RU2675819C1 - Производные полимиксина и их применение - Google Patents
Производные полимиксина и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675819C1 RU2675819C1 RU2017127011A RU2017127011A RU2675819C1 RU 2675819 C1 RU2675819 C1 RU 2675819C1 RU 2017127011 A RU2017127011 A RU 2017127011A RU 2017127011 A RU2017127011 A RU 2017127011A RU 2675819 C1 RU2675819 C1 RU 2675819C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymyxin
- pharmaceutical composition
- nab815
- compound
- composition according
- Prior art date
Links
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 title abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- -1 fluoroketolides Chemical compound 0.000 claims description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 17
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 13
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 4
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 4
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 claims description 4
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 claims description 4
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 claims description 4
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 claims description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 claims description 3
- 125000000197 D-threonyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@H](C)O 0.000 claims description 3
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 claims description 3
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 claims description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 claims description 3
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 claims description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 claims description 3
- IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N (1r,2r,4r,6r,7r,8r,10s,13r,14s)-17-[4-[4-(3-aminophenyl)triazol-1-yl]butyl]-7-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-10-fluoro-6-methoxy-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tet Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@](C)(F)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3N=NC(=C3)C=3C=C(N)C=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N 0.000 claims description 2
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMKVDAAFMQKZJS-LFIBNONCSA-N acorafloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCC\C(=C(/F)CN)C1 VMKVDAAFMQKZJS-LFIBNONCSA-N 0.000 claims description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- HLFSMUUOKPBTSM-ISIOAQNYSA-N chembl1951095 Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2[C@@H](C(=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]2(O)C(O)=C1C(=O)C1=C2O)O)N(C)C)C1=C(F)C=C2NC(=O)CN1CCCC1 HLFSMUUOKPBTSM-ISIOAQNYSA-N 0.000 claims description 2
- DYDCPNMLZGFQTM-UHFFFAOYSA-N delafloxacin Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(N2C3=C(Cl)C(N4CC(O)C4)=C(F)C=C3C(=O)C(C(O)=O)=C2)=C1F DYDCPNMLZGFQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006412 delafloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229950004877 eravacycline Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 claims description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229950008588 solithromycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 claims description 2
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 2
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 claims 2
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 claims 2
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 claims 2
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 claims 2
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 claims 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 claims 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 claims 1
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 claims 1
- 229940026804 topical antibiotic tetracycline and derivative Drugs 0.000 claims 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 abstract description 17
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 17
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 56
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 54
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 52
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 52
- 108010018301 NAB 739 peptide Proteins 0.000 description 46
- MDZVFKKBSGQKQR-YRFNEJERSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[[(2r)-3-hydroxy-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]propan-2-yl]amino]-1-o Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CCCCCCC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 MDZVFKKBSGQKQR-YRFNEJERSA-N 0.000 description 45
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 29
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 19
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 12
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 12
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 11
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 5
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 3
- 108010055851 Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030122 Protein O-GlcNAcase Human genes 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002580 nephropathic effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical group CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 206010004173 Basophilia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 208000037041 Community-Acquired Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 1
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 1
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241001056120 Klebsiella pneumoniae ATCC 43816 Species 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 241000194105 Paenibacillus polymyxa Species 0.000 description 1
- 206010034668 Peritoneal infections Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 description 1
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 1
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N 0.000 description 1
- YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1s)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N 0.000 description 1
- HKWKLPMYTLYCNH-ZGVJRXJDSA-N n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-6,18-bis(2-aminoethyl)-15-benzyl-9-ethyl-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CCCCCCC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 HKWKLPMYTLYCNH-ZGVJRXJDSA-N 0.000 description 1
- CSGWFQXWUFSDQX-ZGVJRXJDSA-N n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-6,9-bis(2-aminoethyl)-15-benzyl-18-ethyl-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CCCCCCC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 CSGWFQXWUFSDQX-ZGVJRXJDSA-N 0.000 description 1
- VCNCEWFXCKJNGQ-ZGVJRXJDSA-N n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-9,18-bis(2-aminoethyl)-15-benzyl-6-ethyl-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CCCCCCC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 VCNCEWFXCKJNGQ-ZGVJRXJDSA-N 0.000 description 1
- VWFMXAASXKGUCZ-VRZCORTOSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[[(2r,3r)-3-hydroxy-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3,12-bis[(1r)-1-hydroxyethyl]-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CCCCCCC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 VWFMXAASXKGUCZ-VRZCORTOSA-N 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 108010017798 polymyxin S(1) Proteins 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 230000036185 rubor Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
- C07K7/62—Polymyxins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R(FA) имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью, содержащей указанное выше соединение, и к способу лечения бактериальной инфекции посредством его применения. Технический результат – получение нового производного полимиксина, эффективного в отношении грамотрицательных бактерий и обладающего пониженной нефротоксичностью. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 5 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к производным полимиксина и к их применению при лечении инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями.
