HU220862B1

HU220862B1 - Tetrapeptides, tetrapeptide salts and process for their preparation

Info

Publication number: HU220862B1
Application number: HU9603068A
Authority: HU
Inventors: Amberg Wilhelm Dr; Bernard Harald Dr; Buschmann Ernst Dr; De Potzolli Bernd Dr; Haupt Andreas Dr; Janitschke Lothar Dr; Janssen Bernd Dr; Karl Ulrich Dr; Kling Andreas Dr; Mueller Stefan Dr; Ritter Kurt Dr; Thyes Marco Dr; Zierke Thomas Dr
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1994-05-06
Filing date: 1995-04-26
Publication date: 2002-06-29
Also published as: EP0804466A1; JPH09512802A; CA2189691C; HU9603068D0; AU2408295A; CA2189691A1; EP0804466B1; DE59504450D1; ATE174035T1; FI964446A0; MX9605400A; FI964446A; FI119641B; US6248865B1; KR970702879A; JP4452329B2; US5886147A; DE4415998A1; ES2126279T3; HUT75709A

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű tetrapeptidek - a képletben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, valamint az (1) általános képletű vegyületek savakkal alkotott sóik formájában, továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹, R² és R³ jelentése egyidejűleg izopropilcsoporttól eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha R⁴ jelentése metilcsoport, továbbá ezek savakkal alkotott sói.

A vegyületek intermedierek a dolasztatin szintézisében.

A dolasztatin 15 az US-PS 4 879 278 számú szabadalmi iratban ismertetett anyag, amelynek szerkezetét az (A) képlet ábrázolja.

A dolasztatin 15 a különböző daganatokkal szemben mutatott erős hatékonysága miatt igen érdekes vegyület. A nehezen hozzáférhető tengerinyúlból történő izolálása hosszadalmas és időigényes feladat, és az eljárás a hatóanyagot gyenge kitermeléssel és kevéssé reprodukálható minőségben eredményezi. Pettit és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 113, 6692-6693 (1991)] egy szintetikus módszert fejlesztettek ki abból a célból, hogy a hatóanyag az állatkísérletekhez grammos mennyiségben álljon rendelkezésre. Az eljárás központi köztiterméke az (la) képletű tetrapeptid.

A WO 93/23424 számú nemzetközi közzétételi irat olyan daganatellenes hatóanyagokat ismertet, amelyek hatékonyságukat tekintve felülmúlják a dolasztatin 15 hatékonyságát. A WO 93/23424 számú szabadalmi iratban ismertetett számos hatóanyag előállítható az (I) általános képletű tetrapeptidből, amely képletben R'-R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Abból a célból, hogy a WO 93/23424 számú szabadalmi iratban ismertetett peptidekből és a dolasztatin 15-ből a klinikai vizsgálatokhoz szükséges anyagmennyiség rendelkezésre álljon, az (I) képletű tetrapeptid előállítására technikailag megvalósítható eljárást kellett kidolgozni.

A WO 93/23424 számú szabadalmi iratban leírt szilárd fázisú szintézis nem alkalmas nagyobb anyagmennyiségek előállítására. A szintézis szennyezett terméket szolgáltat, amelyet fáradságos úton, kromatográfiával kell megtisztítani.

Pettit és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 113, 6692-6693 (1991)] elegáns laboratóriumi szintézist írnak le az (la) képletű vegyület előállítására. Ennek során a Val-MeVal-Pro-OMe tripeptidet a (B) képletű reagenssel (rövid jelölése: Me₂Val-OPfp) az (la) képletű tetrapeptiddé alakítják át.

