JPS6272616A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、抗菌剤、ざらに詳しくは、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−１−（２゜４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオＯ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（以下化合物
Ａと称する）またはその酸付加塩と炭素数２〜６の有機
酸からなる抗菌剤に関する。

［従来の技術］ 化合物Ａまたはその酸付加塩は、グラム陰性菌およびグ
ラム陰性菌、とりわ【プ抗生物質耐性菌に対して強力な
抗菌作用を有する新規化合物である（特願昭５９−８４
９６３号）が、化合物Ａまたはその酸付加塩と炭素数２
〜６の有別酸からなる抗菌剤は全く知られていない。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、化合物Ａまたはその酸イ」加塩の経口
投与による吸収を改良した抗菌剤を提供することにある
。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、上記［１的を達成すべく鋭意研究を行っ
た結果、化合物Ａまたはその酸付加塩に炭素数２〜６の
有機酸を配合することによって化合物Ａまたはその酸付
加塩の経口投与による吸収が著しく改善されることを見
出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明の詳細な説明する。

化合物Ａの酸付加塩としては、医薬として許容されうる
塩であれば特に限定されることなく使用することができ
、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との
塩、マロン酸、リンゴ酸、酒５酸、クエン酸などのカル
ボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−＋ルエンスルホ
ン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。

炭素数２°〜６の有機酸としては、医薬として使用され
うる有機酸であれば特に限定されることなく使用するこ
とができる。そのような例としては、好ましくは、たと
えば、マロン酸、フマル酸などのジカルボン酸、グリコ
ール酸、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など
のオキシカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸な
どのアミノ酸およびアスコルビン酸などが挙げられる。

また、炭素数２〜６の有機酸には光学異性体、ラセミ体
、幾何異性体などの異性体が存在する場合があるか、そ
れらのいずれも本発明に包含される。

炭素数２〜６の有機酸の配合量は特に限定されないが、
通常化合物Ａまたはその酸付加塩に対して０．１〜１０
倍徂（重量換算）で十分である。また、炭素数２〜６の
有機酸は二種以上配合することもできる。

本発明は、化合物Ａまたはその酸付加塩と炭素ｖｉ２〜
６の有機酸を均一に混合することによって実施される。

本発明の抗菌剤は、経口投与剤として通常知られている
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤および散剤な
どの剤形に製剤化することによって使用される。製剤化
にあたっては、賦形剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤、
滑沢剤および結合剤などの通常使用される添加剤を適宜
加えることもできる。

また、本発明の抗菌剤の投与方法、投与量および投与回
数は患者の症状に応じて適宜選択することができ、通常
成人に対しては経口投与により化合物Ａ換Ｅ０．１〜１
ｏｏｍｇ／Ｋｇ／日を１〜数回に分割して投与すればよ
い。

本発明で使用される化合物Ａまたはその酸付加塩は、た
とえば、以下の製造ルートに従って製造することができ
る。

（以下余白） ［Ｖ　］　　　　　　　　　　　　　　　　　　［［Ｖ
　ＩＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｆ
［ｎｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉ［
ｌ］［Ｉ］　　　化合物Ａまたはその酸付加ｊｎすなわ
ち、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸の醒ク
ロリドとエトキシマグネシウムマロン酸ジエチルを反応
させて（ｑられる２゜６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノイル酢酸エチルエステル［Ｖ］とＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールおよび２，４−ジフル
オロアニリンを反応させて２−　（２，６−ジクロロ−
５−フルオロニコチノイル）−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル［ＩＶ］
を得る。得られた［１ｖ］式の化合物を炭酸水素ナトリ
ウムなどの塩基の存在下加熱することによって７−クロ
ロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル［Ｉ［Ｉ］を得る
。得られた［Ｉ［１１式の化合物に３−アセデルアミノ
ごロリジンを反応ざＶて７−（３−アセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
゜８−ナノチリジン−３−カルボン酸エチルエステル［
ｆｆ］を得、ついて加水分解すれば式［Ｉ］で表わされ
る７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−〇−フルオロー１，４−ジ
ヒドロー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３〜カル
ボン酸（化合物Ａ）を得る。ついで酸と反応させ析出結
晶を得ることによって化合物への酸付加塩を（ｑること
かできる。

