HU220862B1 - Tetrapeptides, tetrapeptide salts and process for their preparation - Google Patents
Tetrapeptides, tetrapeptide salts and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HU220862B1 HU220862B1 HU9603068A HU9603068A HU220862B1 HU 220862 B1 HU220862 B1 HU 220862B1 HU 9603068 A HU9603068 A HU 9603068A HU 9603068 A HU9603068 A HU 9603068A HU 220862 B1 HU220862 B1 HU 220862B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- val
- pro
- meval
- formula
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű tetrapeptidek - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, valamint az (1) általános képletű vegyületek savakkal alkotott sóik formájában, továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése egyidejűleg izopropilcsoporttól eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha R4 jelentése metilcsoport, továbbá ezek savakkal alkotott sói.
A vegyületek intermedierek a dolasztatin szintézisében.
A dolasztatin 15 az US-PS 4 879 278 számú szabadalmi iratban ismertetett anyag, amelynek szerkezetét az (A) képlet ábrázolja.
A dolasztatin 15 a különböző daganatokkal szemben mutatott erős hatékonysága miatt igen érdekes vegyület. A nehezen hozzáférhető tengerinyúlból történő izolálása hosszadalmas és időigényes feladat, és az eljárás a hatóanyagot gyenge kitermeléssel és kevéssé reprodukálható minőségben eredményezi. Pettit és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 113, 6692-6693 (1991)] egy szintetikus módszert fejlesztettek ki abból a célból, hogy a hatóanyag az állatkísérletekhez grammos mennyiségben álljon rendelkezésre. Az eljárás központi köztiterméke az (la) képletű tetrapeptid.
A WO 93/23424 számú nemzetközi közzétételi irat olyan daganatellenes hatóanyagokat ismertet, amelyek hatékonyságukat tekintve felülmúlják a dolasztatin 15 hatékonyságát. A WO 93/23424 számú szabadalmi iratban ismertetett számos hatóanyag előállítható az (I) általános képletű tetrapeptidből, amely képletben R'-R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Abból a célból, hogy a WO 93/23424 számú szabadalmi iratban ismertetett peptidekből és a dolasztatin 15-ből a klinikai vizsgálatokhoz szükséges anyagmennyiség rendelkezésre álljon, az (I) képletű tetrapeptid előállítására technikailag megvalósítható eljárást kellett kidolgozni.
A WO 93/23424 számú szabadalmi iratban leírt szilárd fázisú szintézis nem alkalmas nagyobb anyagmennyiségek előállítására. A szintézis szennyezett terméket szolgáltat, amelyet fáradságos úton, kromatográfiával kell megtisztítani.
Pettit és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 113, 6692-6693 (1991)] elegáns laboratóriumi szintézist írnak le az (la) képletű vegyület előállítására. Ennek során a Val-MeVal-Pro-OMe tripeptidet a (B) képletű reagenssel (rövid jelölése: Me2Val-OPfp) az (la) képletű tetrapeptiddé alakítják át.
Az Me2Val-OPfp szintézise Pettit és munkatársai (US-PS 49 78 744) szerint a következőképpen történik:
Először a valint a nitrogénatomján kétszeresen metilezik. Az így kapott dimetil-valint egy kondenzálószerrel és penta-fluor-fenollal (HO-Pfp) viszik reakcióba. Ezt a műveletsort az [A] reakcióvázlat szemlélteti. Ez az eljárás a szükséges reakciólépések nagy száma miatt igen körülményes. Ehhez járul még az a körülmény, hogy a pentafluor-fenol nagyon drága reagens, amely a technikai (üzemi) méretű szintézisekhez nem is áll kellő mennyiségben rendelkezésre. Ezenkívül ennek alkalmazása fluortartalmú hulladékokat eredményez, amelyek csak nehezen és valószínűleg csak dioxinképződés mellett ártalmatlaníthatok.
