CN104797592A - 基于缩醛的生产大环缩酚酸肽类的方法和新的中间体 - Google Patents

基于缩醛的生产大环缩酚酸肽类的方法和新的中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及利用醛的缩醛中间体化学生产式I的缩酚酸肽类的方法或工艺，其中的符号具有说明书中所定义的含义，涉及新的中间体及其生产以及相关的本发明实施方案。

Description

基于缩醛的生产大环缩酚酸肽类的方法和新的中间体
发明概述
本发明涉及生产大环缩酚酸肽类的方法或工艺、新的中间体及其生产以及相关的本发明实施方案。
发明背景
环状缩酚酸肽类在药物学中具有多种用途。例如，WO2009/024527中公开的缩酚酸肽类可用于治疗各种疾病。例如，WO2009/024527中提到的式II的化合物可用于治疗和预防炎性和/或过度增殖性和瘙痒性皮肤病，例如特应性皮炎、银屑病、脓疱型银屑病、酒渣鼻、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痤疮、Netherton综合征或其它瘙痒性皮肤病例如结节性痒疹、老年人的非特异性瘙痒以及具有上皮屏障功能障碍的其它疾病例如老年皮肤疾病。
Nostopeptin BN920最初从念珠蓝细菌分离得到，从微囊蓝细菌属也分离出了Nostopeptin BN920。Nostopeptin BN920抑制胰凝乳蛋白酶，IC50值为31nM(参见J.Nat.Prod.68(9),1324-7(2005))。
这些化合物可以通过发酵(使用藏红花软骨霉状菌，粘细菌)与其它分别包含所谓的ahp-子结构(ahp:3-氨基-6-羟基-哌啶-2-酮)和相应的脱氢-ahp-子结构(脱氢-ahp:3-氨基-3,4-二氢-1H-吡啶-2-酮，在此也称为“脱水物”)的缩酚酸肽类一起生产。因此，对于这些化合物中的任何单一化合物而言，发酵的收率都是非常低的。
迄今为止，这些化合物的合成均基于液相化学方法或是共同未决PCT申请PCT/IB2012/051977中所述的固相和液相肽化学的组合。
关键的步骤是形成ahp-子结构。根据现有技术，该子结构主要是通过氧化处理将闭合的大环内酯环中的开链前体氨基酸2-氨基-5-羟基-戊酸氧化来形成的，中间经过不稳定的醛中间体(参见，例如Yokohama等人,Tetrahedron 61(2005),pp.1459-80,化合物23；Yokohama等人,Pept.Sci.38(2002).Pp.33-36；和Yokohama等人,Tetrahedron Lett.42(2001),5903-8)。
该醛太不稳定，无法分离。因此，不推荐直接使用和合成该醛。
已知醛的衍生物例如缩醛是不稳定的，特别是在缩醛和(尤其是游离的)羧酸官能团同时存在的情况下或在(即使是很弱的)酸性条件下时。
需要寻找收率更高的方法和易于操作的方法来生产包含ahp部分的大环内酯环系。
现已发现，可以替换前体2-氨基-5-羟基戊酸构建块并使用其缩醛形式的5-氧代-类似物。
因此，本发明涉及能够以增加的收率和/或良好的纯度以较少的步骤获得所述环状缩酚酸肽类的工艺和方法。
鉴于在合成具有多种可能的异构体的复杂分子时存在的多种风险、例如外消旋化、互变异构化等，有可能找到一种能够以良好的收率和/或所需立体化学纯度(特别是二者同时)生产式I的环状缩酚酸肽类并且避免了前体分子中的羟基氧化步骤的生产工艺，优选包括固相肽合成和溶液反应的组合。可以减少副产物的量，甚至可以通过将所述副产物、特别是脱氢-ahp子结构和/或包含五元环而不是ahp的所需含ahp产物的类似物转化成所需的终产物来提高收率。我们尚未注意到在该领域中利用固相肽合成。此外，氧化步骤的消除使得可以用N-Me-酪氨酸或类似物代替昂贵且难以制备的被保护形式例如叔丁基醚或其类似物。
(i/a)在第一个实施方案中，本发明涉及制备式I的环状缩酚酸肽化合物
特别是式IA的化合物
或其盐的方法或工艺，其中
A1是具有末端羧基或氨基甲酰基的氨基酸、特别是天冬酰胺或谷氨酰胺的二价部分，其在式I中在其右侧通过羰基(优选其α-羧基的羰基)与分子的其余部分结合；或是C1-8-烷酰基或磷酸化的羟基-C1-8-烷酰基；
X通过A1的N结合并且是酰基，或者如果A1是C1-8-烷酰基或磷酸化的羟基-C1-8-烷酰基，X不存在；
R2是C1-8-烷基，特别是甲基；
R3是氨基酸的侧链，特别是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；
R5是氨基酸的侧链，优选苯基丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；
R6是羟基氨基酸的侧链，特别是酪氨酸的侧链；
R7是氨基酸的侧链，优选氨基酸亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；并且Y是氢或C1-8-烷基；
所述方法包括
将式II的化合物
特别是式IIA的化合物
脱保护以生成式I的化合物、特别是式IA的化合物，其中醛保护基Rk和Rl彼此独立地是未取代的或取代的烷基，或者与两个结合的O原子以及两个O原子与之结合的碳原子一起形成未取代的或取代的环(此时，Rk和Rl优选形成未取代的或取代的亚烷基桥、特别是未取代的或取代的亚乙基例如–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-)，Y如关于式I化合物所定义并且X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*分别对应于式I中的X、A1、R2、R3、R5、R6和R7，条件是这些部分上的反应性官能团(例如氨基、亚氨基、羟基、羧基、巯基、脒基、胍基、O-膦酰基(-O-P(＝O)(OH)2)如果能够参与不希望的副反应的话，这些反应性官能团至少以保护的形式存在；
并且，如果需要的话，将游离的式I化合物、或特别是式IA化合物转化成盐、将式I化合物的盐转化成式I化合物、或特别是式IA化合物的不同的盐，或转化成游离的式I化合物、或特别是式IA化合物，和/或将式I化合物、或特别是式IA化合物的脱水类似物和/或五元环类似物转化成相应的式I化合物、或特别是式IA化合物。
(ii/a)本发明的另一个实施方案涉及以上所述的方法或工艺，其还包括通过固相肽合成(特别是以下给出的式III或III*或特别是IIIA或IIIA*的前体的合成)和液相合成(特别是从刚刚提到的化合物合成终产物)的组合从相应的原料氨基酸和侧链前体生产式II的化合物或特别是式IIA的化合物。
(i/b)本发明的又一个实施方案涉及以上所述的方法或工艺，其中，对于以上式II化合物的合成，还包括在内酰胺化(大环内酰胺化)条件下、在能够由所述氨基和所述羧基形成酰胺键的反应条件下环化带有N-末端氨基和C-末端羧基的式II的化合物或特别是式IIA的化合物的线性前体肽，优选采用液相化学。
(ii/b)本发明的另一个实施方案涉及以上第(i/b)段所述的方法或工艺，其中的线性前体肽是式III的化合物
特别是式IIIA的化合物，
其中Rk、Rl、X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*如以上关于式II化合物所定义，其可通过固相肽合成(例如如步骤(iii/b)中所述)或通过脱保护从相应的式III*的化合物，
特别是式IIIA*的化合物直接得到，
其中Rk、Rl、X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*如以上关于式II化合物所定义并且其中的各Prot**部分是保护基，其可以(优选必需)在与(iii/b)中所述的裂解条件不同的条件下通过使保护的氨基脱保护而除去，特别是，各Prot**部分是关于式IV化合物所定义的芳基烷基氨基保护基。
(iii/b)另一个实施方案涉及以上第(ii/b)段所述的方法或工艺，其中，对于式III的化合物或特别是式IIIA化合物、或式III*的化合物、特别是式IIIA*的化合物的合成，还包括将式IV的化合物，
特别是式IVA的化合物裂解，
其中Rk、Rl、X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*如以上关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，n是不包括0的自然数，并且
Z是式NHProt*的保护的氨基，其中Prot*是保护基，其在裂解反应之前或过程中或在裂解反应之后除去以得到式III的化合物、特别是式IIIA的化合物；或者Z是式N(Prot**)2的保护的氨基，其中各Prot**是氨基保护基，其可在(特别是仅能在)与裂解反应的条件不同的条件下除去以得到式III*的化合物、特别是式IIIA*的化合物，特别是各Prot**是芳基烷基氨基保护基。
(iv/b)本发明的另一个实施方案涉及以上第(iii/b)段所述的方法或工艺，其中，对于式IV化合物、特别是式IVA化合物的合成，还包括将式V的氨基酸，
特别是式VA的氨基酸，
其中Rk和Rl如以上关于式II化合物所定义并且Z是式NHProt*的保护的氨基，其中Prot*是保护基，其可在(iii/b)所述的裂解反应之前或过程中或在裂解反应之后除去；或者Z是式N(Prot**)2的保护的氨基，其中各Prot**是氨基保护基，其可在与(iii/b)所述的裂解反应的条件不同的条件下除去，特别是各Prot**是芳基烷基氨基保护基；或所述的式V或VA的氨基酸的活化的衍生物与式VI的化合物，
特别是式VIA的化合物偶联，
其中X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*如以上关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，并且n是不包括0的自然数。
(v/b)本发明的又一个实施方案涉及以上第(iv/b)段所述的方法或工艺，其中，对于式VI化合物、特别是式VIA化合物的合成，还包括将式VII的氨基酸，
特别是式VIIA的氨基酸，
其中R5*如以上关于式II化合物所定义并且Prot***是氨基保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使偶联的产物仍保留在树脂上，或所述氨基酸的活化的衍生物与式VIII的化合物，
特别是式VIIIA的化合物偶联
其中X*、A1*、R2*、R3*、R6*和R7*如以上关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数，并且除去保护基Prot***。
(vi/b)本发明的又一个实施方案涉及以上第(v/b)段所述的方法或工艺，其中，对于式VIII化合物、特别是式VIIIA化合物的合成，还包括将式IX的氨基酸，
特别是IXA的氨基酸
其中R6*和Y如以上关于式II化合物所定义并且Prot***是氨基保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使偶联的产物仍保留在树脂上，或所述氨基酸的活化的衍生物与式X的化合物，
特别是式XA的化合物偶联，
其中X*、A1*、R2*、R3*和R7*如以上关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数，并且除去保护基Prot***。
(vii/b)本发明的又一个实施方案涉及以上第(vi/b)段所述的方法或工艺，其中，对于式X化合物、特别是式XA化合物的合成，其还包括将式XI的氨基酸，
特别是式XIA的氨基酸，
其中Prot***是氨基保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上，并且R7*如以上关于式II化合物所定义，或所述氨基酸的活化的衍生物与式XII化合物的羟基
特别是式XIIA化合物的羟基反应，
其中X*、A1*、R2*和R3*如以上关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数；并且除去保护基Prot***。
(viii/b)本发明的又一个实施方案涉及以上第(vii/b)段所述的方法或工艺，其中，对于式XII化合物、特别是式XIIA化合物的合成，其还包括将式XIII所示的树脂结合的二肽，
特别是式XIIIA所示的树脂结合的二肽
其中Prot****是保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响以上所定义的式II化合物中所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上，R2*和R3*如以上关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数，在除去保护基Prot****后通过由此得到的游离的氨基与式XIV的氨基酸，
尤其是式XIV*的氨基酸，
更确切地是式XIV**的氨基酸偶联，
其中X**是氨基保护基，或者是X*，并且其中X*和A1*如以上关于式II化合物所定义，或与所述酸的活化的衍生物偶联；
并且，如果X**是氨基保护基，则除去所述的氨基保护基X**以得到其中存在H而不是X*的式II的衍生物，并且将所形成的氨基与酰基X*利用相应的酸X*-OH偶联，其中X*如以上关于式II化合物所定义，或与所述酸的活化的衍生物偶联。
(ix/b)本发明的又一个实施方案涉及以上第(viii/b)段所述的方法或工艺，其中，对于式XIII化合物、特别是式XIIIA化合物的合成，其还包括将式XV所示的树脂结合的氨基酸，
特别是式XVA所示的树脂结合的氨基酸，
其中R3*如以上关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数，
与式XVI的氨基酸，
特别是式XVIA的氨基酸偶联
其中Prot****是保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上，并且R2*如以上关于式II化合物所定义，或与所述氨基酸的活化的衍生物偶联。
(x/b)本发明的又一个实施方案涉及以上第(ix/b)段所述的方法或工艺，其中，为了获得式XV、特别是式XVA的树脂结合的氨基酸，其还包括将式XVII的氨基酸，
特别是式XVIIA的氨基酸，
其中R3*如上下文关于式II化合物所定义并且Prot***是氨基保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上；或所述式IX的氨基酸的活化的衍生物偶联到结合在固体树脂RES上的可裂解的连接基L上，并且除去保护基Prot***。
