористого очшитрофенил- сульфенила, 2О г воды, 2О мл тетрагидрофуран .а и 2,3 г карбонатг кали  обрабатывают так, как описано в примере 1(1). Получают 2,0 г DL -3-(о- итрофенилсульфениламино )-3- N -этилкарба моил пропионовой Кислоты.

Т. пл. 165-167 С (разложение).

2). 1,О5 г (3,35 ммол ) полученной кислоты, 70О мг дициклогексилкарбоди- имида, 391 мг N -оксисукдинимида в 4О мл тетрагидрофурана обрабатывают так как описано в примере 1(2). Получают 1,2 г N - BL-3-(о-нитрофенилсульфераствору добавл ют раствор 27О мг (2 ммол ) изобутилового эфира хлормуравьи- ной кислоты в 2 мл дихлорметана при температуре от -20 до -15°С. Через 10 мин к этому раствору по капл м добавл ют 990 мг (2,2 ммол ) раствора триэтиламиновой соли D -оС-аминобензилпенишшлина в 5 мл хлороформа. Затем смесь обрабатывают так, как описано в примере 16 (1). Получают 1,ЗО г триэтиламино- вой соли ( DL -3-бензилоксикарбониламино-3-б« зилoкcикapбoнилпpoпиoнaмидo )-2-фeнилaцeтaмидo пенидиллановой кислоты в форме бесцветного порошка. Т.пл. 115-119С (разложение). ИК-спектр, см : И51АЖОА Л) «n.ur 3300,1775,1660,1610, 2). 660 мг (0,83 ммол ) полученной соли раствор ют в 2О мл этанола и к раствору добавл ют 5ОО мг ЗО%-ного паллади  - ВаСО. Раствор взбалтывают при комнатной температуре в водороде при атмосферном давлении в течение 2ч. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 16 (2).Полу чают 220 мг соли триэтиламина и 6-fD- -2-( DL -З-амино-З-оксикарбонилпропионамидо )-2Ц)енилацетамидоЗпенициллановой 256 ниламиио)-3- N-этнлкарбамонлпропионилоксиЗсукщшимвда . Т. пл. 157-15Й°С. 3). 82О мг (2 ммол ) полученного сукдинимвда и 9ОО мг (2 ммол ) соли триэтнламина и D -о1-аминобензилпени- щшлина pacTBOpjnoT в 15 мл диметилформ амида. Раствор перемешивают при температуре 16 часов. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 1,09 6-ID-2- БЬ -3-(о-нитрофенилсульфенилампно )-3- М-этилкарбамоилпропионамидо}- -2-феиилацетамидо пенишшлановой кислоты в форме карамели. ИК-спектр, см : НЗАЖ.ОА 3260,1775,1725, 162О. 4). 1,05 г (1,63 ммол ) полученной кислоты и 781 мг {5,7 ммол ) тиобенэамида раствор ют в смеси ЗО мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакдионную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 73О мг (Ви -3-амино-3-N -этилкарбамоилпррпионамндо)- -2-м|1еннрацетамидо пенициллановой кислоты . Т. пл. 20О-203°С (разложение). ИК-спектр, см : НУАЖОЛ лчакс. 3290,1765,1655. Хроматографи  в тонком слое: R 0,457 (пластинка силикагел , растворитель бутанол: уксусна  кислота: вода 4:1:1). Пример 21.1). 