KR20010041888A - 테트라펩티드의 제조 방법 - Google Patents

테트라펩티드의 제조 방법 Download PDF

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KR20010041888A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 펩티드인 테트라펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe (-Phe-NH2또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 제조시의 신규한 중간체의 신규하고 개선된 제조 방법을 개시한다. 신규한 방법은 대규모 생산에 적합하다.
〈화학식 I〉

Description

테트라펩티드의 제조 방법{Process for the Preparation of a Tetrapeptide}
본 발명은 펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
WO 제97/07129호에는 특히 펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2의 제조 방법에 개시되어 있다. 펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2는 WO 제97/07130호에도 개시되어 있다. 상기 펩티드는 말초성 진통 활성 및 오피오이드 수용체의 μ 서브타입에 대한 선택성을 나타내며, 특히 통증 치료에 적합하다. 또한, 상기 펩티드는 당업계에 잘 확립된 방법에 따른 고상 합성을 이용하여 제조한다. 펩디드 합성을 위한 통상적이며 잘 확립된 방법으로서의 고상 합성법이 갖는 단점은 비용이 많이 든다는 점외에도 대규모 생산에 사용하기 어렵다는 것이다.
본 발명의 방법은 당업계에 공지된 방법에 비해 순도가 보다 높고, 비용면에서 보다 효율적이며, 보다 환경 친화적인 테트라펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2를 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 생성물을 보다 높은 수율로 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 대규모 합성에 사용하기에 적합한 신규 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 가능한 한 적은 수의 반응 단계를 갖는 방법을 제공하는 것이다.
〈발명의 개요〉
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 신규한 대규모 제조 방법을 제공한다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은 하기 반응 단계들을 포함한다:
단계 1
(ⅰ) 용매 존재하에 예비 활성화 단계에 의해 미리 제조되거나 또는 동일 반응계에서 생성된 활성화 p-플루오로페닐알라닌 유도체 (하기 화학식 Ⅲ)를 페닐알라닌의 아미노기와 반응시겨 보호된 디펩티드 유도체 (하기 화학식 Ⅳ)를 제공하는 커플링 단계 (여기서, 카르복실기는 에스테르 또는 아미드, 즉 Phe-R1(R1은 에스테르 또는 아미드 잔기임)의 화합물로서 보호됨), 및
(ⅱ) 상기 (ⅰ)단계에서 제조된 보호된 디펩티드 유도체 (하기 화학식 Ⅳ)를, 사용되는 아미노 보호기에 따라 촉매접촉 수소화, 염기 또는 산 처리에 의해 탈보호시켜 디펩티드 유도체 (하기 화학식 5)를 제공하는 탈보호 단계.
상기 식들 중,
A는 아미노 보호기이고,
R은 활성화제 잔기이고,
R1은 에스테르 또는 아미드 잔기이다.
단계 2
(ⅰ) 용매 존재하에 예비 활성화 단계에 의해 미리 제조되거나 또는 동일 반응계에서 생성된 활성화 알라닌 유도체 (하기 화학식 VII)를 상기 단계 1의 생성물, 즉 디펩티드 유도체 (화학식 5)와 반응시켜 보호된 트리펩티드 유도체 (하기 화학식 VIII)를 제공하는 커플링 단계, 및
(ⅱ) 상기 (ⅰ)단계에서 제조된 보호된 트리펩티드 유도체 (하기 화학식 VIII)를, 사용되는 아미노 보호기에 따라 촉매접촉 수소화 또는 산 처리에 의해 탈보호시켜 트리펩티드 유도체 (하기 화학식 9)를 제공하는 탈보호 단계.
상기 식들 중,
A는 아미노 보호기이고,
R은 활성화제 잔기이고,
R1은 에스테르 또는 아미드 잔기이다.
단계 3
(ⅰ) 용매 존재하에 예비 활성화 단계에 의해 미리 제조되거나 또는 동일 반응계에서 생성된 활성화 티로신 유도체 (하기 화학식 X)를 단계 2의 생성물인 트리펩티드 유도체 (화학식 9)와 반응시켜 보호된 테트라펩티드 유도체 (하기 화학식 XI)를 제공하는 커플링 단계,
(ⅱ) 상기 (ⅰ)단계에서 제조된 보호된 테트라펩티드 유도체 (하기 화학식 XI)가 에스테르인 경우에 수행되는, 에스테르 화합물(하기 화학식 XI)을 유기 알콜중 암모니아, 바람직하게는 메탄올중 암모니아와 반응시켜 보호된 디펩티드 유도체 (하기 화학식 XII)를 제공하는 임의의 변형 단계, 및
(ⅲ) 보호된 테트라펩티드 유도체 (하기 화학식 XII)를, 사용되는 아미노 보호기에 따라 촉매접촉 수소화, 염기 또는 산 처리에 의해 탈보호시켜 최종 테트라펩티드(화학식 I) (임의로는 테트라펩티드(화학식 I)의 염으로 전환될 수 있음)를 제공하는 탈보호 단계.
상기 식들 중,
A는 아미노 보호기이고,
R은 활성화제 잔기이고,
R1은 에스테르 또는 아미드 잔기이고,
R2는 H 또는 벤질-유사기이다.
펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2(화학식 I)는 필요하다면 제약학적으로 허용가능한 산, 예컨대 AcOH, H3PO4, 시트르산, 락트산 및 HCl과 반응시킬 수 있다. HCl은 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 산이다. 사용될 수 있는 가능한 염은 문헌 [S.M. Berge, L.D. Bighley and D.C. Monkhouse, J. Pharmaceut. Sci., 66(1977) 1-19]에 기재되어 있다.
따라서, 상술한 본 발명에 따른 방법은 개략적으로 하기 단계들을 포함하는 것으로 기술할 수 있다:
단계 1
(ⅰ) 커플링 단계, 및
(ⅱ) 탈보호 단계.
단계 2
(ⅰ) 커플링 단계, 및
(ⅱ) 탈보호 단계.
단계 3
(ⅰ) 커플링 단계,
(ⅱ) 임의의 변형 단계, 및
(ⅲ) 탈보호 단계.
단계 3 (ii)에서 상술한 임의의 변형 단계는 단계 1 또는 단계 2의 (i) 커플링 단계 후에 수행될 수 있다. 변형 단계를 단계 1의 (i) 커플링 단계 후에 수행하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 방법을 수행하는 바람직한 방식은 개략적으로 다음 단계를 포함하는 것으로 설명할 수 있다:
단계 1
(ⅰ) 커플링 단계,
(ⅱ) 임의의 변형 단계, 및
(iii) 탈보호 단계.
단계 2
(ⅰ) 커플링 단계, 및
(ⅱ) 탈보호 단계.
단계 3
(ⅰ) 커플링 단계, 및
(ⅱ) 탈보호 단계.
Nα-아미노 보호기는 펩티드 합성에 적합한 임의의 보호기, 예컨대 가능성있는 아미노 보호기만을 언급하면, tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (흔히, 약어 Z-로 나타냄)로부터 선택될 수 있다. 그러나, 벤질옥시카르보닐은 본 발명의 합성에 사용하기에 특히 바람직한데, 이는 이것이 촉매접촉 수소화를 통해 용이하게 제거되고, 보호기 Boc와는 대조적으로 유리된 아민을 중화시킬 필요가 없기 때문이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 적합한 아미노 및 카르복실 보호기는 당업계의 숙련자라면 올바르게 인식할 것이다. 문헌 [J. Meienhofer in The Peptides, Vol.1, Eds.: E. Gross ＆ J. Meienhofer, Academic Press, Inc, London 1979, pp. 264-309; The peptides, Vol, 1-9, E. Gross ＆ J. Meienhofer, Eds., Academic Press Inc., London, 1979-1987; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E. Muller, ed., Vol. 15, Part I-II, Thieme, Stuttgart 1974; 및 M. Bodanszky, Principles of peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin 1984] 참조.
단계 1 내지 3에 앞선 예비 활성화 단계, 또는 동일 반응계에서 일어나는 활성화 아미노산 유도체의 활성화는, 3급 아민 및 유기 용매의 존재하에 아미노 관능기가 시판 이용가능하거나 또는 당업계에 알려진 기술로 얻을 수 있는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Z)에 의해 보호된 아미노산을 활성화제와 반응시켜 활성화 아미노산 유도체를 제공함으로써 달성한다. 예비 활성화 단계의 개략적인 표시는 다음과 같다:
상기 식 중, A는 아미노 보호기이고, R은 활성화제 잔기이다.
상술한 단계 1 내지 3에서 커플링 단계의 경우, 아미노 성분이 사실상 가용성이고 활성화 펩티드 유도체와의 즉각 반응에 이용가능한 한, 여러가지 유력한 용매를 사용할 수 있다. 커플링 단계에 적합한 용매의 예로는 아세톤, 아세토니트릴, DMF, N-메틸 피롤리돈(NMP) 및 EtOAc, 또는 이들의 혼합물이 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "벤질-유사기"는 유사한 반응 조건하에 벤질옥시카르보닐기로서 수소첨가분해되는 임의의 치환 또는 비치환 벤질기를 나타낸다.
용어 "pF"는 파라-플루오로 치환체를 나타낸다.
각 단계에서의 가능성있고 바람직한 시약 및 반응 조건은 다음과 같다.
예비활성화 단계
적합한 활성화제는 카르보디이미드, 활성화 에스테르, 아지드 또는 무수물을 비롯한(이에 제한되지는 않음) 통상적으로 사용되는 임의의 활성화 아미노산 유도체를 생성하는 것들로부터 선택될 수 있다. 이소부틸클로로포르미에이트(iBuOCOCl)는 바람직한 활성화제이다. 이소부틸클로로포르미에이트(iBuOCOCl)가 활성화제일 때, 활성화 펩티드 유도체는 D-알라닌으로 예시되는 하기 화학식의 구조를 가질 것이다.
3급 아민은 임의의 3급 아민으로부터 선택될 수 있다. 그러나, NMM(N-메틸모르폴린), 디-이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민이 바람직하다. 또한, 입체 장애 2급 아민도 사용할 수 있다.
유기 용매는 펩티드 화학에 적합한 것으로 당업계 숙련자에게 알려진 임의의 유기 용매일 수 있다. 그러나, 예비활성화 단계에서는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤 및 테트라히드로푸란이 바람직한 용매이다.