(i/c)本发明的又一个实施方案涉及以上第(i/a)至(x/b)段所述的方法或工艺，其中选择符号A1、R2、R3、R5、R6、R7、X和Y或相应的未保护的或保护的基团R2*、R3*、R5*、R6*、R7*、X*和Y，使得在所形成的式I化合物或其盐中，
A1是L-谷氨酰胺的二价基团，其在式I中在A1的右侧通过其α-羧基的羰基与氨基结合并且通过其α-氨基与X结合，或是2S-(2-羟基-3-膦酰基氧基)-丙酰基；
R2是甲基；
R3是异丙基、异丁基(2-甲基-正-丙基，如果使用的话)，特别是异丁基；
R5是仲丁基或苄基、特别是仲丁基；
R6是4-羟基苄基；
R7是异丙基或仲丁基(1-甲基-正-丙基，如果使用的话)，特别是仲丁基；
X是乙酰基或异丁酰基，或者如果A1是2S-(2-羟基-3-膦酰基氧基)-丙酰基的话，X不存在，
并且
Y是甲基。
(i/d)在另一个特定的实施方案中，本发明涉及将得自式II化合物、特别是式IIa化合物的、从以上式II化合物得到的式I化合物或尤其是具有以上第(i/c)段所定义的取代基的化合物的脱水物转化成相应的式I化合物的方法或工艺，其中的脱水物具有式XVIII，
特别是式XVIIIA的结构，
其中Y、X、A1、R2、R3、R5、R6和R7如以上关于式I化合物所定义；
或者，特别是涉及使式I化合物和其相应的脱水物、和/或其相应的半缩醛胺类似物的混合物的平衡向式I化合物移动的方法或工艺，所述半缩醛胺类似物具有五元环而不是式I中的ahp结构，其也可以副产物的形式形成并且具有式XIX
特别是式XIXA的结构，
其中Y、X、A1、R2、R3、R5、R6和R7分别如以上关于式I化合物所定义；所述的方法或工艺包括利用酸的水溶液作为活性溶剂以驱动反应。该方法尤其可用于与上下文所述的其它工艺或方法加合以增加收率或将式V化合物、特别是式VA的化合物、和/或具有五元环而不是式I中的ahp结构的类似物重新转化成相应的式I化合物。
关于将脱水物和/或五元环类似物(总是针对所需的ahp环而言)转化成所需的式I化合物或特别是式IA的化合物、例如将实施例3B的化合物A-脱水物转化成化合物A所述的方法能够直接合成该类化合物。到目前为止，必须要避免酸处理作为最后的步骤，以避免产物的脱水。
(i/e)本发明的又一个实施方案涉及以上第(i/d)段所述的方法，其中的酸是羧酸、特别是卤素取代的C1-8链烷酸，更优选三氟乙酸或三氯乙酸。
(i/f)本发明的又一个实施方案涉及式II化合物，
特别是式IIA的化合物，
其中Rk和Rl如以上关于式II化合物所定义，Y如以上第一种情况关于式I化合物所定义，或尤其如以上(i/c)所定义，并且X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*分别对应于上下文或第(ia)段或特别是以上(i/c)段所定义的式I中的X、A1、R2、R3、R5、R6和R7，然而，条件是这些部分上的反应性官能团优选以保护的形式存在。
(i/g)本发明的又一个实施方案涉及选自下列的新化合物：式II、III、III*、IV和V的化合物，特别是式IIA、IIIA、IIIA*、IV和VA的化合物，更优选以下化合物(特别是对映体富集的或对映体纯的化合物):化合物2*、化合物3*、化合物5*，优选化合物2A*、化合物3A*、化合物4A*、化合物5A*，特别是实施例中给出的形式:化合物2、化合物3、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物A、化合物9和化合物10和对映体富集的或特别是对映体纯的化合物4以及化合物12、14、15、16和17。还优选的是以下给出的式12*、12A*、14*、14A*、15*、15A*、16*、16A*、17*或17A*的化合物，其中Rl和Rk彼此独立地是1-芳烷基、例如1-(C6-C12芳基)-C1-C7烷基，更优选苄基，以及其中Rl和Rk一起形成未取代的或取代的亚烷基、特别是–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-的相应的化合物。
(i/h)在又一个实施方案中，本发明涉及根据以下之一合成以上所述的式V化合物、特别是式VA化合物的方法或工艺，
(a)(特别是)在合成其中Rk和Rl一起形成未取代的或取代的低级亚烷基桥、特别是–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-的式V化合物的情况下，根据以下反应流程，通过路线(i)1*->2*->3*、(ii)1*->2*->4*->5*或(iii)1*->2*->3*->5*之一进行:
(其中Rk、Rl具有刚刚指出的含义并且Z具有以上关于式V化合物所述的含义，特别是在化合物1*、2*和3*中，Z是如关于式V化合物所定义的N(Prot**)2，特别是1-(C6-C12-芳基)-C1-C6-烷基，特别是苄基，并且在化合物5*中，Z是如关于式V化合物所定义的NHProt*，Prot*特别是酰基保护基，例如芴-9-基-甲氧基羰基，并且式3*和5*的化合物均对应于式V化合物；
或者，特别是，为了得到式VA化合物，根据以下流程，通过路线(i)1A*->2A*->3A*、(ii)1A*->2A*->4A*->5A*或(iii)1A*->2A*->3A*->5A*之一来进行:
(其中Rk、Rl具有刚刚指出的含义并且Z和Prot*具有以上关于式V化合物所述的含义，特别是在化合物1A*、2A*和3A*中，Z是1-(C6-C12-芳基)-C1-C6-烷基氨基、特别是苄基氨基，并且化合物5A*中的Prot*是酰基保护基、例如芴-9-基-甲氧基羰基，其中式3A*和5A*的化合物均对应于式VA化合物；
其中1*或1A*生成2*或2A*的反应是与未取代的或取代的低级亚烷基二醇、特别是乙二醇的缩醛形成反应，反应在例如适当的溶剂、例如二氯甲烷中、在酸、例如甲苯磺酸的存在下、在例如分子筛的存在下进行；2*或2A*生成3A或3A*的反应通过水解在碱、例如碱金属氢氧化物、例如LiOH的存在下、在醚、例如二恶烷和水中进行；或者，从2*、特别是2A*生成4*、特别是4A*的在羧基和氨基脱保护条件下的反应通过例如催化氢化、例如利用贵金属催化剂、例如Pd或Pt、例如在载体例如氧化铝或碳上的氢化、在适当的溶剂、例如醇、例如甲醇、乙醇或异丙醇中进行，然后重新引入氨基保护基Prot**、特别是酰基保护基、例如芴-9-基-甲氧基羰基、例如在酰基化条件下或在以下关于氨基酸或酸与氨基偶联所述的偶联剂的存在下，特别是利用(例如Fmoc-)HOSU-酯、叔碱、例如三乙胺和适当的溶剂、例如水和/或乙腈进行；其中式4*、特别是4A*的化合物还可从式3*、特别是3A*的化合物通过刚刚所述的催化氢化来得到；
并且，其中的化合物1*或1A*可通过或类似于Rodriguez和Taddei,Synthesis 2005,3,pp.493-495)中所述的方法来得到；
或者
(b)(特别是在合成以上所述的式V、特别是式VA化合物的情况下，其中各Rk和Rl是未取代的或取代的烷基部分，特别是1-芳烷基，例如1-(C6-C12芳基)-C1-C7烷基，更优选苄基)按照以下反应流程：
(其中Rk、Rl具有刚刚指出的含义并且Prot*具有以上关于式V化合物所述的含义，特别是在化合物17*中，Prot*是酰基保护基、例如芴-9-基-甲氧基羰基，并且式17*化合物对应于式V化合物；
或者特别是，为了得到式VA化合物，按照以下流程:
(其中Rk、Rl具有刚刚指出的含义并且Prot*具有以上关于式V化合物所述的含义，特别是在化合物17A*中，Prot*是酰基保护基、例如芴-9-基-甲氧基羰基，并且式17A*化合物对应于式VA化合物；
其中优选11与12或12A*的反应在适当的溶剂、例如二氯甲烷中利用溴化剂、例如三甲基溴硅烷进行，然后加入式Rk-OH和Rl-OH的化合物(其优选是相同的)和叔碱、例如吡啶和N,N-二甲基氨基吡啶和酸酐、例如乙酸酐的混合物；化合物12*或12*与式13*或13A*化合物的反应在适当的溶剂、例如酰胺、例如二甲基甲酰胺、强碱、例如叔丁醇钾的存在下进行；将所形成的式14*、特别是14A*化合物用碱金属氢氧化物、例如氢氧化钾、在适当的溶剂、例如醇、例如乙醇中水解，随后升温脱羧基化以得到式15*、特别是15A*化合物，在适当的缓冲液、例如在pH 7至10的范围内、例如在用碱金属氢氧化物、例如氢氧化钠滴定的柠檬酸盐缓冲水溶液中用酰基化酶除去乙酰基，如果需要的话，在辅助因子例如氯化钴的存在下进行，以得到式16*、特别是16A*的化合物；然后用适当的试剂、例如Fmoc-OSU、在适当的溶剂、例如水和/或乙腈中引入保护基Prot**、例如酰基、例如9-芴基甲氧基羰基。
以下定义(以及以上已包括的定义)可代替上下文的本发明实施方案中所用的更常规的术语，从而定义更多本发明的实施方案，其中有一个、两个或多个或所有的常规术语可被更具体的术语所代替以定义该发明的实施方案:
在所有反应中，在适当的时候或必要的情况下，可使用保护气体，例如氮气或氩气，并且温度是本领域技术人员已知的，例如从-25℃至相应的反应混合物的回流温度，例如-20至+90℃。
如果Rk和Rl彼此独立地是未取代的或取代的烷基，则其特别是指C1-C7-烷基或特别是1-芳烷基，例如1-(C6-C12芳基)-C1-C7烷基，更优选苄基。
如果Rk和Rl与两个结合的O原子以及两个O原子与之结合的碳原子一起形成未取代的或取代的环，则Rk和Rl优选形成未取代的或取代的亚烷基桥，特别是未取代的或取代的亚乙基、例如–CH2-CH2-)，其中取代基优选选自C1-C7-烷基、特别是两个这样的取代基，例如甲基、乙基、正-丙基或异丙基。
带有末端羧基或氨基甲酰基的氨基酸的二价部分优选是α-氨基甲酰基或羧基-C1-8-取代的氨基酸，特别是天冬酰胺或谷氨酰胺的二价部分，并且在式I中在其右侧通过羰基(优选其α-羧基的羰基)结合到分子的其余部分。
C1-8-烷酰基或磷酸化的羟基-C1-8-烷酰基(带有羟基和膦酰基(-O-P(＝O)(OH)2)的C1-8-烷酰基)A1是例如2,3-二羟基-丙酰基(优选S-形式)或2-羟基-3-膦酰基-丙酰基(优选S-形式)。
当提及时，R2和R2*是C1-8-烷基、特别是甲基。
R3是氨基酸、特别是天然氨基酸的侧链。优选支链或直链的C1-8烷基。更优选C1-8烷基是正-(2-甲基)丙基(异丁基)、正-(1-甲基丙基(仲丁基)或甲基，即，带有该基团的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。
如果存在必须阻止其参与反应的官能团的话，R3*是相应的保护形式的侧链。优选它是支链或直链C1-8烷基、特别是如前面段落所定义的那样。
“氨基酸的侧链”可选自任何基团，例如单-或多环的、线性的、饱和的、不饱和的(例如具有共轭双键)或部分饱和的有机基团，例如在基础结构中具有最多20个碳原子和0至5个代替相应数量的碳原子的独立地选自N、O和S的杂原子，并且可被最多三个选自下列的基团所取代：氨基、亚氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、巯基、脒基、胍基、O-膦酰基(-O-P(＝O)(OH)2)。优选侧链选自20个标准的α-氨基酸、即精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸和脯氨酸(此时具有包括α-氨基的内部环化)的侧链。
对于氨基酸来说，按照下表在本说明书中使用其名称或常规的三字母代码:
氨基酸 三字母代码
丙氨酸 Ala
精氨酸 Arg
天冬酰胺 Asn
天冬氨酸 Asp
天冬酰胺或天冬氨酸 Asx
半胱氨酸 Cys
谷氨酸 Glu
谷氨酰胺 Gln
谷氨酰胺或谷氨酸 Glx
甘氨酸 Gly
组氨酸 His
异亮氨酸 Ile
亮氨酸 Leu
赖氨酸 Lys
甲硫氨酸 Met
苯丙氨酸 Phe
脯氨酸 Pro
丝氨酸 Ser
苏氨酸 Thr
色氨酸 Try
酪氨酸 Tyr
缬氨酸 Val
R5是氨基酸、优选标准氨基酸的侧链。优选支链或直链的并且是未取代的或被苯基取代的C1-8烷基。最优选其是苄基、正-(2-甲基)丙基、异丁基或甲基，即，带有该基团的氨基酸是苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。
R6是羟基氨基酸、尤其是酪氨酸的侧链。
R7是氨基酸、尤其是天然氨基酸的侧链。优选支链或直链C1-8烷基。最优选正-(2-甲基)丙基(异丁基)、正-(1-甲基)丙基(仲-丁基)或甲基，即，带有该基团的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。
C1-8-烷基可以是直链的或分支一次或多次，例如，可以是正-(2-甲基)丙基、正-(1-甲基)丙基或甲基。
在存在成盐基团例如碱性基团、例如氨基或亚氨基或酸性基团、例如羧基或苯酚羟基的情况下，所有化合物可以以游离形式或以盐或盐和游离形式的混合物形式使用。因此，在提及化合物的情况下，其包括所有这些变体。例如，碱性基团可与酸例如氢卤酸、例如HCl、硫酸或有机酸、例如乙酸或三氟乙酸成盐，而酸性基团可与阳离子、例如铵、烷基铵、三乙胺、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶、碱金属或碱土金属盐阳离子、例如Ca、Mg、Na、K或Li阳离子等成盐，或者可存在化合物的两性离子盐或内盐。
在本说明书中所用的“等”是指该表述之前所提及的那些情形的其它替代方式对于本领域技术人员来说是已知的，并且可将其加入到具体提及的那些表述中；在其它实施方案中，“等”在一个或多个或所有发明的实施方案可被删除。
缩醛保护基对酸性条件高度敏感，特别是在水的存在下。在固相肽合成过程中或在从固体载体裂解的过程中，缩醛保护基的裂解会产生游离的醛官能团，该醛官能团会与游离的氨基反应并且发生其它副反应。因此，重要的是保持缩醛保护基直至进行寡肽的环化以得到大环化合物II或IIA。
在整个说明书和权利要求书提及的情况下，对基团A*、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*、X*上存在的保护基Prot**、Prot***、Prot****和任何其它保护基进行选择以便它们能够用于正交保护。
正交保护是这样一种策略，其允许在需要时用专用的一套反应条件每次脱除多个保护基中的一个(或多个，但不是全部)而不影响其它保护基或与树脂的结合、例如通过连接基与固体合成树脂的结合。换言之，该策略使用不同类型的保护基，以便通过不同的化学机理除去，在固相肽合成的情况下还可使用适当的连接基(其中连接基-树脂键可以一起被认为是羧基保护基)。