A szintézisnél a kondenzálószer alkalmazása ugyancsak problematikus. Ismert tény, hogy a diciklohexilkarbodiimiddel végzett munka szenzibilizációt és súlyos allergiás reakciókat okozhat. A reakcióelegyek feldolgozása során ugyan kiválik a megfelelő karbamid, amelyet azonban a termékből csak körülményesen vagy esetenként csak részlegesen lehet eltávolítani. Azok a karbodiimidek, mint például az N-etil-N’-(dimetilamino)-propil-karbodiimid, amelyek vízoldható karbamidokat eredményeznek, rendkívül drágák, és technikai méretben nem is állnak rendelkezésre.
A pentafluor-fenol/karbodiimid rendszer (pentafluor-fenil)-trifluor-acetáttal vagy annak karbonátjával, például (pentafluor-fenil)-( 1,2,2,2-tetraklór-etil)-karbonáttal [J. Org. Chem. 52, 2364 (1987)] történő helyettesítése sem jár semmiféle előnnyel.
Az aktív észter képződése és a peptidkapcsolás racemizálódással jár együtt, ami ennél a módszernél nagy problémát jelent (lásd: J. Jones: The Chemical Synthesis of Peptides, Oxford, 1991, 57. old.).
Egy másik, a szakirodalomban közzétett módszer [T. Shioiri et al.: Tetrahedron 49, 1913-1924 (1993)] a dimetil-valinnak más aminosavakkal való kapcsolásához a dietil-ciano-foszfonátot (DEPC) használja a kapcsolást elősegítő reagensként. Ez a módszer ugyancsak súlyos hátrányokkal jár: a DEPC reagens igen drága, nagyobb mennyiségben nem kapható, maró és rendkívül mérgező hatású. A cianidtartalmú anyalúgokat és mosófolyadékokat különleges hulladékként lehet csak ártalmatlanítani.
A találmány tárgyát olyan, az (I) képletű tetrapeptid előállítására szolgáló eljárás képezi, amely nagy mennyiségben rendelkezésre álló kiindulási vegyületet alkalmaz, mentes a racemizálódástól, és a környezet veszélyeztetése nélkül kivitelezhető.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely eljárásra az jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal - egy (III) általános képletű aminosavval - amelyben R1 jelentése azonos a fentebb meghatározottal, és Z jelentése valamely (benzil-oxi)-karbonil-védőcsoport - kondenzálunk, és a kapott vegyület aminocsoportját kétszeresen metilezzük.
Az (I) általános képletben R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül előnyösen etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, szek-butil-, 2-metil-butil- vagy 3-metil-butil-csoport. R4 jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.
A tetrapeptidben lévő aminocsoportok előnyösen L-konfigurációjúak.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése izopropilcsoporttól eltérő, ha R4 metilcsoport, újak. Újak továbbá az (I) általános képletű vegyület savakkal alkotott sói is.
HU 220 862 Bl
A (II) és (III) képletű vegyületek kapcsolása történhet például a vegyes anhidrides módszerrel [lásd: Houben-Weil, Bd. XV/2, 1974; J. Am. Chem. Soc. 74. 676 (1952); Coll. Czechoslov. Chem. Comm. 27, 1273 (1962)]. A kapcsolási reagensként alkalmazott karbonsav-kloridok (előnyösen pivalinsav-klorid, 2etil-vajsav-klorid, izovaleriánsav-klorid), illetőleg alkil-(klór-formiát)-ok [előnyösen alkalmazható a metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, fend-, klór-etil- és a triklór-metil-(klór-formiát)] megfelelő, és technikai méretben beszerezhető reagensek, amelyek ezenkívül az üzemi méretű szintézisekben is jól használhatók. Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti kapcsolási reakció racemizálódástól mentesen játszódik le.
Megfelelő oldószerek a tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-szulfoxid, etil-acetát, Ν,Ν-dimetilformamid, metilén-diklorid, toluol, N-metil-pirrolidon és ezek elegyei. Előnyös a metilén-diklorid és a toluol, illetve ezek elegyei. Megfelelő bázisok különösen a trietil-amin, tributil-amin, N-etil-piperidin, diizopropiletil-amin és az N-metil-morfolin; előnyös a trietil-amin és az N-metil-morfolin.