Предшествующий уровень техники
Ежегодно от септических инфекций погибают более 215000 граждан Соединенных Штатов. По оценкам, 750000 американцев инфицированы тяжелым сепсисом, и 29% из них умирают от него каждый год. Смертность от сепсиса составляет 9% всех смертельных случаев в США. От сепсиса погибают столько же американцев, сколько от миокардиальных инфекций, и даже больше, чем от дорожно-транспортных происшествий.
От двух до трех миллионов американцев ежегодно заражаются внутрибольничной инфекцией, и 10% этих инфекций развиваются до сепсиса. Более 90000 таких пациентов умирают от сепсиса, полученного в больницах.
Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, обе являющиеся грамотрицательными бактериями, вызывают почти 40% всех внебольничных септических инфекций и приблизительно треть всех внутрибольничных септических инфекций. Из всех грамотрицательных септических инфекций они вызывают приблизительно 60-75%. К другим грамотрицательным возбудителям септических инфекций относятся Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa. В общей сложности, грамотрицательные бактерии вызывают более 40% всех септических инфекций, причем многие из этих бактерий являются чрезвычайно полирезистентными.
Полимиксины представляют собой группу близкородственных антибиотических веществ, продуцируемых штаммами Paenibacillus polymyxa и родственными микроорганизмами. Эти катионные лекарственные средства являются относительно простыми пептидами с молекулярными массами приблизительно 1000. Полимиксины, такие как полимиксин В, представляют собой декапептидные антибиотикии, то есть они состоят из десяти (10) аминоацильных остатков. Они обладают бактерицидной активностью и особенно эффективны в отношении грамотрицательных бактерий, таких как Е. coli и другие виды Enterobacteriaceae, Pseudomonas, A. baumannii и пр. Однако полимиксины обладают серьезными побочными действиями, включая нефротоксичность и нейротоксичность. Вследствие этого данные лекарственные средства имеют ограниченное применение в качестве терапевтических агентов из-за высокой системной токсичности.
Пандемия грамотрицательных бактерий с высоким уровнем полирезистентности заставила клиницистов возобновить применение полимиксинов в качестве терапии последней линии в случае тяжелых инфекций, даже несмотря на их известную нефротоксичность. Нефротоксичность полимиксинов может осложнить терапию или даже потребовать ее прекращения. Соответственно, риск нефротоксичности следует сопоставлять с положительным влиянием на выживаемость пациентов. Согласно недавним исследованиям, степень нефротоксичности полимиксина В и колистина (высвобождающегося из метансульфоната колистина) варьируется от 10% до 30%, но в отдельных материалах степень токсичности в случае колистина может достигать 43-48%, а в случае полимиксина В - 55%. Соответственно, индивидуальная изменчивость является высокой (Vaara, М. 2013, New derivatives of polymyxins (Новые производные полимиксинов), Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2013, 68: 1213-9). Ситуация оказывается еще более неблагополучной, если учитывать современные данные, свидетельствующие о том, что у больных в критическом состоянии применяемые в настоящее режимы приема препаратов оказываются неоптимальными и приводят к недостаточным концентрациям в сыворотке крови. В связи с этим клиницистам рекомендуют увеличивать дозы, однако это приводит к еще большему повышению нефротоксичности.
Краткое описание сущности изобретения
Таким образом, объектом настоящего изобретения является создание производного полимиксина, эффективного в отношении грамотрицательных бактерий и обладающего пониженной нефротоксичностью. Объекты изобретения обеспечиваются с помощью производного полимиксина и его фармацевтически приемлемых солей и посредством их применения, характеризующихся тем, что указано в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения раскрыты в зависимых пунктах формулы изобретения.