优选对保护基按照以下方法选择：
Prot*是可以在IV、特别是IVA的裂解过程中、在(iii/b)中所述的反应过程中或在随后可被除去的(＝适于除去的)保护基，另一方面，其可从树脂上除去而不裂解其它键(不裂解通过其羰基(特别是α-羧基)结合的氨基酸或肽和以下所述的通过连接基L的结合；并且不裂解所存在的其它保护基)，特别是可在不裂解缩酚酸肽或缩酚酸肽前体中的酯键(而不是酰胺键)的情况下在不同于所存在的其它保护基的条件下被除去并且同时保持通过连接基与树脂RES的连接(如果存在的话)的保护基；其优选可通过弱碱、例如哌啶、吗啉、二环己基胺、对-二甲基氨基-吡啶、二异丙胺、哌嗪、三-(2-氨基乙基)胺在适当的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中除去；Prot**选自例如芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(2’或4’-吡啶基)乙氧基羰基和2,2-二(4’-硝基苯基)乙氧基羰基。
Prot**是可在不同于(iii/b)下的裂解反应条件下被除去的(特别是从式III*或特别是IIIA*的化合物除去)的保护基，特别是芳基烷基、特别是1-(C6-C12芳基)-C1-C4烷基，更优选苄基，其可以例如通过催化氢化、例如在贵金属催化剂、例如可负载在载体、例如氧化铝或特别是碳上的Pd或Pt的存在下用氢气除去。
Prot***(可被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上的氨基保护基)选自关于Prot*所述的保护基，例如芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)，它们均可以例如按照上下文所述的方法除去。
Prot****是可被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基的保护基，特别是关于Prot***所定义的取代基。
在这种情况下的优选的正交合成方法使用利用固相和液相肽合成的肽合成领域通常已知的Fmoc-保护基策略。
醛保护基Rk和Rl(其与结合的O原子以及连接它们的碳一起形成保护的醛基(缩醛)可在水的存在下通过酸催化、特别是用α-卤素取代的链烷酸、例如三氟乙酸或三氯乙酸来除去。
所存在的其它保护基以及所存在的连接到树脂RES上的连接基优选不会在除去Prot*、Prot**、Prot***和Prot****的条件下被除去，例如在A*中，氨基甲酰基可以用例如三苯甲基(三苯基甲基)进行N-保护(例如用三氟乙酸(TFA)除去)；(例如在R6*中)酪氨酸的羟基可以是Boc(叔丁氧基羰基)保护的或用叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基或芳基乙酸酯保护(例如用TFA除去)，更优选在其中与树脂RES上的连接基的键优选不被裂解或者(在需要同时脱保护以及从树脂上裂解掉的情况下)也被裂解的条件下(例如用酸、例如TFA裂解)。
适当的保护基以及其引入和除去的方法是本领域已知的。例如，保护基、其引入和除去方法可选自标准教科书例如“有机合成中的保护基”，第3版，T.W.Green和P.G.M.Wuts(Eds.).J.Wiley&Sons,Inc.,New Yorketc.1999所述的那些。
因此，保护基Prot*、Prot**、Prot***、Prot****和其它保护基不限于以上所述的那些，而是它们应该实现可使它们适于正交保护的条件，例如上下文所述的条件。
建议避免太过碱性的条件(尽管通常允许关于Fmoc裂解所用的碱、例如哌啶)以避免缩酚酸肽(酯)键的裂解。
在脱保护步骤过程中所用的适当的溶剂或溶剂混合物可以例如选自常规溶剂，例如N,N-二烷基甲酰胺、例如二甲基甲酰胺，卤代烃、例如二氯甲烷，烷醇、例如乙醇、丙醇或异丙醇，腈类、例如乙腈，链烷酸酰胺、例如二甲基甲酰胺或二乙基甲酰胺或芳烃、例如甲苯，或两种或多种溶剂的混合物，水也可存在。温度可以是室温或低于或高于室温，例如-20℃至50℃。
在可能用于固相肽合成(SPPS)的固体载体中，可提及以下载体:
-不具有或具有间隔基的凝胶型载体:这些是具有平均分布的官能团的高度溶剂化的聚合物。该类载体是最常用的，并且包括:
聚苯乙烯:与例如1-2％二乙烯基苯交联的苯乙烯；聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺:作为聚苯乙烯的亲水性替代物；聚乙二醇(PEG):PEG-聚苯乙烯(PEG-PS)比聚苯乙烯更稳定并且使合成位点与聚合物骨架间隔开；PEG-基载体:由PEG-聚丙二醇网络组成或具有聚酰胺或聚苯乙烯的PEG(这些已包括间隔基,PEG)；
-表面型载体:为表面官能团化所开发的物质，包括受控孔玻璃、纤维素纤维和高度交联的聚苯乙烯。
-复合物:通过刚性基体负载的凝胶型聚合物。
通常，这些凝胶可携带上下文关于各种前体所提及的连接基L可结合于其上的反应性基团。例如，该基团包括氨基甲基、具有末端羟基的聚乙二醇基团等。
任何这样的载体均可用于本发明的实施方案中。
凝胶型载体可用于本发明的另一种特殊的实施方案中。其中，聚苯乙烯(二乙烯基苯交联的)；聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺树脂是特别优选的。
在可能的连接基中，可使用所有通常已知的和适当的连接基。
在本发明的可能的实施方案中，实例是2-甲氧基-4-苄氧基苄基醇连接基(Sasrin-连接基,Sasrin代表过酸敏感型树脂，通过醇的OH结合氨基酸或肽)；三苯甲基连接基家族(例如三苯甲基、2Cl-三苯甲基，其通过OH结合氨基酸或肽)；4-(2,4-二甲氧基苯基羟基甲基)苯氧基甲基-连接基(Rink-Acid-连接基,通过OH结合氨基酸或肽)；或三(烷氧基)苄基酯连接基(HAL-连接基,通过OH结合氨基酸或肽)。
连接基的引入及其与氨基酸的偶联基本上可按照或类似于实施例所述的方法进行。例如，在形成三苯甲基酯的情况下，将树脂(例如二乙烯基苯交联的氨基甲基聚苯乙烯树脂)悬浮于适当的溶剂例如二烷基酸酰胺例如二甲基甲酰胺和/或醇例如乙醇、丙醇或异丙醇中，然后与羟基芳基酸连接基、例如4-(二苯基羟基甲基)-苯甲酸在偶联剂例如以下所述的用于酸的偶联的偶联剂例如1-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺的存在下反应；或者，对于氯-(2’-氯)三苯甲基-聚苯乙烯树脂的制备，将树脂悬浮在适当的溶剂例如二氯甲烷中，加入氯化剂例如乙酰氯，然后与氨基酸(该术语总是包括未保护的或保护的氨基酸)的羧基例如在碱例如叔氨基碱、例如N-甲基-吗啉的存在下反应。
然后可以在温和的酸性条件、例如在有机链烷酸、例如乙酸的存在下、在适当的溶剂、例如二氯甲烷或三氟乙醇中进行完全的(保护的或未保护的)肽的裂解，例如以得到式III、特别是IIIA或III*、特别是III*A的线性前体肽。
必须选择从固体载体裂解的条件，以便不会裂解分子中存在的其它保护基例如三苯甲基-、叔丁基-，尤其是缩醛-保护基。缩醛保护基对酸性条件高度敏感，特别是在水的存在下。在固相肽合成过程中或在从固体载体裂解的过程中，缩醛保护基的裂解会产生游离的醛官能团，该醛官能团会与游离的氨基反应并发生其它副反应。
在提及酸、特别是氨基酸或肽、例如二肽的反应性衍生物的情况下，它们可原位形成或可直接使用它们本身。
作为本身使用的反应性(或活化)衍生物包括待反应的酸的羧基的卤化物、例如氯化物或硝基苯基酯、例如2,4-二硝基苯基酯或酸酐(对称的或例如与乙酸的酸酐)。
对于原位形成，可使用常规的偶联剂。该试剂对于本领域技术人员是已知的并且可方便地来自许多来源，例如Aldrich ChemFiles–PeptideSynthesis(Aldrich Chemical Co.,Inc.,Sigma-Aldrich Corporation,Milwaukee,WI,USA)Vol.7No.2,2007(参见http://www.sigmaaldrich.com/etc/medialib/docs/Aldrich/Brochure/al_chem file_v7_n2.Par.0001.File.tmp/al_chemfile_v7_n2.pdf)。在可能的用于酰胺和酯键合成的偶联剂中，可提及以下偶联剂:
三唑、脲或六氟磷衍生物，例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐methanaminium(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲-六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲-六氟硼酸盐(TBTU)、2-丁二酰亚氨基-1,1,3,3-四甲基脲-四氟硼酸盐(TSTU)、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲-四氟硼酸盐(TNTU)、O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1,1,3,3-四甲基脲-四氟硼酸盐(TOTU)、O-(苯并三唑-1-基)-1,3-二甲基-1,3-二亚甲基脲六氟磷酸盐(HBMDU)、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-二(四亚甲基)脲六氟磷酸盐(HBPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-二(五亚甲基)脲六氟磷酸盐(HBPipU)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HODhbt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑及其相应的脲或磷盐、指定的HAPyU和AOP、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-二甲基氨基-吗啉代-碳正离子六氟磷酸盐(COMU)、氯代三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(PyCloP)等；
碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、1-叔丁基-3-乙基碳二亚胺、N-环己基-N’-2-吗啉代乙基)碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺(特别是通过羧基的O-酰基脲的形成用于酯的形成)；
或活性酯形成剂，例如2-巯基苯并三唑(2-MBT)；
叠氮化物形成剂，例如二苯基磷酰基叠氮化物；
酸酐，例如丙烷磷酸酐；
酸卤化剂，例如1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺、氯-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)甲脒四氟硼酸盐或六氟磷酸盐、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐等，
或两种或多种这些活性剂的混合物。
此外，关于式XI或XIA的化合物分别与式XII或XIIA的化合物的酯偶联，可使用或原位形成相应的反应性羧基化合物。此外，特别是MSNT作为偶联剂是优选的，因为其能够保持高的立体特异性。
对于式III、特别是IIIA的化合物的大环内酯化，还可使用关于氨基酸的偶联所述的偶联剂和条件。
在每种情况下，在适当时，反应可在弱碱(例如N-甲基吗啉、三烷基胺、例如乙基二异丙基胺、二-(烷基)氨基吡啶、例如N,N-二甲基氨基吡啶等(注意，该条件不是能够允许酯基、例如式I化合物的前体中存在的缩酚酸肽酯基水解的碱性)的存在下进行，在适当的时候或需要在适当的溶剂或溶剂混合物的存在下进行，例如N,N-二烷基甲酰胺、例如二甲基甲酰胺，卤代烃、例如二氯甲烷，N-烷基吡咯烷酮、例如N-甲基吡咯烷酮，腈类、例如乙腈，醚、例如二恶烷或四氢呋喃，或芳香烃、例如甲苯或两种或多种溶剂的混合物，其中，只要存在过量的偶联剂，还可存在水。温度可以是室温或低于或高于室温，例如-20℃至50℃。
式VII、VIIA、IX、IXA、XI、XIA、XV、XVA、XVI、XVIA、XVII、XVII的氨基酸(例如可通过液相肽合成得到的)是已知的，或者它们可按照本领域已知的方法来合成，它们是可购买到的，和/或它们可按照类似于现有技术中已知的方法来合成。
此外，剩余的原料、例如式XIV的酸是已知的或它们可按照本领域已知的方法来合成，它们是可购买到的，和/或它们可按照类似于现有技术中已知的方法来合成。
二肽的偶联反应使用相应的游离形式或活化形式的氨基酸的羧基。
实施例:以下实施例解释本发明而不限制其范围。
缩写词：
aq.                 含水的
Boc/BOC             叔丁氧基羰基
盐水                氯化钠水溶液(在室温下饱和)
Bzl                 苄基
COMU                1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-二甲基氨基-吗啉代-碳正离子六氟磷酸盐
DCM                 二氯甲烷
DIPEA               N,N-二异丙基乙基胺
DMAP                4-二甲基氨基吡啶
DMF                 N,N-二甲基甲酰胺
Fmoc/FMOC           9-芴基甲氧基羰基
Fmoc-OSu            N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)丁二酰亚胺
Et                     乙基
h                      小时
HATU                   2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐Methanaminium
HOSU                   N-羟基丁二酰亚胺
HPLC                   高效液相色谱
