FI119641B - Välituotteina ja terapeuttisesti aktiivisina yhdisteinä käytettävät tetrapeptidit ja niiden valmistus - Google Patents

Välituotteina ja terapeuttisesti aktiivisina yhdisteinä käytettävät tetrapeptidit ja niiden valmistus Download PDF

Info

Publication number
FI119641B
FI119641B FI964446A FI964446A FI119641B FI 119641 B FI119641 B FI 119641B FI 964446 A FI964446 A FI 964446A FI 964446 A FI964446 A FI 964446A FI 119641 B FI119641 B FI 119641B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pro
meval
vai
formula
preparation
Prior art date
Application number
FI964446A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI964446L (fi
FI964446A0 (fi
Inventor
Bernd Janssen
Ernst Buschmann
Thomas Zierke
Marco Thyes
Wilhelm Amberg
Harald Bernard
Andreas Haupt
Lothar Janitschke
Ulrich Karl
Andreas Kling
Stefan Mueller
Potzolli Bernd De
Kurt Ritter
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of FI964446A0 publication Critical patent/FI964446A0/fi
Publication of FI964446L publication Critical patent/FI964446L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119641B publication Critical patent/FI119641B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Välituotteina ja terapeuttisesti aktiivisina yhdisteinä käytettävät tetrapeptidit ja niiden valmistus
Keksinnön kohteena ovat uudet tetrapeptidit, niiden 5 valmistus ja käyttö, Pölastätiini 15 on US-patenttijulkaisussa 4 879 278 kuvattu aine, jolla on seuraava kaava O CHj 0 Jr-n | o ^ T y* o
Dolastatiini 15 on eri kasvaimiin kohdistuvan hyvän 10 vaikutuksensa vuoksi herättänyt suurta mielenkiintoa. Sen eristäminen vaikeasti saatavista rasvakaloista on vaivalloista ja vaatii paljon aikaa, ja menetelmällä saadaan tulokseksi vaikuttava aine, jonka saanto on kohtuullinen ja laatu huonosti toistettavissa. Pettit et ai. (J. Am. Chem.
15 Söc. 113 [19913 6692 - 6693 kehitti tällöin synteesimene-telmän, jotta vaikuttavaa ainetta voitaisiin käyttää grammoina eläinkokeisiin. Keskeinen välituote on tällöin kaavan Ia mukainen tetrapeptidi %A C1 la.
O rjj. O I
3 C02Me 20
Patenttijulkaisussa WQ 93/23 424 kuvataan antineo-plastisia eli kasvainsoluja tappavia tai niiden lisääntymistä estäviä vaikuttavia aineita, jotka ovat vaikutuksel 2
taan selvästi parempia kuin dolastatiini 15, Useita patenttijulkaisun W0 93/23 424 vaikuttavia aineita voidaan valmistaa teträpeptideistä, joilla on kaava I
R1 r3 ° .· .. * \ ,
O
10 jossa R1 - R4 merkitsevät C1_6-alkyyliryhmiä.
Jotta kliinisiin tutkimuksiin saataisiin riittävät ainemäärät patenttijulkaisun WO 93/23 424 mukaisia peptidejä ja dolastatiini 15:tä, piti löytää teknisesti toteu-15 tehtävissä oleva menetelmä t.etrapept i d i en I valmistamiseksi .
Patentti julkaisussa WO 93/23 424 kuvattu kiinteä -· faasisynteesi ei sovellu suurempien tuotemäärien valmistukseen. Sitä käyttämällä saadaan epäpuhdas tuote, joka 20 täytyy puhdistaa kromatögrafisesti ja se on hankalaa.
Pettit et ai. (J. Am. Chem. Soc. 113 [1991] 6692 -6693 kuvaavat helppokäyttöistä laboratoriosynteesiä Ia:Ile. Tällöin tripeptidin Val-MeVal-Pro-OMe annetaan reagoida seuraavan yhdisteen kanssa: 25 Q p F I e
30 F
(Lyhennys: Me2Val-OPfp) tetrapeptidiksi Ia.
Me2¥al-OPfp:n synteesi tapahtuu julkaisun: Pettit et ai. mukaisesti (US-patenttijulkaisu 4 978 744) seuraa-35 vasti: t
E
3
Ensiksi vallini metyloidaan typpeen kaksi kertaa. Näin säädän dimetyylivaliinin täytyy antaa reagoida kon-densaatioaineen ja pentafluorifenolin (HO-Pfp) kanssa.
