KR100477713B1 - 퀸아프릴 하이드로클로라이드와 퀸아프릴하이드로클로라이드 분리 및 정제용 용매화합물 제조방법 - Google Patents

퀸아프릴 하이드로클로라이드와 퀸아프릴하이드로클로라이드 분리 및 정제용 용매화합물 제조방법 Download PDF

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Abstract

화학식 1의 퀸아프릴 하이드로클로라이드 제조방법은 다음 단계를 포함한다: a) 알콜용매에서 농축된 염화수소산 또는 이소프로판올에든 염화수소용액을 써서 처리하고 수소화반응시켜 화학식 2 의 퀸아프릴 벤질 에스테르를 수소첨가분해반응시키고; (b) 용매를 제거하고; c) 톨루엔을 첨가하여 톨루엔 용매화합물로서 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 침전시키고; d) 상기 용매화합물은 분해없이 건조에 의해 제거될 수 있으며 퀸아프릴 하이드로클로라이드 용매화합물을 형성하는 클래스 3 용매로 처리하고; e) 단계 d)의 용매화합물은 건조시켜 혈압강하제인 화학식 1의 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 수득하는 단계.

Description

퀸아프릴 하이드로클로라이드와 퀸아프릴 하이드로클로라이드 분리 및 정제용 용매화합물 제조방법{PROCESS FOR OBTAINING QUINAPRYL HYDROCHLORIDE AND SOLVATES USEFUL FOR ISOLATING AND PURIFYING QUINAPRYL HYDROCHLORIDE}
본 발명은 퀸아프릴 하이드로클로라이드와 클래스 3 용매 사용으로 수득되는 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 용매화합물 제조방법에 관계하는데, 이것은 생성물 분해없이 건조에 의해 용매를 제거할 수 있으며 퀸아프릴 하이드로클로라이드 분리 및 정제용으로 유용하다. 본 공정은 산업적 규모로 개발될 수 있다.
퀸아프릴은 (S)-2-[(S)-N-[(S)-1-(에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐]-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산]의 국제 관용명이다. 퀸아프릴과 이의 제약학적으로 수용가능한 염은 암기오텐신 전환효소(ACE) 억제제로서 작용하는 혈압강하제이다.
퀸아프릴은 미국특허 4,344,949 에 처음 나타나는데, 여기서 (S,S)-α-[(1-카르복시에틸)아미노]페닐부탄산의 에틸 에스테르와 (S)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산의 벤질 또는 t-부틸 에스테르로 부터 시작하여 디시클로헥실-카보이미드(DCC)로 펩티드 축합하고 히드록시 벤조트리아졸로 활성화시켜 퀸아프릴을 제조하는 방법이 발표된다. 이와 같이 수득된 퀸아프릴의 벤질 또는 t-부틸 에스테르는 촉매에 의한 수소화반응이나 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 보호기가 제거되고 에틸에테르를 사용한 침전과 수용액의 동결건조에 의해 퀸아프릴의 최종 분리가 실험실 규모로 수행된다. 퀸아프릴의 분리는 매우 섬세한 절차인데, 그 이유는 생성물이 분자내 고리화반응에 의해 쉽게 분해되어서 고체상태에서 처럼 유기용매이나 수용액에서도 다음 구조식의 디케토피퍼라진을 생성하기 때문이다.
미국특허 4,344,949 에 발표된 공정은 DCC 존재하에서 수행된 축합반응이 상당량의 불순물을 생성하여 수율이 감소되어서 (61%) 결과의 디시클로헥실우레아가 분리되어야 하며 카보디이미드가 매우 심한 알레르기의 원인이 되므로 문제점을 가진다(DCC 사용시 전형적인).
퀸아프릴 하이드로클로라이드는 퀸아프릴을 포함하는 약품 제조시 사용되는 염이다.
미국특허 4,761,479 에서는 퀸아프릴 하이드로클로라이드 수득 및 정제가 부산물, 특히 디케토피퍼라진으로의 용이한 분해로 인해 방해를 받음을 지적한다. 상기 미국특허 4,761,479 는 아세트산에서 HCl 가스를 사용하여 퀸아프릴의 t-부틸 에스테르의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 퀸아프릴 하이드로클로라이드 습득 공정을 발표하는데, 크실렌 첨가와 진공증류후 침전 생성물을 분리하고 아세토니트릴을 사용한 결정화에 의해 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 정제하여 결정성 아세토니트릴 용해화합물을 얻는다. 상기 용매화합물의 용매는 퀸아프릴 하이드로클로라이드 분해없이 진공오븐에서 건조시켜 제거될 수 있다. 그러나, 아세토니트릴은 ICH [인체용 약품 등록을 위한 기술적 요건에 대한 국제회의]에 의해 "동물에게서 비-돌연변이유발 발암물질이나 신경독성과 같은 비가역성 독성, 기형발생 또는 상당한 가역성 독성의 원인이므로 그 비율이 제한되어야 하는 물질"로서 정의된 클래스 2 용매이다. 아세토니트릴의 경우에 ICH는 250ppm(0.025%)미만의 한계를 추천한다. 이러한 한계는 생성물의 안정성이 적으므로 공업적 규모로 달성하기가 곤란하다.