HR-MS                  高分辨率质谱
IPC                    过程中控制
IR                     红外光谱
IT                     内温
Kaiser试验             监测SPPS中的脱保护的基于茚三酮的试验(参见E.Kaiser, R. L. Colescott, C. D. Bossinger, P. I. Cook,Analytical Biochemistry 34 595 (1970))； 如果提及OK，则意味着成功脱保护
Me                     甲基
MED                    二氯甲烷
MS                     质谱
MSNT                   1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1,2,4-三唑
NMR                    核磁共振波谱
PyBOP                  苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐
RP                     反相
RT/rt                  室温
SPPS                   固相肽合成
TBME                   叔丁基甲基醚
TFA                    三氟乙酸
对于氨基酸，缩写词参见上表。
如果未另外提及，则反应在室温下进行。
以下所述的化合物A的合成在溶液中按照下面的简化流程进行，更多的细节在以下给出:
化合物6(R和R一起形成亚乙基(-CH2CH2-))
或化合物9(各R均是苄基)
在液相中的两个步骤是大环化和脱保护/平衡。其细节和进行的反应在下面的实施例中给出。
在以下反应流程和实施例中给出的根据2004IUPAC推荐的化合物的命名如下：
化合物1:(2S)-2-(二苄基氨基)-5-氧代戊酸苄酯；
化合物2:(2S)-2-(二苄基氨基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁酸苄酯；
化合物3:(2S)-2-(二苄基氨基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁酸；
化合物4:(2S)-2-氨基-4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁酸；
化合物5:(2S)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}丁酸；
化合物6:N2-(2-甲基丙酰基)-N5-(三苯基甲基)-L-谷氨酰胺酰基-O-{N-[(2S)-2-(二苄基氨基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁酰基]-L-异亮氨酰基-O-(叔丁基)-N-甲基-L-酪氨酰基-L-异亮氨酰基}-L-苏氨酰基-L-亮氨酸；
化合物7:N2-(2-甲基丙酰基)-N5-(三苯基甲基)-L-谷氨酰胺酰基-O-{N-[(2S)-2-氨基-4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁酰基]-L-异亮氨酰基-O-(叔丁基)-N-甲基-L-酪氨酰基-L-异亮氨酰基}-L-苏氨酰基-L-亮氨酸；
化合物8:2S)-N-[(3S,6S,9S,12S,15S,18S,19R)-3,9-二[(2S)-丁-2-基]-6-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-12-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-7,19-二甲基-15-(2-甲基丙基)-2,5,8,11,14,17-六氧代-1-氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂环十九烷-18-基]-2-(2-甲基丙酰氨基)-N'-(三苯基甲基)戊烷二酰胺；
化合物9:N2-(2-甲基丙酰基)-N5-(三苯基甲基)-L-谷氨酰胺酰基-O-{N-[(2S)-2-氨基-5,5-二(苄氧基)戊酰基]-L-异亮氨酰基-O-(叔丁基)-N-甲基-L-酪氨酰基-L-异亮氨酰基}-L-苏氨酰基-L-亮氨酸；
化合物10:(2S)-N-[(3S,6S,9S,12S,15S,18S,19R)-12-[3,3-二(苄氧基)丙基]-3,9-二[(2S)-丁-2-基]-6-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-7,19-二甲基-15-(2-甲基丙基)-2,5,8,11,14,17-六氧代-1-氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂环十九烷-18-基]-2-(2-甲基丙酰氨基)-N'-(三苯基甲基)戊烷二酰胺；
化合物12:1,1'-[(3-溴丙烷-1,1-二基)二(氧基甲烷二基)]二苯；
化合物13:1,3-二乙基2-乙酰氨基丙二酸酯；
化合物14:1,3-二乙基2-乙酰氨基-2-[3,3-二(苄氧基)丙基]丙二酸酯；
化合物15:2-乙酰氨基-5,5-二(苄氧基)戊酸；
化合物16:(2S)-2-氨基-5,5-二(苄氧基)戊酸；
化合物17:(2S)-5,5-二(苄氧基)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}戊酸；
化合物A:(2S)-N-[(2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)-2,8-二[(2S)-丁-2-基]-21-羟基-5-[(4-羟基苯基)甲基]-4,11-二甲基-15-(2-甲基丙基)-3,6,9,13,16,22-六氧代-10-氧杂-1,4,7,14,17-五氮杂二环[16.3.1]二十二烷-12-基]-2-(2-甲基丙酰氨基)戊烷二酰胺。
实施例1:化合物A的合成
1A)乙二醇-缩醛合成子化合物3和化合物5的合成:
反应流程1
具有乙二醇-缩醛保护基的非天然氨基酸用已知的醛中间体1作为原料合成(流程1)，该中间体按照[Rodriguez和Taddei,Synthesis 2005,3,pp.493-495]所述的方法制备。将醛1通过用乙二醇在催化剂p-TsOH和分子筛的存在下处理而转化成乙二醇-缩醛2。将化合物2中的苄基酯用LiOH水解得到游离酸化合物3，其可用于制备相应的寡肽，即化合物6。或者，还可将化合物2中的苄基-保护基通过用钯碳(10％)氢化而裂解，并且将游离氨基酸中间体4用可购买的Fmoc-HOSU酯处理以得到非天然氨基酸的N-Fmoc-保护的乙二醇-缩醛(化合物5)。制得提及的是，化合物3和5不存在稳定性的问题。在这样一种包含缩醛和游离羧酸官能团的分子中，该稳定性是出人意料的。
a)化合物2的合成:
向化合物1(29g；72.23mmol)的DCM(700mL)溶液中依次加入乙二醇(133g,2.14mol)、对-甲苯磺酸一水合物(15g；78.86mmol)和分子筛(3埃,40g)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过过滤除去分子筛，将滤饼用乙酸乙酯洗涤并将滤液减压蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(1L)，用水萃取(3x300mL)并将有机相减压蒸发得到33.3g粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(4:6)洗脱得到28.0g纯净的化合物2(87％收率)。
产物的1H-NMR证实了所提出的结构。
HR-MS:计算值：C28H31NO4[M+H]+＝446.23259。实测值:446.23248。
b)化合物3的合成:
将化合物2(26.8g；60.15mmol)溶于二恶烷(250mL)。加入LiOH(10.1g；241.05mmol)和水(150mL)并将混合物在室温下搅拌72小时。将形成的悬浮液用水(200mL)和乙酸(32g)处理以得到2个澄清相。将两相混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释并分相。分出水相并用乙酸乙酯萃取(300mL)。将有机相合并并用水洗涤(300mL)。减压蒸发溶剂得到29g粘稠液体状粗产物。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，用DCM/异丙醇(9:1)作为洗脱剂洗脱得到17.3g产物，根据1H-NMR，该产物包含约10mol％异丙醇。残余的异丙醇通过将产物溶于乙酸异丙酯(200mL)并将乙酸异丙酯溶液用水萃取(3x50mL)而从产物中除去。最后，减压除去溶剂并将产物在70℃下真空干燥以得到化合物3(16g；74.8％收率)。
产物的1H-和13C-NMR波谱证实了所提出的结构。
HR-MS:计算值：C21H25NO4[M+H]+:356.18564；[M+Na]+:378.16758。实测值:[M+H]+:356.18586；[M+Na]+:378.16748。
c)从化合物3合成化合物4:
将化合物3(2.7g；7.596mmol)溶于异丙醇(60mL)并加入催化剂(10％Pd/碳；300mg)。将反应混合物在室温下在常压下氢化，23小时后氢化完成。将反应混合物用水稀释(60mL)并在室温下搅拌1小时以溶解沉淀析出的产物。然后将反应混合物过滤以除去催化剂并将滤饼用水/异丙醇(1:1)(45mL)洗涤。减压蒸发溶剂，随后将产物在40℃下真空干燥过夜得到化合物4(1.24g；93.18％收率)。
1H-和13C-NMR-波谱证实了所提出的化合物4的结构。
HR-MS:计算值：C7H13NO4[M+H]+:176.09174；[M+Na]+:198.07368。实测值:[M+H]+:176.09173；[M+Na]+:198.07362。
d)从化合物2合成化合物4:
化合物4通过用10％钯碳作为催化剂在常压下在溶剂乙醇/水(1:1v/v)中在室温下氢化化合物2来制备。为了后处理，通过过滤除去催化剂并减压蒸发溶剂。随后将产物在45℃下真空干燥得到化合物4，定量收率。
该产物与以上从化合物3得到的化合物4相同。
e)化合物5的合成:
将化合物4(1.2g；6.85mmol)溶于水(7mL)并加入三乙胺(0.692g)。向该搅拌的混合物中加入Fmoc-HOSU-酯(＝(9H-芴-9-基)甲基2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸酯)(2.31g；6.85mmol)的乙腈(6g)溶液并将反应混合物在室温下搅拌约1小时。将形成的反应混合物的pH值通过分几批加入三乙胺调节至8.5-9.0。需要总共加入约0.7g三乙胺以维持pH为8.5-9.0。为了后处理，通过将反应混合物直接转移到硅胶柱上而将反应混合物进行快速硅胶色谱。用乙酸乙酯/乙酸(98:2)洗脱，将产物级分合并，蒸发溶剂得到湿的化合物5。将该湿产物悬浮于己烷中，在室温下搅拌1小时并通过过滤分离出沉淀物。将沉淀物在50℃下真空干燥过夜以得到含有约20mol％乙酸的产物。将该产物在60℃下溶于乙酸乙酯(50mL)并将溶液冷却至室温。在室温下加入晶种(化合物5)并将悬浮液搅拌至形成稀薄的悬浮液。通过在40℃下减压蒸发部分溶剂将悬浮液的体积减至约15mL。然后在室温下在30分钟内将己烷(89mL)加入到悬浮液中。将悬浮液在室温下继续搅拌1小时并将产物通过过滤分离。将产物在50℃下真空干燥过夜以得到化合物5(2.31g；84.85％收率)。
HR-MS:计算值：C22H23NO6[M+H]+:398.15982；[M+NH4]+:415.18636；[M+Na]+:420.14176。实测值:[M+H]+:398.15991；[M+NH4]+:415.18655；[M+Na]+:420.14183。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δppm 1.64(2H,m)；1.68(1H,m)；1.81(1H,m)；3.76(2H,m)；3.87(2H,m)；3.98(1H,m)；4.22(1H,m)；4.27(2H,m)；4.79(1H,m)；7.33(2H,t,J＝7.3Hz)；7.42(2H,t,J＝7.3Hz)；7.66(1H,d,J＝8.1Hz)；7.73(2H,d,宽峰)；7.89(2H,d,J＝7.3Hz)；12.59(1H,s,宽峰)。
13C-NMR(150MHz,d6-DMSO):δppm 25.46(CH2),2993(CH2),46.67(CH),53.61(CH),64.27(2xCH2),65.65(CH2),103.12(CH),120.12(2xCH),125.30(2xCH),127.08(2xCH),127.67(2xCH),140.71(2xC),143.79(2xC),156.14(C),173.68(C)。
IR:3345,3321,3063,3021,2974,2963,2949,2767,1950,1914,1878,1741,1691,1682,1610,1541,1525,1477,1464,1451,1403,1367,1323,1285,1270,1249,1225,1188,1138,1104,1087,1055,1033,1008,983,963,939,925,873,836,798,782,759,740,648,622。
1B)通过SPPS合成化合物7
化合物7通过固相肽合成(SPPS)来合成，将最后的步骤在下面的简化反应流程2中简单地示出:
反应流程2
在另一个反应中，将N-二苄基-保护的化合物3以及N-Fmoc-保护的化合物5分别用于包含具有以乙二醇-缩醛形式保护的醛官能团的非天然氨基酸的相应的寡肽6和7的SPPS合成(流程2)。将化合物6的苄基-保护基通过用钯碳(10％)在溶液中氢化而除去，以得到化合物7(流程2)。或者，当将化合物5在最后的偶联步骤中用作非天然氨基酸的合成子时，化合物7还可直接通过SPPS在氯代三苯甲基-树脂上得到。令人惊奇地是，在SPPS过程中不存在缩醛保护基的稳定性的问题，随后将寡肽6和7从固体载体上酸催化裂解下来。细节如下:
设备:
在底部具有滤布的肽反应器。氮歧管能通过滤布和底阀排空反应器。
连接基-树脂结合的化合物B按照以下方法制备:
1B)(A)将三苯甲基-连接基偶联到固体载体上:
将200g氨基甲基-聚苯乙烯树脂(用1％二乙烯基苯交联，氨基甲基的负载量1mmol/g)(供应商:Senn Chemicals AG,Dielsdorf/瑞士)交替地与几份二甲基甲酰胺(1600mL)和异丙醇(1600mL)一起搅拌。用二甲基甲酰胺进行最后两次洗涤后，将树脂用先前制备的4-(二苯基羟基甲基)-苯甲酸(91.3g300mmol)、1-羟基-苯并三唑一水合物(45.9g,300mmol)和二异丙基碳二亚胺(75.7g,600mmol)的二甲基甲酰胺(1600mL)溶液处理。将反应混合物搅拌1.5小时并进行茚三酮试验。该试验仍旧显示出游离的氨基基团，因此补加二异丙基碳二亚胺(7.6g,60mmol)并将反应液搅拌过夜。第二天早上的茚三酮试验是阴性的，将反应混合物滤出。将树脂交替地用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤。将树脂真空干燥，得到257g干燥的连接基-树脂。该物质不经进一步分析直接用于下一合成步骤。
1B)(B)Fmoc-Leu-OH的偶联
Fmoc-Leu-连接基-树脂的制备
将前一步骤得到的连接基-树脂(190g,147.8mmol)通过在甲苯(1400mL)中搅拌而溶胀。滤出溶剂并用甲苯(1400mL)和乙酰氯(53mL,1478mmol)的溶液代替。将该混合物搅拌2小时，滤出，用相同的混合物代替，继续搅拌2小时然后过滤。将氯化树脂用甲苯洗涤两次，用二氯甲烷洗涤三次。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Leu-OH(104.8g,296mmol)和N-甲基-吗啉(49mL,444mmol)的二氯甲烷(600mL)溶液。将该溶液加入到树脂中并搅拌过夜。在第二天早上，将溶液过滤并将树脂用二氯甲烷和异丙醇交替洗涤。将树脂真空干燥得到234.7g干燥的Fmoc-Leu-连接基-树脂。经测定，Fmoc-基团的负载量是0.787mmol/g，收率为185mmol(125％的理论值)。外部承包商的氨基酸分析证实<0.1％D-Leu对映体。
1B)(C)Fmoc-Thr-OH的偶联
Fmoc-Thr-Leu-连接基-树脂的制备
将前一步骤得到的Fmoc-Leu-连接基-树脂(140g,109mmol)通过连续在两份二甲基甲酰胺(1100mL)中搅拌而溶胀，每次30分钟。将Fmoc保护基通过依次在两份20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液中分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤液的样品中。粉红色的消失证明成功除去哌啶。
将树脂用四氢呋喃(1200mL)洗涤三次以准备用于下面的偶联步骤。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Thr-OH(112.1g,328mmol)、羟基苯并三唑一水合物(51.25g,334mmol)和二异丙基碳二亚胺(51mL,655mmol)的四氢呋喃(600mL)溶液。将该溶液加入到树脂中并立即检查pH(pH＝6.5)。将反应混合物搅拌1.5小时，至茚三通试验显示完成反应。将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。将少量树脂样品干燥并进行氨基酸分析(0.13％D-Leu,<0.1％D-Thr,<0.1％L-allo-Thr,<0.1％D-allo-Thr)，将该物质不经进一步干燥直接用于下一步骤。
1B)(D)Fmoc-Gln(Trt)-OH的偶联
Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂的制备
将前一步骤得到的Fmoc-Thr-Leu-连接基-树脂通过连续在两份二甲基甲酰胺(1100mL)中搅拌而溶胀，每次30分钟。将Fmoc保护基通过依次在两份20％哌啶的二甲基甲酰胺(1400mL)溶液中分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤液的样品中。粉红色的消失证明成功除去哌啶。
将树脂用二甲基甲酰胺(1100mL)洗涤三次以准备用于下面的偶联步骤。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Gln(Trt)-OH(138.6g,226mmol)、HATU(86.2g,226mmol)和乙基二异丙基胺(58.4g,452mmol)的二甲基甲酰胺(400mL)溶液。将溶液加入到树脂中并立即检查pH(pH＝10)。将反应混合物搅拌3小时，直至茚三酮试验显示完成反应。滤出溶液并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。将树脂真空干燥得到170g干燥的Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂。经测定，Fmoc-基团的负载量是0.60mmol/g，显示收率为102mmol(94％理论值，最后两个步骤)。外部承包商的氨基酸分析得出以下数值:(0.13％D-Leu,<0.1％D-Thr,<0.1％L-allo-Thr,<0.1％D-allo-Thr,<0.8％D-Gln)。
1B)(E)异丁酸的偶联
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂的制备
将前一步骤得到的Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂(169g,101mmol)通过连续在两份二甲基甲酰胺(1300mL)中搅拌而溶胀，每次30分钟。将Fmoc保护基通过依次在两份20％哌啶的二甲基甲酰胺(1300mL)溶液中分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液的样品中。粉红色的消失证明成功除去哌啶。
将树脂用二甲基甲酰胺(1100mL)洗涤三次以准备用于下面的偶联步骤。
在圆底烧瓶中，制备异丁酸(17.9g,203mmol)、PyBOP(105.5g,203mmol)和乙基二异丙基胺(52.4g,406mmol)的二甲基甲酰胺(550mL)溶液。将溶液加入到树脂中并立即检查pH(pH＝9.5)。将反应混合物搅拌2.5小时，直至茚三酮试验显示完成反应。将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。该批物质不经干燥和进一步分析直接进行下一步骤。
1B)(F)Fmoc-Ile-OH的偶联(酯化)
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂的制备
将异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂(来自前一步骤的润湿物,101mmol)通过连续在三份二氯甲烷(1200mL)中搅拌而溶胀，每次20min。滤出溶剂并以固体形式加入MSNT(88g,297mmol)和Fmoc-Ile-OH(105g,297mmol)。加入二氯甲烷(500mL)以及N-甲基咪唑(18.2g,223mmol)和乙基二异丙胺(51.2g,396mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。将反应混合物搅拌2小时，直至过程控制中的HPLC显示完成反应。将溶液滤出并将树脂用三份二氯甲烷、三份二甲基甲酰胺和三份异丙醇依次洗涤。将树脂真空干燥得到172g干燥的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂。经测定，Fmoc负载量是0.418mmol/g，由此显示收率为72mmol(71％，最后两个步骤)。
1B)(G)Fmoc-N-甲基-Tyr(tBu)-OH的偶联
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-连接基-树脂的制备
将前一步骤得到的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(172g,72mmol)通过连续在两份二甲基甲酰胺(1300mL)中搅拌而溶胀，每次30分钟。将Fmoc保护基通过依次在两份20％哌啶的二甲基甲酰胺(1400mL)溶液中分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液的样品中。粉红色的消失证明成功除去哌啶。
将树脂用二甲基甲酰胺(1100mL)洗涤三次以准备用于下面的偶联步骤。
制备Fmoc-N-甲基-Tyr(tBu)-OH(68.7g,144mmol)和HATU(55.1g,144mmol)的二甲基甲酰胺(700mL)溶液并将其加入到树脂中。立即在搅拌下加入乙基二异丙基胺(37.5g 289mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液。在加入偶联溶液后立即检查pH，反应1小时后得到相同的结果(pH 10)。将溶液搅拌2小时，直至茚三酮试验显示完成反应。滤出溶液并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。将该批物质不经干燥和进一步分析直接进行下一步骤。
1B)(H)Fmoc-Ile-OH的偶联
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(连接基-树脂结合的化合物B)的制备
将前一步骤得到的湿的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(72mmol)通过连续在两份二甲基甲酰胺(1200mL和1300mL)中搅拌而溶胀，每次30分钟。将Fmoc保护基通过依次在两份20％哌啶的二甲基甲酰胺(1400mL)溶液中分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液的样品中。粉红色的消失证明成功除去哌啶。
将树脂用二甲基甲酰胺(1100mL)洗涤三次以准备用于下面的偶联步骤。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Ile-OH(103.9g,294mmol)、COMU(125.9g,294mmol)和乙基二异丙基胺(76g,588mmol)的二氯甲烷(440mL)和二甲基甲酰胺(440mL)溶液。将溶液加入到树脂中并将反应混合物搅拌20小时。然后进行茚三酮试验，显示完成反应。将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。将树脂真空干燥得到185.5g干燥的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂。经测定，Fmoc基团的负载量是0.4mmol/g。由此得到定量收率74mmol。
1C)化合物7的液相合成
1C)(A)化合物6的合成
a)化合物3的偶联
将前一步骤得到的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(10.4g,4.37mmol)通过连续在两份二甲基甲酰胺(50mL)中搅拌而溶胀，每次30分钟。将FMOC保护基通过依次用20％哌啶的二甲基甲酰胺(50mL)溶液分别处理5分钟和15分钟而裂解。将树脂用几份二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。最后，将树脂用二甲基甲酰胺洗涤(2x50mL)以准备用于下一偶联步骤。在一个100mL的玻璃瓶中，制备化合物3(3.1g,8.74mmol)、PyBOP(4.55g,8.74mmol)和乙基-二异丙基胺(2.2g,17.0mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液。将碱性溶液(pH 11)搅拌5分钟，然后将其加入到树脂中。将反应混合物搅拌3小时。然后将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤。最后，将树脂用二氯甲烷(50mL)洗涤三次以准备用于肽的裂解。
b)树脂的裂解
向以上化合物3偶联后得到的湿的肽-树脂中加入乙酸(40mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物并将悬浮液搅拌5小时。将悬浮液过滤并将滤液收集在圆底烧瓶中(滤液1)。将树脂用二氯甲烷(20mL)洗涤两次并将洗涤液与滤液1合并。将树脂用新的乙酸(40mL)和二氯甲烷(10mL)处理并将混合物搅拌过夜。将悬浮液过滤并将滤液收集在圆底烧瓶中(滤液2)。将树脂用二氯甲烷(20mL)洗涤两次并将洗涤液与滤液2合并。将所有滤液合并，然后在旋转蒸发器中浓缩。将残余的乙酸通过与甲苯(100mL)一起共沸蒸馏而除去。将溶剂完全蒸发得到4.5g玻璃状红-褐色残余物状粗产物。将粗产物通过RP-色谱用YMC ODS-AQ柱纯化。利用HPLC评估级分，将富含产品的级分在旋转蒸发器中浓缩并将浓缩液冷冻干燥。收率:2.86g化合物6(44％，最后两个步骤)。
HR-MS:计算值：C85H112N8O14[M+H]+:1469.83708.实测值:1469.83691
1H-NMR-波谱证实了所提出的结构。
1C)(B)化合物7的合成(化合物6脱保护的变型)
将化合物6(0.5g,0.34mmol)溶于异丙醇/水(95:5v/v,15mL)并将溶液用氩气冲洗。在氩气流下加入钯碳(10％Pd；0.25g)并将悬浮液加热至IT35-40℃。将氢气引入气相中并将混合物在常压氢气下搅拌至IPC(HPLC)显示反应完成(<5％原料)。
为了后处理，将催化剂通过过滤除去并将过滤器残余物用异丙醇洗涤。将滤液蒸发得到500mg粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(93:7)洗脱得到348mg化合物7。收率:79.3％。
