CN104371002B - 一种非蛋白氨基酸抗菌肽及其应用 - Google Patents
一种非蛋白氨基酸抗菌肽及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种非蛋白氨基酸抗菌肽,所述抗菌肽具有下列序列表中任意一个的序列:SEQ ID NO.1:R‑FPA‑R‑FPA‑EtBn;SEQ ID NO.2:R‑BTF‑R‑BTF‑EtBn;SEQ ID NO.3:R‑FPA‑R‑EtBn;SEQ ID NO.4:R‑Nag‑R‑EtBn。本发明所述的4条抗菌肽结构特异性好、体内抗酶解能力强、作用机理明确、毒副作用小、化学合成容易、具有成药潜力。本发明还公开了所述抗菌肽的应用。
Description
本申请是基于申请号为2013102466355的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于抗菌肽领域,特别是一种人工设计的非蛋白氨基酸抗菌肽及其应用。
背景技术
当前抗菌药物耐药性与日增强,特别是抗生素的滥用日趋严重,人类亟需开发出一类高效、低毒、无残留的新型抗菌药物。而抗菌肽抗菌肽以其异于传统抗生素的独特的生物活性和特殊作用机制引起了人们极大关注,它具有抗菌谱广、稳定性好、副作用小、无耐药性等优点,有望克服当前抗菌药物的耐药性强、副作用大等系列难题,科学家们认为它可望成为新一代的抗菌、抗病毒、抗癌的药物。
抗菌肽(antibacterial peptides,ABP)又称为抗微生物肽(anti-microbacterial peptides,AMP)是生物体对外界病原物质侵染而产生具有抵抗外界一系列免疫应答反应的产物,消除体内突变细胞的一类生物活性小分子多肽,一般由12-50个氨基酸残基组成,含有净正电荷以及50%以上的疏水性残基。抗菌肽不仅可作用于细菌、真菌、原虫、病毒及肿瘤细胞等,同时还有增强机体免疫和加速伤口愈合的能力。抗菌肽在较大的离子强度和更低或更高的pH值条件下都有更强的稳定性。同时,具有更快速的杀菌能力,不易产生耐药性,至今未发现由抗菌肽引起的耐药性现象,而且这些天然来源的抗菌肽无致畸作用且不会产生蓄积中毒。目前,已有多种抗菌活性多肽分子设计与改造方法用于抗菌肽研究,期望在提高抗菌活性同时进一步提高其血浆中稳定性,降低毒副作用,进而为抗菌肽进入临床应用奠定基础。
发明内容
本发明的目的是提供一种非蛋白氨基酸抗菌肽,在小分子阳离子抗菌肽的设计理念基础上引入非天然氨基酸的设计方法,肽链更短,每条多肽肽链不超过4个氨基酸残基,使得合成容易;电荷高,每条设计多肽至少带两个正电荷;两亲性强,确保其具有较低溶血毒性;优势氨基酸多;且肽链末端为柔性好,疏水性强的乙苯胺化保护。(同时,通过定量构效关系分析实现其高通量筛选,节约了新型抗菌肽设计与筛选的时间和成本,提高了抗菌肽分子设计的合理性和可行性。)本发明所述的4条抗菌肽结构特异性好、体内抗酶解能力强、作用机理明确、毒副作用小、化学合成容易、具有成药潜力。本发明还提供了所述抗菌肽的应用。
为了达到以上目的,本发明采用如下技术方案:
一种非蛋白氨基酸抗菌肽,所述抗菌肽具有下列序列表中任意一个的序列:
SEQ ID NO.1:R-FPA-R-FPA-EtBn;
SEQ ID NO.2:R-BTF-R-BTF-EtBn;
SEQ ID NO.3:R-FPA-R-EtBn;
SEQ ID NO.4:R-Nag-R-EtBn。
基于抗菌肽库的设计,综合考虑构效关系、优势氨基酸、优势位点和二级结构趋势的相关信息发现在绝大多数阳离子抗菌肽序列中,保有其正电荷的精氨酸R与贡献疏水性的色氨酸W为其最优势的氨基酸。本研究在抗菌六肽基础上进一步精简序列,只保留这两个最优氨基酸,在此基础上进行非天然氨基酸的改造和修饰最终筛选出来4条拟肽。