벨기에 특허 BE 892,552 는 (S,S)-α-[(1-카르복시에틸)아미노]페닐부탄산으로 부터 출발하여 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용한 활성화에 의해 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 제조하는 방법을 발표하는데, 이것은 사전 분리없이 (S)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산과 반응하여 56% 수율로 퀸아프릴의 벤질에스테르를 생성하는 N-카르복시 무수물을 생성한다. 벤질 에스테르 형태로 보호되는 퀸아프릴은 Pd/C의 존재하에 수소첨가되고 염화수소산으로 처리되어서 퀸아프릴 히드로클러라이드를 생성하며, 이것은 크로마토그래피와 동결건조에 의해 저수율(37%)로 정제된다. 이러한 합성루트는 스페인 특허 ES 2,004,804 에도 언급되지만 특정조건, 수율 또는 수득된 생성물의 성질에 대해 전혀 제시되지 않았다. 특히 퀸아프릴 하이드로클로라이드 합성의 실시예가 전혀 없다.
일반적으로 퀸아프릴 하이드로클로라이드 제조방법은 곤란성이나 저수율을 특징으로 한다. 미국특허 4,761,479 만이 퀸아프릴의 t-부틸 에스테르로 부터 시작하여 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 공업적 분리 및 정제 공정이 발표될 뿐이다. 그러나, 상기 절차는 해당 용매화합물을 수득하는데 발암물질인 용매(아세토니트릴)를 사용하는 문제를 가진다.
결과적으로 공업적 규모로 수행될 수 있으며 상기 언급된 문제를 극복하는 퀸아프릴 하이드로클로라이드 수득 및 정제 공정이 필요하다. 고수율로 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 수득하고 정제하기 위해서 본 발명은 톨루엔 용매화합물 형태로 상기 생성물을 침전시키는 방법을 제안한다. 그러므로 본 발명의 목적은 톨루엔 용매화합물로서 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 분리하는 단계를 포함하는 퀸아프릴 하이드로클로라이드 제조방법을 제공하는 것이다.
다른 한편으로는 상기 생성물의 정제에 유용한 화합물인 퀸아프릴 하이드로클로라이드 용매화합물은 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 부분적으로 분해시키지 않고는 용매를 제거하기가 매우 어려운 생성물이다. 생성물의 분해없이 건조될 수 있는 공지 퀸아프릴 하이드로클로라이드 용매화합물은 아세토니트릴 용매화합물이지만 상기 용매화합물은 발암성 용매를 써서 수득된다. 이러한 문제를 극복하기 위해서 본 발명은 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 분해시키지 않으면서 건조되어 용매를 제거할 수 있으며 비-발암성 용매를 사용하여 수득되는 퀸아프릴 하이드로클로라이드 용매화합물을 제공한다. 그러므로, 본 발명의 또다른 목적은 클래스 3 에 속하는 용매의 퀸아프릴 하이드로클로라이드 용매화합물 제공에 있으며, 이것은 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 분해시키지 않고 건조시켜 용매를 제거할 수 있다. ICH에 따르면 클래스 3 용매는 "인간에게 독성이 적으며 건강 기준에 기초한 노출한계를 설정할 필요가 없는 용매"로서 정의된다. 클래스 3 용매는 하루 50㎎ 이상의 ADE(허용가능한 1일 노출)를 가진다.
본 발명은 화학식 1 의 퀸아프릴 하이드로클로라이드 제조방법을 제공하는데,
이 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 화학식 2 의 퀸아프릴 벤질 에스테르를 수소첨가분해시키고
여기서 BZ는 벤질 라디칼이다;
b) 단계 a)에서 사용된 용매를 제거하고;
c) 톨루엔을 첨가하여 톨루엔 용매화합물로서 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 침전시키고;
d) 클래스 3에 속하며 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 분해시키지 않으면서 오븐에서 건조시킴으로써 제거가 가능한 용매를 써서 퀸아프릴 하이드로클로라이드 톨루엔 용매화합물을 처리하고;
e) 단계 d)에서 수득된 용매화합물을 건조시켜 화학식 1 의 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 수득하는 단계.
