ES2656562T3 - Derivado de polimixina y usos del mismo - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I), **(Ver fórmula)** en donde R1 es Dab R2 es Thr R3 es DThr R4 es Dab R5 es Dab R6 es DPhe R7 es Leu R8 es Abu R9 es Dab; R10 es Thr; y R (FA) es octanoilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
ambiente, para producir el producto parcialmente protegido. El péptido resultante se precipitó con éter dietílico.
La mezcla de ciclación utilizada fue hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBop), Nhidroxibenzotriazol (HoBt) y N-metilmorfolina (NMM) en el exceso molar de 2, 2 y 4, respectivamente. El péptido se
5 disolvió en dimetilformamida, se añadió la mezcla de ciclación y se dejó reaccionar durante 2 horas. El péptido ciclado protegido se precipitó mediante la adición de dietil éter frío. Cualquier PyBop residual se eliminó lavando el péptido con agua.
Los grupos restantes de protección de la cadena lateral (Z) se eliminaron mediante deshidrogenación catalítica. El 10 péptido se disolvió en ácido acético-metanol-agua (5:4:1), en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de paladio sobre carbón.
El péptido se purificó por cromatografía de fase inversa usando gradientes convencionales de acetonitrilo:agua: ácido trifluoroacético.El producto sesecó mediante liofilización.
15 NAB815 se convirtió en su sal de sulfato. El producto era un producto liofilizado de color blanco. Su apariencia en solución (1 mg/ml en agua) era clara e incolora. Cuando se identificó mediante ESI-MS, m fue 1175,4 u (masa promedio).
Los siguientes ejemplos se proporcionan para demostrar la presente invención de manera ilustrativa y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención. Adicionalmente, las concentraciones de los compuestos en los ensayos son ilustrativas yno debentomarse comolimitantes.Una persona experta en latécnica puede definir
25 concentraciones farmacéuticamente relevantes con métodos conocidos en la técnica. Todos los experimentos con animales se realizan de acuerdo con las normas de conducta ética y las políticas institucionales apropiadas de cuidado yuso de animales.
30 Fuente de productos químicos: sulfato de NAB815 (lote 1051607; pureza, 98,8% por HPLC) y sulfato de NAB739 con fórmula estructural de octanoil-Thr-DSer-[ciclo-α, γDab-αDab-DPhe-Leu-αDab-Dab-Thr], es decir OA-SEC ID 2 (lote 1049851, pureza, 97,3% por HPLC). El sulfato de polimixina B se obtuvo de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU. (Número de catálogo P0972, lote BCBF8382V, pureza, 89,3%).
35 Los análisis de concentración inhibidora mínima (CIM) se completaron por triplicado utilizando la metodología convencional CLSI y el caldo Muller-Hinton II según lo descrito por el Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012 (Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard, Ninth edition. CLSI document M07-A9. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.) El inóculo de inicio
40 (5 x 10)5 CFU/ml) se preparó a partir de cultivos de una noche en tripticasa de agar de soja que contenía 5% de sangre de oveja.Las placas demicrotitulaciónse incubaron a 35°C durante 20 horas,momento en el cual se leyeron visualmente.Los estudiosdesinergiaserealizaronutilizandoderivadosdepolimixinacombinados conrifampina,un compuesto modelo para agentes antibacterianos tales que la membrana externa intacta de bacterias Gramnegativas actúa como una barrera de permeabilidad.
45 La Tabla 1 muestra valores de CIM (μg/ml), es decir, la actividad antibacteriana de la polimixina B, un compuesto de referencia (NAB739) y un compuesto de acuerdo con la presente invención (NAB815), solo y combinado con una concentración fija de rifampicina (0,25 μg/ml)*; ambas cepas susceptibles a polimixina y polimixina no susceptibles incluidas.
50
Tabla 1
- Polimixina B
- Ref, NAB739 NAB815
- Diana
- solo Rifampina solo rifampina solo rifampina
- E. coli ATCC 25922 (8)
- 2 0,5-1 2 1 2 1
- E. coli JMI 3328 (8)
- 2 0,5-1 2 1 4 1
- K. pnellmoniae ATCC 43816 (16)
- 2 0,5-1 4 1-2 2-4 1
- K. pneumoniae JMI 27072 (8)
- 2 1 2-4 1 2-4 1-2
- A. baumannii ATCC 19606 (4)
- 2 0,5 4 0,5 4 0,5-2
8
Muy notablemente, una porción muy importante de la dosis de NAB815 se excretó en la orina en el plazo de las 8 horas posteriores a la infusión (recuperación de 0-8 h). Después de la infusión de 8 mg/kg de NAB815, la recuperaciónde0-8hfuedehasta38%,55%y88%deladosis(porcentajesdadosparacadaanimal).Las tasasde recuperación correspondientes para NAB739 fueron de hasta 20%, 91% y 92% y las de polimixina B 1%, 2% y 2%. Las concentraciones resultantes de NAB815 y NAB739 en la orina fueron muy altas. Después de la infusión de NAB815 a 8 mg/kg, se encontraron concentraciones tan altas como 175, 225 y 260 μg/ml en la muestra de 0-4 o 4-8 h (concentraciones dadas para cada animal). Las concentraciones correspondientes para NAB739 fueron 80, 140 y 155 μg/ml ylas de polimixina B7,9 y15 μg/ml.