Краткое описание графических материалов
Далее изобретение будет описано более подробно при помощи предпочтительных вариантов осуществления со ссылкой на прилагаемые [сопровождающие] графические материалы, на которых:
на Фиг. 1 показан S-BUN (от англ. serum blood urea nitrogen - содержание азота мочевины в крови) (мг/дл) до (день -7/-8) и во время (дни со 2 по 8) лечения полимиксином В (англ. РМВ), NAB739 или NAB815 (3 животных в группе, в/в (англ. IV, intravenous - внутривенно), три раза в день (англ. TID, three times a day));
на Фиг. 2 показан S-Crea (от англ. serum creatinine - содержание креатинина в крови) (мг/дл) до (день -7/-8) и во время (дни со 2 по 8) лечения полимиксином В (РМВ), NAB739 или NAB815 (3 животных в группе, в/в, три раза в день);
на Фиг. 3 показано соотношение U-NAG (от англ. urine N-acetyl-β-D-glucosaminidase - содержание N-ацетил-D-глюкозаминидазы в моче) (ед./л)/U-Crea (мг/дл)×10 до (день -7/-8) и во время (дни со 2 по 8) лечения полимиксином В (РМВ), NAB739 или NAB815 (3 животных в группе, в/в, три раза в день);
на Фиг. 4 показано соотношение U-GGT (от англ. urine gamma glutamyltransferase - содержание гамма-глютамилтрансферазы в моче) (ед./л)/U-Crea (мг/дл) до (день -7/-8) и во время (дни со 2 по 8) лечения полимиксином В (РМВ), NAB739 или NAB815 (3 животных в группе, в/в, три раза в день).
Подробное описание изобретения
За последние годы был сделано несколько попыток разработать лучше переносимые производные полимиксинов. Ранее нами было показано, что соединения, раскрытые в патентном документе PCT/FI 2007/050441 (содержание и раскрытие которого полностью включены в настоящий документ посредством ссылки), обладают заметной антибактериальной активностью и могут применяться при лечении инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями. Кроме того, было высказано предположение, что такие соединения, каждый из которых несет только три (3) положительных заряда, являются менее нефротоксичными, чем соединения, несущие пять (5) положительных зарядов, а также были представлены предварительные доказательства этого (Vaara М. с соавт. Novel polymixin derivatives carrying only three positive charges are effective antibacterial agents (Новые производные полимиксина, несущие только три положительных заряда, являются эффективными антибактериальными агентами). Antimicrob Agents Chemother 2008, 52: 3229-36; Vaara M., Vaara Т. Polymixin derivatives and uses thereof (Производные полимиксина и их применение). 2010. Патент США 7807637; Vaara М. Polymixins and their novel derivatives (Полимиксины и их новые производные). Curr Opin Microbiol 2010; 13: 574-81; Mingeot-Leclercq M.-P. Novel polymixin derivatives are less cytotoxic than polymixin В to renal proximal tubular cells (Новые производные полимиксина менее цитотоксичны, чем полимиксин В, для клеток проксимальных почечных канальцев). Peptides 2012; 35: 248-52; Vaara М., Vaara Т. The novel polymixin derivative NAB739 is remarkably less cytotoxic than polymixin В and colistin to human kidney proximal tubular cells (Новое производное полимиксина NAB739 заметно менее цитотоксично, чем полимиксин В и колистин, для клеток проксимальных почечных канальцев человека). Int J Antimicrob Chemother 2013, 41:292-3; Vaara, M. 2013, New derivatives of polymixins (Новые производные полимиксинов), Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2013, 68: 1213-9).
Хотя эти соединения, такие как NAB739, обладают хорошей антибактериальной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, желательно попытаться создать производные, которые бы обладали еще лучшей переносимостью, с помощью надежного и целенаправленного способа.
В данной работе было неожиданно установлено, что конкретное производное полимиксина, такое как определено далее, проявляет требуемое высокое антибактериальное действие в отношении грамотрицательных бактерий без неприемлемой нефротоксичности.