HR-MS:计算值：C71H100N8O14[M+H]+:1289.74318；[M+Na]+:1311.72512.实测值:[M+H]+:1289.74308；[M+Na]+:1311.72487。
1D)化合物7的SPPS合成(化合物5偶联的变型)
氯代三苯甲基树脂结合的化合物C按照以下方法制备和使用:
1D)(A):Fmoc-Leu-OH偶联到氯代三苯甲基-树脂上-Fmoc-Leu-氯代三苯甲基树脂的制备
将氯-(2’-氯)三苯甲基-聚苯乙烯树脂(47.15g,50mmol)通过在二氯甲烷(350mL)中搅拌过夜而溶胀。滤出溶剂并用二氯甲烷(330mL)和乙酰氯(19.75g,250mmol)的溶液代替。将该混合物搅拌3小时45分钟，滤出并用相同的混合物代替，将该混合物继续搅拌90分钟，然后滤出。再次重复该处理1小时45分钟。将氯化的树脂用二氯甲烷洗涤三次。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Leu-OH(35.4g,100mmol)和N-甲基-吗啉(15.2g,150mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液。将该溶液加入到树脂中并搅拌过夜。第二天早上，将溶液滤出并将树脂用二氯甲烷和异丙醇交替洗涤。将树脂真空干燥得到69.1g干燥的Fmoc-Leu-氯代三苯甲基树脂。经测定，Fmoc-基团的负载量为0.74mmol/g，显示收率为51mmol(定量收率)。
1D)(B):Fmoc-Thr-OH的偶联-Fmoc-Thr-Leu-氯代三苯甲基树脂的制备
将前一步骤得到的Fmoc-Leu-氯代三苯甲基树脂(67.1g,49.7mmol)通过连续在两份二甲基甲酰胺(400mL和350mL)中分别搅拌30分钟和75分钟而溶胀。将Fmoc保护基通过依次在两份20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液中分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液的样品中。粉红色的消失证明成功去除哌啶。
将树脂用四氢呋喃(330mL)洗涤3次以准备用于下面的偶联步骤。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Thr-OH(33.95g,99.4mmol)、羟基苯并三唑一水合物(23.31g,152mmol)和二异丙基碳二亚胺(37.6g,298mmol)的四氢呋喃(285mL)溶液。将溶液加入到树脂中并将反应混合物搅拌过夜。HPLC显示反应完成。将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。最后将树脂用TBME洗涤5次，真空干燥得到67.5g干燥的Fmoc-Thr-Leu-氯代三苯甲基树脂。Fmoc-基团的负载量是0.58mmol/g，显示收率为39mmol(79％的理论值)。
1D)(C):Fmoc-Gln(Trt)-OH的偶联-Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-氯代三苯甲基树脂的制备
将前一步骤制备的Fmoc-Thr-Leu-氯代三苯甲基树脂(49.4g,28.7mmol)通过连续在两份二甲基甲酰胺(每次350mL)中分别搅拌30分钟和70分钟而溶胀。将Fmoc保护基通过依次在两份20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液中分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液的样品中。粉红色的消失证明成功除去哌啶。
将树脂用二甲基甲酰胺(250mL)洗涤三次以准备用于下面的偶联步骤。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Gln(Trt)-OH(34.4g,57.3mmol)、HATU(21.5g,57.3mmol)和乙基二异丙基胺(14.8g,114.6mmol)的二甲基甲酰胺(190mL)溶液。将溶液加入到树脂中并立即检查pH(pH＝>8)。将反应混合物搅拌2小时30分钟，此时的过程控制HPLC显示反应完成。将溶液滤出，将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。
树脂不经干燥直接引入到下一步骤中。
1D)(D):异丁酰基化-异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-氯代三苯甲基树脂的制备
将Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-氯代三苯甲基树脂(前一步骤的湿产物,28.7mmol)用二甲基甲酰胺(300mL)洗涤30分钟。将Fmoc保护基通过连续用两份20％哌啶的二甲基甲酰胺(400mL)溶液分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液的样品中。粉红色的消失证明成功除去哌啶。将树脂用二甲基甲酰胺(250mL)洗涤三次以准备用于下面的偶联步骤。
在圆底烧瓶中，制备异丁酸(5.01g,56.9mmol)、PyBOP(29.33g,56.4mmol)和乙基二异丙基胺(15.55,120mmol)的二甲基甲酰胺(190mL)溶液。将溶液加入到树脂中并立即检查pH(pH＝11)。将反应混合物搅拌1小时，此时的过程控制HPLC显示反应完成。将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。将该批产物不经干燥和进一步的分析而直接进行下一步骤。
1D)(E):Fmoc-Ile-OH的偶联(酯化)-异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-氯代三苯甲基树脂的制备
将异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-氯代三苯甲基树脂(前一步骤得到的湿的产品,28.7mmol)用两份二氯甲烷在室温下洗涤，然后用另外两份冷的(0℃)二氯甲烷在氮气下洗涤。
在圆底烧瓶中，在0℃下在氮气下制备Fmoc-Ile-OH(37.65g,106.5mmol)、N-甲基咪唑(10.00g,121.8mmol)和MSNT(31.65g,106.8mmol)的MED(210mL)溶液。将偶联溶液加入到冷却的树脂中并将反应混合物搅拌30分钟，然后补加N-甲基咪唑(5.33g,64.9mmol)。将反应液继续搅拌30分钟，此时的过程控制HPLC显示反应完成。将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。最后将树脂用TBME洗涤5次，真空干燥得到55.7g干燥的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-氯代三苯甲基树脂。Fmoc的负载量是0.43mmol/g，收率24.2mmol(84％，最后三个步骤)。
1D)(F):Fmoc-N-Me-Tyr(tBu)-OH的偶联-异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-氯代三苯甲基树脂的制备
将前一步骤得到的干燥的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-氯代三苯甲基树脂(55.5g,24.1mmol)通过连续在两份二甲基甲酰胺(每次400mL)中搅拌而溶胀，每次30分钟。将Fmoc保护基通过依次在两份20％哌啶的二甲基甲酰胺(450mL)溶液中分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液的样品中。粉红色的消失证明成功去除哌啶。
将树脂用二甲基甲酰胺(280mL)洗涤三次以准备用于下面的偶联步骤。
制备Fmoc-N-甲基-Tyr(tBu)-OH(22.12g,47.7mmol)和HATU(17.81g,46.8mmol)和乙基二异丙基胺(12.09g 93.5mmol)的二甲基甲酰胺(280mL)溶液并将其加入到树脂中。加入偶联溶液后立即检查反应混合物的pH(pH>8)。将溶液搅拌2小时，此时的过程控制HPLC显示反应完成。将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。将该批产物不经干燥和进一步的分析直接进行下一步骤。
1D)(G):Fmoc-Ile-OH的偶联-异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-氯代三苯甲基树脂的制备
将前一步骤得到的湿的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-氯代三苯甲基树脂(24.1mmol)用二甲基甲酰胺(400mL)洗涤30分钟。将Fmoc保护基通过连续用两份20％哌啶的二甲基甲酰胺(450mL)溶液分别洗涤5分钟和15分钟而裂解。将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤数次。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液的样品中。粉红色的消失证明成功除去哌啶。
将树脂用二甲基甲酰胺(280mL)洗涤三次以准备用于下面的偶联步骤。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Ile-OH(33.01,93.4mmol)、COMU(39.99g,93.4mmol)和乙基二异丙基胺(24.16g,187mmol)的二氯甲烷(110mL)和二甲基甲酰胺(110mL)溶液。将溶液加入到树脂中并检查pH(pH>8)。将反应混合物搅拌2小时。此时的过程控制HPLC显示反应完成。将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。最后将树脂用TBME洗涤5次。将树脂真空干燥得到61.1g干燥的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-氯代三苯甲基树脂。经测定，Fmoc基团的负载量是0.30mmol/g。因此得到的收率为18.3mmol(76％，最后两个步骤)。
1D)(H)化合物5的偶联:化合物7的制备
a)偶联
将异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-氯代三苯甲基树脂(6.5g,1.89mmol)通过连续在两份二甲基甲酰胺(45mL和40mL)中搅拌而溶胀，每次30分钟。将FMOC保护基通过依次用两份20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(50mL和55mL)分别处理5分钟和15分钟而裂解。将树脂用几份二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。利用酚酞/水的颜色试验证实碱的消失。最后，将树脂用二甲基甲酰胺洗涤(3x30mL)以准备用于下面的偶联步骤。
在圆底烧瓶中，制备化合物5(1.50g,3.77mmol)、PyBOP(1.96g,3.77mmol)和乙基-二异丙基胺(0.98g,7.54mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液。将碱性溶液(pH 8)搅拌5分钟，然后将其加入到树脂中。将反应混合物搅拌2小时，反应的进程通过从树脂中裂解样品来检测。样品的HPLC显示完全转化。将溶液滤出并将树脂用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。从被二甲基甲酰胺润湿的树脂，将FMOC保护基通过依次用两份20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(60mL)分别处理5分钟和15分钟而裂解。将树脂用几份二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤。洗涤的有效性用酚酞/水来检查。最后将树脂用二氯甲烷(40mL)洗涤三次以准备用于肽的裂解。
b)从树脂上裂解
向湿的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-化合物5-H)-Leu-连接基-树脂中加入二氯甲烷(40mL)、乙酸(4.99mL)和三氟乙醇(4.96mL)的混合物并将悬浮液搅拌3小时。将悬浮液过滤并将滤液收集在圆底烧瓶中。将裂解步骤用相同量的裂解混合液重复两次，每次2小时。将所有滤液合并。将树脂用甲苯洗涤三次(40mL)并将洗涤液与滤液合并。将含产物的溶液在旋转蒸发器中蒸发至干。将残余固体溶于乙腈/水并冷冻干燥。分离得到2.95g冷冻干燥的粉末，为粗产物。将粗产物通过RP-色谱利用Kromasil RP 410um柱(Eka Chemicals AB,Bohus,瑞典)纯化。将级分用HPLC评估，将富含产物的级分合并并在旋转蒸发器中浓缩，将浓缩液冷冻干燥得到1.0g化合物7(41％收率，最后两个步骤)。纯度:92％a。
产物的1H-NMR波谱证实了所提出的结构，为旋转异构体的混合物。
HR-MS:计算值：C71H100N8O14[M+H]+:1289.74318；[M+Na]+:1311.72512。实测值:[M+H]+:1289.74292；[M+Na]+:1311.72473。
1E)化合物A的合成
合成中的最后步骤如下面的流程所示：
反应流程3:
脱保护
→化合物A+5元环半缩醛胺+化合物A脱水物
详细地讲，合成如以下所述：
1E)(A)大环化:化合物8的制备
将4-DMAP(100mg,0.82mmol)和HATU(205.4mg,0.54mmol)溶于乙腈(15mL)。将溶液冷却至0℃。向该溶液中在10分钟内滴加化合物7(348mg,0.27mmol)的乙腈(20mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌10分钟以完成环化。为了后处理，将反应混合物倒在水(50mL)上并加入乙酸异丙酯(150mL)，然后加入盐水(10mL)。分相并将有机相再次用稀释的NaCl-水溶液(60mL)萃取。将有机相分离并将溶剂在旋转蒸发器中减压蒸发以得到523mg粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为流动相，得到278.9mg化合物8(81.3％收率)。