A reakciót -40 °C és +30 °C, előnyösen -15 °C és +15 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
A találmány tárgyát képezik továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben, ha R4 jelentése metilcsoport, R1, R2 és R3 jelentése egyidejűleg csak izopropiltól eltérő lehet, továbbá ezek különböző savakkal alkotott sói.
Savakként például a következők jöhetnek szóba: hidrogén-klorid, citromsav, borkősav, tej sav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, hangyasav, maleinsav, fümársav, malonsav, borostyánkősav, almasav, kénsav, benzoesav és oxálsav.
Az (I) általános képletű vegyületek igen jól használhatók a dolasztatin 15 és számos, a WO 93/23424 számú nemzetközi közzétételi iratban leírt vegyület (lásd például a 214-246. számú kiviteli példákat) előállítására, ezenkívül igen erős daganatellenes hatással is rendelkeznek.
Az aminosavak rövidítésére a szokásos hárombetűs kódot használjuk. A Me2Val jelentése N,N-dimetil-L-valin, a MeVal jelentése N-metil-L-valin, a Me jelentése metilcsoport, a tercLeu jelentése tercier-leucin [HOOC-CH(NH2)-C(CH3)3], a Me2tercLeu jelentése Ν,Ν-dimetil-terc-leucin, a Me-tercBu-Ala jelentése pedig N-metil-(terc-butil)alanin [HOOC-CH(NHCH3-CH2-C(CH3)3], Hyp jelentése 4-hidroxi-prolin, Bu jelentése butilcsoport, tBu jelentése terc-butil-csoport, Hx jelentése hexilcsoport és Et jelentése etilcsoport.
Kiviteli példák
1. példa
Z- Val- Val-MeVal-Pro-OMe
Egy 400 literes reaktorba 17,84 kg (70,88 mól) Zvalint és 4,59 kg (74,42 mól) 170 liter metiléndikloridban oldott trietil-amint adagolunk be. Ehhez az oldathoz -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten beadagolunk 8,58 kg (70,88 mól) pivalinsav-kloridot. -5 °C-on 2 órán keresztül reagáltatjuk, azután ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 24,2 kg Val-MeVal-Pro-OMe 86 liter metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 2 órán keresztül -5 °C-on tartjuk, azután felmelegítjük 20 °Cra, és ezen a hőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A feldolgozásnál 50 liter vizet adunk hozzá, azután a vizes fázist leválasztjuk, és a szerves fázist egyszer 40 liter 2 mol/1 vizes sósavoldattal és kétszer, 4040 liter 2 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, a metilén-diklorid oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 300 liter diizopropil-étert adunk. Az olajos termék emulzióját a kristályosítás elősegítésére felmelegítjük 60 °C-ra, oltókristályt adunk hozzá, és az elegyet 7 órán keresztül tartjuk 60 °C-on. A kristályosodás befejeződése után az elegyet 5 órán keresztül 50 °C-on, újabb 5 órán keresztül 40 °C-on keverjük, végül lehűtjük 20 °C-ra. A kristályos szuszpenziót 120 literes nyomószűrőn leszűrjük.
Kitermelés: 32,2 kg; az elméleti érték 79%-a. Tartalom: 98,5% (HPLC-terület-százalék).
Olvadáspont: 134-135 °C.
2. példa
Me2Val- Val-MeVal-Pro-OMe x HCl
Egy 400 literes hidrogénező reaktorban 20 kg (34,8 mól) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe-t és 5 kg 5%-os palládium/aktív szén katalizátort elkeverünk 200 liter metanollal. Ezután hűtés közben 20 °C-on addig vezetünk bele hidrogéngázt, amíg az elegyben már nem lehet kimutatni a kiindulási anyagot. Ekkor 8,46 kg 3 7%-os (104 mól) vizes formaldehidoldatot adunk hozzá, és a hidrogénezést 20 °C-on addig folytatjuk, amíg a hidrogéngáz felvétele befejeződik. A katalizátort a reaktorból leengedett elegyből kiszűrjük, és a szűrletet egy 400 literes zománcbevonatú reaktorban, vízsugárszivattyúval csökkentett nyomáson 50 liter térfogatra besűrítjük. Hozzáadunk 200 liter izopropanolt, és az elegyet ismét besűrítjük 50 liter térfogatra. Ezt a sűrítményt feloldjuk 135 liter metil-(terc-butil)éterben, és az oldathoz hűtés közben, 20 °C-on hozzáadunk egy ekvivalensnyi, izopropil-alkoholban oldott hidrogén-kloridot. A keletkező szuszpenziót 3-4 órán keresztül 20 °C-on keverjük, azután a keverést 0-5 °C-on még 2 órán keresztül folytatjuk. A szuszpenziót 120 literes nyomószűrőn leszűrjük, és a szűrőn 1x50 liter friss metil-(terc-butil)-éterrel mossuk a szilárd anyagot.