T »,™.c T Ct iD
JL -OH * CH20 —-''mA/OH
n2w T -&*· o o
F F
10 \_/
y Y" F F
/ \ f f v. JL o—<T\_f —{ \ ^ ^rNp \ 7 ' o Off 15 f * Tämä menetelmä on useiden tarpeellisten reaktiovai-heiden vuoksi hyvin monimutkainen. Tämän lisäksi panta-fluorifenoli on erittäin kallis reagenssi, jota ei voida 20 käyttää riittävässä määrin teknisiin synteeseihin. Edelleen sen käyttö johtaa fluoripatoisiin jätteisiin, jotka ovat hävitettävissä ainoastaan vaikeasti ja mahdollisesti dioksiinin muodostuessa.
Kondensaatioaineiden käyttö synteesissä johtaa sa-25 moin ongelmiin. Niinpä on tunnettua, että disykloheksyyli-karbodi-imidin käyttö voi johtaa herkistymiseen ja mitä vaikeimpiin allergisiin reaktioihin. Seoksia työstettäessä muodostuu vastaava urea, joka voidaan poistaa tuotteesta ainoastaan monimutkaisesti ja usein vain epä täydellisesti. 3 0 Karbodi-imidit, kuten M-etyyli-N1-dimetyyliaminopropyyli-karbodi-imidi reagoivat vesiliukoi siksi ureoiksi, ovat äärettömän kalliita ja niitä ei voida käyttää teknisissä määrissä.
Myöskään pentafluori fenoli/karbodi-imidin korva am i -35 nen pentafluorifenyylitrifluoriasetaatilla tai sen karbo- 4: naateilla, esim. pentafluorifienyyli-l, 2^272^t:ätrakloQri- etyylikarbonaatilla (J. Org. Chem. 52 [1987] 2354), ei tuo mitään etuj a.
Aktiivi-esterin muodostuksessa ja peptidin kytken-5 nässä esiintyy rasemisoitumista, mikä on tässä menetelmässä suuri ongelma (kts, Ot, Jones: The Chemical Synthesis of Peptides, Oxford 1991, a, 57).
Toinen julkaistu menetelmä dimetyylivaliinin liittämiseksi muihin aminohappoihin (T. Shiori et ai.: Tetra-10 hedron 49 [1993] 1913 - 1924), joka käyttää dietyylifosfo-ryylisyanidia (DEPC) kytkentareagenssina, tuo tullessaan raskauttavia haittapuolia: DEPC on hyvin kallista, sitä ei ole saatavana suurissa määrissä, se on syövyttävää ja hyvin myrkyllistä. Syanidipitoiset emäliuokset ja pesunes-15 teet tulee hävittää erikoisjätteenä.
Keksintö koskee ainoastaan menetelmää tetrapeptidi-en I valmistamiseksi, jölioin menetelmässä selvitään välituotteilla, joita voidaan käyttää suurissa määrissä ja jotka eivät aiheuta rasemisoitumista ja menetelmä voidaan 20 suorittaa ympäristöä vaarantamatta.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi f R3 as H | I r~] »I i I f 0 R2 CH3 0 ff OR4 o 30 jolloin R1, R2, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät g-alkyyliryhmiä, tunnettu siitä, että yhdis
te, jolla on kaava II
5 ö R3 il i r~i I I (! "H ii/ 5 R2 CH3 O J—0R4
Q
2 3 4 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, konden-soIdaan kaavan III mukaisen aminohapon kanssa 10 R1- CH (NHZ) - CQOH III, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja Z on bentsyylioksi-karbonyylisuojaryhma, joka voi olla substituoitu feriyyli-15 renkaaseen, ja saatu yhdiste metyloidaan NH2-ryhmään kaksi kertaa.
Kaavassa I R1, R2, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät etyyli-, n-propyyli-, isopropyy-li-, t-butyyli-, sek-butyyli-, 2-metyyli-n-but -1-yyli-·- tai 20 3-metyyli-n-but-l -yyliryhmia· R4 on edullisesti metyyli - tai etyyliryhmä.