퀸아프릴의 벤질 에스테르(화학식 2)는 US 4,344,949, BE 892,552, EP 135181 및 EP 135182 에 발표된 공정에 의해 수득될 수 있는 공지 물질로서, 벤질에스테르 형태로 보호된 퀸아프릴은 (S,S)-α-[(1-카르복시에틸)아미노]페닐부탄산에서 시작하여 알켄포스폰산 무수물로 활성화시켜 수득된다.
퀸아프릴의 벤질 에스테르(화학식 2)의 수소첨가분해반응은 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜용매에서 농축염화수소산이나 이소프로판올에든 염화수소용액으로 처리하고 104 Pa (0.1 바아) 내지 2 ×105 Pa (2 바아)의 압력과 10 내지 40℃의 온도에서 Pd/C와 같은 수소화촉매의 존재하에 수소화 반응시킴으로써 수행된다.
한 구체예에서, 수소첨가분해반응은 용매로서 에탄올, 농축 염화수소산을 사용하여 105 Pa (1 바아) 및 실온에서 수행된다. 다른 구체예에서, 수소첨가분해반응은 이소프로판올에든 염화수소용액과 용매로서 이소프로판올을 사용하여 2 ×105 Pa (2 바아) 및 30℃의 온도에서 수행된다.
퀸아프릴이 벤질 에스테르(화학식 2)와 염화수소산의 몰비는 화학양론적 비율과 동일하거나 약간 더 크며 염화수소산 부족시 퀸아프릴은 고리화 반응하여 디케토 피퍼라진을 형성하며 산과잉시 퀸아프릴 하이드로클로라이드와 퀸아프릴 벤질에스테르의 분해가 일어난다.
일반적으로 염화수소산은 실온에서 첨가되고 염화수소산과 퀸아프릴의 벤질에스테르(화학식 2)간의 반응은 수분내에 이루어진다.
이소프로판올에든 퀸아프릴 하이드로클로라이드 벤질 에스테르 용액은 자유 염기 용액보다 더 안정하고, 퀸아프릴 벤질에스테르의 불안정성을 고려할 때 이러한 생성물을 단기간 보존하는 가장 신뢰성있는 방법은 이소프로판올에 든 하이드로클로라이드 용액으로 유지시키는 것이다.
수소화반응이 끝나면 여과에 의해 촉매가 제거되고 사용된 용매인 에탄올이나 이소프로판올은 40℃ 미만의 온도에서 진공증류하여 제거되며, 더 높은 온도에서는 생성물이 고리화반응을 하여 디케토 피퍼라진을 형성하므로 톨루엔이 첨가된다. 용매 제거와 톨루엔 첨가는 수차례 반복될 수 있다. 결과적으로 반응의 대부분은 실온에서 행해져서 퀸아프릴 하이드로클로라이드가 톨루엔 용매화합물 형태로 침전한다.
한 구체예에서 사용된 용매(에탄올 또는 프로판올)에든 원용액에서 시작하여 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 톨루엔 용매화합물을 수득하기 위해서 상기 용액은 1.6㎖/g 퀸아프릴 벤질에스테르가 되게 증류되고 퀸아프릴 벤질 에스테르 1g당 2.25㎖의 톨루엔이 첨가된다. 이후에 상기 농도까지 증류가 수행되고 동일량의 톨루엔이 첨가된다. 이러한 조건하에서 퀸아프릴 하이드로클로라이드는 20 내지 60분 이내에 톨루엔 용매화합물 형태로 침전한다. 용매로서 이소프로판올을 사용하고 톨루엔 용매화합물에 대한 침전 공정을 수행하면 에탄올을 사용할 때 수득되는 수율보다더 크게 퀸아프릴 하이드로클로라이드가 수득되는데, 그 이유는 퀸아프릴 하이드로 클로라이드가 이소프로판올 보다 에탄올에서 더 가용성이기 때문이다.
침전된 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 톨루엔 용매화합물이 여과되고 건조되면 수율은 85 내지 90%이다. 이러한 용매화합물은 본 발명에 따라 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 정제시키는데 적당한 중간물질이 된다. 톨루엔 용매화합물의 스펙트로스코피 특성(IR, 1H-NMR 및 13C-NMR)이 실시예 2.1에 기술된다. 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 분해시키지 않고 상기 용매화합물을 건조시킴으로써 톨루엔을 제거할려는 시도는 성공적이지 못하다.