Разработка СВ-182804, молекулы, в остальном идентичной полимиксину В, но несущей 2-хлор-фениламинокарбонил в качестве жирноацильной группы, соединенной с N-концом, в соответствии с Заявкой на патент США 2006004185 (см. также Quale J. с соавт., Activity of polymixin В and the novel polymixin analogue CB-182,804 against contemporary Gram-negative pathogens in New York City (Активность полимиксина В и нового аналога полимиксина СВ-182804 в отношении современных патогенных микроорганизмов в Нью-Йорке), Microb Drug Resist 2012, 13: 574-81) была прекращена в 2010 г. Аналог полимиксина Dap-3 незначительно отличался от полимиксина В в исследованиях нефротоксичности у собак (Magee T.V. с соавт., Discovery of Dap-3 Polymixin Analogues for the Treatment of Multidrug-Resistant Gram-Negative Nosocomial Infections (Выявление аналогов полимиксина Dap-3 для лечения полирезистентных грамотрицательных внутрибольничных инфекций), J. Med. Chem. 2013, 56: 5079-5093). Обе программы включали только соединения с пятью положительными зарядами. К попыткам таже относятся работы Kern с коллегами (Keirstead N, Early prediction of polymixin-induced nephrotoxicity with next generation urinary kidney injury biomarkers (Раннее прогнозирование вызванной полимиксином нефротоксичности с мочевыми биомаркерами повреждения почки нового поколения, Toxicol Sci 2014, 137: 278-91); никаких подробностей или каких-либо дальнейших достижений опубликовано не было.
В Заявке на патент WO/2013/072695 описано более 30 нонапептидов полимиксина, каждый из которых несет по меньшей мере четыре положительных заряда. Некоторые из них были менее цитотоксичными, чем полимиксин В и колистин, для линии НК-2 эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев человека (hRPTEC, от англ. - human Renal Proximal Tubule Epithelial Cell). Кроме того, в ходе 7-дневного исследования на крысах у трех из них повысились уровни цистатина С, альбумина и N-ацетил-D-глюкозаминидазы (NAG) в моче в меньшей степени, чем в случае эквивалентной дозы колистина.
В Заявке на патент WO/2014/188178 продолжена работа, описанная в патентном документе WO/2013/072695. Как явствует из заголовка "Производные полимиксина и их применение в комбинированной терапии вместе с различными антибиотиками", основной упор сделан на потенцирование активности других антибиотиков, таких как рифампин, производными полимиксина из более ранней заявки на патент, а также некоторыми новыми производными. Некоторые из новых производных (примеры производных 44, 46 и 48) несут DSer в R3 (нумерация аминоацильных остатков в соответствии со схемой, обычно используемой для полимиксинов, то есть первый остаток от N-терминального конца полимиксина В нумеруют как R1). Одно из них (производное 46) несет только три положительных заряда. Это аналог NAB739, в остальном идентичный ему, но несет в качестве концевого фрагмента 2-циклогексил-2-гидроксиэтаноил (также известный как 2-циклогексил-2-гидроксиацетил), тогда как NAB739 несет октаноил. В общей сложности, в заявке описано около 100 производных, которые, за исключением описанного выше производного примера 46, несут по 4-6 положительных зарядов. Все производные имели свою циклическую гептапептидную часть, идентичную полимиксину В, за исключением производных примеров 19, 30, 31, и 32, имевших циклическую гептапептидную часть, идентичную гептапептидной части полимиксина Е, и производного примера 50, имевшего циклическую гептапептидную часть, идентичную таковой у полимиксина S. многие из производных были менее токсичными, чем полимиксин В и колистин, для линии НК-2 эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев человека (hRPTEC). Кроме того, в ходе 7-дневного исследования на крысах было показано, что три из них (производные примеров 1, 4 и 10) повышают уровни цистатина, альбумина и NAG в моче в меньшей степени, чем эквивалентная доза колистина. В заявке высказано предположение, что присутствие аминофункциональной группы в составе N-концевой группы может снизить нефротоксичность. Однако в пресловутых нефротоксичных полимиксине В и колистине в R1 имеется свободная аминогруппа. В заявке также предполагается, что гидоксильная группа и/или гетероциклильная группа на N-конце могут иметь аналогичный эффект, снижающий токсичность.