Aminoryhmillä tetrapeptidissä on edullisesti L-konfiguraatio .
II;n ja IIImx välinen kytkentäreaktio voidaan suo 25 rittaa esimerkiksi "seos-anhydridi"-menetelmän mukaisesti {katso Houben Weyl, osa XV/2, 1374; J. Am. Chem. Soc. 74 [1952] 676; Coll, Crechoslov. Chem. Comm. 27 [1962] 1273). Kytkent äreagens seinä käyt e tyt ksrboksyyli happoklori dit {edul 1 i sest i pival i ini happokl or idi, 2 -etyyl ivo ihappokl ori -30 di, isovaieriaanahäppokloridi) tai klöörimuurahaishappoes- terit (edullisesti käytetään metyyli-, etyyli-, isopropyy-li-, isohutyyli-, fenyyli-;, kloorietyyli- ja trikloorime-tyyliesteriä) ovat edullisia teknisissä määrissä saatavia reagensseja, jotka soveltuvat hyvin myös teknisessä uiitta-35 kaavassa suoritettaviin synteeseihin. Erityisen edullisena 6 pidetään sitä tosiasiaa, että keksi nnönmuka i s e t kytkennät sujuvat ilman rasemi soi tumista.
Liuoksiksi soveltuvat tetrahydrofuraani, dioksaani , asetonitriili, dimetyylisulfoksidi, etikkahappoetyylieste-5 rt, dimetyyliformamidi, metyleenikloridi, tolueeni, N-me-tyylipyrrolidoni ja niiden seokset. Edullisina pidetään metyleenikloridia, tolueenia tai niiden seoksia. Reaktios-sa käytettäviksi emäksiksi soveltuvat erityisesti: tri- etyyli&miini, tributyyliamiini N-etyylipiperidiini, di-10 isopropyylietyyliamiini ja N-metyylimorfOliini; edullisina pidetään trietyyliamiinia ja N-metyylimorfoliinia.
Reaktio suoritetaan -40 °C:n ja +3.0 °C:n välisessä 1ärnpöti1assa, edullisesti -15 °C:ssa - +15 0 C: s s a.
Keksinnön kohteena ovat edelleen kaavan I mukaiset 15 yhdisteet, joissa R , R ja R eivät kuitenkaan merkitse samanaikaisesti isopropyyliryhmiä, jos R4 on metyyliryhmä, seka niiden eri happojen kanssa muodostetut suolat.
Happoina mainittakoon esimerkiksi : suolahappo, sitruunahappo, viinihappo, maitohappo, fosforihappo, metaaniko sulfpnihappO:, etikkahappo,: muurahaishappo, maleiinihappo, fumaarihappo, malonihappo, meripihkahappo, omenahappo, rikkihappo, bentsoehappo ja oksaalihappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat: erittäin hyvin dölastatiini 15 :.n j a useiden yhdisteiden valmistuk-25 seen, joita on kuvattu patenttijulkaisussa W0 93/23 424 (vrt, esimerkit 214 - 246 ja muut.) ja joilla on hyvä kas-vainsoluja täppava: tai niiden lisääntymistä estävä vaikutus: .
Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat samoin 30 kiinteisiin kasvaimiin (keuhkojen, rintarauhasen, suolen, rakon, laskevan paksusuolen ja peräsuolen, kohdun ja eturauhasenkasvaimiin), leukemiaan, lymfoomiin eli imukudos-kasvaimiinja muihin neoplastisiin eli kasvainsairauksiin.
Aminohapon lyhennyksenä käytetään tavanomaista kol-35 men kirjaimen koodia. Me2:Val on Ν,Μ-dimetyyli-L-valiini, | $ 7
MeVai on M-metyyli -väliini, Me on metyyli., tert. Leu on tertiääri-leusiini (HOOC-CH (MH2) -C (CH3) 3) , Me2 tert. Leu on N,N-;ditnet:yyli-tert:i.ääri-leusiini ja Me tert. Bu Ala on N-metyyli-tertiääri-butyyli-alaliini (HOOC-CH(NHCB3) -GH2-5 C(CH3) 3) , Hyp on i-hydroksiproliini, Bu on n-butyyli, tBu on textiääri-butyyli, Hx on n-heksyyli ja Et on etyyli.