［発明の効果］ つぎに、化合物Ａまたはその酸付加塩の抗菌作用および
急性毒性並びに本発明抗菌剤の溶出試験結果および経口
投与による尿中回収率を示す。

（ｉ）　　抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピ−（ＣｔｌＥＭＯ
ＴＨＥＲＡＰＹ　＞第２９巻第１号第７６〜７９頁（１
９８１年）］に従いバー１〜　インフュージョン　ブロ
ス（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ）　（
栄研化学社製）で３７°Ｃｌ２Ｏ時間培養した菌液を化
合物Ａの塩酸塩を含むハート　インフュージョン　アカ
−（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｑａｒ　）培地
（栄研化学社製）に接種し、３７℃で２０時間培養した
後、菌の発育の有無をＩｉ！察し、菌の発レート（１０
６個／威）とした。その結果をつぎに示す。

なお、表中で使用されている記号は下の意味を有する。

※　　ペニシリネース産生菌 ※※　　レフ７０スボリネース産生菌 （ＩＪ、下余白） （ｉｉ）　　急性毒性試験 （ｉ）で述べた試験化合物のマウスＣＩＣＲ系、雄、体
重１８〜２４３）静脈内投与における１−０５（、値は
２００１１１１／Ｋｇ以上であった。

（ｉｉｉ）　　２容出試験 化合物Ａとして１００ｍｙ相当県の散剤またはカプセル
内容物を、３７℃の水５０ｒｎ！！に潰拌下（約３０Ｏ
ｒｌ）ｍ＞添加し、経時的に水中に溶出してきた化合物
Ａを下に述べる条件下で高速液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ＞にて測定した。その結果を表−１に示す。

（以下余白） Ｇｖ）　　初期溶解試験 化合物Ａまたはその塩および無水クエン酸をそれぞれ粉
砕し、１００メツシユ全通とし等量を物理的に混合した
ちの２０１Ｑを、０．００１Ｎ塩Ｍ　（ｐＨ３，０＞！
Ｍおよび１／１５ＭリンＭＩＤ衝液（１）Ｈ６，５）　
５Ｉｄ！中にそれぞれ加え、ポルティカル・ミキサー（
Ｖｏｒｔｉｃａｌ　ｍ１ｘｅｒ）で２分間混合した後、
孔径０．３ｔｔｔｎのメンブランフィルタ−で濾過し、
ン戸液中に溶出している化合物Ａまたはその塩を（ｉｉ
ｉ）と同様にして高速液体クロマ１〜グラフイー（トＩ
ＰＬｃ）で測定した。

その結果を表−２に示す。

（以下余白） ■）尿中回収率 体重８．０〜９．７に９のピーグル大（１１１１）を１
群３頭とし、製剤例に示した製剤を（散剤の場合は０．
５％メチルセルロース水溶液に懸濁してゾンデにて、カ
プセル剤の場合はそのまま）経口投与した。投与量は化
合物Ａとして１頭当り１ｏｏｍｙとした。投与後ゲージ
に入れ、水餌は自由に与え、２４時間まで蓄尿する。

尿中の化合物Ａの定量は大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ　Ｋｐ
）を検定菌とするバイオアッセイ（ｂｉｏａｓｓａｙ）
法で行い、尿量と尿中濃度から尿中に排泄された化合物
Ａの量を求め、投与１に対する尿中回収率を算出した。