커플링 단계; 단계 1(i), 단계 2(i) 및 단계 3(i)
커플링 단계에 사용되는 용매는 아미노 성분이 사실상 가용성이고 활성화 아미노산 잔기와의 즉각 반응에 이용가능한 한, 다양한 용매로부터 선택할 수 있다. 커플링 단계에 적합한 용매의 예로는 아세톤, 아세토니트릴, DMF, N-메틸 피롤리돈(NMP) 및 EtOAc, 또는 이들의 혼합물이 있는데, 이들 중 아세톤, EtOAc, NMP 및 DMF가 바람직하다.
활성화 아미노산 유도체가 열화되지 않거나 또는 반응 속도가 너무 느리게 되지 않는 임의의 온도가 사용될 수 있다. 바람직한 온도범위는 0 ℃ 내지 -20 ℃, 특히 바람직하게는 -5 ℃ 내지 -15 ℃이다. 첨가 속도는 바람직한 온도가 유지되도록 조정한다.
탈보호 단계; 단계 1(ii), 단계 2(ii) 및 단계 3(iii)
수소화에 사용되는 촉매는 당업계 숙련자라면 인식할 매우 다양한 촉매로부터 선택될 수 있다. 그러나, 탄소상의 5% Pd가 바람직하다. 아세톤과 같은 케톤 또는 촉매를 피독시키거나 반응 성분과 반응하는 용매를 제외하고는, 적어도 일부 펩티드를 용해시킬 수 있는 용매를 사용하는 것이 가능하다. 용매의 선택은 당업계 숙련자라면 인식할 것이다. DMF가 바람직한 용매이다.
임의의 단계 3(ii)는 단계 3(i)에서 제조된 보호된 테트라펩티드 유도체 (화학식 XI)가 에스테르인 경우에만 필요하다. 따라서, 페닐알라닌의 아미드가 사용되는 경우, 단계 3(ii)는 합성 수순에서 제외될 것이다.
산이 α-보호기를 제거하는데 사용되는 경우, 염기에 상응하는 몰량이 펩티드 유도체의 아미노기를 탈보호시키는데 필요하다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 바람직하게는 Na-아미노 보호기로서 벤질옥시카르보닐을 사용하는 보호된 아미노산은 이소부틸옥시카르보닐클로라이드와 혼합된 무수물 또는 유사한 유형의 클로로포르메이트로서 활성화된다. 사용되는 방법은 문헌 [J. Meienhofer in The Peptides, Vol.1, Eds.: E. Gross ＆ J. Meienhofer, Academic Press, Inc, London 1979, pp. 264-309]를 통해 검토된 일반적인 방법에 기초한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 추천된 -15 ℃의 온도에서의 활성화 시간 1 내지 2분과는 대조적으로 활성화 시간을 약 0 내지 -15 ℃에서 30 분 이상으로 연장시킬 수 있음을 밝혀내었다. 본 발명자들은 또한 엄격한 무수 조건이 별도 추천된 바와 같이 불필요하다는 것도 밝혀내었다. 이는 본 발명의 방법을, 보다 긴 반응 시간으로 인해 안정하고 재현가능한 공정이 수행되게 하는 대규모 생산에 사용할 수 있게 한다. 입체화학 보전성이 완전하게 유지되고, 화학물질 순도 및 수율도 전형적으로 90%를 상회하였다. 생성된 혼합 무수물은 약 0 내지 -15 ℃에서 아미노 성분 (아미노산/펩티드 아미드 또는 에스테르)을 서서히 첨가하여 커플링시키고, 이어서 반응 혼합물을 약 30 내지 60 분안에 또는 생성물의 결정화가 반응 혼합물로부터 직접 개시되기보다 훨씬 이전에 20 내지 30 ℃에 도달하게 하였다.
본 발명자들은 또한 놀랍게도, 본 발명의 방법을 사용할 때 적절하게 선택된 용매 조합물을 사용하면 결정화 이전에 별도의 세척 단계가 필요하지 않음도 밝혀내었다. DMF, 아세토니트릴, EtOAc 및 물을 사용하는 것이 바람직하다. 조절된 결정화는 우수한 정제를 달성할 뿐만 아니라 조업 동안의 여과 또는 원심분리 시간을 단축시키고, 또한 건조 중간체가 요구되는 경우 건조 시간도 단축시킨다. 한가지 중요한 요소는 필터 매질 또는 원심분리 피복이 차단되지 않도록 비교적 좁은 크기 분포를 갖는 충분히 큰 결정을 생성시키는 것이다. 펩티드는 특히, 필터에는 거의 불가능한 무정질 결정 또는 겔을 생성시키는 것이 매우 일반적이다.
하기 화학식 9의 트리펩티드 유도체는 목적 화합물 (화학식 I)의 제조용 중간체로서 유용하다.
〈화학식 9〉
식 중, R1은 에스테르 또는 아미드 잔기이다.
본 발명은 테트라펩티드, 더욱 구체적으로 테트라펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 추가의 측면에 있어서, 본 발명은 또한 이 방법에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조는 이제, 하기 실시예들을 통해 보다 상세히 설명될 것이나, 이들이 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 하기 반응식 1은 카르복실기가 에스테르로서 보호되는, 페닐알라닌 유도체를 사용한 본 발명에 따른 화학식 I의 펩티드 제조에 따르는 합성 경로의 상세 개관을 제공한다. 하기 반응식 2는 카르복실기가 아미드로서 보호되는, 페닐알라닌 유도체를 사용한 본 발명에 따른 화학식 I의 펩티드 제조에 따르는 합성 경로의 상세 개관을 제공한다. 하기 실시예들에 상세히 기술된 합성에 인용되는 화합물 숫자는 반응식 1 및 2에서의 화합물 번호에 상응한다.