Esimerkit:
Esimerkki 1 Z-Vai-Vai-MeVal-Pro-OMe:n valmistus 10 400 litran kattilassa liuotettiin 17,84 kg (70,88 mol) Z-valiinia ja: 4,59 kg (74,42 mol) trietyyli-amiinia 170 litraan metyleenikioridia. Tähän liuokseen annosteltiin -5 °C - -10 °C:ssa 8,58 kg (70,88 mol) piva-liinihappokloridia. Sen jälkeen, kun reaktio oli kestänyt 15 2 tuntia -5 °C:ssa, tähän johdettiin -5 °C:ssa liuos, jos sa oli 24,2 kg Wl-MeVal"Bro-ÖMe:a 86 litrassa metyleenikioridia. Sen jälkeen, kun oli edelleen pidetty 2 tuntia -5 °C:ssa, lämmitettiin 20 °C:seen ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 12 tuntia. Edelleenkäsittelyä varten lisät-20 tiin 50 litraa vettä. Sen jälkeen, kun vesipitoinen faasi oli erotettu, orgaaninen faasi uutettiin kerran 40 litralla 2 N suolahappoa ja kaksi kertaa kulloinkin 40 litralla 2 N natronlipeätä. Sen jälkeen, kun orgaaninen faasi oli pesty neutraaliksi, metyleenikloridiliHotin tislattiin- ja 25 korvattiin 300 litralla di-isöpropyylieetteriä. Tuoteöljyn emulsio lämmitettiin tuotteen kitäyttämiseksi 60 °C: seen, tähän lisättiin ymppäyskiteitä ja pidettiin 7 tunnin ajan 60 0C:ssa. Jotta kiteytyminen olisi täydellistä, sekoitettiin edelleen 5 tuntia 50 °C:ssa ja 5 tuntia 40 0C:Ssa ja 30 tämän jälkeen jäähdytettiin 2 0 °C: seen. Kidesuspensio suodatettiin 120 litran painesuodattimellä.
Saanto: 32,2 kg = 79 % teoreettisesta määrästä.
Pitoisuus: 98,5 % (HPLC-pinta-alaprosentti)
Sulamispiste: 134 - 135 °C.
8
Esimerkki 2
Me2Val-Vai-MeVal-Pro-OMe x HC1:n valmistus 400 litran hydrauskat tilassa pantiin 20 kg (34,8 mol) Z-Val-Vai-MeVal-Pro-QMe: a yhdessä 2 kg:n kanssa 5 5-prosenttista palladiumhiiitä 200 litraan metanolia. Tä män jälkeen johdettiin jäähdyttäen 20 °C:ssa niin kauan vetyä, kunnes reaktioseoksessa ei enää voitu osoittaa eduktia. Tämän jälkeen tähän lisättiin 8,46 kg 3?-prosenttista (104 mol) förmaliiniliuGsta ja hydrattiin edelleen 10 20 °G:ssa, kunnes vedynotto oli päättynyt. Katalysaattori suodatettiin tyhjentämällä kattila. Edeileenkäsittelyä varten konsentroitiin 400 litran emalikattilassa vesisuih-kuvakuumissa, kunnes tilavuus oli SO litraa. Tämän jälkeen lisättiin 200 litraa isopropanolia ja haihdutettiin uudel-15 leen 50 litraan. Tämän jälkeen liuotettiin 135 litraan metyyli-tent. -butyylieetteriä ja tähän lisättiin jäähdyttäen 20 °C:ssa yksi ekvivalentti isopropanolipitoista HCl:ää.: Muodostunutta suspensiota sekoitettiin edelleen vielä 3-4 tuntia 20 °C:ssa ja 2 tuntia 0 - 5 °C:ssa ja 20 sitten suodatettiin 120 litran painesuodattimellä. Suoda-tinkakku pestiin kerran 50 litralla juuri valmistettua metyyli-tert.-butyylieetteriä.
Sääntö: 16,2 kg = 92,3 % teoreettisesta määrästä. Pitoisuus: 99,9 % (HPLC-pinta-alaprosentti) 25 Sulamispiste: 224 °C (hajoten).