Az Me₂Val-OPfp szintézise Pettit és munkatársai (US-PS 49 78 744) szerint a következőképpen történik:

Először a valint a nitrogénatomján kétszeresen metilezik. Az így kapott dimetil-valint egy kondenzálószerrel és penta-fluor-fenollal (HO-Pfp) viszik reakcióba. Ezt a műveletsort az [A] reakcióvázlat szemlélteti. Ez az eljárás a szükséges reakciólépések nagy száma miatt igen körülményes. Ehhez járul még az a körülmény, hogy a pentafluor-fenol nagyon drága reagens, amely a technikai (üzemi) méretű szintézisekhez nem is áll kellő mennyiségben rendelkezésre. Ezenkívül ennek alkalmazása fluortartalmú hulladékokat eredményez, amelyek csak nehezen és valószínűleg csak dioxinképződés mellett ártalmatlaníthatok.

A szintézisnél a kondenzálószer alkalmazása ugyancsak problematikus. Ismert tény, hogy a diciklohexilkarbodiimiddel végzett munka szenzibilizációt és súlyos allergiás reakciókat okozhat. A reakcióelegyek feldolgozása során ugyan kiválik a megfelelő karbamid, amelyet azonban a termékből csak körülményesen vagy esetenként csak részlegesen lehet eltávolítani. Azok a karbodiimidek, mint például az N-etil-N’-(dimetilamino)-propil-karbodiimid, amelyek vízoldható karbamidokat eredményeznek, rendkívül drágák, és technikai méretben nem is állnak rendelkezésre.

A pentafluor-fenol/karbodiimid rendszer (pentafluor-fenil)-trifluor-acetáttal vagy annak karbonátjával, például (pentafluor-fenil)-( 1,2,2,2-tetraklór-etil)-karbonáttal [J. Org. Chem. 52, 2364 (1987)] történő helyettesítése sem jár semmiféle előnnyel.

Az aktív észter képződése és a peptidkapcsolás racemizálódással jár együtt, ami ennél a módszernél nagy problémát jelent (lásd: J. Jones: The Chemical Synthesis of Peptides, Oxford, 1991, 57. old.).

Egy másik, a szakirodalomban közzétett módszer [T. Shioiri et al.: Tetrahedron 49, 1913-1924 (1993)] a dimetil-valinnak más aminosavakkal való kapcsolásához a dietil-ciano-foszfonátot (DEPC) használja a kapcsolást elősegítő reagensként. Ez a módszer ugyancsak súlyos hátrányokkal jár: a DEPC reagens igen drága, nagyobb mennyiségben nem kapható, maró és rendkívül mérgező hatású. A cianidtartalmú anyalúgokat és mosófolyadékokat különleges hulladékként lehet csak ártalmatlanítani.

A találmány tárgyát olyan, az (I) képletű tetrapeptid előállítására szolgáló eljárás képezi, amely nagy mennyiségben rendelkezésre álló kiindulási vegyületet alkalmaz, mentes a racemizálódástól, és a környezet veszélyeztetése nélkül kivitelezhető.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R², R³és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely eljárásra az jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R², R³ és R⁴ jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal - egy (III) általános képletű aminosavval - amelyben R¹ jelentése azonos a fentebb meghatározottal, és Z jelentése valamely (benzil-oxi)-karbonil-védőcsoport - kondenzálunk, és a kapott vegyület aminocsoportját kétszeresen metilezzük.

Az (I) általános képletben R¹, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül előnyösen etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, szek-butil-, 2-metil-butil- vagy 3-metil-butil-csoport. R⁴ jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.

A tetrapeptidben lévő aminocsoportok előnyösen L-konfigurációjúak.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹, R² és R³ jelentése izopropilcsoporttól eltérő, ha R⁴ metilcsoport, újak. Újak továbbá az (I) általános képletű vegyület savakkal alkotott sói is.

