JP4452329B2 - 新規テトラペプチド、その製造及び使用 - Google Patents
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Description
ドラスタチン15(Dolastatin 15)は、米国特許(US−PS)第4879278号明細書に記載された次の式を有する物質である。
ドラスタチン15は多様な腫瘍に対するその高い有効性により重要である。著しく入手困難なダンゴウオ(Seehasen;lumpfish)からのその単離は、複雑で時間がかかり、その方法は、中程度の収率で再現性の乏しい品質で作用物質を供給する。動物試験のためのグラム単位の作用物質を得るために、ペティット(Pettit et al.,J.Am.Chem.Soc.113[1991]6692-6693)により合成方法が開発された。中心の中間体はこの場合、式Iaのテトラペプチドである
WO93/23424には、その作用においてドラスタチン15を上回る抗腫瘍性作用が記載されている。WO93/23424からの多数の作用物質は、式I:
[式中、R1〜R4はC1〜C6アルキル基を表す]のテトラペプチドから製造される。
WO93/23424のペプチド及びドラスタチン15の臨床試験のために十分な物質量を提供するために、テトラペプチドIの工業的に実現可能な製造方法を見出さなければならなかった。
WO93/23424中に記載された固相合成は、比較的大量の生成物量の製造には適当でない。この合成は精製されていない生成物を提供し、これは煩雑なクロマトグラフィーにより精製しなければならない。
ペティット(Pettit et al.,J.Am.Chem.Soc.113[1991]6692-6693)はIaに対する巧妙な実験室合成を記載している。この場合、トリペプチドVal−MeVal−Pro−OMeを式:
(省略表記:Me2Val−OPfp)と反応させて、テトラペプチドIaにする。
Me2Val−OPfpの合成は、ペティット(Pettit et al.)(US−PS4978744)により次のように行われる:
まず、バリンを窒素の箇所で2箇所メチル化する。こうして得られたジメチルバリンを縮合剤及びペンタフルオロフェノールと反応させなければならない。
この方法は、多数の必要な反応工程により著しく煩雑である。さらに、ペンタフルオロフェノールは著しく高価な試薬であり、これはこの合成方法にとって十分な量で提供されない。さらに、この使用はフッ素含有の廃棄物を生じ、これは困難で、ジオキシン形成下で処理することができるにすぎない。
この合成の際の縮合剤の使用もまた同様に問題がある。ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いた処理は感作及び最も重いアレルギー反応を引き起こすことがあることは公知である。このバッチの後処理の際に、相応する尿素が生じ、これは煩雑でしばしば完全には生成物から除去できない。N−エチル−N′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドのような水溶性の尿素に反応するカルボジイミドは、極端に費用がかかり、かつ工業的量で供給できない。
ペンタフルオロフェノール/カルボジイミドをペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート又はそのカーボネート、例えばペンタフルオロフェニル−1,2,2,2−テトラクロロエチルカーボネートで代用する(J.Org.Chem.52[1987]2364)ことも利点がない。
活性エステル形成及びペプチド結合の際に、ラセミ化が生じ、これはこの方法の場合大きな問題となる(J.Jones:The Chemical Synthesis of Peptides,Oxford 1991,S.57参照)。
カプリング試薬としてジエチルホスホリルシアニド(DEPC)を用いるジメチルバリンを他のアミノ酸と結合させる他の刊行物に記載された方法(T.Shioiri et al.:Tetrahedron 49[1993]1913-1924)も同様に重大な欠点を有する:DEPCは著しく高価であり、大量に入手できず、腐食性で著しく毒性である。シアニド含有の母液及び洗浄液を特殊廃棄物として処理しなければならない。
本発明は、大量に入手可能な中間体から出発し、ラセミ化を起こさず、環境汚染なしで実施可能なテトラペプチドIの製造方法に関する。
本発明の対象は、式I:
[式中、R1、R2、R3及びR4は同じ又は異なり、C1〜C6アルキル基を表す]の化合物を製造する方法において、式II:
[式中、R2、R3及びR4は上記のものを表す]の化合物を、
式III:
R1−CH(NHZ)−COOH III
[式中、R1は上記のものを表し、Zはベンジルオキシカルボニル保護基を表し、そのフェニル環は置換されていることができる]のアミノ酸を用いて縮合され、得られた化合物をNH2基の箇所で2箇所メチル化することを特徴とする。
式I中で、R1、R2及びR3は同じ又は異なり、有利に、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基、s−ブチル基、2−メチル−n−ブチ−1−イル基又は3−メチル−n−ブチ−1−イル基である。R4は有利にメチル基又はエチル基である。
テトラペプチド中のアミノ基は、有利にL−配置を有する。