단계 1
〈(i) Z-Phe(pF)-Phe-OMe (반응식 1의 화합물 3)의 제조〉
3.5 몰 규모
Z-Phe(pF) (화합물 1) 1 당량을 먼저 아세톤 4.7 ℓ/몰에 용해시켜 냉각시킨 후, IBK 0.9 내지 1.2 당량 (실제, 1 당량)을 첨가하였다. 이어서, NMM(N-메틸모르폴린)을 약 20 분 동안 0.9 내지 1.2 당량 (실제, 1 당량) 가하는 첨가 속도로 반응을 조절하였다. 약 0 내지 -15 ℃의 반응 온도 (실제, -9 ℃ 내지 -14 ℃)를 추천하며, 이 때 반응은 NMM를 첨가하는 즉시 일어나지만 혼합된 무수물이 급속히 분해되는 것을 막는다.
H-Phe-OMe x HCl 0.9 내지 1.3 당량 (실제, 1.04 당량)을 아세톤 2.6 ℓ/몰과 혼합하는 한편, NMM 0.9 내지 1.5 당량 (실제, 1.04 당량)으로 중화시키고, 0 내지 -20 ℃ (실제, 약 -10 ℃)로 냉각시켰다. 이 슬러리를, 활성화가 완료될 때 약 30 분간 약 -10 ℃ (실제, -8 ℃ 내지 -13 ℃)의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 이어서, EtOAc 4 ℓ/몰을 배합하고, 유기상을 물 2 x 2 ℓ/몰로 세척한 후, ACN으로부터 공비혼합 증류시키고, 후속 단계 이전에 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 슬러리중의 순도는 92%이었다.
〈(ii) Z-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 1의 화합물 4)의 제조〉
2.3 내지 3.3 몰 규모
1 내지 5 bar의 압력 및 15 내지 40 ℃에서, 5 시간이 넘게 또는 반응의 완료 (실제 전환률 99%)에 임박하여 이전 단계에서 제조된 화합물 3의 용액 (약, 8 ℓ MeOH/몰)에 암모니아를 배합시켰다. 완료시, 암모니아를 증발시키고, 여과 또는 원심분리 전에 반응물을 냉각시켰다. 생성물을 MeOH로 세척하고, 20 내지 50 ℃에서 진공 건조시켰다. 화합물 1 (Z-Phe(pF)로부터 계산된 수율은 74%이고 순도는 100%이었다.
〈H-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 1의 화합물 5)의 제조〉
4.3 몰 규모
이전 단계에서 제조된 화합물 4를 DMF 4.2 ℓ/몰과 혼합하고, Pd/C 촉매 (실제 Pd 함량은 5%임)를 첨가하고 (0.2 내지 10% w/w/LEF-581)(실제, 7%), 생성된 혼합물을 25 ℃ 및 3 bar의 수소압에서 0.5 시간이 넘게 (실제, 1.2 시간) 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 후속 단계 이전에 약 -15 ℃로 냉각시켰다. 용액중의 순도는 99.6%이었다.
단계 2
〈(i) Z-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 1의 화합물 8)의 제조〉
4.4 몰 규모
Z-D-Ala (화합물 6) 1 당량을 아세토니트릴 (ACN) 2.3 ℓ/몰에 용해시켜 냉각시킨 후, IBK 0.9 내지 1.2 당량 (1 당량을 사용함)을 첨가하였다. 이어서, NMM 0.9 내지 1.2 당량 (1 당량을 사용함)을 화합물 3의 제조를 위해 상기 기술된 방식과 동일하게 첨가하였다. 이어서, 온도를 약 -10 ℃ (실제, -8 ℃ 내지 -14 ℃)로 유지하면서 약 30 분 동안 화합물 5 (24.5 ℓ)의 용액을 배합시켰다. 커플링의 완료 후, 물 (3 x 3.6 ℓ/몰 + 1 x 1.3 ℓ/몰)을 약 30 ℃의 출발 온도 및 약 20 ℃의 종료 온도에서 각 첨가간 약 25 분의 사이를 두면서 서서히 첨가하여 생성물을 반응 혼합물로부터 결정화시켰다. 이어서, 결정을 원심분리하여 물/아세토니트릴 (4:1)로 세척한 후, 20 내지 50 ℃에서 진공 건조시켰다. 수율은 90%이고 순도는 99.5%이었다.
〈H-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 1의 화합물 9)의 제조〉
이전 단계에서 제조된 화합물 8을 DMF 4.2 ℓ/몰과 혼합하고, Pd/C 촉매 (실제 함량 5% Pd)를 첨가하고 (0.2 내지 10% w/w/화합물 3) (실제, 7%), 생성된 혼합물을 25 ℃ 및 3 bar의 수소압에서 0.5 시간이 넘게 (실제, 1.2 시간) 수소화시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하여 후속 단계 이전에 -15 ℃로 냉각시켰다. 순도는 97%이고, 출발 물질의 전환률은 〉98%이었다.