抗菌肽C端酰胺化的处理,有助于肽的静电荷的增加及抗菌肽的稳定性,使拟肽的阳离子性增强,增大了抗菌肽的抑菌活性和稳定性的保障。抗菌肽N端无多余的残基,也将有助于提高抗菌肽的活性。
采用标准的Fmoc固相化学合成方案,即由去保护和激活交联两个反应反复循环而最终将制备肽合成。合成的多肽粗品在高压液相色谱仪(HPLC)上进行纯化,纯化选用C18制备柱,纯度达到95%以上。纯化后的产品分别经反相液相色谱仪(RP-HPLC)和质谱(MS)进行分析分子量、电荷分布、纯度和质量的鉴定。
所述4条抗菌肽的二级结构:
SEQ ID NO.1:
SEQ ID NO.2:
SEQ ID NO.3:
SEQ ID NO.4:
抗菌肽的应用:
所述SEQ ID NO.1在抑制MRSA、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的药物中的应用。
所述SEQ ID NO.2在抑制MRSA、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的药物中的应用。
所述SEQ ID NO.3在抑制大肠杆菌和铜绿假单胞菌的药物中的应用。
所述SEQ ID NO.4在抑制粪肠球菌与大肠杆菌的药物中的应用。
本申请所述技术的有益效果是:
本发明所述的4条抗菌肽肽链更短,每条多肽肽链不超过4个氨基酸残基,使得合成容易;电荷高,每条设计多肽至少带两个正电荷;两亲性强,确保其具有较低溶血毒性;优势氨基酸多;且肽链末端为柔性好,疏水性强的乙苯胺化保护。4条抗菌肽结构特异性好、体内抗酶解能力强、作用机理明确、毒副作用小、化学合成容易、具有成药潜力。
附图说明
图1是实施例2中SEQ ID NO.1的HPLC图。
图2是实施例2中SEQ ID NO.1的MS图。
图3是实施例2中SEQ ID NO.2的HPLC图。
图4是实施例2中SEQ ID NO.2的MS图。
图5是实施例2中SEQ ID NO.3的HPLC图。
图6是实施例2中SEQ ID NO.3的MS图。
图7是实施例2中SEQ ID NO.4的HPLC图。
图8是实施例2中SEQ ID NO.4的MS图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段,做出各种替换和变更,均应包括在本发明的范围内。
实施例1:
本实施例是所述抗菌肽的设计与合成:
1、对现有抗菌肽数据库(APD2)中的抗菌肽进行一级序列比对分析,确定阳离子抗菌肽的序列模式;
2、对现有阳离子抗菌肽进行定量构效关系研究,确定核心序列的优势氨基酸及其化学修饰方法;
3、基于序列模式、优势位点的氨基酸及其化学修饰,虚拟产生结构多样的抗菌肽库;
4、基于构效关系分析结果筛选并进行合成;
5、通过抗菌活性、细胞毒性、血浆稳定性考查筛选出所设计的最好抗菌肽。
以上SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3在上海吉尔生化有限公司合成,SEQ ID NO.4在上海丽昂化学有限公司合成,都采用标准的Fmoc固相化学合成方案,由去保护和激活交联两个反应反复循环而最终将制备肽合成。
所得多肽的纯化、分析和鉴定:上述步骤合成的多肽粗品在Delta600型高压液相色谱仪(HPLC)上进行纯化,纯化选用C18制备柱,纯度达到95%以上。
实施例2:
本实施例是所述抗菌肽的结构确认:
制备的设计肽经过质谱(MS)分析,其在质谱图中显示计算的分子量与多肽序列理论分子量之间的误差最大在1/‰左右,证明制备的多肽即为设计的抗菌肽。经过反相高效液相色谱检测其纯度都在95%以上(见表1),鉴定为合格的肽拟产物备用。