1,75г(10 ммолей DL -3-амино-чЗ-N-пропилкарбамоилпропи- оновой кислоты (DL- N -пропилизоаспаргин ), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсул1 фенила , 2О мл воды, 2О мл тетрагидрофурана и 2,3 г карбоната кали  обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 2,8 г DL-3-( о-нитрофенилсуль фениламино)-3- N-пропилкарбамоилпропи- оновой кислоты. Т. пл. 148-150 С (разложение). 2). 981 мг (3 ммол ) полученной пропионовой кислоты, 618 мг дициклогек- силкарбодин МИДа, 345 мг Ы -оксисукди- нимида и 4О мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1(2). Получают 1,1 г N -3-( о-витрофенилсульфениламино )-3- N-пропилк бамоил- пропионилокси сукцинимида в форме кара-мели желтого цвета. 3) 848 мг (2 ммол ) полученного сукцинимида и 9ОО мг (2 ммол ) соли триэтнламина и D-ct-аминобензилпенициллина раствор ют в 2О мл диметилформами- да. Раствор перемешивают при температуре 0-5°С 16 ч. После окончани  реакции этот раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 800мг &-|B-2- Dl4 -3-(о-нитрофенилсульфенил- амино)-3- N -пропилкарбамоилпропионами- до -2-4енилацетамидо пенициллановой кислоты в форме карамели. ИК-спектр, см : V.«. 3275,1775,1725,1635. 4). 780 мг (1,17 ммол ) полученной пенициллановой кислоты и 561 мг (4,1 ммол ) тиобензамида раствор ют в смеси 15 мл метанола и 2 мл тетрагидрофура- на. Раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1(4). Получают 39О мг (DL -3-амино-3-N-пропилкарба- моилпропионам1що)-2- енилацетамидо1 п&нициллановой кислоты. Т. пл. 181-184°С ((разложение). ИК-спектр,см : Алакс. 3290,1770,1660. Хроматографи  в тонком слое: Rr 0,55 (пластинка силикагел , растворитель бутанрл: уксусна  кислота: вода 4:1:1). Пример 22.1). 1,6 г (1О ммолей ) Ь -3-амино-3- и , N -диметилкарбамоилпропирновой кислоты ( DL -N-ди- метилизоаспаргин) I 2,2 г хлористого -нитрофенилсульфенила, 2О мл воды, 2О мл тетрагидрофурана и 2,2 г карбоната кали  обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 1,9 г DL -3-(o-нитрофенилсульфениламинр )-3- N N -ди- мет илкарбамоил про пионовой кислоты. Т. пл. 144-146°С. 2). 1,88 г полученной кислоты, 1,24г дициклогёксилкарбодиимида 748 мг N-о сисукцинимида и 4О мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 9ОО мг N . - .3-(р-нитрофенилсульфеииламино)-3- N,M -димeтилкapбaмoилпpoпиoнилoкcиЗcy шиии- MJщa . Т. пл. 171-172С. 3).820 мг (2 ммол ) полученного сук- шпшмида и 900 мг ( 2 ммол ) соли триэтилакпша и 15 -dl-аминобензилпеницил лина раствор ют в смеси 25 мл хлороформа и 12 мл диметилформамида. Раствар перемешивают при температуре О-5 С .