HU 220 862 Bl

A (II) és (III) képletű vegyületek kapcsolása történhet például a vegyes anhidrides módszerrel [lásd: Houben-Weil, Bd. XV/2, 1974; J. Am. Chem. Soc. 74. 676 (1952); Coll. Czechoslov. Chem. Comm. 27, 1273 (1962)]. A kapcsolási reagensként alkalmazott karbonsav-kloridok (előnyösen pivalinsav-klorid, 2etil-vajsav-klorid, izovaleriánsav-klorid), illetőleg alkil-(klór-formiát)-ok [előnyösen alkalmazható a metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, fend-, klór-etil- és a triklór-metil-(klór-formiát)] megfelelő, és technikai méretben beszerezhető reagensek, amelyek ezenkívül az üzemi méretű szintézisekben is jól használhatók. Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti kapcsolási reakció racemizálódástól mentesen játszódik le.

Megfelelő oldószerek a tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-szulfoxid, etil-acetát, Ν,Ν-dimetilformamid, metilén-diklorid, toluol, N-metil-pirrolidon és ezek elegyei. Előnyös a metilén-diklorid és a toluol, illetve ezek elegyei. Megfelelő bázisok különösen a trietil-amin, tributil-amin, N-etil-piperidin, diizopropiletil-amin és az N-metil-morfolin; előnyös a trietil-amin és az N-metil-morfolin.

A reakciót -40 °C és +30 °C, előnyösen -15 °C és +15 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.

A találmány tárgyát képezik továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben, ha R⁴ jelentése metilcsoport, R¹, R² és R³ jelentése egyidejűleg csak izopropiltól eltérő lehet, továbbá ezek különböző savakkal alkotott sói.

Savakként például a következők jöhetnek szóba: hidrogén-klorid, citromsav, borkősav, tej sav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, hangyasav, maleinsav, fümársav, malonsav, borostyánkősav, almasav, kénsav, benzoesav és oxálsav.

Az (I) általános képletű vegyületek igen jól használhatók a dolasztatin 15 és számos, a WO 93/23424 számú nemzetközi közzétételi iratban leírt vegyület (lásd például a 214-246. számú kiviteli példákat) előállítására, ezenkívül igen erős daganatellenes hatással is rendelkeznek.

Az aminosavak rövidítésére a szokásos hárombetűs kódot használjuk. A Me₂Val jelentése N,N-dimetil-L-valin, a MeVal jelentése N-metil-L-valin, a Me jelentése metilcsoport, a tercLeu jelentése tercier-leucin [HOOC-CH(NH₂)-C(CH₃)₃], a Me₂tercLeu jelentése Ν,Ν-dimetil-terc-leucin, a Me-tercBu-Ala jelentése pedig N-metil-(terc-butil)alanin [HOOC-CH(NHCH₃-CH₂-C(CH₃)₃], Hyp jelentése 4-hidroxi-prolin, Bu jelentése butilcsoport, tBu jelentése terc-butil-csoport, Hx jelentése hexilcsoport és Et jelentése etilcsoport.

Kiviteli példák

1. példa

Z- Val- Val-MeVal-Pro-OMe

Egy 400 literes reaktorba 17,84 kg (70,88 mól) Zvalint és 4,59 kg (74,42 mól) 170 liter metiléndikloridban oldott trietil-amint adagolunk be. Ehhez az oldathoz -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten beadagolunk 8,58 kg (70,88 mól) pivalinsav-kloridot. -5 °C-on 2 órán keresztül reagáltatjuk, azután ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 24,2 kg Val-MeVal-Pro-OMe 86 liter metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 2 órán keresztül -5 °C-on tartjuk, azután felmelegítjük 20 °Cra, és ezen a hőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A feldolgozásnál 50 liter vizet adunk hozzá, azután a vizes fázist leválasztjuk, és a szerves fázist egyszer 40 liter 2 mol/1 vizes sósavoldattal és kétszer, 4040 liter 2 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, a metilén-diklorid oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 300 liter diizopropil-étert adunk. Az olajos termék emulzióját a kristályosítás elősegítésére felmelegítjük 60 °C-ra, oltókristályt adunk hozzá, és az elegyet 7 órán keresztül tartjuk 60 °C-on. A kristályosodás befejeződése után az elegyet 5 órán keresztül 50 °C-on, újabb 5 órán keresztül 40 °C-on keverjük, végül lehűtjük 20 °C-ra. A kristályos szuszpenziót 120 literes nyomószűrőn leszűrjük.