Поиск клинически значимой модели нефротоксичности представляет собой сложную задачу. Magee T.V. с соавт., 2013 (см. выше), показали, что производное полимиксина 5х, где R3 является диаминопропионилом (вместо диаминобутирила) и присутствует относительно полярный 6-оксо-1-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил в качестве жирноацильного заместителя, было значительно менее токсичным для эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев человека (hRPTEC), чем полимиксин В. Кроме того, в ходе 7-дневного исследования на крысах 5х оказался менее нефротоксичным, чем полимиксин В. Ободренные этими результатами, авторы провели 7-дневное исследование на собаках. В этом исследовании результаты нефротоксичности оказались лишь незначительно в пользу 5х. Авторы пришли к выводу, что применительно к почечному поражению 5х лучше переносится крысами, чем полимиксин В, однако это преимущество исчезает у собак, что указывает на неэффективность анализа hRPTEC для прогнозирования нефротоксичности у этих видов.
В другом исследовании той же лаборатории (Burt D. et. al. Application of emerging biomarkers of acute kidney injury in development of kidney-sparing polypeptide-based antibiotics (Применение новых биомаркеров острого почечного повреждения на стадии разработки щадящих антибиотиков для почек на основе полипептидов). Drug Chem Toxicol. 2014; 37:204-12) полимиксин В вызывал быстрое появление реакций S-Crea и BUN (анг. Blood Urea Nitrogen - содержание азота мочевины в крови) у собак и обезьян, но не у крыс. Авторы пришли к выводу, что отсутствие реакции у крыс может быть связано с видоспецифичными реакциями на полимиксин В и различиями в физиологии почек. Соединение 5х не было включено в это исследование. Поскольку S-Crea и BUN являются очень достоверными маркерами нефротоксичности в клинической терапии, можно ожидать, что для прогнозирования нефротоксичности у человека модель на животном, таком как собака или обезьяна, будет значительно более надежной, чем модели на грызунах.
Таким образом, анализы in vitro hRPTEC и исследования in vivo на крысах, столь привлекательные в других случаях, могут вводить в заблуждение многообещающими результатами, которые не могут быть продублированы в ходе исследований на животных, более близких к человеку.
NAB815 и его описанное ранее эталонное соединение NAB739 относятся к категории полимиксинов, несущих только три (3) положительных заряда. Как показано здесь, оба они определенно менее нефротоксичны, чем полимиксин В, для макак-крабоедов. При этом NAB815 является менее нефротоксичным, чем NAB739. Его переносили все животные. Клиническое значение имеет и разнородность реакции у пациентов на полимиксин В и колистин, поскольку некоторые пациенты оказываются более уязвимыми к нефротоксическому действию, чем другие. Гистопатологическое сравнение морфологических изменений, вызванных одинаково высокими дозами (36 мг/кг/дозу) NAB739 и NAB815, демонстрирует менее серьезные нефропатические изменения в случае NAB815. Соответственно, NAB815 имеет явное преимущество перед NAB739. Без ограничения какой-либо теорией отметим, что это может являться следствием различия в распределении зарядов. В то время как NAB739 несет все свои три положительных заряда в гептапептидном кольце, NAB815 в гептапептидном кольце имеет только два положительных заряда. Таким образом, гептапептидное кольцо NAB815 не напоминает ни один из известных полимиксинов.
В предыдущей заявке на патент тех же авторов (PCT/FI 2007/050441), а также в публикациях (Vaara М. et. Al. 2008. Novel Polymyxin Derivatives Carrying Only Three Positive Charges Are Effective Antibacterial Agents (Новые производные полимиксина, несущие только три положительных заряда, являются эффективными антибактериальными агентами). Antimicrob Agents Chemother 52:3229-3236; Vaara, M., Т. Vaara. 2010. Structure-activity studies on novel polymyxin derivatives that carry only three positive charges (Изучение зависимости структура-активность новых производных полимиксина, несущих только три положительных заряда). Peptides 31:2318-2321), все молекулы, имеющие два положительных заряда в кольцевой части и один положительный заряд в хвостовой части (NAB715, NAB716, и NAB717), были вариациями одной темы. Один положительный заряд в хвостовой части находился в положении R3, а два положительных заряда в циклической части были смещены между тремя потенциальными положениями в R5, R8 и R9. Из трех комбинаций (положительные заряды в положениях R5&R8, R5&R9 и R8&R9) лишь одна (R5&R9) показала активность, которая, однако, была значительно ниже, чем активность наиболее оптимальных соединений (NAB739 и NAB737), в которых все три положительных заряда находились в циклической части (в R5&R8&R9).