결과적으로 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 톨루엔 용매화합물은 40 내지 45℃에서 1 내지 2시간 동안 에틸포메이트 또는 메틸 아세테이트와 같은 비독성, 비발암성 클래스 3 용매로 처리되고, 다음에 1 내지 2시간동안 20 내지 25℃로 냉각하여 에틸 포메이트 또는 메틸 아세테이트 용매화합물을 형성하고, 이후에 여과 및 건조되면 수율이 95% 정도가 된다. 이러한 용매화합물은 퀸아프릴 하이드로클로라이드 분해없이 오븐에서 건조되어 용매를 제거할 수 있다. 이들 용매화합물은 고순도(99.8%)의 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 수득하기 위한 핵심 중간물질이다. 이들 용매화합물의 스펙트로스코피(IR, 1H-NMR 및 13C-NMR) 및 X-선 회절 특성이 실시예 2.2 및 2.3에 기재된다.
퀸아프릴 하이드로클로라이드를 수득하기 위해서 퀸아프릴 하이드로클로라이드 메틸아세테이트 용매화합물 또는 에틸 포메이트 용매화합물을 건조하는 과정은 건조될 용매화합물의 양에 따라 12 내지 24시간동안 40 내지 50℃에서 진공오븐과 같은 오븐에서 수행될 수 있다. 결과의 퀸아프릴 하이드로클로라이드 스펙트로스코피(IR, 1H-NMR 및 13C-NMR), 광학적 회전 및 X-선 회절 특성은 실시예 2.4에 제시되며, 비정질 생성물이고 수개의 피크를 보이며 낮은 세기를 갖는 X-선 회절 패턴으로도 비정질 생성물이다.
단계 a)에서 염화수소산 또는 이소프로판올에든 염화수소 용액 첨가후 결과의 생성물을 수소화반응시키는 것은 형성된 중간물질의 사전 분리없이 수행될 수 있다. 수소첨가분해 결과의 생성물의 대부분은 증류를 받아서 형성된 생성물 분리없이 단계 a)에서 사용된 용매를 제거할 수 있다.
본 발명의 구체예에서 퀸아프릴 벤질 에스테르는 N[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌의 N-카르복시 무수물과 (S)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산의 벤질 에스테르의 축합반응에 의해 수득된다. 결과의 퀸아프릴 벤질 에스테르(화학식 2)는 분리없이 BE 892,552에 발표된 처리를 받는다.
다음 실시예에서 모든 X-선 회절분석은 결정 분말방법 (λ= 1,5419Å)에 의해 수행되며 샘플 제조방법은 건조 표준에 따라 수행된다.
양극 재료 : 구리
파장 λ1 (Å) = 1,54060
파장 λ2 (Å) = 1,54439
초기각도 (2θ˚) : 6,025
최종각도 (2θ˚) : 39,9855
초기 d값 (Å) = 14,65735
최종 d값 (Å) = 2,25302
실시예 1: (S,S,S) 2-[2-[(1-에톡시카르보닐)-3-페닐프로필)아미노]1-옥소프로필]1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 [화학식 2의 퀸아프릴 벤질 에스테르] 제조
(S)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 벤질 에스테르의 파라-톨루엔술포네이트 51.3g (0.12 몰)을 150㎖ 톨루엔에 현탁한다. 교반하에서 200㎖의 10% 중탄산나트륨 용액이 첨가되고 완전 용해될 때까지 교반된다. 유기상을 따르고 분리하고 다시 100㎖의 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과시킨다. 이 톨루엔 기초 용액에 75㎖ 톨루엔에 용해된 36.0g(0.12몰)의 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌의 N-카르복시 무수물을 실온에서 1시간동안 첨가한다. 상기 N-카르복시 무수물 첨가 4시간후 반응이 종결된다. 톨루엔상을 5% 수산화 나트륨 용액으로 세척하고 이후에 물로 세척하고 퀸아프릴 벤질에스테르 오일 62g(수율: 98%)이 수득될 때까지 용매가 진공증류된다.
말레이트 형성후 다음을 특징으로 한다:
- 순도(HPLC): 99.3%
- 직경: 100.2%
- [α]R = -12.93°(2% 메탄올)
- IR(KBr)(ν, ㎝-1): 3520, 3050, 2980, 1746, 1656, 1603, 1455, 1347, 1211, 1010, 751, 697.
용액에서 화합물은 로타머(rotamer) 혼합물이다. 어떤 경우에 양성자 및 C13 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에서 로타머의 분배가 관찰된다.