Kitermelés: 32,2 kg; az elméleti érték 79%-a. Tartalom: 98,5% (HPLC-terület-százalék).

Olvadáspont: 134-135 °C.

2. példa

Me₂Val- Val-MeVal-Pro-OMe x HCl

Egy 400 literes hidrogénező reaktorban 20 kg (34,8 mól) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe-t és 5 kg 5%-os palládium/aktív szén katalizátort elkeverünk 200 liter metanollal. Ezután hűtés közben 20 °C-on addig vezetünk bele hidrogéngázt, amíg az elegyben már nem lehet kimutatni a kiindulási anyagot. Ekkor 8,46 kg 3 7%-os (104 mól) vizes formaldehidoldatot adunk hozzá, és a hidrogénezést 20 °C-on addig folytatjuk, amíg a hidrogéngáz felvétele befejeződik. A katalizátort a reaktorból leengedett elegyből kiszűrjük, és a szűrletet egy 400 literes zománcbevonatú reaktorban, vízsugárszivattyúval csökkentett nyomáson 50 liter térfogatra besűrítjük. Hozzáadunk 200 liter izopropanolt, és az elegyet ismét besűrítjük 50 liter térfogatra. Ezt a sűrítményt feloldjuk 135 liter metil-(terc-butil)éterben, és az oldathoz hűtés közben, 20 °C-on hozzáadunk egy ekvivalensnyi, izopropil-alkoholban oldott hidrogén-kloridot. A keletkező szuszpenziót 3-4 órán keresztül 20 °C-on keverjük, azután a keverést 0-5 °C-on még 2 órán keresztül folytatjuk. A szuszpenziót 120 literes nyomószűrőn leszűrjük, és a szűrőn 1x50 liter friss metil-(terc-butil)-éterrel mossuk a szilárd anyagot.

Kitermelés: 16,2 kg; az elméleti érték 92,3%-a.

Tartalom: 99,9% (HPLC-terület-százalék).

Olvadáspont: 224 °C (bomlás közben).

3. példa

A köztitermékként keletkező Val-Val-MeVal-Pro-OMe ugyancsak elkülöníthető, ha az első hidrogénezési lépés után a reakcióelegyet az alábbi módon dolgozzuk fel:

HU 220 862 Β1

A reakcióelegyből a katalizátort eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetáttal, és ezt az oldatot kétszer extraháljuk 2 mol/1 vizes sósavoldattal. A vizes-savas oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-re beállítjuk, és az elegyet metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist semlegesre mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék tisztasága a HPLC-elemzés szerint 96,8%.

•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃, tetrametilszilán belső standard):

δ (ppm): 0,84-1,08 (m, 18H), 1,45-1,6 (széles s,

NH₂), 1,85-2,15 (m, 4H), 2,18-2,38 (m, 3H),

3,15 (s, N-C//₃), 3,25 (d, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H),

3,73 (s, O-C//₃), 3,9-4,05 (m, 1H), 4,38-4,45 (m,

1H), 4,73-4,83 (m, 1H), 5,12 (d, 1H), 7,9 (d, Ni/).