その結果を表−３に示す。

（以下余白） 表−３ 表−１〜３から明らかなように本発明抗菌剤は化合物Ａ
の経口吸収を著しく改善している。

［実施例］ つぎに本発明を製剤例および参考例を挙げて説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

製剤例１ 化合物Ａのクエン酸塩１０ｇと無水クエン酸１０ｇとを
混合し、４２メツシュ標準篩全通させ、散剤１９．５９
を得る。

製剤例２ 化合物Ａのクエン酸塩１０９とフマルＭ１０９とを混合
し、４２メツシュ標準篩全通させ、散剤１９．０ｙを得
る。

製剤例３ 化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩５０９と無水クエ
ンＭ５０ｇとを混合し、２４メツシュ標準篩仝通させ、
ざらにステアリン酸マグネシウム１ｇを加えざらに混合
する。これを４＠カプセル（日本エランコ社製）に１カ
プセル当り１００ｍｇ（化合物Ａのｐ−トルエンスルホ
ン酸塩として５０１ｎ３含有）充填し、４号カプセル約
９８０カプセルをｊ停る。

製剤例４ 化合物Ａのｐ−ｔ’−ルエンスルホン酸塩１００３とフ
マルＭ１００ｙとを混合し、２４メツシ１４票準篩全通
させる。これを３号カプセル（日本エランコ社製）に１
カプセル当り約２００ｍｇ（化合物Ａのｐ−トルエンス
ルホン酸塩として１ｏｏｍｙ含有）充填し、３号カプセ
ル約９６０カプセルを得る。

製剤例５ 化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩１０ｇとＬ−グル
タミンＭ１０９とを混合し、４２メツシュ標準篩全通さ
せ、散剤１９．０！ｌ？を１ｑる。

製剤例６ 化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩１０９と酒石１１
０ｇとを混合し、４２メツシュ標準篩全通させ、散剤１
８．５ｇを得る。

製剤例７ 化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩１０９とマロンＭ
１０９とを混合し、４２メツシュ標準篩全通させ、散剤
’１９．５９を得る。

製剤例８ 化合物Ａのｐ−＋−ルエンスルホン酸塩１０９とアスコ
ルビンｌｌｆｆ１１０ｇとを混合し、４２メツシュ標準
篩全通させ、散剤２０ｇを得る。

製剤例９ 化合物Ａｌｏｙと無水クエン酸１０ｇとを混合し、乳鉢
で全体を１００メツシユ標準篩全通、　となるよう粉砕
したものを打錠末とする。打錠は一錠当り６００ｍｇ、
径１５＃φ平型の杵を用い水圧３１〜ンの条件で打錠し
、錠剤２０錠を得る。得られた錠剤を乳鉢で４２メツシ
ュ標準篩全通させ、散剤１８ｇを得る。

製剤例１０ 化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩５０ｇ、し＝アス
パラキン＠２５９、コーンスターチ５．５ｇおよびアビ
セルＰｔ−＋１０２［旭化成工業（）ネ）製］６．８ｔ
をＶ型混合はにより３００分混した後、練合機で７％ヒ
ドロキシプロピルメヂルセルロース［信越化学工業（（
１製］　［トｌＰｃ−３Ｌ］水溶液で練合する。ついで
、練合物を４０’Ｃで一夜送風乾燥さＵる。乾燥後パワ
ーミル（岡山精工製２０メツシュ）を用いて整粒し、ア
ドソリダ−１０２（ＳｉＯ７，フロイント製）５ｇ、コ
ーンスターチ１７．５ｇおよびアビセルＰＨ３０２［旭
化成工業（体製１７．５ｓを加え、Ｖ型混合機により３
００分混する。ざらにステアリン酸マグネシウム１．２
ｇを加え、２分混合したものを打錠末とする。

打錠は、１錠当り１２０ｍ！ｊ（化合物Ａのｐ−トルエ
ンスルホンｒ１ｉ塩５０ｍｇ含有）、径６．５ｍφ平型
の杵を用い、水圧１．４５トンの条件で打錠し、錠剤約
８００錠を（９る。