式IIとIIIとのカプリング反応は、例えば混合無水物法(mixed anhydride method)を用いて実施することができる(Houben-Weyl,Bd.XV/2,1974;J.Am.Chem.Soc.74[1952]676;Coll.Czechoslov.Chem.Comm.27[1962]1273参照)。カプリング試薬として使用されたカルボン酸クロリド(有利に、ピバル酸クロリド
2−エチル酪酸クロリド、イソ吉草酸クロリド)又はクロロギ酸エステル(有利に、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、フェニルエステル、クロロエチルエステル及びトリクロロメチルエステルが使用される)は、有利な工業的量で入手可能な試薬であり、これは工業的規模で合成のために適している。本発明によるカプリングはラセミ化なしに進行するために特に有利である。
溶剤として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルエステル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン、N−メチルピロリドン及びこれらの混合物が適している。塩化メチレン、トルエンもしくはこの混合物が有利である。塩基として、この反応に対して特に、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N−エチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン及びN−メチルモルホリンが適しており、トリエチルアミン及びN−メチルモルホリンが有利である。
この反応は、−40℃〜+30℃の間の温度で実施され、この温度範囲は−15℃〜+15℃が有利である。
本発明の対象は、さらに、R4がメチル基を表す場合に、R1、R2及びR3は同時にイソプロピル基ではない式Iの化合物並びにその多様な酸との塩である。
酸としては、例えば次のものが挙げられる:塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、硫酸、安息香酸及びシュウ酸。
式Iの化合物は、ドラスタチン15及び高い抗腫瘍性の作用により優れているWO93/23424に記載された多数の化合物(例214〜246及び他参照)の製造のために特に適当である。
式Iの化合物は、同様に充実性腫瘍(肺、胸、腸、膀胱、直腸、子宮、前立腺の腫瘍)に対して、白血病、リンパ腫及び他の腫瘍性疾患に対して有効である。
アミノ酸の省略のために、通常の三文字記号を使用する。Me2ValはN,N−ジメチル−L−バリン、MeValはN−メチル−バリン、Meはメチル、tert.Leuはt−ロイシン(HOOC−CH(NH2)−C(CH3)3)、Me2tert.LeuはN,N−ジメチル−t−ロイシン及びMe tert.Bu AlaはN−メチル−t−ブチル−アラニン(HOOC−CH(NHCH3)−CH2−C(CH3)3)、Hypは4−ヒドロキシプロリン、Buはn−ブチル、tBuはt−ブチル、Hxはn−ヘキシル及びEtはエチルを表す。
実施例
例1
Z−Val−Val−MeVal−Pro−OMeの製造
400lの容器中で、Z−バリン17.84kg(70.88mol)及びトリエチルアミン4.59kg(74.42mol)を、塩化メチレン170l中に溶かした。この溶液に、−5〜−10℃で、ピバル酸クロリド8.58kg(70.88mol)を添加した。−5℃で2hの反応時間の後、−5℃でVal−MeVal−Pro−OMe24.2kgの塩化メチレン86l中の溶液を供給した。さらに−5℃で2hの後に20℃に加熱し、この温度で12h撹拌した。後処理のために水50lを添加した。水相の分離の後に、有機相を1回2N塩酸40lで、及び2N苛性ソーダ液40lでそれぞれ2回抽出した。有機相を中性洗浄したあと、溶剤の塩化メチレンを留去し、ジイソプロピルエーテル300lに置き換えた。油状の生成物のエマルションを、生成物の結晶化のために60℃に温め、種結晶を添加し、60℃で7h保持した。結晶化を完了させるために、連続して50℃で5h、及び40℃で5hさらに撹拌し、引き続き20℃に冷却した。結晶懸濁液を120lの圧力濾過器を介して分離した。
収量:32.2kg≒理論値の79%
含有量:98.5%(HPLC−面積%)
融点:134〜135℃
例2
Me2Val−Val−MeVal−Pro−OMe×HClの製造
400lの水素化容器中で、Z−Val−Val−MeVal−Pro−OMe20kg(34.8mol)を、メタノール200l中の5%のパラジウム炭素2kgと一緒に装填した。引き続き、20℃で冷却しながら、反応溶液中に出発材料がもはや検出されなくなるまで水素を導入した。引き続き、37%のホルマリン溶液8.46kg(104mol)を添加し、水素の吸収が終わるまで20℃でさらに水素化した。触媒を容器内容物の取り出しの際に濾別した。後処理のために、400lのほうろうの容器中で水流ポンプ真空中で50lにまで濃縮した。その後、イソプロパノール200lを添加し、新たに50lにまで濃縮した。引き続き、メチル−t−ブチルエーテル135l中に溶かし、20℃に冷却しながら1当量のイソプロパノール性のHClを添加した。生じた懸濁液を、なお20℃で3〜4h、及び0〜5℃で2hさらに撹拌し、次いで120lの圧力濾過器を介して濾過した。このフィルターケークを、新しいメチル−t−ブチルエーテル50lで1回洗浄した。