단계 3
〈Z-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 1의 화합물 12)의 제조〉
4.1 몰 규모
커플링은 이전의 두 단계에서의 커플링과 동일한 방법을 사용하였다. Z-Tyr (화합물 10) 1 당량을 ACN 2.3ℓ/몰에 용해시켜 냉각시킨 후, IBK 0.9 내지 1.2 당량을 첨가하였다. 이어서, NMM 0.9 내지 1.2 당량을 화합물 3에 대해 상술한 바와 동일한 방식으로 첨가하였다. 이어서, 이전 단계로부터의 화합물 3의 용액을 약 -10 ℃ (실제, -7 ℃ 내지 -14 ℃)의 온도를 유지하면서 약 30 분 동안 배합시켰다. 커플링을 완료한 후, 아세토니트릴 및 물 (ACN 2 ℓ/몰 + H2O중의 25% NH30.3 ℓ/몰)을 서서히 첨가하여 2 시간 유지하고, ACN:H2O (1:1) 1.5 ℓ/몰을 첨가하여 1 시간 유지하고, 온도를 35 ℃로 승온시키고, 종결정(種結晶) 약 1% w/w를 첨가하여 1 시간 유지하고, ACN:H2O (1:1) 1.3 ℓ/몰을 첨가하여 1 시간 유지하고, H2O 1.2 ℓ/몰을 첨가하여 35 ℃에서 0.5 시간 유지하고, H2O 1.2 ℓ/몰을 첨가하여 20 ℃에서 2 시간 유지하고, H2O 1.2 ℓ/몰을 첨가하여 20 ℃에서 1 시간 유지하고, H2O 1.2 ℓ/몰을 첨가하여 20 ℃에서 0.5 시간 유지함으로써 생성물을 반응 혼합물로부터 결정화시켰다. 원심분리시키고, 먼저 물로 세척한 후 ACN으로 세척하고, 이어서 20 내지 50 ℃에서 진공 건조시켰다.
화합물 8로부터 계산된 수율은 81%이고, 순도는 98.4%이었다.
〈(ii) H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 1의 화합물 I)의 제조〉
3.1 몰 및 3.2 몰 규모
화합물 4를 DMF (실제, 2 내지 2.6 ℓ/몰)와 혼합하고, 5% Pd/C (실제 함량) 촉매를 첨가하고 (0.2 내지 10% w/w / 화합물 3) (실제, 6 내지 7%), 생성된 혼합물을 20 내지 40 ℃ (실제, 20 내지 25 ℃에서 수행) 및 3 bar의 수소압에서 0.5 시간이 넘게 (실제, 1 내지 2 시간 수행함) 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시켜 Pd/C를 제거한 후, 모든 물질이 결정화될 때까지 EtOAc를 첨가하여 (전형적으로는 10ℓ/몰) 생성물을 결정화시켰다. 고상물을 여과 또는 원심분리를 통해 분리하고, EtOAc로 세척한 후 20 내지 50 ℃에서 진공 건조시켰다.
〈H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2염산염의 제조〉
2.1 몰 규모
유리 염기 화합물 I을 1 당량의 HCl을 첨가하면서 물과 아세톤의 혼합물에 용해시키고, 투명 여과시켰다 (25% HCl/H2O 146 g/몰, 실제로 아세톤 2 ℓ/몰에서 수행함). 상기 염은 아세톤에 대한 가용성이 제한적이므로, 일단 필터를 추가량의 아세톤/물(95:5) 혼합물 0.5 ℓ/몰로 세척하였다. 결정화를 높은 교반 속도에서 아세톤 3.4 ℓ/몰을 서서히 첨가하여 개시하고, 이어서 종결정 1% w/w 이상을 첨가하였다. 30 분 후에 최초량의 MIBK 3 ℓ/몰을 서서히 배합하고, 뱃치가 명백히 농후해질 때까지 서서히 교반하면서 방치시켰다. 반응기 내부 온도를 약 20 ℃로 유지하면서 MIBK 3 ℓ/몰을 30 내지 60 분 동안 개별적으로 3 회 더 배합하였다. 이어서, 고상물을 원심분리 또는 여과에 의해 분리하고, MIBK로 세척한 후, 16 시간이 넘게 또는 용매 농도가 공개된 사양에 기술된 것보다 더 낮아질 때까지 20 내지 50 ℃에서 진공 건조시켰다.
단계 1
〈(i) Z-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 2의 화합물 13)의 제조〉
6.7 몰 규모
Z-Phe(pF) 1 당량을 먼저 아세토니트릴(EtOAc) 1.7 ℓ/몰에 용해시켜 냉각시킨 후, i-부틸클로로포르미에이트 0.9 내지 1.2 당량 (실제, 1.05 당량)을 첨가하였다. 이어서, N-메틸모르폴린을 약 20 분 (실제, 15 분) 동안 0.9 내지 2.0 당량 (실제, 1.4 당량) 가하는 첨가 속도로 반응을 조절하였다. 약 0 내지 -15 ℃의 반응 온도 (실제, -8 ℃ 내지 -11 ℃)를 추천하며, 이 때 반응은 N-메틸모르폴린을 첨가하는 즉시 일어나지만 혼합된 무수물이 급속히 분해되는 것을 막는다.
H-Phe-NH2x HCl 0.9 내지 1.3 당량 (실제, 1.04 당량)을 DMF 4.0 ℓ/몰에 용해시키는 한편, N-메틸모르폴린 0.9 내지 1.5 당량 (실제, 1.04 당량)으로 중화시키고, 0 내지 -20 ℃ (실제, 약 -10 ℃)로 냉각시켰다. 이 슬러리를, 활성화가 완료될 때 약 15 분 (실제 8 분) 동안 약 -10 ℃ (실제, -6 ℃ 내지 -13 ℃)의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다.