得られた錠剤の性状 硬度二８〜１０Ｋｐ 崩壊（水）＝１分〜１分３０秒 重量＝１１７〜１２４ｍｙ／錠 製剤例１１ 製剤例１０と同様の打錠末３００ｇをカプセル充填機（
ロバート・ボッシュ製ＧＫＦ−１２０型）を用い、５号
カプセル（日本エランコ社製）に１カプセル当り１２０
ｍ！？充填し、５号カプセル約２０００カプセルを得る
。

得られたカプセル剤の性状 崩壊（８方第−液）：２〜３分 重Ｍ（カプセル重量こみ）： １４８〜１５５＃ＩＭカプセル 参考例１ （１）２．６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸２１
３をクロロホルム２１０戒に溶解させ、塩化チオニル２
３．８ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１３
を加えて、７０℃で２時間反応させる。減圧下に溶媒お
よび過剰の塩化チオニルを留去し、得られた残留物をテ
トラヒドロフラン２１ｍ１に溶解させる。マグネシウム
２．６７９より調製したエトキシマグネシウムマロン酸
ジエチル２５．１９をテトラヒドロフラン１１０：に溶
解させ、−４０〜−３０°Ｃに冷却する。この溶液に先
に調製した２、６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸
クロリドのテトラヒドロフラン溶液を、同温度で３０分
を要して滴下する。この混合溶液を同温度で１時間攪拌
した後、徐々に至温まで昇温させる。減圧下に溶媒を留
去し、ｊｑられた残漬にクロロホルム２００７！および
水１０（Ｍを加えて６Ｎ−塩酸でｐＨ１に調整する。有
機層を分取し、水５０ｍ１．５％炭酸水素ナトリウム水
溶液５０威および飽和食塩水５（Ｍで順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた油状物に水５０威およびｐ−トルエンス
ルホン酸０．１５９を加えて激しく攪拌しなから１００
’Ｃで２時間反応させた後、クロロホルム１００ｍで抽
出する。有ｆｆＮ層を飽和食塩水５０７！で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−２００，溶離剤：トルエン）で精製すれ
ば、融点６４〜６５°Ｃを示す２，６−ジクロロ−５−
フルオロニコチノイル酢酸エチルエステル２３．５ｇを
得る。

ＩＲ（に８ｒ）　ｃｍ−１：　νｃ＝０１６５０．１６
３０．１６２ＯＮ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）；δ値 １．２５（１，２９Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．３
３（１，７１Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈ２）、　４．０７（１，１４Ｈ，Ｓ）、　４．
２８（２Ｈ，Ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．８２（０，４３ｔｌ、　Ｓ）、　
７゜８０（ｌｌｆ、　ｄ。

Ｊ＝７Ｈ２）、　１２．６２ｒ０．４３Ｈ，５）（２）
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチ
ルエステル８．８３をベンゼン４０威に溶解させ、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４．５３
を加えて、７０℃で１．５時間反応させる。ついで、こ
の反応液に２，４−ジフルオロアニリン４．１ｇを加え
て、至温で４時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−２００、溶離剤：クロロホルム）で精製
すれば、融点１３８〜１３９℃を示す２−（２，６〜ジ
クロロ−５−フルオロニコチノイル）−３−（２，４−
ジフルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル
９．０ｇを１ｑる。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；νｃ＝０１６９ＯＮＨＲ（
ＣＤＣｌ２）；δ値 １．０８（３１１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１０（
２１１，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．７７〜７．４０（
４１１，ｍｌ　８．５０（ｌｔｌ、　ｄ。