収量:16.2≒理論値の92.3%
含有量:99.9%(HPLC−面積%)
融点:224℃(分解)
例3
最初の水素化段階の後、次のように後処理した場合、中間体のVal−Val−MeVal−Pro−OMeを同様に単離することができた。
反応溶液から触媒を分離し、濃縮した。残留物を酢酸エステル中に収容した。酢酸エステル溶液を2N塩酸で2回抽出した。酸性の水相を苛性ソーダ液でpH9に調節し、塩化メチレンで2回抽出した。塩化メチレン相を引き続き中性に洗浄し、蒸発させた。
HPLC 96.8%
1H−NMR(400MHz,CDCl3/TMSint.):
δ(ppm):0.84−1.08(m,18H);1.45−1.6(s,広幅,NH2);1.85−2.15(m,4H);2.18−2.38(m,3H);3.15(s,N−CH3);3.25(d,1H);3.65−3.75(m,1H);3.73(s,O−CH3);3.9−4.05(m,1H);4.38−4.45(m,1H);4.73−4.83(m,1H);5.12(d,1H);7.9(d,NH)
例4
Me2Val−Val−MeVal−Pro−OMe×HClの製造は、次の製造方法に従って行われ、その際、中間体のZ−Val−Val−MeVal−Pro−OMeの単離及び精製は行わなかった:
4lのフラスコ中でZ−バリン128g(0.51mol)(含有量:99.8%)及びトリエチルアミン55.1g(0.54mol)(含有量:99%)を塩化メチレン1.2l中に溶かした。この溶液に、−5℃〜−10℃でピバル酸クロリド62.1g(0.51mol)(含有量:99%)を添加した。−5℃で2hの反応時間の後、Val−MeVal−Pro−OMe174.6g(0.51mol)の塩化メチレン0.8l中の溶液に供給し、−5℃で2hさらに撹拌し、20℃に加熱しながらさらに12h撹拌した。その後、このバッチに水370mlを添加した。相分離の後、塩化メチレン相を2N塩酸290mlで1回、2N苛性ソーダ液290mlでそれぞれ2回及び水370mlで3回洗浄した。引き続き、塩化メチレンを蒸発させ、メタノール3lで置き換えた。この溶液に、水110ml中の5%のパラジウム炭素30gの懸濁液を添加し、25℃でガス供給撹拌機及び水素ビュレットを用いて、1当量の水素が吸収されるまで水素化した。その後、37%のホルマリン溶液123g(1.53mol)を添加し、さらに水素2当量が吸収されるまで水素化した。その後、触媒を分離し、回転蒸発器で蒸発させた。残留した油状物を、イソプロパノール670ml及びメチル−t−ブチルエーテル2.6lに溶かした。この溶液に、1当量のイソプロパノール性のHClを添加した。生じた懸濁液に20℃で12hさらに撹拌し、次いで吸引濾過した。フィルターケークを新たなメチル−t−ブチルエーテルで洗浄し、引き続き真空中で40℃で乾燥させた。
収量:182.8g≒理論値の71%
含有量:99.4%(HPLC−面積%)
融点:224℃(分解)
例1〜4と同様にして次のものが製造された:
使用例
Me2Val−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBzl×HClの製造
400lの容器中でMe2−Val−Val−MeVal−Pro−OMe×HCl 15.9kg(31.5mol)を、トルエン140l及びメタノール15lと一緒に装填した。さらに、水酸化ナトリウムペレット3.15kg(76.38mol)を添加した。完全に鹸化した後、つまり20℃で約3hの後、イソプロパノール性のHClの添加により中和した。引き続き、トルエンとの共沸で100mbarでアルコール不含及び水不含になるまで蒸留した。留去した溶剤の容量を引き続きトルエンに置き換えた。引き続き、塩化メチレン80l及びトリエチルアミン6.44kg(63.0mol)を添加し、−5℃にまで冷却し、この温度でピバル酸クロリド3.84kg(31.5mol)を添加した。2hの反応時間の後、−5℃〜0℃で、Pro−NHBzl×HCl 7.6kg(31.5mol)を少しずつ添加した。−5℃で2hの後に、20℃にまで温め、さらになお6h反応させた。引き続き、500mbarで添加された塩化メチレンを留去し、トルエン80lを添加した。その後、水50lを添加し、水相のpH値をpH9に調節した。強力に撹拌した後、水相を分離し、有機相を水25lで1回後洗浄した。引き続き、有機相を2N塩酸50lでそれぞれ2回抽出した。生成物は酸性の水相から、pH9に調節した後、塩化メチレン50lでそれぞれ3回抽出することにより逆抽出した。塩化メチレン相を中性洗浄した後、塩化メチレンを留去し、メチルエチルケトン180lにより置き換えた。この溶液を40℃にまで加熱し、1当量(31.5mol)のイソプロパノール性HClを添加した。生じた懸濁液を、60℃に加熱し、引き続き12h撹拌した。引き続き20℃に冷却し、さらに5h撹拌した。その後、5℃にまで冷却し、120lで圧力濾過器で濾過した。フィルターケークを新鮮な5℃に冷却したメチルエチルケトン60lで洗浄した。濾過器で前乾燥した後、生成物を40℃で真空中で一定重量になるまで乾燥させた。
収量:14.36kg≒理論値の67%
含有量:99.6%(HPLC−面積%)
融点:214℃(分解)
使用例と同様に次のものを製造した:
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