При создании соединения по настоящей заявке на патент (NAB815) был применен совершенно иной подход. В хвостовой части сохранили две гидроксильные группы (обусловленные Thr и DThr в R2 и R3, соответственно), и положительный заряд поместили в положение R1 (а не в R3). В качестве неожиданного результата могла быть сохранена высокая антибактериальная активность, при этом один из трех положительных зарядов располагался в хвостовой части. В более ранней заявке на патент и последующих публикациях не было раскрыто никаких соединений, имеющих полноразмерный хвост (R1, R2 и R3) с одним положительным зарядом на нем.
Совершенно удивительно, что, как также показано здесь, у макак-крабоедов NAB815 выделяется в мочу в очень значительной степени, в то время как выделение полимиксина В практически равно нулю. Это может представлять интерес для лечения тяжелых инфекций, происходящих из мочевых путей.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает соединение, имеющее формулу (I):
где
R1 представляет собой Dab,
R2 представляет собой Thr,
R3 представляет собой DThr,
R4 представляет собой Dab,
R5 представляет собой Dab,
R6 представляет собой DPhe,
R7 представляет собой Leu,
R8 представляет собой Abu,
R9 представляет собой Dab;
R10 представляет собой Thr; а
R(FA) является октаноилом;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Соединение по настоящему изобретению содержит циклическую пептидную часть R4-R10 и боковую цепь, связанную с N-концевым аминоацильным остатком R4. Боковая цепь состоит из остатка R(FA)-трипептид(R1-R3). R(FA) представляет собой октаноильный остаток (OA), связанный с α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка трипептидной боковой цепи.
В частности, R1-R10 представляет собой аминокислотную последовательность Dab-Thr-DThr-cy[Dab-Dab-DPhe-Leu-Abu-Dab-Thr-], то есть SEQ ID NO. 1. Таким образом, соединение в соответствии с настоящим изобретением представляет собой OA-Dab-Thr-DThr-cy[Dab-Dab-DPhe-Leu-Abu-Dab-Thr-], то есть OA-SEQ ID NO. 1, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы (I) обнаруживают высокую антибактериальную активность и при введении демонстрируют лишь незначительное нежелательное нефротоксическое действие либо его отсутствие, как будет показано при помощи результатов иллюстративных фармакологических тестов, обсуждаемых ниже.
Сокращения, использованные в данном контексте: Dab означает α,γ-диамино-н-бутирил, то есть 2,4-диаминобутирил; Abu означает 2-аминобутирил; Thr означает L-треонин; DThr означает D-треонин; DPhe означает D-фенилаланин; Leu означает L-лейцин; и OA означает октаноил.
Выражение "фармацевтически приемлемый" означает пригодный для приготовления фармацевтической композиции, то есть безопасный, нетоксичный и не являющийся ни биологически, ни иным образом нежелательным, и предусматривает возможность применения для животных и человека.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли с кислотами и основаниями, считающимися нетоксичными и обычно использующимися в фармацевтической литературе. Примерами таких солей являются соли присоединения кислот, образованные с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, винная кислота, угольная кислота и тому подобное. Кислотой, обычно используемой для образования фармацевтически приемлемой соли, является серная кислота.
"Включает" или "включающий" при использовании в данном контексте означает, что описанный набор впоследствии может, но не обязательно должен включать в себя другие элементы.
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать рост или сенсибилизировать клинически важные грамотрицательные бактерии к действию антибактериальных агентов. Указанные грамотрицательные бактерии могут быть бактериями рода Acinetobacter, Aeromonas, Alcaligenes, Bordetella, Branhamella, Campylobacter, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Francisella, Fusobacterium, Haemophilus, Helicobacter, Klebsiella, Legionella, Moraxella, Pasteurella, Plesiomonas, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella и Yersinia species. Бактерии могут быть, например, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, другими видами Enterobacter, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa, другими видами Pseudomonas, Acinetobacter baumannii, a также многими другими видами неферментирующих грамотрицательных бактерий. Бактерии также включают Helicobacter pylori и другие клинически важные грамотрицательные бактерии. В частности, указанные грамотрицательные бактерии выбраны из группы, состоящей из: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, предпочтительно, указанные грамотрицательные бактерии выбраны из группы, состоящей из: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.