HR-MS:计算值：C71H98N8O13[M+H]+:1271.73261；[M+NH4]+:1288.75916；[M+Na]+:1293.71456。实测值:[M+H]+:1271.73210；[M+NH4]+:1288.75820；[M+Na]+:1293.71478。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δppm 0.47(3H,m)；0.73(3H,m)；0.75-0.87(12H,m)；0.97-1.05(8H,m)；1.10(3H,m)；1.13(1H,m)；1.25(9H,m)；1.33(1H,m)；1.46(1H,m)；1.56(6H,m)；1.65(2H,m)；1.79(1H,m)；1.96(1H,m)；2.30(2H,m)；2.43(1H,m)；2.68(4H,m)；3.29(1H,m)；3.73-3.88(4H,m)；4.17(1H,m)；4.19(1H,m)；4.24(1H,m)；4.30(1H,m)；4.42(1H,m)；4.57(1H,m)；4.73(1H,m)；5.17(1H,m)；5.26(1H,m)；6.86(2H,m)；7.12-7.27(18H,m)；7.90(1H,m)；7.94(1H,m)；8.18(1H,m)；8.51(2H,m)；8.82(1H,m)。
IR:3637,3400,3306,3059,3031,2968,2934,2877,1738,1658,1509,1469,1449,1414,1388,1367,1339,1239,1162,1100,1066,1037,968,946,851,767,753,741,702,637,625。
1E)(B)脱保护和平衡
将化合物8(200mg,0.157mmol)溶于二氯甲烷(40mL)并将溶液冷却至0℃。将三氟乙酸(11.5g)在0℃下滴加到溶液中并将反应混合物在0℃下继续搅拌3小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(40mL)稀释并加入水(2mL)。将反应温度升至20-25℃并将混合物在该温度下搅拌16小时。然后将反应混合物倒在乙酸钠(16.3g)的水(80mL)溶液上并加入乙酸乙酯(40mL)。将两相混合物剧烈搅拌并分相。将有机相用水洗涤(2x20mL)并将水相用乙酸乙酯萃取(40mL)。将有机相合并并用硫酸镁干燥。在40-45℃下减压蒸发溶剂得到270mg粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/异丙醇(9:1)作为洗脱剂，得到105mg化合物A。收率:71.8％。
结构通过NMR数据确认。
HR-MS:计算值：C46H72N8O12[M+H]+:929.53425；[M+NH4]+:946.56080；[M+Na]+:951.51619。实测值:[M+H]+:929.53412；[M+NH4]+:946.56110；[M+Na]+:951.51611。
实施例2:用非环状缩醛保护基合成化合物A:二苄基缩醛的应用
以下反应流程显示使用化合物9作为实施例1中化合物7的替代化合物:
反应流程4:
详细地讲，流程中的相应前体和反应如以下所述:
2A)二苄基-缩醛合成子(化合物17)的合成
化合物17按照以下所示的合成流程来制备:
反应流程5:
2B)化合物12的合成:
在3L-反应器中在氮气下于0℃下加入干燥的丙烯醛(105.3g,1.78mol)的二氯甲烷(1.15kg)溶液。在30分钟内利用滴液漏斗滴加三甲基溴硅烷(281.7g,1.78mol)，保持温度低于5℃。搅拌1小时30分钟后，在45分钟内滴加苄醇(311.1g,2.85mol)并将混合物在0℃下搅拌16小时。向橙色溶液中加入吡啶(29g,0.36mol)、乙酸酐(38g,0.36mol)和DMAP(4.4g,0.04mol)。将混合物在室温下搅拌24小时，冷却至10℃并加入NaHCO310％溶液(750mL)至pH＝7。将有机层用水洗涤(2x 500mL)并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到化合物12(428g,90％)，为黄色油状粗产物，其在冰箱中放置几小时后发生分离。除去粘稠的橙色下层相后，在粗产物中仍存在6％的乙酸苄基酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.2(q,2H),3.4(t,2H),4.5(d,2H),4.6(d,2H),4.9(t,1H),7.2(m,10H)。
2C)化合物14的合成:
在3L-反应器中在N2下引入乙酰氨基丙二酸二乙酯(化合物13,275g,1.241mol)的无水DMF(800g)溶液。在10分钟内通过滴液漏斗加入溶于无水DMF(424g)的叔丁醇钾(144g,1.241mol)。将温度升至45℃。将混合物加热至80℃并在1小时内滴加粗品化合物12(428g,1.034mol)。补加DMF(125g)并将混合物在80℃下在惰性气氛下搅拌2小时。然后将溶剂蒸发。加入乙酸乙酯(1.2L)和水(2.5L)。将有机层用NaCl 10％水溶液洗涤(3x 1.5L)并蒸出有机溶剂。将含有一些残余的乙酸乙酯的残余物用叔丁基-甲基醚/庚烷结晶得到白色固体状化合物14，87％的收率(423g,纯度:97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.2(t,6H),1.6(m,2H),2.0(s,3H),2.5(m,2H),4.2(m,1H),4.55(d,2H),4.65(d,2H),4.7(t,1H),6.8(s,1H),7.3(m,10H)。
2D)化合物15的合成:
在3L-反应器中加入化合物14(211g,434mmol)和950mL 95％乙醇。在25分钟内用滴液漏斗加入氢氧化钾(30g,477mmol)的150mL 95％乙醇溶液。浆液变成澄清溶液。将混合物在室温下搅拌3小时30分钟。通过HPLC确认一元酸/单酯中间体的完全转化。将混合物加热回流2小时30分钟以进行脱羧基化。然后补加氢氧化钾(34g,564mmol)的150mL 95％乙醇溶液并将混合物在75℃下搅拌2小时。然后在1小时内蒸出乙醇。将混合物冷却至室温；加入水，然后加入叔丁基-甲基醚以萃取不溶的副产物。然后将水层用乙酸酸化至pH 5.0并将产物再次用叔丁基-甲基醚萃取，将有机层用水洗涤并真空浓缩。注意：需要温和地浓缩，更确切地说温度低于50℃，具有良好的真空并且非常快速；否则会出现裂解成环状衍生物。将回收的油非常快速地结晶。用叔丁基-甲基醚/庚烷(1:2)重结晶得到148.6g白色固体状化合物15(收率:87％,纯度:98％a)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.8(s,3H),1.9(m,2H),2.0(m,2H),4.5(q,1H),4.6(d,2H),4.7(d,2H),4.8(t,1H),6.4(d,1H),7.3(m,10H)。
2E)化合物16的合成:
在3L-反应器中加入柠檬酸盐缓冲液(1L,pH＝5)。加入氨基酸化合物15(146g,385mmol)并将pH用30％氢氧化钠(84g)和另外的柠檬酸盐缓冲液(130mL)调节至8.0-8.5。加入1mM氯化钴(150mL)以使得辅因子的浓度为0.1mM。最后在30℃下加入酶(酰基转移酶“Amano”ACV12502(Amano Enzyme Inc.,Nagoya,日本),7.25g,5％w/w)。将棕色混合物搅拌至HPLC显示50％转化(大约24小时)。将白色浆液酸化至pH 7.0并滤出。注意：粗品固体的过滤非常缓慢并且需要大的漏斗以适当地进行。将固体用水(3x)和丙酮(3x)洗涤，最后真空干燥。用甲醇/水重结晶得到51.6g白色固体状的化合物16(41％分离的收率，纯度:99％)。mp 190℃(分解)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.8(m,4H),2.5(s,2H),3.1(t,1H),4.5(d,2H),4.6(d,2H),4.7(t,1H),7.3(m,10H)。
2F)化合物17的合成:
在750mL-反应器中在惰性气氛下加入化合物16(40.2g,120mmol)的水(320mL)和乙腈(80mL)溶液。向该白色浆液中在35分钟内加入三乙胺(24.3g,240mmol)。固体完全溶解后，加入Fmoc-OSu(40.5g,120mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时30分钟。用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤并蒸出大量溶剂。加入少量水并将混合物酸化至pH 4.6。保留有机层，用水洗涤(2x)，最后真空浓缩。将残余物在叔丁基-甲基-醚/庚烷(1/3)中重结晶得到白色固体状化合物17(58.2g,88％收率,纯度:92％a,ee:100％，基于手性HPLC所确认的)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 1.8(m,4H),4.0(m,1H),4.2(q,1H),4.3(d,2H),4.5(d,2H),4.6(d,2H),4.8(t,1H),7.3(m,11H),7.4(d,2H),7.6(d,1H),7.7(d,2H),7.9(d,2H)。
2G)化合物9的合成:
将化合物17(8.388g,15.21mmol)偶联到异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(10.3g,4.33mmol)上，将Fmoc保护基在连接基-树脂-结合肽上裂解并将产物从连接基-树脂上按照以上关于化合物6的制备所述的方法进行裂解。将粗产物通过RP-色谱用YMC-ODSAQ柱纯化。将级分利用HPLC评估，将富含产物的级分合并并在旋转蒸发器中浓缩，将浓缩液冷冻干燥得到2.3g化合物9(36.8％收率，最后两步)。HPLC-纯度:92.9％a。
1H-NMR证实了所提出的结构，为旋转异构体的混合物。
HR-MS:计算值：C83H111N8O14[M+H]+:1443.82143。实测值:[M+H]+:1443.82166。
2H)化合物10的合成(大环化):
将4-DMAP(256mg,2.09mmol)和HATU(527mg,1.39mmol)溶于乙腈(20mL)。将溶液冷却至0℃。向该溶液中在10分钟内滴加化合物9(1.00g,0.693mmol)的乙腈(30mL)溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌15分钟以完成环化。为了后处理，将反应混合物倒在水(100mL)上并加入乙酸异丙酯(250mL)，然后加入盐水(20mL)。分相，将有机相再次用稀释的NaCl-水溶液(60mL)萃取。将有机相用硫酸镁干燥并将溶剂在40-45℃下减压蒸发得到1.08g粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，将产物在40-45℃下真空干燥得到0.62g化合物10。
HR-MS:计算值：C83H108N8O13[M+H]+:1425.81086；[M+NH4]+:1442.83741；[M+Na]+:1447.79281；[M+K]+:1463.76675。实测值:[M+H]+:1425.81140；[M+NH4]+:1442.83728；[M+Na]+:1447.79248；[M+K]+:1463.76685。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δppm 0.47(br.S.,1H),0.47-0.54(m,1H),0.63-0-70(m,2H),0.73-0.81(m,9H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H),0.97-1.05(m,7H),1.08(d,J＝6.6Hz,2H),1.16-1.22(m,2H),1.23-1.31(m,3H),1.27(m,9H),1.46-1.52(m,1H),1.53-1.61(m,3H),1.65-1.73(m,3H),1.80-1.88(m,2H),1.94-2.01(m,1H),2.00(s,1H),2.32(m,2H),2.39-2.47(m,1H),2.49-2.55(m,2H),2.68-2.76(m,1H),2.72(s,2H),3.29(dd,J＝14.3,7.7Hz,1H),3.36(m,8H).4.20-4.24(m,1H),4.30-4.34(m,1H),4.48-4.56(m,3H),4.58-4.66(m,3H),4.71(m,1H),5.27-5.35(m,1H),6.84-6.91(m,2H),7.15-7.22(m,11H),7.25-7.31(m,8H),7.32-7.36(m,6H),7.90-7.98(m,2H),8.52(s,1H),8.74-8.83(m,1H)。
2I)从化合物10合成化合物A(脱保护和平衡):
将化合物10(400mg,0.281mmol)溶于二氯甲烷(80mL)并将溶液冷却至0℃。在0℃下在剧烈搅拌下加入三氟乙酸(20.5g)。将反应混合物在该温度下继续搅拌3小时并用二氯甲烷(80mL)稀释，然后加入水(4.0mL)。然后将温度升至室温并将反应液在室温下剧烈搅拌20小时。然后将反应混合物倒在乙酸钠(29.3g)的水(160mL)溶液上并加入乙酸乙酯(80mL)。将两相混合物剧烈搅拌并分相。将有机相用水洗涤(2x40mL)并将水相用乙酸乙酯萃取(80mL)。将有机相合并并用硫酸镁干燥。在40-45℃下减压蒸发溶剂得到520mg粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，利用乙酸乙酯/异丙醇(9:1)作为洗脱剂，得到171mg化合物A。收率:65.5％。
NMR和HR-MS数据证实了所提出的结构。
HR-MS:计算值：C46H72N8O12[M+H]+:929.53425；[M+NH4]+:946.56080；[M+Na]+:951.51619。实测值:[M+H]+:929.53345；[M+NH4]+:946.56045；[M+Na]+:951.51536。