Kitermelés: 16,2 kg; az elméleti érték 92,3%-a.
Tartalom: 99,9% (HPLC-terület-százalék).
Olvadáspont: 224 °C (bomlás közben).
3. példa
A köztitermékként keletkező Val-Val-MeVal-Pro-OMe ugyancsak elkülöníthető, ha az első hidrogénezési lépés után a reakcióelegyet az alábbi módon dolgozzuk fel:
HU 220 862 Β1
A reakcióelegyből a katalizátort eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetáttal, és ezt az oldatot kétszer extraháljuk 2 mol/1 vizes sósavoldattal. A vizes-savas oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-re beállítjuk, és az elegyet metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist semlegesre mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék tisztasága a HPLC-elemzés szerint 96,8%.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, tetrametilszilán belső standard):
δ (ppm): 0,84-1,08 (m, 18H), 1,45-1,6 (széles s,
NH2), 1,85-2,15 (m, 4H), 2,18-2,38 (m, 3H),
3,15 (s, N-C//3), 3,25 (d, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H),
3,73 (s, O-C//3), 3,9-4,05 (m, 1H), 4,38-4,45 (m,
1H), 4,73-4,83 (m, 1H), 5,12 (d, 1H), 7,9 (d, Ni/).
4. példa
A Me2Val-Val-MeVal-Pro-OMexHCl előállítása a következő eljárás szerint történik, amikor a közbenső termék, a Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe izolálásától eltekintünk:
Egy 4 literes lombikban 128 g (0,51 mól) Z-valint (99,8%-os) és 55,1 g (0,54 mól) trietil-amint (99%-os) feloldunk 1,2 liter metilén-dikloridban. Ehhez az oldathoz -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 62,1 g (0,51 mól) pivalinsav-kloridot (99%-os) adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -5 °C-on tartjuk, azután hozzáadjuk 174,6 g (0,51 mól) Val-MeVal-Pro-OMe 0,8 liter metilén-dikloriddal készített oldatát, további 2 órán keresztül -5 °C-on keverjük, azután 20 °C-ra történő felmelegedés mellett 12 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 370 ml vizet adunk, a fázisokat szétválasztjuk, a metilén-dikloridos fázist egyszer 290 ml 2 mol/1 vizes sósavoldattal, kétszer 290 ml 2 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor 370 ml vízzel mossuk. A metilén-dikloridot ledesztilláljuk, és a maradékhoz 3 liter metanolt adunk. A kapott oldathoz 110 ml vízzel elkevert 30 g 5%-os palládiumaktív szén katalizátort adunk, és az elegyet 25 °C-on gázosító keverővei és hidrogénbürettával ellátott berendezésben egy ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Azután 123 g (1,53 mól) 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk az elegyhez, és a hidrogénezést további 2 ekvivalens hidrogénmennyiség felvételéig folytatjuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 670 ml izopropil-alkohol és
2,6 liter metil-(terc-butil)-éter elegyében, és az oldathoz egy ekvivalens, izopropil-alkoholban oldott hidrogén-kloridot adunk. A keletkező szuszpenziót 12 órán keresztül keverjük 20 °C-on, azután szívatással szűrjük, a szilárd anyagot a szűrőn kevés metil-(tercbutil)-éterrel mossuk, és szárítószekrényben, 40 °C-on és csökkentett nyomáson megszárítjuk.