表1 合成肽的质谱分析与纯度
HPLC与MS数据见图1-8。
实施例3:
本实施例是所述抗菌肽的活性实验:
实验步骤:
a.活化细菌:配制2瓶150ml的固体LB培养液,4瓶100ml的液体LB培养液,与培养皿等器材仪器高温蒸汽灭菌30min。固体LB培养液倒板4个,用接种环分别从保存在-20℃的粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、MRSA及铜绿色假单胞菌、大肠杆菌菌液挑取,并各自分别在平板上划线,标记。37℃恒温培养箱中倒置培养过夜(12-16h)。
b.培养细菌:挑选单个菌落到100ml液体LB培养液,置37℃,170转,摇床培养过夜(12-16h)。
c.抑菌活性实验:将粪肠球菌、金黄色葡萄球菌,MRSA、铜绿色假单胞菌及大肠杆菌分别配制成105-106cfu/ml的菌悬液,菌液按0.2ml/平板(平板直径为150mm)的量均匀涂于40ml固体LB培养基;待培养基完全凝固后,打孔直径8mm 10个/平板,分别标记阳性对照(庆大霉素)、阴性对照(去离子水)、及4条设计拟肽。将上述合成实验纯度达95%以上的抗菌肽,经二甲基亚砜(DMSO)及0.01mol/L的磷酸盐缓冲液(PBS)溶解为浓度1mg/ml(DMSO浓度<5‰)用于抑菌活性验证的实验。阳性对照孔加50μl 1mg/ml庆大霉素;阴性对照孔加50μl去离子水;4条设计拟肽孔分别加50μl 1mg/ml拟肽溶液。4℃静置3h后,37℃恒温培养箱培养,7h后观察肉眼抑菌圈大小并测定抑菌圈直径。每条拟肽在每种菌种下独立进行3次实验。
其中合成的拟肽SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2对MRSA、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌都具有明显的抑菌活性,SEQ ID NO.3对大肠杆菌和铜绿假单胞菌有明显的抑制作用,SEQ ID NO.4则对粪肠球菌与大肠杆菌有明显的抑菌圈。
实施例4:
本实施例是所述抗菌肽的抑菌活性稳定性实验:
将实施例3实验的平板继续放置于37℃恒温培养箱持续培养一周,每隔12h观察一次,记录抑菌圈在7天之内的变化,判定杀菌持续时间长短。
实验表明拟肽SEQ ID NO.1及阳性对照庆大霉素的抑菌圈在培养10小时后缩小,形成颜色较浅的同心圆。这很可能是随着药液向外扩散浓度逐渐降低。当抑菌圈缩小至16mm大小后在未来3天里不再变化。这些变化表明设计的拟肽SEQ ID NO.1虽然杀菌能力强,但当浓度较低时不能抑制细菌生长,而在有效杀菌浓度里杀菌效果比较稳定可以性持续较长时间。
拟肽SEQ ID NO.2的抑菌圈虽然直径较小,但持续培养不再变化,说明其杀菌稳定性较好,或者是其较低的渗透能力使其在一定范围里保持较高的药物浓度,从而能够持续杀菌。
拟肽SEQ ID NO.3和SEQ ID NO.4抑菌圈在持续一天后变得不规则,抑菌圈也有不同程度的缩小,但过程较为缓慢,而且向内缩小1mm后便不再变化。表明杀菌持续性较好。
实施例5:
本实施例是所述抗菌肽的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)测定实验:
采用微量倍数稀释法测定。
最小抑菌浓度MIC(Minimal inhibitory concentration)就是能抑制细菌生长的最小浓度。在抑菌药物筛选实验中客观验证药物抑菌活性指标,常常测量MIC50即能够抑制50%细菌生长的药物浓度。MIC50通过一组浓度梯度的抑菌率根据计算工具计算得到。抑制率=【1-(实验组-阳性对照)/(生长对照-阳性对照)】×%。最小杀菌浓度MBC(Minimalbactericidal concentration)就是能完全抑制任何残余菌落生长的拟肽的最低浓度。