18 ч. После окончани  реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 1,25 г б-.. DL&- ( о-нитроф€а илсупьфениламино)-.3- N« N диметилкарбамоилпропионамидо -2-фенил- s адетамидо} пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета. ИК-спектр,

.° 3270,1780.1725,163О.

4). 1,20 г (1,86 ммол ) полученной кислоты и 8ОО мг (5,8 ммол ) тиобенэамида раствор ют в смеси 20 мл метанола и 3 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 5 30 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 810 мг 6- 1Э-2-( iDb -3-амино 3 Н диметилкарбамоилпропионамидо)- 2-фенилацетамидо пенициллановой кисло- 0 ты в форме бесцветного порошка.

Т. пп. 2О7-210С (разложение).

йК спектр, см :

HSAlKOA

/woiRc. 3250,1760,1645.,5

Хроматографи  в тонком слое: Rr « О,392 (пластинка силикагел , растворитель бутанол: уксусна  кислота: вода 4: :1:1).

ИК-юпектр калиевой соли, см :

ИУДЖОА

макс . 3260,1760,1640,1595.

Пример 23. 2,99 г (10 ммолей ) D (о.ч1итрофенилсульфеНиламино)- -3-(N-метилкарбамоил )пропконовой кис- 35 лоты и 1,11 г (11 ммолей) триэтиламина раствор ют в 30 мл диметилформами« да н при температуре О-5°С прибавл ют аавд дифенилфосфорной кислоты (11 ммо-t лей), Смесь перемешивают при той же Ю температуре в течение 20 мин. К смеси прибавл ют 4,95 г триэтиламиновой соли В- А-амийобензилпенициллина и эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч, а после этого при комнатной 5 температуре в течение 1 ч. После аавершени  реакции, к реакционной смеси првбаалшот 150 мл воды и 303 мг (3 ммол ) триатвламина и водную смесь гфомы- вают 30 мл этилацетата. После этого от-50 удел ют водный слой, величину рН довод т до 3,5 при помощи лимонной кислоты и провод т экстракцию при помошв двух порций смеси тетрагидрофурана с етилацета- гом (l:i)i55

Экстрикт промывают водой, сушат и после этого выпаривают при температуре ниже 40 С при пониженном давлении дла

удалени  растворител . К полученному остатку прибавл ют 20 мл смеси диэтилового эфира с дихлорметанолом (1:1). После этого отфильтровывают кристаллический осадок и сушат его в вакууме. П{ лучают 5,8О г 6-|1)(о-нитрофенилсупьфениламино )-3- N -метил карбамо- илпропионамидоЗ-2-фенилацетамидо пени- циллановой кислоты в форме желтых игольчатых кристаллов.

Физкисо-химические характеристики этого продукта идентичны характеристикам соединени , получение которого было описано в примере 9 (1).

Этот продукт обрабатывают таким же способом, как это было описано в примере 1 (2) и получают в форме бесцветного порошка &- Б-2ЦВ-2-амино-3-М« летил1сарба МО илпропионамид о) -2-фенил- адетамидоЗ пенишшлановую кислоту.

Пример 24. 72О мг (2 ммол ) L -2-бензилоксикарбониламино- -бензилоксикарбонилпропионовой кислоты и 223 мг (2,2 ммол ) триатиламина раст воршот в 20 мл хлороформа и прибавлвбют азид дкфенилфосфорной кис лоты (2,2 ммол ) при темп атуре О-5С. Смесь перемешивают при той же температурю в течение 20 мин. К смеси прибавл ют 1,ОЗ г (2,2 ммол ) триэтиламиновой соли 6- D-2-вмино-2-(п-оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты и указанную смесь перемешивают при этой же темп&ратуре в течение 3 ч, и после этого при комнатной температуре в течение 1 ч« После завершени  реакции, смесь выпаривают П1ЭИ температуре ниже 4О°С дл  уда- л«1и  растворител . К остатку прибавл ют 2О мл воды, 2О мл этилацетата и 30 мг триэтиламина и после встр хивани  этой смеси водный слой отдел ют. рН водного отделенного сло  довод т путем прибавлени  лимонной кислоты до 3,5 и экстрагируют двум  порци ми этилацетата по ЗО мл. Экстракт промывают водой и сушат. После этого к экстракту прибавл ют 202 мг (2 ммол ) этилацетата н указанный экстракт выпаривают дл  удалени  растворител . К полученному остатку прибавл ют диэтиловый афир и осадок собирают путем отфильтровывани . При этом получают 1,О9 г триэтюшминовой соли (Dl. -2-6ензилоксикарбо- вила мино-3- ензи локси карбо иилгф опи она мидо )-2-ti-оксифенилацетамидо пеншщллано- вой кислоты.