커플링이 완료된 후, 50% 에탄올/물 (3.6 ℓ/몰)을 서서히 첨가하여 생성물을 반응 혼합물로부터 결정화시켰다. 30 분 사이를 둔 후, 총 2.85 ℓ/몰의 물을 약 20 ℃의 온도에서 3 회로 나누어서 각각의 첨가시 25 분간 사이를 두면서 배합시켰다. 약 17 시간 후에 결정을 여과 또는 원심분리시켜 50% 에탄올/물에 이어서 아세토니트롤로 여러번으로 나누어 세척한 후, 20 내지 60 ℃에서 진공 건조시켰다. 수율은 90%이고 순도는 99.9%이었다.
〈H-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 2의 화합물 14)의 제조〉
6.7 몰 규모
이전 단계에서 제조된 Z-Phe(pF)-Phe-NH2를 DMF 3.5 ℓ/몰과 혼합하고, Pd/C 촉매 (실제 Pd 함량은 5%임)를 첨가하고 (0.2 내지 10% w/w/LEF-582)(실제, 5%), 생성된 혼합물을 25 내지 30 ℃ 및 3 bar의 수소압에서 0.5 시간이 넘게 (실제, 1.3 시간 동안) 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 후속 단계 이전에 약 -15 ℃로 냉각시켰다. 용액중이 순도는 99.6%이이고, 출발 물질의 전환률은 〉99%이었다.
단계 2
〈(i) Z-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 2의 화합물 15)의 제조〉
5.9 몰 규모
Z-D-Ala-OH (화합물 X) 1.03 당량을 아세토니트릴 1.9 ℓ/몰에 용해시켜 냉각시킨 후, i-부틸클로로포르미에이트 0.9 내지 1.2 당량 (1.07 당량을 사용함)을 첨가하였다. 이어서, N-메틸모르폴린 0.9 내지 2.0 당량 (1.2 당량을 사용함)을 Z-Phe(pF)-Phe-NH2의 제조를 위해 상술한 바와 유사한 방식으로 첨가하였다. 이어서, 온도를 약 -10 ℃ (실제, -8 ℃ 내지 -11 ℃)로 유지하면서 약 15 분 (실제, 8 분) 동안 H-Phe(pF)-Phe-NH225 L의 용액을 배합시켰다. 커플링의 완료 후, 물 (4 x 1.9 ℓ/몰)을 약 20 ℃의 온도에서 각 첨가간 약 15 내지 30 분의 사이를 두면서 서서히 첨가하여 생성물을 반응 혼합물로부터 결정화시켰다. 이어서, 결정을 여과 또는 원심분리하여 물/아세토니트릴 (4:1)로 세척하고, 이어서 아세토니트릴로 세척한 후, 임의로 20 내지 60 ℃에서 진공 건조시켰다. Z-Phe(pF)-Phe-NH2로부터 계산된 수율은 93.8%이고, 순도는 99.6%이었다.
〈H-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 2의 화합물 16)의 제조〉
5.5 몰 규모
이전 단계에서 제조된 Z-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2를 DMF 2.9 ℓ/몰과 혼합하고, Pd/C 촉매 (실제 Pd 함량 5%)를 첨가하고 (0.2 내지 10% w/w/화합물 3) (실제, 5%), 생성된 혼합물을 25 내지 35 ℃ 및 3 bar의 수소압에서 0.5 시간이 넘게 (실제, 3 시간) 수소화시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하여 후속 단계 이전에 -15 ℃로 냉각시켰다. 순도는 99.4%이고, 출발 물질의 전환률은 〉99%이었다.
단계 3
〈Z-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 2의 화합물 17)의 제조〉
5.5 몰 규모
커플링은 이전의 두 단계에서의 커플링과 유사한 방법을 사용하였다. Z-Tyr (화합물 X) 1.05 당량을 MeCN 1.9ℓ/몰에 용해시켜 냉각시킨 후, i-부틸클로로포르미에이트 0.9 내지 1.2 당량 (실제, 1.05 당량)을 첨가하였다. 이어서, N-메틸모르폴린 0.9 내지 2.0 당량 (실제, 1.3 당량)을 Z-Phe(pF)-Phe-NH2의 제조에 대해 상술한 바와 유사한 방식으로 첨가하였다. 이전 단계로부터의 H-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2의 용액을 약 -10 ℃ (실제, -8 ℃ 내지 -9 ℃)의 온도를 유지하면서 약 20 분 (실제, 6 분) 동안 배합시켰다. 커플링을 완료한 후, 아세토니트릴 및 물 (MeCN 3.4 ℓ/몰 + H2O중의 15% NH30.9 ℓ/몰)을 서서히 첨가하여 5 분 유지하고, 시딩하여(seed) 4 내지 24 시간 유지하고, 이어서 H2O 1 몰 당 총 13.9 ℓ을 4 회로 나누어 각 첨가간 약 30 분 이상 유지함으로써 생성물을 반응 혼합물로부터 결정화시켰다. 여과 또는 원심분리시키고, 먼저 물로 세척한 후 MeCN으로 세척하고, 이어서 임의로 20 내지 60 ℃에서 진공 건조시켰다.