实施例3:平衡的移动
缩醛裂解和ahp形成的可能的副反应可产生化合物A的脱水形式。这可利用以下反应流程所述的脱水形式水合的简单方法容易地转化(回退)成化合物A:
反应流程6:
这可在任何类型的合成(可以是如本公开所述的化学方法，或利用如WO2009/024527中所述的发酵方法)中提高化合物A的收率。
例如，在包含ahp-亚单元的化合物(例如实施例1之前的流程中的化合物A)中酸敏感性保护基的裂解过程中，观察到形成大量相应的脱水副产物(化合物A-脱水物)。该副产物通常通过例如色谱分离并丢弃。这导致有价值的产物的损失和该步骤收率的降低。例如，如果将化合物8的脱保护产物在酸性条件下处理以裂解三苯甲基-和叔丁基保护基(流程4)，则以副产物的形式形成大量的化合物A-脱水物。根据酸浓度和反应条件的不同，化合物A-脱水物甚至可能以该产物混合物的主要产物的形式形成。
例如，当在氧化步骤之后将三氟乙酸/二氯甲烷(5:95v/v)用于裂解保护基时，观察到化合物A/化合物A-脱水物的比率为1:2(实施例1E(B))。
因此，寻找了将脱水副产物转化成所需产物的方法。现已发现，这可通过产物混合物在水的存在下在良好限定条件下的酸催化的平衡来实现。将水加入到实施例1的反应混合物中，随后在室温下搅拌19小时得到产物混合物，其化合物A/化合物A-脱水物的比率约为96:4。因此，在酸催化的脱保护步骤(流程4)之后，将水加入到反应混合物中可改变化合物A/化合物A-脱水物的比率，从无水条件下的(1:2)改变成加入水并且平衡之后的(96:4)。
在酸性脱保护条件下从化合物A形成化合物A-脱水物通过将纯化合物A用三氟乙酸在DCM中转化成化合物A-脱水物来确认。将化合物A用33％(v/v)TFA的DCM溶液在室温下处理2小时得到比率为78:22(根据HPLC)的化合物A-脱水物/化合物A的产物混合物。当将吸水剂例如分子筛加入到反应混合物中时，脱水能够达到>95％的转化率。因此，将纯化合物A在1:2TFA/DCM混合物中在分子筛的存在下搅拌以定量的粗品收率和约96面积％HPLC纯度得到脱水产物(实施例3B)。在粗产物中仍旧存在约4面积％的化合物A。
将实施例3B的化合物A-脱水物转化成化合物A通过将化合物A-脱水物在二氯甲烷中在三氟乙酸和水的存在下搅拌来证实(实施例3C)。根据HPLC，所得到的产物包含95.6面积％化合物A，仅有4.4面积％化合物A-脱水物。
反应流程7:
关于化合物A的物理数据，参见实施例1E(B)和2I)。
平衡作用还可将5-环半缩醛胺异构体转化成6-环半缩醛胺化合物A。5-环半缩醛胺异构体在醛官能团脱保护后作为动力学产物大量形成(反应流程3)。该异构体在平衡过程中可转化成热力学更稳定的化合物A。

Claims (17)

1.制备式I的环状缩酚酸肽化合物或其盐的方法或工艺，
其中
A1是具有末端羧基或氨基甲酰基的氨基酸的二价部分并且在式I中在其右侧通过羰基与分子的其余部分结合；或是C1-8-烷酰基或磷酸化的羟基-C1-8-烷酰基；
X通过A1的N结合并且是酰基，或者如果A1是C1-8-烷酰基或磷酸化的羟基-C1-8-烷酰基，X不存在；
R2是C1-8-烷基；
R3是氨基酸的侧链；
R5是氨基酸的侧链；
R6是羟基氨基酸的侧链；
R7是氨基酸的侧链；并且
Y是氢或C1-8-烷基；
所述方法包括
将式II的化合物
脱保护以生成式I的化合物，其中醛保护基Rk和Rl彼此独立地是未取代的或取代的烷基，或者与两个结合的O原子以及两个O原子与之结合的碳原子一起形成未取代的或取代的环，Y如关于式I化合物所定义并且X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*分别对应于式I中的X、A1、R2、R3、R5、R6和R7，条件是这些部分上的反应性官能团如果能够参与不希望的副反应的话，这些反应性官能团至少以保护的形式存在；
并且，如果需要的话，将游离的式I化合物转化成盐、将式I化合物的盐转化成式I化合物的不同的盐，或转化成游离的式I化合物，和/或将式I化合物的脱水类似物和/或五元环类似物转化成相应的式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法或工艺，其还包括通过固相肽合成和液相合成的组合从相应的原料氨基酸和侧链前体生产式II的化合物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法或工艺，其中，对于权利要求1给出的式II化合物的合成，还包括在内酰胺化条件下、在能够由所述氨基和所述羧基形成酰胺键的反应条件下环化带有N-末端氨基和C-末端羧基的线性的、还不是环状的式II化合物的前体肽，优选采用液相化学。
4.根据权利要求3所述的方法或工艺，其中的线性前体肽是式III的化合物，
其中Rk、Rl、X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*如权利要求1中关于式II化合物所定义，
其可通过固相肽合成(例如如步骤(iii/b)中所述)或通过脱保护从相应的式III*的化合物直接得到，
其中Rk、Rl、X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*如以上关于式II化合物所定义并且其中的各Prot**部分是保护基，其可以在与权利要求5所述的裂解条件不同的条件下通过使保护的氨基脱保护而除去。
5.根据权利要求4所述的方法或工艺，其中，对于式III的化合物或式III*的化合物的合成，还包括将式IV的化合物裂解，
其中Rk、Rl、X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*如权利要求1中关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，n是不包括0的自然数，并且Z是式NHProt*的保护的氨基，其中Prot*是保护基，其可在(并且是在)裂解反应之前或过程中或在裂解反应之后除去以得到式III的化合物；或者Z是式N(Prot**)2的保护的氨基，其中各Prot**是氨基保护基，其可在与裂解反应的条件不同的条件下除去以得到式III*的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法或工艺，其中，对于式IV化合物的合成，还包括将式V的氨基酸，
其中Rk和Rl如权利要求1及以上关于式II化合物所定义并且Z是式NHProt*的保护的氨基，其中Prot*是保护基，其可在(并且是在)(iii/b)所述的裂解反应之前或过程中或随后除去；或者Z是式N(Prot**)2的保护的氨基，其中各Prot**是氨基保护基，其可在与权利要求5所述的裂解反应条件不同的条件下除去；或所述的氨基酸的活化的衍生物与式VI的化合物偶联，
其中X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*如权利要求1中关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，并且n是不包括0的自然数。
7.根据权利要求6所述的方法或工艺，其中，对于式VI化合物的合成，还包括将式VII的氨基酸，
其中R5*如权利要求1中关于式II化合物所定义并且Prot***是氨基保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上，或所述氨基酸的活化的衍生物与式VIII的化合物偶联，
其中X*、A1*、R2*、R3*、R6*和R7*如权利要求1中关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数，并且除去保护基Prot***。
8.根据权利要求7所述的方法或工艺，其中，对于式VIII化合物的合成，还包括将式IX的氨基酸，
其中R6*和Y如权利要求1中关于式II化合物所定义并且Prot***是氨基保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上，或所述氨基酸的活化的衍生物与式X的化合物偶联，
其中X*、A1*、R2*、R3*和R7*如权利要求1中关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数，并且除去保护基Prot***。
9.根据权利要求8所述的方法或工艺，其中，对于式X化合物的合成，还包括将式XI的氨基酸，
其中Prot***是氨基保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上，并且R7*如权利要求1中关于式II化合物所定义，或所述氨基酸的活化的衍生物与式XII化合物的羟基反应，
其中X*、A1*、R2*和R3*如权利要求1中关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数；并且除去保护基Prot***。
10.根据权利要求9所述的方法或工艺，其中，对于式XII化合物的合成，还包括将式XIII所示的树脂结合的二肽，
其中Prot****是保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响以上所定义的式II化合物中所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上，R2*和R3*如权利要求1中关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数，在除去保护基Prot****后通过由此得到的游离的氨基与式XIV的酸偶联，
其中X**是氨基保护基，或者是X*，并且其中X*和A1*如权利要求1中关于式II化合物所定义，或与所述酸的活化的衍生物偶联；
并且，如果X**是氨基保护基，则除去所述的氨基保护基X**以得到其中存在H而不是X*的式II的衍生物，并且将所形成的氨基与酰基X*利用相应的酸X*-OH偶联，其中X*如以上关于式II化合物所定义，或与所述酸的活化的衍生物偶联。
11.根据权利要求10所述的方法或工艺，其中，对于式XIII化合物、尤其是式XIIIA化合物的合成，还包括将式XV所示的树脂结合的氨基酸，
其中R3*如权利要求1中关于式II化合物所定义，L是可裂解的连接基，RES是固体树脂，且n是不包括0的自然数，
与式XVI的氨基酸偶联，
其中Prot****是保护基，其可以被选择性地裂解掉而不影响所存在的其它保护基并且使产物仍保留在树脂上，并且R2*如权利要求1中关于式II化合物所定义，或与所述氨基酸的活化的衍生物偶联。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的方法或工艺，其中选择符号A1、R2、R3、R5、R6、R7、X和Y或相应的未保护的或保护的基团R2*、R3*、R5*、R6*、R7*、X*和Y3，使得在所形成的式I化合物或其盐中，A1是L-谷氨酰胺的二价基团，其在式I中在A1的右侧通过其α-羧基的羰基与氨基结合并且通过其α-氨基与X结合，或是2S-(2-羟基-3-膦酰基氧基)-丙酰基；
R2是甲基；
R3是异丙基、异丁基或苄基、特别是异丁基；
R5是仲丁基或苄基、特别是仲丁基；
R6是4-羟基苄基；
R7是异丙基或仲丁基、特别是仲丁基；
X是乙酰基或异丁酰基，或者如果A1是2S-(2-羟基-3-膦酰基氧基)-丙酰基的话，X不存在，
并且
Y是甲基。
13.将权利要求1中给出的或具有权利要求12所定义的取代基的、在所有情况下根据权利要求1的方法或工艺得到的式I化合物的脱水物转化成相应的式I化合物的方法或工艺，其中脱水物具有式V，
其中Y、X、A1、R2、R3、R5、R6和R7如权利要求1和11中任一项关于式I化合物所定义；
和/或其相应的半缩醛胺类似物，其具有五元环而不是式I中的ahp结构，也以副产物的形式形成并且具有式V*,
其中Y、X、A1、R2、R3、R5、R6和R7分别如权利要求1和17中任一项关于式I化合物所定义；
或者使根据权利要求1的方法或工艺得到的式I化合物及其相应的脱水物和/或半缩醛胺的混合物的平衡向式I化合物移动的方法或工艺，所述的方法或工艺包括利用酸的水溶液作为活性溶剂以驱动反应。
14.式XX的化合物
特别是式XXA的化合物，
其中Rk和Rl如权利要求1中关于式II化合物所定义，Y如权利要求1中关于式I化合物所定义，或尤其如权利要求14中所定义，并且X*、A1*、R2*、R3*、R5*、R6*和R7*分别对应于权利要求1中所定义的式I中的X、A1、R2、R3、R5、R6和R7，然而，条件是这些部分上的反应性官能团以保护的形式存在。
15.用于合成权利要求6所述的式V化合物的方法或工艺，其中：
(a)在合成其中Rk和Rl一起形成未取代的或取代的低级亚烷基桥的式V化合物的情况下，根据以下反应流程，通过路线(i)1*->2*->3*、(ii)1*->2*->4*->5*或(iii)1*->2*->3*->5*之一进行:
其中Rk、Rl具有刚刚所指出的含义并且Z具有权利要求6中关于式V化合物所述的含义；
或者
(b)在合成其中各Rk和Rl是未取代的或取代的烷基部分的式V化合物的情况下，按照以下反应流程进行:
(其中Rk、Rl具有刚刚所指出的含义并且Prot*具有权利要求6中关于式V化合物所述的含义。
16.选自下列化合物的化合物或其各自的盐:
a)下式的化合物
特别是
更特别是
下式的化合物
特别是更特别是
下式的化合物
特别是更特别是
下式化合物
特别是更特别是
其中所述的基团Prot*、Prot**、Rk和Rl如权利要求6中关于式V化合物所定义；
b)式II化合物
其中取代基如权利要求1中所定义，特别是下式化合物
或下式的化合物
c)式III化合物，
其中取代基如权利要求3中所定义，
特别是下式化合物
或下式化合物
以及
d)式III*化合物，
其中取代基如权利要求4中所定义，特别是下式化合物
17.选自下列化合物的化合物或其各自的盐:
下式化合物
特别是下式化合物
下式化合物
特别是下式化合物
下式化合物
特别是下式化合物
下式化合物
尤其是下式化合物
特别是下式化合物
和
下式化合物
尤其是下式化合物
特别是下式化合物
其中所述的Rk和Rl是取代的烷基部分，例如1-芳烷基；或一起形成未取代的或取代的亚烷基桥，例如–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-。
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