672 мг (1 ммоль) триэтиламиновой соли 6..1))Ь -2-бензилоксикарбониламино-3-беизилоксикарбонилпропионамвдо ) -2-п-юксифенилацетамидо по1шщллановой кислоты раствор ют в 20 мл этанола и прибавл5иот 1,00 г 30%.Ч10го паллади  на карбонате бари . Раствор встр хивают гфи комнатной температуре в среде газообраз ного водорода в течение 3 ч при атмосферном давлении. По завершении реакшш нерастворимые материалы удал ют путем отфильтровывани , и фильтрат выпаривают при температуре ниже 40 С дл  удалени  растворител . К полученному остатку прибавл ют диэтиловый эфир. После это го осадок собирают путем отфильтровыва- ни , промывают хлороформом и сушат. При этом получают 238 мг триэтиламиновой соли ( DL -2-амино-3-оксикарбо нилпропионамидо)-3-п-оксифенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветного кристаллического порошка. Т, Ш1. 188-190С (разложение). ИК-спектр, л)3300, 1770,1660,1595, 1535, Тонкослойна  хроматографи : величина Rr 0,39 (пластинка с силикагелем, растворитель н-бутанол:уксусна  кисло- та:вода « 4:1:1). Пример 25. 468 мг триэтиламиновой соли D -2-( 2-метоксикарбоншь1-метилвинш1амиио )3- N -метилкарбамо« илпропионовой кислоты раствор ет в Ю мл хлороформа и к раствору прибавл5нот раствор 274 мг изобутилхлоркарбоната в 2 мл хлороформа при температуре от 2ОС до -15С. Через 3 мин после указанного прибавлени  к раствору прибавл ют 967 мг фенацилового сложного эфира 6- D-2-вми но-2-( п-оксифен1ш)адетамидо пенициллано вой кислоты. После этого смесь перемеш вают при температуре от -5°С до в течение 30 мин и при температуре 0°С в течение 1 ч. После завершени  реакции смесь Выпаривают при температуре ниже 40 G дл  удалени  растворител . При этом в качестве сырого продукта получают фенациловый сложный эфир 6- В-2- В-2-( 2-метоксикар6онил-1-метилвинш1амино )-3- N-метилкарба моилпро пионами- до -2-п-оксиф«1илацетамидо| пенидиллано- вой кислоты. К полученному сырому продукту, описанному выше, прибавл ют Ю мл тетра- пщрофурана и 5 мл О,5%-ной сол ной кис лоты, и смесь перемешивают в течение 1 ч, К смеси прибавл ют 5 мл этилацетата . После этого смесь встр хивают. Водный СЛОЙ отдел ют от смеси, устанавливают величину рН 1О при помоши водного раствора бикарбоната натри  при ох лаждении и экстрагируют смесью 10 мл тетрагвдрофурана и 5 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, сушат и после этого выпаривают при температуре ниже 40 С дл  удалени  растворител . При этом получают в качестве сырого продукта фенациловый сложный эфир (Э- -2-амино-3- N -метилкарбамоилпропионамидо )-2-п- оксифенплацетамидо пенициллано- вой кислоты. Раствор 264 мг тиофенол га натри  в 6 мл диметилформамида прибавл ют к сырому продукту - фенациловому сложному эфиру ( D-2-акшно-3-N-метил- карбамоилпропионамидо)-2-п-оксифенил- ацетамидо}пенициллановой кислоты и выдерживают в течение 4О мин при температуре 16 С. К реакционному раст вору прибавл ют 15 мл ацетона. После этого образовавшиес  светло-желтые кристаллы собирают путем отфильтровывани  и сушат. При этом получают 537 мг натриевой соли 2- l5-2-( Б-2-амино-2- N-метил карбамоилпропионамидо)-2-п-окси- фенилацетамидо пенициллан овои хислоты. Физико-химические характеристики свободного основани  этого продукта идентичны с характеристиками продукта, получена но го по примеру 