Kitermelés: 182,2 g; az elméleti érték 71 %-a.
Tartalom: 99,4% (HPLC-terület-százalék).
Olvadáspont: 224 °C (bomlás közben).
Az 1 -4. kiviteli példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
5. | Me2 Val - Val - MeVal -Pro - OEt |
6. | Me2Ile-Ile-MeVal-Pro-OMe |
7. | Me2 Val - tercLeu- MeVal - Pro-OtBu |
8. | Me2Val-Leu-MeVal-Pro-OMe |
9. | Me2Leu-Val-MeVal-Pro-OEt |
10. | Me2tercLeu - Val- MeVal - Pro - OBu |
11. | Me2 Val - tercLeu - MeVal - Pro - OtBu |
12. | Me2 tercLeu - tercLeu - MeVal - Pro - OHx |
13. | Me2Leu-Val-MeVal - Pro - OEt |
14. | Me2Val-Val-MetercLeu-Pro-OEt |
15. | Me2Val-Val-MetercBuAla-Pro-OHx |
16. | Me2 Val - tercLeu - MeVal - Pro-OMe |
17. | Me2Val-Ile-MeVal-Pro-OEt |
18. | Me2 tercLeu - Val - MetercLeu - Pro - OtBu |
Alkalmazási példák:
Me2 Val- Val-Me Val-Pro-Pro-NHBzl χ HCI
Egy 400 literes reaktorban 15,9 kg (31,5 mól)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-OMe χ HCI (tartalma: 99,5%), 140 liter toluol és 15 liter metanol elegyéhez
3,15 kg (76,38 mól) szemcsés nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül reagálni hagyjuk, ekkor az észter elszappanosodása teljessé válik. Az elegyhez semlegesítés céljából izopropil-alkoholban oldott hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet 104 Pa nyomáson azeotrop desztillációnak vetjük alá, amíg az teljesen alkohol- és vízmentes lesz. A ledesztillált oldószermennyiséget toluollal folyamatosan pótoljuk. Végül 80 liter metilén-dikloridot és 6,44 kg (63,0 mól) trietilamint adunk hozzá, lehűtjük -5 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten 3,84 kg (31,5 mól) pivalinsav-kloridot adagolunk az elegyhez. Két óra eltelte után -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 7,6 kg (31,5 mól) proplin-Nbenzil-amid-hidrokloridot adunk be részletekben. Kétórai, -5 °C-on történő állás után a reakcióelegyet 20 °C-ra felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten még 6 órán keresztül reagáltatjuk. A metilén-dikloridot 5 χ 104 Pa nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 80 liter toluolt adunk, ezt követően 50 liter vizet, és a vizes fázist pH 9-re lúgosítjuk. Erőteljes keverés után a vizes fázist leválasztjuk, a szerves fázist 25 liter vízzel mossuk, végül a szerves fázist kétszer 50 liter 2 mol/1 vizes sósavoldattal extraháljuk. A terméket azután a vizes fázisból úgy nyerjük ki, hogy annak pH-értékét 9-re állítjuk, és háromszor 50 liter metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist vízzel mossuk, a metilén-dikloridot ledesztilláljuk, és a maradékhoz 180 liter 2-butanont adunk. Az oldatot felmelegítjük 40 °C-ra, és ekvivalens mennyiségű (31,5 mól) izopropil-alkoholban oldott hidrogén-kloridot adunk hozzá. A keletkező szuszpenziót felmelegítjük 60 °Cra, és (további melegítés nélkül) 12 órán keresztül keverjük. Azután lehűtjük 20 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Végül 5 °C-ra lehűtjük és 120 literes nyomószűrőn leszűrjük. A szűrőn maradó anyagot 60 liter friss, 5 °C-os hideg 2-butanonnal mossuk,
HU 220 862 Bl és a szűrőn végzett előszárítás után szárítószekrényben, °C-on, csökkentett nyomáson állandó tömegű állapotig megszárítjuk.
Kitermelés: 14,36 kg; az elméleti érték 67%-a.
Tartalom: 99,6% (HPLC-terület-százalék). 5
Olvadáspont: 214 °C (bomlás közben).