Z-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2로부터 계산된 수율은 87.7%이고, 순도는 95.1%이었다. 수율 및 순도는 반응을 2 시간 동안 암모니아를 첨가하여 pH를 약 9로 하면서 약 60 ℃로 가열함으로써 증진됨을 밝혀내었다. 이는 주요한 불순물인 Z-Tyr(O-(i-부틸옥시카르보닐))-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2를 생성물로 전환시킬 것이다.
〈(ii) H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2(반응식 2의 화합물 I)의 제조〉
5.4 몰 규모
Z-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2를 DMF (실제, 2.6 ℓ/몰)와 혼합하고, 5% Pd/C (실제 함량) 촉매를 첨가하고 (0.2 내지 10% w/w/화합물 3) (실제, 6.4%), 생성된 혼합물을 20 내지 40 ℃ (실제, 20 내지 25 ℃에서 수행) 및 3 bar의 수소압에서 0.5 시간이 넘게 (실제, 1.8 시간 수행함) 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시켜 Pd/C를 제거한 후, 모든 물질이 결정화될 때까지 (전형적으로는 14 ℓ/몰) EtOAc를 첨가하여 생성물을 결정화시켰다. 고상물을 여과 또는 원심분리를 통해 분리하고, EtOAc로 세척한 후, 20 내지 50 ℃에서 진공 건조시켰다. 순도는 96.7%이고, 출발 물질의 전환률은 〉99%이었다.
〈H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2염산염의 제조〉
4.6 몰 규모
유리 염기 H-Tyr-D-Ala-Phe(pF)-Phe-NH2를 1 당량의 HCl을 첨가하면서 물과 아세톤의 혼합물에 용해시키고, 투명 여과시켰다 (25% HCl/H2O 146 g/몰, 실제로 아세톤 2 ℓ/몰에서 수행함). 상기 염은 아세톤에 거의 불용성이므로, 일단 필터를 추가량의 아세톤/물(95:5) 혼합물 0.5 ℓ/몰로 세척하였다. 결정화를 높은 교반 속도에서 아세톤 3.4 ℓ/몰을 서서히 첨가하여 개시하고, 이어서 종결정 약 1% w/w을 첨가하였다. 30 분 후에 최초량의 MIBK 3 ℓ/몰을 서서히 배합하고, 뱃치가 명백히 농후해질 때까지 서서히 교반하면서 방치시켰다. 반응기 내부 온도를 약 20 ℃로 유지하면서 MIBK 3 ℓ/몰을 30 내지 60 분 동안 개별적으로 3 회 더 배합하였다. 이어서, 고상물을 원심분리 또는 여과에 의해 분리하고, MIBK로 세척한 후, 16 시간이 넘게 또는 용매 농도가 공개된 사양에 기술된 것보다 더 낮아질 때까지 20 내지 50 ℃에서 진공 건조시켰다. 수율은 95.8%이고 순도는 99.8%이었다.
〈재처리〉
약물에 대한 사양에 못미치는 생성물은 화합물 I의 결정화에 대해 상술한 바와 동일한 수순으로 HCl의 첨가 없이 재결정화시킬 수 있다.
〈H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2x HCl, 즉 염산염 형태의 화합물 I에 대한 NMR 스펙트럼의 귀속(assignment)〉
NMR 스펙트럼을 바리안 유니티 플러스 (Varian UNITY plus) 400 MHz 기기상에서 27.0 ℃에서 DMSO-d6(99.95 원자% D) 약 0.7 ㎖중의 화합물 36 ㎎의 용액에 대해 취하였다. 양성자 스펙트럼용의 화학적 이동 참고물질은 2.49 ppm으로서 얻어진 DMSO-d6다중선의 중간 피크이었다. 탄소 스펙트럼용 참고물질은 39.5 ppm으로서 얻어진 DMSO-d6다중선의 중간 피크이었다.
귀속에 사용된 원자에 매겨진 번호는 임의로 지정하였고 상기 화학식을 참조한다.
〈양성자 스펙트럼〉
1차원 양성자 스펙트럼은 알파 양성자 (3.9 내지 4.4 ppm), 벤질-CH2(2.6-3.1 ppm), 아미드-NH 및 페놀-OH (8.2 내지 8.5 ppm)를 그룹별로 귀속시키고, Ala-CH3(14-CH3) (0.74 ppm)을 특정하게 귀속시킨다.
2차원 DQFCOSY 스펙트럼은 각각의 아미노산 잔기에서의 스핀계 (알파, 베타 및 NH 양성자)를 그룹별로 귀속시키고, 각 방향족 고리내의 아릴 양성자를 그룹별로 귀속시킨다. Ala 잔기내의 모든 양성자도 특정하게 귀속될 수 있다.
〈탄소 스펙트럼〉
1차원 탄소 스펙트럼은 알파 탄소, 벤질-CH2, 카르보닐 및 아릴 탄소를 그룹별로 귀속시킴은 물론, C-14도 특정하게 귀속시킨다. APT 스펙트럼은 각 탄소에 대한 CH-다중선을 귀속시킨다. C-F 커플링으로 인한 선의 분리는 플루오로방향족 고리내의 탄소를 특정하게 귀속시킨다.