2(4). Пример 26о 957 мг 2,4,5-трихлорфенилового сложного эфира D -2-(о- -41итрофенилс571ьфениламино)-3-( N -метил- карбамоил)пропионовой кислоты и 1,048 г (2 ммол ) фталимидометилового сложного эфира 6 В-2-амино-2-(п-оксиф«1Ил)адетамидо пенициллпновой кислоты рас-пвор ют в Ю К4Л безводного диметилформ- амида. Раствор перемешивают при температуре О-5°С в течение 18 ч. К реакци- онному раствору прибавл ют 30 мл воды« 25 мл тетрагидрофурана и 2О мл этилацетата и смесь встр хивают. Органический слой, содержащий растворитель, отдел ют от смеси и последовательно промывают 10 мл водного раствора лимонной кислоты, 10 мл водного раствора бикарбоната натри  и 10 мл насышенного ipacTBOpa хлористого натри . После этого органический слой, содержаший растворитель , сушат и выпаривают при темпера1 туре ниже дл  удалени  растворител . К полученному таким образом остатку прибавл ют диэтиловый эфир и осадок собирают путем отфильтровыванн . При этом получают 1,017 г фталимидометилового сложного эфира 6-jD-2- D-2-(о- 1итрофенилсульфениламино)-З- Ц -метил- карбамоилпро1шонамиао 2 п-оксифенил ацетакоадо -ленюдиллановой кислоты в форме желтых игольчатых кристаллов, Т. пл. 105-107°С. ИК-спектр поглощени , см : 3250,1780, 1725,1640. макс. Тонкослойна  хроматографи : Rr 0,72 (пластинка с силикагелем, растворитель этилацетат:тетрагидрофуран: :уксуснай кислота 10:10:1). 1,63 г фталимидометилового сложного эфира .2-( D-2-о-нитрофенилсульфениламино-3- N -метилкарбамоилпропионами до)-2-п-оксифенилацетамидоЗ пен идиллан 0вой кислоты и 50О мг натриевой соли н -октилового эфира-2-меркаптоуксусной кислоты раствор ют в 10 мл диметилформ амида. Раствор перемешивают при темп&ратуре в течение 40 мин. Прибавл ют 2О мл воды и 1О мл этилацетата к реакционному раствору и смесь встр хивают . После ©того водный слой отдел ют От смеси, подкисл ют водным 5%ниым рас вором лимонной кислоты и экстрагируют ЗО мл смеси тетрагидрофуран-етилацетат iЭкстракт промывают насыщенным водным расутвором хлористого натри , сушат и вьшаркваютпри темпера туре ниже 4О С дл  удапеаи  растворител . К остатку прибавл ют диетиповый вфир и осадок собирают путем фильтровани . Получают 1,0 г 6- D-2- D-2 (о-нитрофенилсульфениламино)-3 - {4-метилкарбамоилпропионамидо -2-п-OK- сифенилацетамидо пенициллановой кислоты } В форме желтых игольчатых кристаллов. Этот продукт обрабатывают так, как это выло описано в примере 2 (4) и получают 6- l3-2-( D-2-амино-З- Н -метилкарбамоилпропионамидо )-2-п-оксифепилаце амидо пенициллановую кислоту. Пример 27, 2,46 г 6-Б-2-ами N -метилкарбамоилпропионамидо)-2- -п-оксифенилацетамидо пенициллановой кис- лоты раствор ют в 5 мл диметилформами- да и прибавл ют 1,50 г натриевой соли 2«-втилгексановой кислоты. После встр хивани  раствора к нему прибавл ют 20 мл этиладетата и образовавшийс  осадок собирают путем отфильтровывани . При этом получают 2,5О г калиевой соли -(В -2-амино-3-N -мeтилкapбaмoилпpoпи- OHalv идcw2-n-oкcиф« илaцeтaмидo пеницнл- лановой кислоты в форме бесцветного порошка . Т. ил. 220-225°С (разложение). Пример 28. ( В-2-амиио-3-N-мeтилкapбaмoилпpoпиonaмидo )-2-п-оксифенилацетамидо пенициллановую кислоту обрабатывают так, как это описано в примере 27, с тем исключением, что вместо салиевой соли 2-этилгексановой кислоты употребл ют натриевую соль 