1H-NMR(CDCl3, 300㎒)(δppm): 10,40 (wide band, 3H); 7,40-7,00(m, 14H); 6,29 (s, 2H); 5,43 (dd, J1 = 3,9㎐, J2 = 5,9㎐, 1H); 5,02 (m, 2H); 4,60 (m, 2H); 4,44 (q, J1 = J2 = J3 = 7,1㎐, 1H); 4,23 (m, 2H); 3,77 (tmin), 3,72 (t, J1 = 6,3㎐, 1H); 3,45 - 3,05 (m, 2H); 2,85 - 2,65 (m, 2H); 2,30 - 2,15 (m, 2H); 1,6 (dmin, J1 = 6,8㎐), 1,45 (d, J1 = 6,9㎐), 3H; 1,28 (t, J1 = J2 = 7,2㎐, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75㎒) (δppm): 170,4 (min), 170,1, 169,7 (min), 169,2 (min), 169,1, 139,6 (min), 139,5, 135,3, 135,1 (min), 134,5, 131,8, 131,3 (min), 130,9 (min), 130,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 128,0, 127,9, 127,8, 127,7, 127,4, 127,3, 126,6, 126,5, 126,4, 126,1, 67,9 (min), 67,2, 62,6, 62,4 (min), 59,5 (min), 58,6, 54,7 (min), 54,5 (min), 53,5, 52,6, 45,2, 44,5 (min), 32,4 (min), 32,1, 31,3 (min), 31,2, 30,5, 16,8 (min), 15,6, 14.0 (min), 13,9.
실시예 2: (S,S,S) 2-[2-[(1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필)아미노]1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 [화학식 1의 퀸아프릴 히드로클로라이드] 제조
2.1. 퀸아프릴 히드로클로라이드의 톨루엔 용매화합물
실시예 1 에 따라 수득된 62.0g의 퀸아프릴 벤질에스테르가 400㎖ 에탄올과 10㎖ 농축 염화수소산을 써서 용해되고 3.1g의 5% Pd/C (페이스트) 촉매가 첨가되고 실온에서 3시간동안 105 Pa (1 바아)의 압력에서 혼합물이 수소화반응된다. 수소화반응 후 촉매를 여과하고 대부분의 에탄올을 진공 증류하며 150㎖의 톨루엔을 첨가한다. 이어서 대부분의 용매를 진공증류하고 또 150㎖ 톨루엔을 첨가한다. 이후에 실온에서 대기하면 고체 침전이 일어나고 이것을 여과해서 40℃ 진공에서 건조하면 퀸아프릴 히드로클로라이드의 톨루엔 용매화합물인 생성물 58.5g이 수득된다(수율: 88%).
IR (KBr) (ν, ㎝-1): 3520, 3026, 3003, 2928, 2802, 1755, 1742, 1711, 1646, 1558, 1538, 1495, 1455, 1203, 758, 737.
용액에서 이 화합물은 두가지 로타머의 혼합물이다. 어떤 경우에 양성자 및 C13 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에서 로타머의 분포가 관찰된다.
1H-NMR (CDCl3, 300㎒) (δppm): 7,20 - 7,00 (m, 14H); 5,15 (t wide), 4,97 (widthmin), 1H; 4,82 - 4,45 (m, 3H); 4,35 - 4,05 (m, 2H), 3,90 (t wide, 1H); 3,42 - 3,05 (m, 2H), 2,90 - 2,62 (m, 2H), 2,42 - 2,20 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,68 (d, J1 = 6.2㎐); 1,60 (dmin, J1 = 6,2㎐), 3H; 1,28 (tmin, J1 = J2 = 4,0㎐); 1,22 (t, J1 = J2 = 4.0㎐), 3H.
13C-NMR (CDCl3, 75㎒) (δppm): 172,2, 171,4 (min), 169,2, 168,6, 168,2 (min), 168,0, 139,6 (min), 139,4, 137,8, 132,2, 131,4, 131,3, 131,2, 129,0, 128,6, 128,4, 128,2, 127,7, 127,1, 126,4, 126,3, 126,2, 125,2, 63,2 (min), 62,9, 59,1 (min), 58,9, 54,9 (min), 54,6 (min), 54,5, 53,1, 45,4, 44,1 (min), 31,9 (min), 31,4, 31,1, 31,0, 30,1 (min), 21,4, 16,2 (min), 15,2, 14,0 (min), 13,9.
2.2. 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 에틸포메이트 용매화합물
58.5g의 톨루엔 용매화합물을 40-45℃에서 234㎖ 에틸포메이트와 2시간 혼합하고 추가 두시간 동안 20 내지 25℃로 냉각한다. 결과 생성물을 여과하고 30℃의 진공오븐에서 4시간 건조하면 54g의 퀸아프릴 히드로클로라이드의 에틸포메이트 용매화합물이 수득된다(수율: 95%).
IR(KBr)(ν, ㎝-1): 3520, 3028, 3001, 2979, 2935, 2857, 1744, 1718, 1648, 1546, 1495, 1462, 1454, 1432, 1388, 1260, 1199, 756.