Esimerkki 3
Val-Val-MeVal-Pro-OMe:n välivaihe oli samoin eristettävissä, jos ensimmäisen hydrausvaiheen jälkeen työstettiin seuraavasti: 30 Reaktioliuos erotettiin katalysaattorista ja haih dutettiin. Jäännös liuotettiin etikkaesteriin. Etikkaeste-riliuos uutetaan kaksi kertaa 2 N suolahapolla. Happamen vesipitoisen faasin pH saatettiin natronlipeäliä arvoon 9 ja uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla. Metyleeni- 9 kloridifaasi pestiin tämän jälkeen neutraaliksi ja haihdutettiin.
HPLC 96,8 % 1K-NMR (400 MHz, CDC13/TMS sisäinen standardi): 5 S (ppm): 0,84 - 1,08 (m, 18H); 1,45 - 1,6 (s, leveä, NH2); 1,85 - 2,15 (m, 4H) ; 2,18 - 2,38 (m, 3H) ; 3,15 (s, 3SI-CH3) 3,25 (d, 1H) ; 3,65 - 3,75 (m, 1H) ; 3,73 (s-CH3); 3,9 - 4,05 {m, 1H} ; 4,3 8 - 4,45 (m, IHj ; 4,73 - 4,83 (m, 1H) ; 5,12 Cd, 1H); 7,9 (d, NH}.
10 Esimerkki 4
Me2Val-Val-MeVal-Pro-0Me x HGl:n valmistus onnistui myös seuraavah valmistusohjeen mukaisesti, jossa luovuttiin välivaiheen Z-Val-Val-MeVal-Pro-öMe eristämisestä ja puhdistamisesta: 15 4 litran kolvissa liuotettiin 128 g (0,51 mol) Z- valiinia (pitoisuus 99,8 %) ja 55,1 g (0,54 mol) trietyy-liamiinia (pitoisuus 99 %} 1,2 litraan metyleenikloridia. Tähän liuokseen annosteltiin -5 °C - -10 °C:ssa 62,1 g (0,51 möi) pivaliinihappokloridia (pitoisuus 99 %) . Sen 20 jälkeen, kun reaktio oli kestänyt 2 tuntia -5 °C:ssa, tähän johdettiin liuos, jossa oli 174,6 g (0,51 mol) Vai -MeVal-Pro-QMe:a 0,8 litrassa metyleenikloridia, sekoitettiin edelleen 2 tuntia -5 °C:ssa ja sitten lämmittäen 20 0C: seen sekoitettiin edelleen 12 tuntia. Tämän jälkeen 25 seokseen lisättiin 370 ml vettä. Faasien erotuksen jälkeen metyleeniklöridifaasi pestiin kerran 290 ml:11a 2 N suolahappoa j a kaksi kertaa kulloinkin 290 ml :11a 2 N natron-lipeätä ja kolme kertaa 370 ml :11a vettä. Tämän jälkeen metyleenikiöridi haihdutettiin ja korvattiin 3 litralla 30 metanoiia. Tähän liuokseen lisättiin liete, jossa oli 30 g 5-prosenttista palladiumhiiltä 110 ml:ssa vettä ja hydrat·-tiin 25 0G:ssa kaasus eko!t int a ja vetybyrefctiä apuna käyttäen, kunnes oli otettu yksi ekvivalentti vetyä. Tämän jälkeen tähän lisättiin 123 g {1,53 mol) 37-prosenttista 35 formaliiniliuosta ja hydrattiin, kunnes oli otettu edel- 10 leen kaksi ekvivalenttia vetyä. Tämän jälkeen katalysaattori erotettiin ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa. Jäljelle jäävä öljy liuotettiin 670 mlraan isopropanolia ja 2,6 litraan metyyli-tert.-butyylieetteriä. Tähän liuok-5 seen lisättiin yksi ekvivalentti isoprapanplipitöista HCl:ää. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin edelleen 12 tunnin ajan 20 °C:ssa ja sitten imusuodatettiin. Suodatin-kakku pestiin pienellä määrällä juuri valmistettua metyyli- tert . -butyylieetteriä ja tämän jälkeen kuivattiin valo kuumissa 40 °C:ssa.
Saanto: 182,8 g = 71 % teoreettisesta määrästä.
Pitoisuus: 99,4 % (HPLC-pinta-alaprosentti)
Sulamispiste: 224 °C (hajoten).