4. példa

A Me₂Val-Val-MeVal-Pro-OMexHCl előállítása a következő eljárás szerint történik, amikor a közbenső termék, a Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe izolálásától eltekintünk:

Egy 4 literes lombikban 128 g (0,51 mól) Z-valint (99,8%-os) és 55,1 g (0,54 mól) trietil-amint (99%-os) feloldunk 1,2 liter metilén-dikloridban. Ehhez az oldathoz -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 62,1 g (0,51 mól) pivalinsav-kloridot (99%-os) adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -5 °C-on tartjuk, azután hozzáadjuk 174,6 g (0,51 mól) Val-MeVal-Pro-OMe 0,8 liter metilén-dikloriddal készített oldatát, további 2 órán keresztül -5 °C-on keverjük, azután 20 °C-ra történő felmelegedés mellett 12 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 370 ml vizet adunk, a fázisokat szétválasztjuk, a metilén-dikloridos fázist egyszer 290 ml 2 mol/1 vizes sósavoldattal, kétszer 290 ml 2 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor 370 ml vízzel mossuk. A metilén-dikloridot ledesztilláljuk, és a maradékhoz 3 liter metanolt adunk. A kapott oldathoz 110 ml vízzel elkevert 30 g 5%-os palládiumaktív szén katalizátort adunk, és az elegyet 25 °C-on gázosító keverővei és hidrogénbürettával ellátott berendezésben egy ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Azután 123 g (1,53 mól) 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk az elegyhez, és a hidrogénezést további 2 ekvivalens hidrogénmennyiség felvételéig folytatjuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 670 ml izopropil-alkohol és

2,6 liter metil-(terc-butil)-éter elegyében, és az oldathoz egy ekvivalens, izopropil-alkoholban oldott hidrogén-kloridot adunk. A keletkező szuszpenziót 12 órán keresztül keverjük 20 °C-on, azután szívatással szűrjük, a szilárd anyagot a szűrőn kevés metil-(tercbutil)-éterrel mossuk, és szárítószekrényben, 40 °C-on és csökkentett nyomáson megszárítjuk.

Kitermelés: 182,2 g; az elméleti érték 71 %-a.

Tartalom: 99,4% (HPLC-terület-százalék).

Olvadáspont: 224 °C (bomlás közben).

Az 1 -4. kiviteli példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

5.	Me₂ Val - Val - MeVal -Pro - OEt
6.	Me₂Ile-Ile-MeVal-Pro-OMe
7.	Me₂ Val - tercLeu- MeVal - Pro-OtBu
8.	Me₂Val-Leu-MeVal-Pro-OMe
9.	Me₂Leu-Val-MeVal-Pro-OEt
10.	Me₂tercLeu - Val- MeVal - Pro - OBu
11.	Me₂ Val - tercLeu - MeVal - Pro - OtBu
12.	Me₂ tercLeu - tercLeu - MeVal - Pro - OHx
13.	Me₂Leu-Val-MeVal - Pro - OEt
14.	Me₂Val-Val-MetercLeu-Pro-OEt
15.	Me₂Val-Val-MetercBuAla-Pro-OHx
16.	Me₂ Val - tercLeu - MeVal - Pro-OMe
17.	Me₂Val-Ile-MeVal-Pro-OEt
18.	Me₂ tercLeu - Val - MetercLeu - Pro - OtBu

Alkalmazási példák:

Me₂ Val- Val-Me Val-Pro-Pro-NHBzl χ HCI

Egy 400 literes reaktorban 15,9 kg (31,5 mól)

Me₂Val-Val-MeVal-Pro-OMe χ HCI (tartalma: 99,5%), 140 liter toluol és 15 liter metanol elegyéhez