Ｊ＝１３Ｈ２）、　　１２．７０（１）１．　ｄ、　Ｊ
＝１３１１２）（３）２−　（２，６−ジクロロ−５−
フルオロニコチノイル）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル９．０９をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｄに溶解させ、炭酸水
素ナトリウム３．６ｇを加えて、１２０℃で２０分間反
応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をクロロボルム５０ｍｌ１に溶解させる。この反応
液を水３０威および飽和食塩水３０ｍで順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた結晶性物質をジエチルエーテル３（Ｍ
で洗浄すれば、融点２２０〜２２２℃を示す７−クロロ
−６−フルＡロー１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル７．０９を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７３０．１６
９ＯＮＨＲ（ＣＤＣＩ　３）；　δｆ直 １．３６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．３０（２
Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　６．８０〜７．６０（３Ｈ
，ＩＩＩ）、　８．２７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈ７）、　８．４２（１８，５）（４）７−クロ
ロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル０．５０９をクロ
ロホルム５ｎｄｌＧこ溶解させ、これに３−アセチルア
ミノピロリジン０．２０ｇおよびトリエチルアミン０．
１５９を加えて、６０℃で１時間反応させる。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー［和光シリカゲルＣ−２００、溶離剤：ク
ロロホルム：エタノール＝３０：１（容量比）］で精製
すれば、融点２３３〜２３５°Ｃを示す７−（３−アセ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル０．５０９を１ｑる。

ＩＲ（に８ｒ）　ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７２５．１７
０ＯＮ）ｆＲ（ＣＤＣＩ３）；δ値 １．３２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）。

３．１２〜３．７４（４１１，ｍ）。

６．７５〜７．６０（４１１，ｍ）、　７．９３（１Ｎ
、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　８．２４（ＩＨ，５） （５）７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル０．２５ｇを６Ｎ−
塩！２．５ｍｌに溶解させ、還流下で２時間反応させる
。ついで、反応液を室温まで冷却し、１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１２に調整した後、ざらに酢酸で１
）Ｈ６，５に調整する。析出品を枦取し、水２Ｉｎｌで
洗浄した後、乾燥させれば、７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボンＭ０．１８ｇを得る。

ＩＩＩ）ＩＲ（丁ＦＡ−６１）；δ１直２．２５〜２．
８５（２ｔｌ、　ｍ）、　　３．３７〜４．６９（５Ｈ
。

ｍ）、　６．９３〜７．８１（３Ｈ，ｍ）、　８．２２
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１１１Ｚ）、　９．１６（ＩＨ，Ｓ）参考例２ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン！２．０！？を製塩Ｍ２Ｏｍ１に溶解させた後、エタ
ノール２００／Ｉｌｊを室温で加えて１５分間攪拌する
。析出品をン戸取し、エタノール４０ｍ１で洗浄すれば
、融点２４７〜２５０’Ｃ（分解）を示す７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩
１．４ｇを得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７３０参考例
３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ンＭ１０．０９を、エタノール７５ｍ１および水７５威
に懸濁さける。

これに４０℃でｐ−トルエンスルホン酸・１水和物５．
２ｇを加え、同温度で３０分間攪拌する。ついで、反応
液を１５°Ｃまで冷却した後、析出晶を枦取し、エタノ
ール５ｄおよび水５ｎｒｌの混合溶媒で洗浄すれば、融
点２５８〜２６０°Ｃを示す７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜
８−ナフチリジン−３−カルボン酸のｐ−トルエンスル
ホン酸塩・１水和物’１２．８９を１ｑる。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７３５同様に
して化合物Ａと表−４に示す塩を１ｑる。

※　メタンスルホン酸塩は、水−エタノール溶媒のかわ
りに酢酸を溶媒として用いて溶解さけた後、酢酸を減圧
下に留去し、エタノールより晶出させた。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（
   ２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
   カルボン酸またはその酸付加塩と炭素数２〜６の有機酸
   を含有する抗菌剤。
2. （２）有機酸がジカルボン酸である特許請求の範囲第（
   １）項記載の抗菌剤。
3. （３）有機酸がオキシカルボン酸である特許請求の範囲
   第（１）項記載の抗菌剤。
4. （４）有機酸がアミノ酸である特許請求の範囲第（１）
   項記載の抗菌剤。