Az alkalmazási példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
Me2tercLeu Val MeVal Pro Pro Val NIL Me2 Val - tercLeu - Me Val - Pro - Pro - Val -NH2 Me2tercLeu - tercLeu - Me Val - Pro - Pro -NH2 Mc2LcuVal MeValProProVal-Phc-NH,
Me2 Val - Val - M e Val - Pro -NH
Me2Val-Val-MeValProProVal--Phe Me2Ile-Ile-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 Me2 Val - tercLeu - Me Val - Pro - Pro - Val - Phe -NH2 Me2Val-Leu-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 Me2Leu - Val - Me Val - Pro - Pro - Val - Phe -NH2 Me2tercLeu - ValMc Val - Pro - Pro Val Phe -NH2
Me2Val-Val MetercLeu - Pro - Pro-Val-Phe-NH2 Me2Val-Val-M etercBu Alá - Pro - Pro - Val - Phe-NH2 Me2 Val - tercLeu - Me Val - Pro - Pro - Val - Phe -NH2 Me2Val-Leu-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 M e2 Val - Ile - Me Val - Pro - Pro - Val - Phe - NH2
Me2tercLeu - Val - MetercLeu - Pro - Hyp -NH ( Jj
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek amely képletben R>, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet amelyben R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal - egy (III) általános képletű aminosawal - amelyben R1 jelentése azonos a fentebb megadottal, ésZ jelentése valamely (benzil-oxi)-karbonil-védőcsoport kondenzálunk, a védőcsoportot eltávolítjuk, és az így ka25 pott vegyület aminocsoportját kétszeresen metilezzük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek savakkal alkotott sóik formájában.
- 3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R>, R2 és R3 jelenté30 se egyidejűleg csak izopropilcsoporttól eltérő 1 -6 szénatomos alkilcsoport, ha R4 jelentése metilcsoport, továbbá ezek savakkal alkotott sói.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4415998A DE4415998A1 (de) | 1994-05-06 | 1994-05-06 | Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung |
PCT/EP1995/001576 WO1995030690A1 (de) | 1994-05-06 | 1995-04-26 | Neue tetrapeptide, ihre herstellung und verwendung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9603068D0 HU9603068D0 (en) | 1997-01-28 |
HUT75709A HUT75709A (en) | 1997-05-28 |
HU220862B1 true HU220862B1 (en) | 2002-06-29 |
Family
ID=6517454
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9603068A HU220862B1 (en) | 1994-05-06 | 1995-04-26 | Tetrapeptides, tetrapeptide salts and process for their preparation |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5886147A (hu) |
EP (1) | EP0804466B1 (hu) |
JP (1) | JP4452329B2 (hu) |
KR (1) | KR970702879A (hu) |
AT (1) | ATE174035T1 (hu) |
AU (1) | AU2408295A (hu) |
CA (1) | CA2189691C (hu) |
DE (2) | DE4415998A1 (hu) |
ES (1) | ES2126279T3 (hu) |
FI (1) | FI119641B (hu) |
HU (1) | HU220862B1 (hu) |
MX (1) | MX9605400A (hu) |
WO (1) | WO1995030690A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
US6203412B1 (en) * | 1999-11-19 | 2001-03-20 | Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. | Submerge chemical-mechanical polishing |
KR20020066476A (ko) * | 2001-02-12 | 2002-08-19 | 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 펩타이드 유도체의 제조방법 |
MX341687B (es) | 2010-02-10 | 2016-08-30 | Immunogen Inc | "anticuerpos cd20 y su utilización". |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4978744A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-18 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 10 |
US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
CA2136339C (en) * | 1992-05-20 | 2008-02-05 | Andreas Haupt | Derivatives of dolastatin |
DE4415997A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung |
-
1994
- 1994-05-06 DE DE4415998A patent/DE4415998A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-26 MX MX9605400A patent/MX9605400A/es unknown
- 1995-04-26 AT AT95917962T patent/ATE174035T1/de active
- 1995-04-26 AU AU24082/95A patent/AU2408295A/en not_active Abandoned