3,15 kg (76,38 mól) szemcsés nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül reagálni hagyjuk, ekkor az észter elszappanosodása teljessé válik. Az elegyhez semlegesítés céljából izopropil-alkoholban oldott hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet 10⁴ Pa nyomáson azeotrop desztillációnak vetjük alá, amíg az teljesen alkohol- és vízmentes lesz. A ledesztillált oldószermennyiséget toluollal folyamatosan pótoljuk. Végül 80 liter metilén-dikloridot és 6,44 kg (63,0 mól) trietilamint adunk hozzá, lehűtjük -5 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten 3,84 kg (31,5 mól) pivalinsav-kloridot adagolunk az elegyhez. Két óra eltelte után -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 7,6 kg (31,5 mól) proplin-Nbenzil-amid-hidrokloridot adunk be részletekben. Kétórai, -5 °C-on történő állás után a reakcióelegyet 20 °C-ra felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten még 6 órán keresztül reagáltatjuk. A metilén-dikloridot 5 χ 10⁴ Pa nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 80 liter toluolt adunk, ezt követően 50 liter vizet, és a vizes fázist pH 9-re lúgosítjuk. Erőteljes keverés után a vizes fázist leválasztjuk, a szerves fázist 25 liter vízzel mossuk, végül a szerves fázist kétszer 50 liter 2 mol/1 vizes sósavoldattal extraháljuk. A terméket azután a vizes fázisból úgy nyerjük ki, hogy annak pH-értékét 9-re állítjuk, és háromszor 50 liter metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist vízzel mossuk, a metilén-dikloridot ledesztilláljuk, és a maradékhoz 180 liter 2-butanont adunk. Az oldatot felmelegítjük 40 °C-ra, és ekvivalens mennyiségű (31,5 mól) izopropil-alkoholban oldott hidrogén-kloridot adunk hozzá. A keletkező szuszpenziót felmelegítjük 60 °Cra, és (további melegítés nélkül) 12 órán keresztül keverjük. Azután lehűtjük 20 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Végül 5 °C-ra lehűtjük és 120 literes nyomószűrőn leszűrjük. A szűrőn maradó anyagot 60 liter friss, 5 °C-os hideg 2-butanonnal mossuk,

HU 220 862 Bl és a szűrőn végzett előszárítás után szárítószekrényben, °C-on, csökkentett nyomáson állandó tömegű állapotig megszárítjuk.

Kitermelés: 14,36 kg; az elméleti érték 67%-a.

Tartalom: 99,6% (HPLC-terület-százalék). 5

Olvadáspont: 214 °C (bomlás közben).

Az alkalmazási példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

Me₂tercLeu Val MeVal Pro Pro Val NIL Me₂ Val - tercLeu - Me Val - Pro - Pro - Val -NH₂Me₂tercLeu - tercLeu - Me Val - Pro - Pro -NH₂Mc₂LcuVal MeValProProVal-Phc-NH,

Me₂ Val - Val - M e Val - Pro -NH

Me₂Val-Val-MeValProProVal--Phe Me₂Ile-Ile-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH₂Me₂ Val - tercLeu - Me Val - Pro - Pro - Val - Phe -NH₂Me₂Val-Leu-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH₂Me₂Leu - Val - Me Val - Pro - Pro - Val - Phe -NH₂Me₂tercLeu - ValMc Val - Pro - Pro Val Phe -NH₂

Me₂Val-Val MetercLeu - Pro - Pro-Val-Phe-NH₂Me₂Val-Val-M etercBu Alá - Pro - Pro - Val - Phe-NH₂Me₂ Val - tercLeu - Me Val - Pro - Pro - Val - Phe -NH₂Me₂Val-Leu-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH₂M e₂ Val - Ile - Me Val - Pro - Pro - Val - Phe - NH₂

Me₂tercLeu - Val - MetercLeu - Pro - Hyp -NH ( Jj

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek amely képletben R>, R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet amelyben R², R³ és R⁴ jelentése azonos a fentebb megadottakkal - egy (III) általános képletű aminosawal - amelyben R¹ jelentése azonos a fentebb megadottal, és

Z jelentése valamely (benzil-oxi)-karbonil-védőcsoport kondenzálunk, a védőcsoportot eltávolítjuk, és az így ka25 pott vegyület aminocsoportját kétszeresen metilezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek savakkal alkotott sóik formájában.
3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R>, R² és R³ jelenté30 se egyidejűleg csak izopropilcsoporttól eltérő 1 -6 szénatomos alkilcsoport, ha R⁴ jelentése metilcsoport, továbbá ezek savakkal alkotott sói.