〈2차원 불규칙상관(heterocorrelated) 스펙트럼〉
2차원 탄소-양성자 상관 (HMQC) 스펙트럼은 양성자화 탄소와 모든 직접 결합된 양성자 사이의 상관관계를 제공한다. Ala 잔기내의 모든 양성자화 탄소는 특정하게 귀속될 수 있다.
2차원 탄소-양성자 다중결합 상관 (HMBC) 스펙트럼은 2 내지 3개의 결합만큼 떨어져 위치하는 탄소와 양성자 사이의 상관관계를 제공한다. 이것은 이웃하는 아미노산 잔기의 알파 수소 및 카르보닐기 (3중 결합 상관관계)를 경유할 뿐만 아니라, 이웃하는 아미노산 잔기의 NH 및 카르보닐기 (2중 결합 상관관계)를 경유하는 아미노산 서열을 귀속시킨다. 유사하게는, 벤질-CH2및 아릴 탄소 사이, 뿐만 아니라 아릴 양성자 및 벤질-CH2사이의 2중 및 3중 결합은 개별적인 방향족 아미노산의 아릴 양성자 및 탄소를 특정하게 귀속시킨다.
이러한 방식으로, 모든 4개의 아미노산 잔기내의 모든 양성자 (비교환됨) 및 탄소는 명백한 방식으로 특정하게 귀속될 수 있다.

Claims (14)

  1. (ⅰ) 표준 조건하에서 용매 존재하에 활성화 티로신 유도체 (하기 화학식 X)를 트리펩티드 유도체 (하기 화학식 9)와 반응시켜 보호된 테트라펩티드 유도체 (하기 화학식 XI)를 제공하는 커플링 단계, 및
    (ⅱ) 표준 조건하에서 용매 존재하에 보호된 테트라펩티드 유도체 (하기 화학식 XI)를 촉매접촉 수소화, 염기 또는 산 처리에 의해 탈보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 탈보호 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 테트라펩티드 H-Tyr-D-Ala-Phe (F)-Phe-NH2또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
    〈화학식 Ⅰ〉
    〈화학식 Ⅹ〉
    〈화학식 9〉
    〈화학식 XI〉
    상기 식들 중,
    A는 아미노 보호기이고,
    R은 활성화제 잔기이고,
    R1은 에스테르 또는 아미드 잔기이고,
    R2는 H 또는 벤질 유사기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    (ⅰ) 표준 조건하에서 용매 존재하에 활성화 알라닌 유도체 (하기 화학식 VII)를 디펩티드 유도체 (하기 화학식 5)와 반응시켜 보호된 트리펩티드 유도체 (하기 화학식 VII)를 제공하는 커플링 단계, 및
    (ⅱ) 표준 조건하에서 용매 존재하에 상기 (i)단계에서 제조된 보호된 트리펩티드 유도체 (하기 화학식 VII)를 촉매접촉 수소화, 염기 또는 산 처리에 의해 탈보호시켜 트리펩티드 유도체 (하기 화학식 9)를 제공하는 탈보호 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
    〈화학식 Ⅶ〉
    〈화학식 5〉
    〈화학식 Ⅷ〉
    〈화학식 9〉
    상기 식들 중,
    A는 아미노 보호기이고,
    R1은 에스테르 또는 아미드 잔기이다.
  3. 제2항에 있어서,
    (ⅰ) 표준 조건하에서 용매 존재하에 활성화 p-플루오로페닐알라닌 유도체 (하기 화학식 III)를 페닐알라닌의 아미노기와 반응시켜 보호된 디펩티드 유도체 (하기 화학식 IV)를 제공하는 커플링 단계 (여기서, 카르복실기는 에스테르 또는 아미드로서 보호됨), 및
    (ⅱ) 표준 조건하에서 용매 존재하에 상기 (i)단계에서 제조된 보호된 디펩티드 유도체 (하기 화학식 IV)를 촉매접촉 수소화, 염기 또는 산 처리에 의해 탈보호시켜 디펩티드 유도체 (하기 화학식 5)를 제공하는 탈보호 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
    〈화학식 Ⅲ〉
    〈화학식 Ⅳ〉
    〈화학식 5〉
    상기 식들 중,
    A는 아미노 보호기이고,
    R은 활성화제 잔기이고,
    R1은 에스테르 또는 아미드 잔기이다.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 유도체의 카르복실기가 에스테르 유도체로서 보호되는 경우, (ⅰ) 커플링 단계들 중 하나의 단계 후에 에스테르 화합물을 유기 알콜중의 암모니아와 반응시키는 임의의 변형 단계를 수행함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링 단계들 중 적어도 하나에 사용된 활성화 아미노산 유도체가 카르보디이미드, 활성화 에스테르, 아지드 및 무수물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 활성화제가 이소부틸클로로포르미에이트인 방법.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링 단계들 중 적어도 하나에 사용된 용매가 아세톤, 아세토니트릴, NMP, DMF 또는 EtOAc임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링 단계의 용매가 DMF인 방법.
  9. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호 단계를 목탄상 Pd를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 반응을 0 ℃ 내지 -20 ℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 온도가 -5 ℃ 내지 -15 ℃인 방법.
  12. 제1항의 방법에 따라 제조된 하기 화학식 I의 펩티드.
    〈화학식 I〉
  13. 제12항에 있어서, 염산염 형태인 펩티드.
  14. 하기 화학식 9의 펩티드 유도체.
    〈화학식 9〉
    식 중, R1은 에스테르 또는 아미드 잔기이다.
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