实验步骤:
a.将粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、MRSA及大肠杆菌、铜绿色假单胞菌在灭菌LB培养基平板上过夜培养,挑取单菌落接种于灭菌锥形瓶的LB培养液,37℃170 r/min培养12h。
b.将培养后的菌液作1:1000稀释(使菌数达到105~106cfu/ml)。分别将有抑菌活性的待测拟肽溶液按2倍连续稀释后加入96孔微量培养板中,第1孔及第12孔留空不用(避免边际效应致使数据不准确)。除第2孔加入稀释菌液160μl外,3-9各孔均加入100μl,继于第2孔加入抗菌拟肽原液(浓度1280μg/ml)40μl,混合后吸出100μl加入第2孔中,依次稀释至第9孔,弃去100μL。这样待测抗菌拟肽的终质量浓度分别为:
取浓度为1280μg/m L的待测拟肽稀释为如下浓度(μg/ml):
第10孔生长对照,第11孔为阳性对照(庆大霉素)加160μl菌液和40μl同浓度抗生素溶液混合后弃100μl。37℃培养16h后,用ELISA酶标仪分别在600nm下测OD值,计算拟肽分别对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿色假单胞菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌及粪肠球菌的MIC50。
c.拟肽MIC50的确定按照比对照孔(11孔)的浑浊程度低于50%以上的最小拟肽浓度计算。每条拟肽对每种菌液的MIC50独立测试3次,取平均值。
d.从最低没有细菌生长的平板孔中的内容物中取10μl涂布到LB琼脂平板上,37℃培养18h,观察是否有菌落生长,以此来确定拟肽的最小杀菌浓度(MBC)。
4条拟肽分别对金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿色假单胞菌、粪肠球菌在酶标仪600nm测定MIC和MBC。每条拟肽对每种菌液的MIC独立测试3次,取平均值分别确定拟肽的MIC和MBC,见表2和表3。从表上看出,不管是是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌,设计肽的抗菌能力都有很好的效果。理论上BMC的浓度值应该在MIC50出现的上一孔,但是由于本实验设置的浓度梯度范围较低,SEQ ID NO.3和SEQ ID NO.4最低抑菌浓度较高的肽的BMC并没有落在浓度范围内。进一步对这些抑菌活性较弱的肽BMC测定意义不大,故不予考虑。
表2 4种拟肽对不同细菌抗菌活性MIC50比较
表3 4种拟肽对不同细菌抗菌活性最小杀菌浓度(MBC)比较
“—”表示在最高浓度没有完全杀死细菌。
实施例6:
本实施例是所述抗菌肽的溶血毒性实验:
在药物的安全性评价中,溶血性测定是一个重要的指标,如果产生溶血现象,证明药物对机体有严重的毒性反应。血红细胞对低渗溶液具有一定的抵抗力,称之为红细胞的渗透脆性。当NaCl溶液浓度低到0.42%~0.46%时,将有一部分红细胞因过度膨胀而破裂,血红蛋白从红细胞内逸出,这种现象称为溶血。当NaCl溶液浓度低到0.32%~0.34%时,则全部红细胞都发生溶血。抗菌肽对人体正常细胞是否具有抑杀作用,即是否具有细胞毒性作用,是决定抗菌肽能否研发成为药物的关键因素之一。
实验步骤:
a.将绵羊血离心10min 3000rpm/min并用PBS缓冲液(10mM 138mM NaCl and2.7mM KCL,PBS pH 7.4)冲洗3次,弃上清,只剩下红细胞。