Esimerkkien i - 4 mukaisesti voidaan valmistaa: 15 5 Me2Val - Vai - MeVal - Pro - OEt 6 Me2Ile - Ile: - MeVal - Pro - OMe 7 Me2Val - tert.Leu - MeVal - Pro - OtBu 8 Me2Val - Leu - MeVal - Pro - OMe 9 Me2Leu - Vai - MeVal - Pro - OEt 2 0 10 Me2tert .lieu - Vai - MeVal - Pro - OBu 11 Me2Val - tert·. Leu - MeVal - Pro - OtBu 12 Me2tert.Leu - tert.Leu - MeVal - Pro - OHx 13 Me2Leu - Vai - MeVal - Ero - OEt 14 Me2Vai - Vai - Metert ,Leu - Pro - OEt 25 15 Me2Vai - Vai - Metert.BuAla - Pro - OHx 16 Me.2Va'l - tert.Leu - MeVal - Pro - OMe 17 Me.jVal - Ile - MeVal - Pro - OEt 18 Me2tert,Leu - Vai - Metert.Leu - Pro -OtBu 30 Käyttöesimerkit
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBs1 x HG1:n valmistua 400 litran kattilaan pantiin 15,9 kg (31,5 mol) Me2-Vai-Vai-MeVal-Pro-OMe x KCi:ää (pitoisuus: 99,5 %) yhdessä 140 litran kanssa tolueenia ja 15: litran kanssa me- 11 t anoi la.. Tähän lisättiin 3,15 kg (76,38 mol) natriumhyd-roksidi“pellettejä. Sen jälkeen, kun oli saippuoitu täydellisesti, so. noin 3 tunnin kuluttua 20 °C:ssa, neutraloitiin lisäämällä isopropanolipitoista HCl:ää. Tämän jäi-5 keen tislattiin atseotrooppisesti käyttäen tolueenia 100 mb arin paineessa, kunnes ei enää esiintynyt alkoholia, eikä vettä. Tislattu liuotintilavuus korvattiin vähitellen toTueenilla. Tämän jälkeen tähän lisättiin 80 litraa mety-leeiiiklqridia ja 6,44 kg (63,0 mol) tri etyyli amiinia, 10 jäähdytettiin 5 °C: seen j a tässä lämpötilassa annosteltiin 3,84 kg (31,5 mol) pivaliinihappokloridia. Sen jälkeen, kun reaktio oli kestänyt 2 tuntia, lisättiin -5 °C:ssa -O °C:ssa annoksittain 7,6 kg (31,5 mol) Pro-NHBzl x HCl:ää. Sen jälkeen, kun oli edelleen pidetty 2 tuntia -15 5 0C:;s3a, lämmitettiin 20 QC:seen ja annettiin reagoida vielä 6 tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätty mefcyleeniklori-di tislattiin 500 mbaarin paineessa ja tähän lisättiin 80 litraa tolueenia. Sitten lisättiin 50 litraa vettä ja vesipitoisen faasin pH saatettiin arvoon 9. Voimakkaan se-20 koittamisen jälkeen vesipitoinen faasi erotettiin ja ör-gaaninen faasi pestiin kerran 25: litralla vettä. Tämän jälkeen orgaaninen faasi uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 50 litralla 2 N suolahappoa. Tuote, uutettiin takaisin hap-pamesta vesifaasistä sen jälkeen, kun pH oli saatettu ar-25 voon 9 uuttamalla 3 kertaa kulloinkin 50 litralla metylee-nikloridia. Sen jälkeen, kun metydeenikloridifaasi oli pesty neutraaliksi, metyleenikloridi tislattiin ja korvattiin 180 litralla metyylietyyliketonia. Liuos lämmitettiin 40 °C:seen ja siihen lisättiin yksi ekvivalentti 30 (31,5 möi) isopropanolipitoista HCl:ää. Muodostunut sus pensio lämmitettiin 60 °C:seen ja tämän jälkeen sekoitettiin 12 tuntia. Sitten jäähdytettiin 20 °C:seen ja sekoitettiin edelleen 5 tuntia.; Sen jälkeen jäähdyt ett iiri 5 °C:seen ja suodatettiin 120 litran painesuodattimella. 35 SUodatinkakku pestiin 60 litralla juuri valmistettua, 12 5 °C:sta meCyylietYYliketönia. Suodattimena tapahtuneen esikuivatuksen jälkeen, tuotetta kuivattiin vakuurnissa 40 °C:ssa, kunnes saavutettiin vakiopalno.