En conclusión, NAB815 fue significativamente menos nefrotóxico que NAB739. El AUC para ambos compuestos fue muy cercano el uno al otro. Ambos se excretaron en la orina en un grado muy significativo, dando como resultado concentraciones muy altas en la orina.
Los datossondelos estudiosdemonos cynomolgusdescritosenelEjemplo3,dondelos péptidosseadministraron como una infusión intravenosa de 1 hora tres veces al día. Los niveles en plasma y orina de los péptidos se determinaron como en el Ejemplo 3.
Cuando los péptidos se dosificaron a 36 mg/kg/d, las AUC (hr*μg/ml) de NAB815 fueron 153 (SD, 32) y 205 (SD, 56) los días 1 y 7, respectivamente. Los valores correspondientes para NAB739 fueron 239 (SD, 9) y 302 (sin SD, número de animales, 2). A esta dosificación, las recuperaciones urinarias (recolección de orina de 0-8 h) de NAB815 fueron 14,3%, 20,9% y 36,3% para los tres animales el día 1 y 33,9%, 40,5% y 41,9% el día 7, respectivamente. Los valores correspondientes para NAB739 fueron 15,4%, 20,4% y 26,4% en el día 1 y 30,6% y 55,8% el día 7 (solo dos animales). Además, las concentraciones en orina (μg/ml, en la recolección de orina de 0-8 h) de NAB815 fueron 114, 173y265paralos tresanimaleseldía1y17,62 y149eldía7,respectivamente.Los valorescorrespondientespara NAB739fueron33,82y92eldía1y268 y348eldía7(solodosanimales).
El estudio utilizó 64 ratones hembra OF-1 exogámicos (Charles River, Francia) que pesaban entre 28 y 32 gramos. Escherichia coli C175-94 (serotipo O8: K48: H4), un producto aislado clínico que elabora fimbrias tipo 1. Los péptidos fueron NAB815 (lote 1054308)ypolimixinaB(Sigma-Aldrich,lote BCBF8382V).El estudio fue realizado por Statens Serum Institut, Copenhague, Dinamarca.
Tresdíasantesdeliniciodelestudioyduranteelestudio,losratones teníanaccesolibreaglucosaal5%comoagua potable.
El día 0, se extrajo la orina de la vejiga presionando suavemente el abdomen. A continuación, se anestesió el ratón con aproximadamente 0,15 mL de mezcla de Zoletil s.c. Se insertó una jeringa con catéter de polietileno (Becton Dickinson)queconteníalasuspensión bacterianaa travésdela uretra en la vejiga yseinyectaronlentamente50 μL del inóculo bacteriano en la vejiga. Después de eso, el ratón se dejó en la jaula. Los ratones fueron mantenidos en una cabina de calentamiento yestuvieron bajo vigilanciahasta que estuvieron completamente despiertos.
Después de medir las unidades formadoras de colonias (UFC), se determinó que el inóculo contenía 9,38 log10 UFC/ml, que corresponde a 8,08 log10 UFC/ratón.
El día 1 y el día 2 después de la infección, los ratones se trataron por vía subcutánea con soluciones (0,2 mL) que contenían NAB815, polimixina B o vehículo (0,9% de NaCl) dos veces al día. Los grupos de tratamiento (seis ratones en cada uno) fueron los siguientes: control del vehículo; NAB815, 0,25 mg/kg/dosis; NAB815, 0,5 mg/kg/dosis; NAB815, 1 mg/kg/dosis; NAB815,2 mg/kg/dosis; polimixina B, 0,25 mg/kg/dosis; polimixina B, 0,5 mg/kg/dosis; polimixina B, 1 mg/kg/dosis; y polimixina B, 2 mg/kg/dosis. Además, un grupo sirvió como control de pretratamiento para ayudar a evaluar cómo se desarrolló la infección antes del inicio del tratamiento el día 1 después de la infección.
Los días 1, 2 y 3 postinfección se tomaron muestras de orina para el recuento de colonias. El día 1 postinfección (grupo de control previo al tratamiento) y el día 3 postinfección (todos los demás grupos) después de tomar la muestra de orina, los ratones se sacrificaron por dislocación cervical y la vejiga y los riñones se eliminaron asépticamente. La vejiga y los riñones se almacenaron a -80°C y a continuación se homogeneizaron en 0,5 y 1 mL de soluciónsalina,respectivamente.
Las CFU en la orina se determinaron inmediatamente en el plazo de las 2-3 horas posteriores a la toma de
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