b.0.1ml红细胞液在9.9ml PBS液稀释(红细胞最终浓度为1%)200μl与640、320、160、80、40、20(μg/ml)的各种浓度抗菌拟肽200μl在37℃孵育1小时,然后在4000rpm/min离心5分钟,取悬浮液转移到96孔ELISA板并分别在414nm波长检测悬浮液的吸光值,计算每孔的溶血率和LD50值。0.01mol/L的PBS作为阴性对照,0.1%Triton-X 100(聚乙二醇辛基苯基醚)作为阳性对照。溶血率(%)=(试验管吸光度-阴性对照管吸光度)/(阳性对照管吸光度-阴性对照管吸光度)×100%[62]。抗菌肽的溶血率值越小,则代表抗菌肽的溶血毒性越小。
表4 4种抗菌肽溶血率
实施例7:
本实施例是所述抗菌肽的血浆稳定性实验:
抗菌肽在血浆中的稳定性对其实际抗菌能力有重要影响。若抗菌肽过于容易酶解就没有成药性。本实验采用反相高效液相色谱检测其在体外与血浆反应不同时间后的剩余浓度,根据峰面积的百分比来计算其在血浆中的半衰期。
a.将4条肽分别用去离子水配制为1mg/ml溶液;灭活血浆稀释为25%浓度备用。
b.取1.5ml无菌干燥EP管依次标记为A0、A1、A2、A3、A4、A5、A6,A0代表空白对照,即加入200μl配置好的肽溶液和200μl去离子水,再加入600μl乙腈。A1-A6每管加入200μl配置好的肽溶液和200μl备用血浆,使药物与血浆浓度比为1:1。A1-A6表示实验组不同的反应时间点,依次为0.5、1、1.5、2、2.5、3(h)。将除A0外的6组实验组EP管放入37℃水浴锅悬浮加热。计时5分钟后取出A1,立即加600μl(使总体积为1ml)乙腈终止反应,然后放入4℃冰箱20分钟使反应终止完全。10分钟后取出A2,依次重复上述操作,直到第30分钟取出A6,加入乙腈终止反应并在4℃静置20分钟后在12000r/min离心15min,吸取500μl上清液用高效液相色谱分析仪检测。
c.色谱分析采用Agilent1220型高效液相色谱仪及Welch Ultimate XB-C18色谱柱,流动相:A液:DDW+0.1%TFA,B液:乙腈+0.1%TFA;流速:1.0ml/min;检测波220nm;
柱温:室温;梯度方法;0min B液15%,30min B液45%,30.1min B液100%,31minB液100%,37min Stop。
d.将与空白对照相同保留时间的峰面积积分,即为各个时间点药物浓度下的峰面积,在HPLC液相图谱分析中,相同条件下,浓度高低与峰面积大小成正比,所以我们设空白对照的峰面积为100%,其余实验组的峰面积与空白对照峰面积的比值就是其浓度的百分比。按照这种方法计算实验组各个时间点的浓度。以上实验独立重复三次,取平均值计算。
结果表明,本课题设计合成的拟肽的血浆稳定性相较于天然氨基酸抗菌肽有很大提高。证明抗菌肽的非天然改造能很大程度上提高其血浆稳定性。
综上所述,本发明所述的4条抗菌肽结构特异性好、体内抗酶解能力强、作用机理明确、毒副作用小、化学合成容易、具有成药潜力。
Claims (2)
1.一种非蛋白氨基酸抗菌肽,其特征在于:所述抗菌肽的序列如下:
SEQ ID NO.2:R-BTF-R-BTF-EtBn;
其中R为精氨酸,BTF为EtBn为乙苯胺化保护基。
2.一种权利要求1所述的非蛋白氨基酸抗菌肽的应用,其特征在于:将所述非蛋白氨基酸抗菌肽用于制备抑菌药物,所述抑菌药物能够抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌中的至少一种。
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20171010 Termination date: 20190620 |