Saanto: 14,36 kg = 67 % teoreettisesta määrästä.
5 Pitoisuus: 99,6 % (HPLC-pinta-alaprosentti)
Sulamispiste: 214 °C (hajoten).
Vastaavasti, kuten käyttöesimerkissä voidaan valmistaa:
Me2Val - Vai - MeVal - Pro - Pro - Vai - Phe 10 i,.......---r~-~~-—--------
Me2Ile - Ile - MeVal - Pro - Pro - Vai - Phe - MH2_
Me2Val - tert.Leu - MeVal - Pro ~ Pro - Vai - Phe - NH2 Me2Vai - Leu - MeVal - Pro - Pro - Vai - Phe - NH2
Meateu - Vai - MeVal - Pro - Pro - Väl - Phe· - NH2
Me2tert. Leu - vai - MeVal - Pro - Pro - Vai - Phe - NH2 15 Me2tert.Leu - Vai - MeVal - Pro - Pro - Vai - NH2
Me2Vai - tert.Leu ~ MeVal - Pro - Pro - Vai - nh2
Me2tert.Leu - tert.Leu - MeVal - Pro - Pro - NH2 Me2Leu - Vai - MeVal - Pro - Pro - Vai - Phe - NH2 2q Me2Val - Vai - MeVal - Pro - MH—^
Me2Vai - Vai - Metert.Leu - Pro - Pro - Vai - Phe - NH2
Me2Val - Vai - Metert.BuAla - Pro - Pro - Vai - Phe - NH2
Me2Val - tert.Leu - MeVal - Pro « Pro - Vai - Phe - NH2
Me2Val - Leu - MeVal - Pro - Pro - Vai - Phe - NH2 25 Me2Val - Ile - MeVal - Pro - Pro - Vai - Ph^-lrä2 N1
Me2tert.Leu - Vai - Metert.Leu - Pro - Hyp - MH-—$ _________

Claims (3)

13 Patenttivää!imukset
1. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 R1 o R3 Ν'νΤ·Ν'·Τν^Ν -TT i il y 0 r2 CH3 o /—OR* 10 o jolloin R1, R2, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät C^g-aikyyliryhmiä, t u n n e t t u siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 15
0 R3 T s il y 11 - R2 CHi o J—OH4 20 o jossa R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, konden-soidaan kaavan III mukaisen aminohapon kanssa
25 R1-CH(NHZ)-COOH III, jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Z on bentsyylioksi-karbonyylisuojaryhmä, joka voi olla substituoitu fenyyli-renkaaseen, suojaryhmä poistetaan ja saatu yhdiste rnety-30 loidaan NH2-ryhmään kaksi kertaa.
2. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaiset yhdisteet happojen kanssa muodostettuina suoloina.
3. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I 10 *3 mukaiset yhdisteet, joissa R , R ja R eivät kuitenkaan 35 merkitse samanaikaisesti isopropyyliryhmiä, jos R4 on me-tyyliryhmä, sekä niiden happojen kanssa muodostetut suolat . Patenfckrav 14
FI964446A 1994-05-06 1996-11-05 Välituotteina ja terapeuttisesti aktiivisina yhdisteinä käytettävät tetrapeptidit ja niiden valmistus FI119641B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4415998 1994-05-06
DE4415998A DE4415998A1 (de) 1994-05-06 1994-05-06 Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung
EP9501576 1995-04-26
PCT/EP1995/001576 WO1995030690A1 (de) 1994-05-06 1995-04-26 Neue tetrapeptide, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI964446A0 FI964446A0 (fi) 1996-11-05
FI964446L FI964446L (fi) 1997-01-03
FI119641B true FI119641B (fi) 2009-01-30

Family

ID=6517454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI964446A FI119641B (fi) 1994-05-06 1996-11-05 Välituotteina ja terapeuttisesti aktiivisina yhdisteinä käytettävät tetrapeptidit ja niiden valmistus

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5886147A (fi)
EP (1) EP0804466B1 (fi)
JP (1) JP4452329B2 (fi)
KR (1) KR970702879A (fi)
AT (1) ATE174035T1 (fi)
AU (1) AU2408295A (fi)
CA (1) CA2189691C (fi)
DE (2) DE4415998A1 (fi)
ES (1) ES2126279T3 (fi)
FI (1) FI119641B (fi)
HU (1) HU220862B1 (fi)
MX (1) MX9605400A (fi)
WO (1) WO1995030690A1 (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW474946B (en) * 1995-12-15 2002-02-01 Basf Ag Novel compounds, the preparation and use thereof