2- -©тилгексановой кислоты,, При этом получают натриевую соль (D-2-ами- но-З- N -метилкарбамоилпропионамидо)-2- - п-окси(})енилацетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка. То пл. 182-185 С (разложение). Пример 29.4,00 г )-2-(Б-2-амино- .3-N -метилкарбамоилпропионамидо) - -2-п-оксифенилацетам}щоЗ пенициллановой кислоты раствор ют в 10 мл диметилформ- амида и прибавл ют 8ОО мг триэтиламина. После встр хивани  смеси к указанному раствору прибавл ют ЗО мл тетрагидрофу и образовавшийс  осадок отдел ют путем фильтровани . При этом получают 4,60 г триэтиламиновой соли -( Т) -2-гамино-3- N -метилкарбамоилпропи- о нам ид о) -2-п-о кс ифен ил ацета мидо пеницил- лановой кислоты в форме бесцветного порошка , Т, пл, 1ОО-1ОЗ°С (разложение). Пример 30. 2,30 г триэтиламиновой соли ( D-2-aминo-3- -мeтилкapбaмoилпpoпиoнaмидo )-2-п-окси- фенилацетамидоЗ пенициллановой кислоты pacTBopsnoT в Ю мл диметилформамида и прибавл ют к раствору 42О мл хлористого кальци . Раствор перемешивают при температуре в течение 1 ч. После к реакционному раствору прибавл ют 40 ьлл тетрагидрофурана. Кристаллический осадок собирают путем фильтровани , промывают хлороформом и после этого сушат. При этом получают 2,ОО г кальцие «)й соли (1)-2-амино-&- N -мет1гшкарбамоилпропиона 1до)-2-п-о сифениладетамидоЗпенициллановой кислоты в- форме бесцветного кристаллич еского по- рошка.Т. пл. выше 230°С. Пример 31, 2,50 г 6- Т5-2- ( D-2-амино-3-карбамоилпропионамидо)- -2-п-оксифениладетамидо пенидиллановой кислоты раствор ют в 5 мл диметилформ- амида и к раствору прибавл ют 1,5О г калиевой соли 2-этилгексановой кислоты. После этого раствор обрабатывают так, как описано в примере 27, При этом полу, чают 2,50 г калиевой соли 6- 1Э-2-(В-2-амино-3-карбвмоилпропнонамидо )-2-п-ок- сифеннладетамидо пенициллаковой кислоты Т. пл. 96-99°С. Фармула изобретени  1. Способ получени  производных пенвшиишыовой кислоты обшей формулы р (JHj Т-г f .wai J2 где R - водород или гидроксил, R группа формулы -CO-CH{NH2)-CH2COR или -COCH -CHtNHg) -C6R3, в которой R - гидрокси , (низший алкил)аминоди (низший алкнл)амиио-,(низший.алкил)ок си- или окси- иизший апкил);аминогру1 па или R - аминогруппа, когда Р - гид оксил, или их солей, отличающи с   тем, что соединение формулы Е t. . д ч, . где У - водород или защитна  группа, выбранна  из группы, включающей бензил фталимидометил и фенацил, и R имеет указанные значени , подвергают валимо- де 4ствию с соединением формулы И де R - группа формулы - CO-CH(NHZ) или -COCH2CH-(NH2)-COR в которой 2 защитна  группа, выбранна  из группы, включающей о-нитрофенилсульфенил , бензилоксикарбонил и 1-метил- -2-низший алкоксикарбонилвинил, и R имеет указанные значени , кроме гидрок- сила, или в случае, когда R- гидроксил, с соединением формулы 1 где R -группа формулы - CO-CH(NMZ)СНзСО ОУ или -СОСН2-СН{ ЫН1)-СООУЧ где У - бензил и имеет указанные значени , в присутствии азида дифенилфосфориой кислоты при темгюратуре от до в среде растворител , или с р&. акдионноспособным производным соедине- ки  формулы Ш или формулы Pf в среде растворител  при температуре от-ЗО Сдо 40 Сивпрлученномсоеднненниудал ютзащитную группу или защитные группы и вы- деп от целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент США № 3340252, кл. 260-239. 1, 1967.