용매에서 이 화합물은 두 개의 로타머의 혼합물이다. 어떤 경우에 양성자 및 13C NMR 스펙트럼에서 로타머의 분포가 관찰된다.
1H-NMR (CDCl3, 300㎒) (δppm): 10,00 (s wide, 1H), 8,95 (s wide, 1H), 8,02 (s, 1H); 7,15 (m, 9H); 5,15 (J1 = J2 = 5,6㎐), 4,95 (widthmin), 1H; 4,82 - 4,62 (m, 2H); 4,60 - 4,42 (m, 1H); 4,20 (q, (J1 = J2 = J3 = 7,0 ㎐, 2H); 4,09 - 3,90 (m, 1H); 3,68 (qmin); 3,40 - 3,05 (m, 2H), 2,97 - 2,59 (m, 2H); 2,42 - 2,20 (m, 2H); 1,67 (d, J1 = 7,0 ㎐), 1,56 (dmin, J1 = 7,0 ㎐, 1H), 1,30 (t, J1 = J2 = 7,0 ㎐), 1,18 (J1 = J2 = 7,0 ㎐), 3H.
13C-NMR (CDCl3, 75㎒) (δppm): 172,2, 171,3 (min), 169,2 (min), 168,6, 168,0, 161,0, 139,7 (min), 139,4, 132,2, 131,4 (min), 131,3 (min), 131,2, 128,5 (min), 128,4, 128,2, 127,2, 127,1, 126,3, 126,2, 126,1, 63,1 (min), 62,9, 59,9, 59,1 (min), 58,9, 58,2 (min), 54,8 (min), 54,6 (min), 54,5, 53,1, 45,4, 44,1 (min), 31,8 (min), 31,3, 31,1, 31,0, 30,8 (min), 30,1, 16,2 (min), 15,2, 14,1, 14,0 (min), 13,9.
퀸아프릴 하이드로클로라이드 에틸 포메이트 용매화합물의 X-선 회절(분말)
각도 (2θ˚) 상대적 세기(%)
8,82 32,7
10,88 23,3
11,47 20,9
12,05 16,5
13,63 34,4
15,89 12,5
16,08 17,2
16,48 27,4
16,85 32,7
18,05 10,4
18,42 17,8
18,68 24,6
19,52 50,7
19,75 33,2
20,11 45,3
21,20 36,6
21,86 100,0
23,07 15,3
23,59 30,1
24,50 42,5
26,66 14,5
27,16 22,7
27,45 10,6
28,34 13,1
28,71 15,6
29,66 29,5
30,56 14,5
34,87 13,5
2.3. 퀸아프릴 히드로클로라이드의 메틸 아세테이트 용매 화합물
에틸 포메이트가 메틸 아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2.2에 기술된 공정이 수행되어 다음을 특징으로 하는 퀸아프릴 히드로클로라이드의 메틸아세테이트 용매화합물이 수득된다(수율: 95%).
IR (KBr) (ν, ㎝-1): 3500, 3084, 3003, 2860, 1746, 1735, 1706, 1648, 1545, 1495, 1455, 1259, 1196, 755.
용액에서 이 화합물은 두 개의 로타머 혼합물이다. 어떤 경우에 양성자 및 C13 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에서 로타머의 분포가 관찰된다.
1H-NMR (CDCl3, 300㎒) (δppm): 10,10 (s wide, 1H); 9,10 (s wide, 1H); 7,21 - 7,06 (m, 9H); 5,14 (t, J1 = J2 = 5,6 ㎐, 1H); 4,80 - 4,67 (m, 2H); 4,57 (m, 1H); 4,21 - 4,19 (m, 2H); 4,16 - 3,89 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,41 - 3,00 (m, 2H); 2,72 - 2,62 (m, 2H); 2,34 - 2,29 (m,2H); 2,05 (s, 3H); 1,67 (d, J1 = 6,8 ㎐), 1,57 (dmin, J1 = 6,8 ㎐), 3H; 1,21 (tmin, J1 = J2 = 6,9 ㎐); 1,17 (t, J1 = J2 = 6,9 ㎐), 3H.
13C-NMR (CDCl3, 75㎒) (δppm): 172,2, 171,5 (min), 169,2 (min), 168,6, 168,3 (min), 168,1, 139,6 (min), 139,4, 132,2, 131,5 (min), 131,3 (min), 131,2, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3 (min), 127,8 (min), 127,2, 126,4, 126,2 (min), 63,2 (min), 62,9, 58,9, 54,7 (min), 54,5, 53,2, 51,5, 45,4, 44,2 (min), 31,9 (min), 31,4, 31,1, 31,0, 30,2, 20,6, 16,1 (min), 15,5, 14,0 (min), 13,9.