Бактериальные инфекции, подлежащие лечению с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, например, бактериемию, септицемию, инфекцию кожи и мягких тканей, пневмонию, менингит, инфекции в пельвиоперитонеальной области, инфекцию инородного тела, лихорадку у пациентов гематологического профиля, инфекцию, вызванную внутривенным или другим катетером, канюлей и/или устройством, инфекцию в желудочно-кишечном тракте, глазную или ушную инфекцию, поверхностную кожную инфекцию и колонизацию желудочно-кишечного тракта, слизистых оболочек и/или кожи потенциально токсичными бактериями.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения бактериальной инфекции и/или бактериальных инфекционных заболеваний, в частности, заболеваний, вызываемых грамотрицательными бактериями. Примеры воспалительных заболеваний и состояний включают, не ограничиваясь перечнем, тяжелые внутрибольничные инфекции, инфекции пациентов с иммунной недостаточностью, инфекции пациентов после трансплантации органов, инфекции в отделениях интенсивной терапии (ОИТ, англ. ICU -intensive care units), тяжелые инфекции ожоговых ран, тяжелые внебольничные инфекции, инфекции пациентов с кистозным фиброзом, а также инфекции, вызываемые полирезистентными грамотрицательными бактериями.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает способ лечения бактериальной инфекции, в частности, инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, включающий введение соединения, такого как определено в данном контексте, или фармацевтической композиции, такой как определена в данном контексте, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в эффективном количестве в пределах суточного диапазона доз приблизительно от 1 мг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно, от 3 мг/кг до 100 мг/кг массы тела. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде однократной суточной дозы или же общесуточную дозу можно вводить раздельными дозами два, три или четыре раза в день.
"Эффективное количество" означает количество соединения, оказывающее терапевтический эффект на получающего лечение субъекта. Терапевтический эффект может быть объективным (то есть поддающимся измерению при помощи какого-либо теста или маркера) либо субъективным (то есть субъект описывает или ощущает эффект). Такое лечение не обязательно должно полностью улучшать состояние при заболевании. Кроме того, такое лечение или предупреждение может применяться в сочетании с другими традиционными способами лечения для облегчения состояния, известными специалистам в данной области.
Соединения по настоящему изобретению наиболее предпочтительно применяют по отдельности или с другими действующими веществами, в частности, с другими антибактериальными агентами. Указанные другие действующие вещества могут вводиться одновременно или последовательно в любом порядке с соединениями по настоящему изобретению. Указанные антибактериальные агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из кларитромицина, азитромицина, эритромицина и других макролидов, кетолидов, фторкетолидов, клиндамицина и других линкозаминов, стрептограминов, рифампина, рифабутина, рифалазила и других рифамицинов, фузидовой кислоты, мупироцина, оксазолидинонов, ванкомицина, далбаванцина, телаванцина, оритаванцина и других гликопептидных антибиотиков, фторхинолинов, бацитрацина, производных тетрациклина и фторциклина, бета-лактамных антибиотиков, новобиоцина, плевромутилинов, ингибиторов синтеза фолатов, ингибиторов деформилазы и ингибиторов эффлюксных насосов бактериальной клетки. В частности, указанные антибактериальные агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из: кларитромицина, азитромицина, эритромицина, телитромицина, солитромицина, клиндамицина, комбинации стрептограминов - хинупристина и дальфопристина, эравациклина, миноциклина, омадациклина, рифампина, рифабутина, рифалазила, фузидовой кислоты, мупироцина, оксазолидинонов - тедизолида и линезолида, ванкомицина, далбаванцина, оритаванцина, телаванцина, фторхинолинов моксифлоксацина, делафлоксацина и аварофлоксацина и ингибитора синтеза фолатов - триметоприма.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить различными способами, например, парэнтерально, подкожно, внутривенно, внутрисуставно, внутриоболочечно (интратекально), внутримышечно, внутрибрюшинно и с помощью подкожных инъекций, а также трансдермально, ректально, буккально, оромукозально, назально, через глаза, ингаляционным путем и при посредстве импланта.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению в качестве действующего вещества, могут также включать фармацевтически приемлемые добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель (носители) и/или вспомогательное вещество (вспомогательные вещества), способствующие обработке активных соединений с получением препаратов, которые можно применять для фармацевтических целей. Подходящая фармацевтическая композиция может содержать соединение по настоящему изобретению в сочетании с одним или более другим действующим веществом(ами), в частности, с антибактериальным агентом, таким, как описан выше. Соединения могут быть приготовлены в виде подходящей композиции; приемлемые формы для введения включают, например, растворы, дисперсии, суспензии, порошки, капсулы, таблетки, пилюли, капсулы с контролируемым высвобождением, таблетки с контролируемым высвобождением и пилюли с контролируемым высвобождением.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Общие способы получения
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью известных способов. Следующий пример иллюстрирует получение соединения формулы (I).