US20010009901A1 (en) * 1996-12-11 2001-07-26 Basf Aktiengesellschaft Germany Antineoplastic peptides
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6203412B1 (en) * 1999-11-19 2001-03-20 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Submerge chemical-mechanical polishing
KR20020066476A (ko) * 2001-02-12 2002-08-19 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 펩타이드 유도체의 제조방법
BR112012020102A2 (pt) 2010-02-10 2016-11-29 Immunogen Inc anticorpos cd20 e usos dos mesmos.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978744A (en) * 1989-01-27 1990-12-18 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 10
US4879278A (en) * 1989-05-16 1989-11-07 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15
RU2116312C1 (ru) * 1992-05-20 1998-07-27 Басф Акциенгезельшафт Производные пептида или их соли, фармацевтическая композиция
DE4415997A1 (de) * 1994-05-06 1995-11-09 Basf Ag Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FI964446L (fi) 1997-01-03
US6248865B1 (en) 2001-06-19
DE4415998A1 (de) 1995-11-09
KR970702879A (ko) 1997-06-10
MX9605400A (es) 1997-12-31
JPH09512802A (ja) 1997-12-22
AU2408295A (en) 1995-11-29
CA2189691C (en) 2011-02-15
US5886147A (en) 1999-03-23
WO1995030690A1 (de) 1995-11-16
ES2126279T3 (es) 1999-03-16
EP0804466B1 (de) 1998-12-02
DE59504450D1 (de) 1999-01-14
CA2189691A1 (en) 1995-11-16
ATE174035T1 (de) 1998-12-15
JP4452329B2 (ja) 2010-04-21
HU9603068D0 (en) 1997-01-28
EP0804466A1 (de) 1997-11-05
FI964446A0 (fi) 1996-11-05
HUT75709A (en) 1997-05-28
HU220862B1 (en) 2002-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024124450A (ja) 分子内水素結合可能な官能基を有するアミノ酸とそれらのアミノ酸を含むペプチド化合物、およびそれらの製造方法
US3835175A (en) 9-fluorenylmethanol haloformates, carbonates and thiocarbonates
Hiskey et al. Sulfur-Containing Polypeptides. I. Use of the N-Benzhydryloxycarbonyl Group and the Benzhydryl Ester1, 2
FI79329C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av pentapeptiden h-arg-x-asp-y-tyr-r och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter.
EP0098865B1 (en) Peptide synthesis and amino acid blocking agents
CN104797592A (zh) 基于缩醛的生产大环缩酚酸肽类的方法和新的中间体
FI119641B (fi) Välituotteina ja terapeuttisesti aktiivisina yhdisteinä käytettävät tetrapeptidit ja niiden valmistus
CA1104156A (en) Analogues of bestatin
IE42785B1 (en) L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides
CA2223911C (en) The preparation of active peptides
KR100336139B1 (ko) 신규의펩티드활성물질및그의제조방법
HU208838B (en) Method for producing peptones containing aza aminoacides by means of solid-phase synthesis
US4426325A (en) Process for the preparation of compounds containing carboxylic acid amide groups, in particular or peptides
US3891692A (en) N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids
US3948971A (en) N-protected-α-amino acid compounds
US4283328A (en) Preparation of dehydropeptides
Han et al. Ynamides as Racemization-Free Coupling Reagents for Amide and Ester Bond Formation
US4350628A (en) Preparation of dehydropeptides
US4261884A (en) Preparation of dehydropeptides
US3896152A (en) Azides
CA2189690C (en) Novel active peptide and its preparation
US3770822A (en) S-lower alkanoyl- and acetonyl-amino-methylcysteine
CA1141374A (en) Preparation of dehydropeptides
JPS58150556A (ja) 光学活性α−アミノアルデヒド類の製造法
JPH04237498A (ja) ペプチドの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG

MA Patent expired