퀸아프릴 히드로클로라이드의 메틸아세테이트 용매화합물 X-선 회절(분말)
각도 (2θ˚) 상대 세기(%)
8,86 26,0
10,95 26,0
11,79 19,2
13,73 45,9
16,18 18,2
16,57 37,7
16,87 60,4
18,76 18,6
18,93 18,6
19,59 33,2
20,16 81,9
20,91 19,2
21,56 30,7
21,93 100,0
22,18 28,7
23,22 14,6
23,65 35,4
24,62 52,6
27,17 34,0
28,51 16,6
28,93 22,9
30,69 21,6
30,85 14,0
2.4. 퀸아프릴 히드로클로라이드
실시예 2.2 및 2.3에 따라 수득된 퀸아프릴 히드로클로라이드의 에틸 포메이트 또는 메틸 아세테이트 용매화합물이 40 내지 50℃에서 12 내지 14시간동안 분리할 필요없이 진공오븐에서 직접 건조되어서 X-선 회절 패턴으로 확인할 수 있는 비정질 생성물인 퀸아프릴 히드로클로라이드가 수득된다. 54g의 퀸아프릴 히드로클로라이드 에틸포메이트 용매화합물과 46g의 퀸아프릴 히드로클로라이드 메틸 아세테이트 용매화합물이 수득된다.
- HPLC : 99.8%
- 적정 : 100.2%
- [α]R = +15.9°(2% 메탄올)
IR (KBr) (ν, ㎝-1): 3415, 3059, 2982, 2936, 1740, 1651, 1541, 1497, 1473, 1455, 1443, 1386, 1379, 1207, 751, 702.
용액에서 퀸아프릴 히드로클로라이드는 두 개의 로타머의 혼합물이다. 어떤 경우에 양성자 및 C13 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에서 로타머의 분포가 관찰된다.
1H-NMR (CDCl3, 300㎒) (δppm): 7,23, (m, 9H); 5,12 (m, 1H); 4,9 - 4,4 (m, 3H); 4,19 (m, 2H); 3,91 (m); 3,79 (mmin), 1H; 3,3 - 3,1 (m, 2H); 2,77 - 2,61 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,51 (d, J1 = 6,4 ㎐), 1,49 (dmin, J1 = 5,1 ㎐), 3H; 1,22 (tmin, J1 = J2 = 7,3 ㎐), 1,17 (t, J1 = J2 = 7,3 ㎐), 3H.
13C-NMR (CDCl3, 75 ㎒) (δppm): 171,5, 171,4, 168,5, 140,2, 132,5, 132,4, 132,1 (min), 131,5 (min), 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 127,1, 126,7, 126,6, 126,3, 126,1, 125,4, 62,2 (min), 62,0, 57,4 (min), 57,3, 53,9 (min), 53,1 (min), 52,7, 52,0, 44,5, 43,6 (min), 31,3 (min), 30,8, 30,6 (min), 30,4, 30,0, 21,1 (min), 16,2 (min), 14,7, 13,9.
퀸아프릴 하이드로클로라이드 X-선 회절 (분말)
각도 (2θ˚) 상대적 세기 (%)
11,18 31,9
12,17 29,4
17,38 33,9
19,83 37,9
28,34 10,0

Claims (22)

  1. 다음 단계를 포함하는 화학식 1의 퀸아프릴 하이드로클로라이드 제조방법:
    a) 화학식 2의 퀸아프릴 벤질에스테르를 알콜 및 염화수소산 또는 염화수소로 처리하고 수소화 촉매를 첨가하여 수소화 반응시키며;
    b) 단계 a)에서 사용된 용매를 제거하고;
    c) 톨루엔을 첨가하여 톨루엔 용매화합물로서 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 침전시키고;
    d) 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 용매화합물을 형성할 수 있으며 퀸아프릴 하이드로클로라이드를 분해하지 않고 오븐에서 건조시켜 용매를 제거할 수 있는 에틸포메이트 또는 메틸 아세테이트에서 선택된 용매로 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 톨루엔 용매화합물을 처리하고;
    e) 단계 d)에서 수득된 용매화합물을 40 내지 50℃의 온도에서 건조시켜 화학식 1의 퀸아프릴을 수득하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 2의 퀸아프릴 벤질 에스테르 수소첨가분해반응이 알콜 용매에서 농축된 염화수소산이나 이소프로판올에든 염화수소용액으로 처리하고 수소화 촉매의 존재 하에서 수소가스로 수소화 반응시켜서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 알콜 용매가 에탄올 또는 이소프로판올에서 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 수소화반응이 104 내지 2 ×105 Pa의 압력에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 수소화반응이 10 내지 40℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 수소화반응 촉매가 Pd/C임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 2 항에 있어서, 화학식 2 의 퀸아프릴 벤질 에스테르의 수소첨가분해반응이 용매로서 에탄올, 농축된 염화수소산을 사용 105 Pa (1 바아) 및 실온에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 