- 1995-04-26 CA CA2189691A patent/CA2189691C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-26 US US08/737,279 patent/US5886147A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 JP JP52863895A patent/JP4452329B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-26 HU HU9603068A patent/HU220862B1/hu unknown
- 1995-04-26 WO PCT/EP1995/001576 patent/WO1995030690A1/de active IP Right Grant
- 1995-04-26 DE DE59504450T patent/DE59504450D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 EP EP95917962A patent/EP0804466B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 ES ES95917962T patent/ES2126279T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-05 FI FI964446A patent/FI119641B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-06 KR KR1019960706260A patent/KR970702879A/ko not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-15 US US09/211,013 patent/US6248865B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE4415998A1 (de) | 1995-11-09 |
FI964446A (fi) | 1997-01-03 |
ATE174035T1 (de) | 1998-12-15 |
US6248865B1 (en) | 2001-06-19 |
JPH09512802A (ja) | 1997-12-22 |
HU9603068D0 (en) | 1997-01-28 |
EP0804466B1 (de) | 1998-12-02 |
FI119641B (fi) | 2009-01-30 |
JP4452329B2 (ja) | 2010-04-21 |
KR970702879A (ko) | 1997-06-10 |
HUT75709A (en) | 1997-05-28 |
DE59504450D1 (de) | 1999-01-14 |
ES2126279T3 (es) | 1999-03-16 |
CA2189691C (en) | 2011-02-15 |
EP0804466A1 (de) | 1997-11-05 |
AU2408295A (en) | 1995-11-29 |
WO1995030690A1 (de) | 1995-11-16 |
CA2189691A1 (en) | 1995-11-16 |
MX9605400A (es) | 1997-12-31 |
US5886147A (en) | 1999-03-23 |
FI964446A0 (fi) | 1996-11-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6235876B1 (en) | Liquid phase process for the preparation of GNRH peptides | |
FI79329C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av pentapeptiden h-arg-x-asp-y-tyr-r och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter. | |
WO2018210336A1 (zh) | Glyx-13的制备方法及其中间体化合物 | |
HU220862B1 (en) | Tetrapeptides, tetrapeptide salts and process for their preparation | |
EP3061753A1 (en) | Enantio-selective synthesis of non-natural amino acids | |
US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
IE42785B1 (en) | L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides | |
JI et al. | Cyclization studies with a model pentapeptide | |
JP3941883B2 (ja) | ドラスタチン15の製法及びその中間体 | |
EP0755374B1 (en) | Process for peptide segment condensation | |
HU208838B (en) | Method for producing peptones containing aza aminoacides by means of solid-phase synthesis | |
US4369137A (en) | N-Protected pentapeptides useful as intermediates in the preparation of thymopoietin pentapeptide | |
DE60302287T2 (de) | Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salzen | |
KR100336139B1 (ko) | 신규의펩티드활성물질및그의제조방법 | |
KR20010041888A (ko) | 테트라펩티드의 제조 방법 | |
CN116535461A (zh) | 一种四肽化合物tp-3及制备方法和用途 | |
CZ2003165A3 (cs) | Způsob přípravy solí 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-{(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionyl}-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu | |
Beecham | The Synthesis of Some Peptides of L-Leucine and Glycine | |
SU937447A1 (ru) | Способ получени тирозин- и серинсодержащих пептидов | |
Yamada et al. | Studies of unusual amino acids and their peptides. VIII. The syntheses of an iminohexapeptide as a model of bottromycin and its related iminopeptides. | |
CA1141374A (en) | Preparation of dehydropeptides | |
RU2043337C1 (ru) | Способ получения 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов | |
CA2189690C (en) | Novel active peptide and its preparation | |
HU189204B (en) | Process for producing cholecistokinin-octapeptide-sulfate-ester and salts thereof | |
HU212427B (en) | Process for producing dl-, d- and l-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acids and their derivatives containing urethane-type n-protecting groups |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ABBOTT GMBH & CO. KG, DE |
|
GB9A | Succession in title |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BASF AG., DE; ABBOTT GMBH & CO. KG, DE |