2 항에 있어서, 화학식 2 의 퀸아프릴 벤질 에스테르의 수소첨가분해반응이 용매로서 이소프로판올, 이소프로판올에든 염화수소용액을 사용 2 ×105 Pa (2 바아)의 압력 및 30℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 2 항에 있어서, 화학식 2 의 퀸아프릴 벤질 에스테르:염화수소산의 몰비가 1:1 또는 1.1 : 1임을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 단계 a)에서 사용된 용매의 제거가 진공 증류에 의해 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서, 에틸포메이트 또는 메틸 아세테이트로의 퀸아프릴 하이드로클로라이드 톨루엔 용매화합물 처리단계가 1 내지 2시간동안 40 내지 45℃에서 수행되며 이후에 1 내지 2시간동안 20 내지 25℃로 냉각됨을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서, 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 에틸포메이트 또는 메틸 아세테이트 용매화합물이 진공오븐에서 12 내지 24시간동안 40 내지 50℃에서 건조됨을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 단계 a)에서 화학식 2의 퀸아프릴 벤질 에스테르에 염화수소산 또는 염화수소를 첨가한후 나오는 생성물의 수소화반응이 중간생성물 사전 분리없이 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 화학식 2의 퀸아프릴 벤질 에스테르가 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌의 N-카르복시무수물과 (S)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산을 축합시키고 이후에 산성 매체에서 수소화 반응시켜 수득됨을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 수득된 화학식 2 의 퀸아프릴 벤질에스테르가 사전 분리없이 사용됨을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 적외선 스펙트럼이 다음 피크를 나타냄을 특징으로 하는퀸아프릴 하이드로클로라이드의 톨루엔 용매화합물:
    IR (KBr) (ν , ㎝-1): 3520, 3026, 3003, 2928, 2802, 1755, 1742, 1711, 1646, 1558, 1538, 1495, 1455, 1203, 758, 737.
  19. X-선 회절패턴이 다음 특성을 보임을 특징으로 하는 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 에틸 포메이트 용매화합물:
    퀸아프릴 하이드로클로라이드 에틸 포메이트 용매화합물의 X-선 회절 (분말)
    각도 (2 θ°) 상대적 세기 (%)
    8,82 32,7
    10,88 23,3
    11,47 20,9
    12,05 16,5
    13,63 34,4
    15,89 12,5
    16,08 17,2
    16,48 27,4
    16,85 32,7
    18,05 10,4
    18,42 17,8
    18,68 24,6
    19,52 50,7
    19,75 33,2
    20,11 45,3
    21,20 36,6
    21,86 100,0
    23,07 15,3
    23,59 30,1
    24,50 42,5
    26,66 14,5
    27,16 22,7
    27,45 10,6
    28,34 13,1
    28,71 15,6
    29,66 29,5
    30,56 14,5
    34,87 13,5
  20. 제 19 항에 있어서, 적외선 스펙트럼이 다음 피크를 나타냄을 특징으로 하는용매 화합물:
    IR (KBr) (ν, ㎝-1): 3520, 3028, 3001, 2979, 2935, 2857, 1744, 1718, 1648, 1546, 1495, 1462, 1454, 1432, 1388, 1260, 1199, 756.
  21. X-선 회절패턴이 다음 특성을 보임을 특징으로 하는 퀸아프릴 하이드로클로라이드의 에틸 포메이트 용매화합물:
    퀸아프릴 하이드로클로라이드 에틸 포메이트 용매화합물의 X-선 회절 (분말)
    각도 (2θ°) 상대적 세기 (%)
    8,86 26,0
    10,95 26,0
    11,79 19,2
    13,73 45,9
    16,18 18,2
    16,57 37,7
    16,87 60,4
    18,76 18,6
    18,93 18,6
    19,59 33,2
    20,16 81,9
    20,91 19,2
    21,56 30,7
    21,93 100,0
    22,18 28,7
    23,22 14,6
    23,65 35,4
    24,62 52,6
    27,17 34,0
    28,51 16,6
    28,93 22,9
    30,69 21,6
    20,85 14,0
  22. 제 21 항에 있어서, 적외선 스펙트럼이 다음 피크를 나타냄을 특징으로 하는용매 화합물:
    IR (KBr) (ν, ㎝-1): 3500, 3084, 3003, 2860, 1746, 1735, 1706, 1648, 1545, 1495, 1455, 1259, 1196, 755.
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