Пример 1
Синтез NAB815
NAB815, имеющий структурную формулу октаноил-αDab-Thr-DThr-[цикло-α,γDab-αDab-DPhe-Leu-Abu-αDab-Thr], где карбокситерминальный Thr в R10 связан через посредство его карбоксильной группы с 4-аминогруппой остатка 2,4-диаминомасляной кислоты (Dab) в R4, и имеющий относительную молекулярную массу 1175,44, может быть синтезирован, например, традиционными методами твердофазной химии, используя методику, описанную ранее для других производных полимиксина, таких как NAB739 (патент США 7807637). Аминокислота на С-конце коммерчески доступна в виде предварительно присоединенной к твердой фазе и при отщеплении от смолы кислотой образует С-концевую карбоновую кислоту.
Стратегия при защите заключается в использовании трех уровней ортогональной защиты, временной Fmoc-защиты альфа-аминофункциональных групп, защиты γ-аминогруппы остатка Dab, участвующего в циклизации, группами, которые удаляются на стадии кислотного расщепления, и полупостоянной защиты для закрытия реакционноспособных функциональных групп боковой цепи во время протекания реакции циклизации. После отщепления пептида от смолы С-концевая карбоновая кислота реагирует с γ-аминогруппой остатка диаминомасляной кислоты (Dab) в R4 с образованием циклического пептида. После стадии циклизации полупостоянные защитные группы удаляют с получением NAB пептида.
Соответственно, альфа-аминогруппу аминокислоты защищали с помощью флуоренилметоксикарбонильной группы (Fmoc), и Fmoc удаляли 20% раствором пиперидина в диметилформамиде (ДМФА, англ. DMF) в каждом цикле. Аминокислоту, участвующую в циклизации, то есть Dab в R4, защищали с помощью трет-бутоксикарбонильной группы (tBoc), кислотно-неустойчивой группы, которую удаляли на стадии отщепления. Аминокислоты, имеющие функциональные группы в боковой цепи, защищали с помощью группы, устойчивой к стадии кислотного разложения, то есть бензилоксикарбонильной группой (Z). Аминокислоты D-фенилаланин и лейцин по своей природе не нуждаются в защите боковой цепи. Аминоконец остается незащищенным; это обеспечивает прямую реакцию при ацилировании.
Стадии синтеза проводили в имеющемся в продаже автоматическом синтезаторе, используя в качестве активатора гексафторфосфат O-(6-хлорбензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HCTU).
Ацилирование осуществляли при использовании четырехкратного молярного избытка каждой аминокислоты или жирной кислоты, четырехкратного молярного избытка активатора HCTU (см. выше) и восьмикратного молярного избытка N-метилморфолина. Время реакции составляло 30 мин.
Аминокислоты покупали в уже защищенном виде у стандартных поставщиков. Пептид отделяли от смолы взаимодействием с раствором 95% трифторуксусной кислоты и 5% воды в течение 2 часов при комнатной температуре с получением частично защищенного продукта. Полученный в результате пептид осаждали диэтиловым эфиром.
Смесь, сспользуемая для циклизации, представляла собой гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония (РуВор), N-гидроксибензотриазол (HoBt) и N-метилморфолин (NMM) при молярном избытке 2, 2 и 4, соответственно. Пептид растворяли в диметилформамиде, добавляли смесь для циклизации и оставляли для реакции в течение 2 часов. Циклизованный защищенный пептид осаждали добавлением холодного диэтилового эфира. Весь остаточный РуВор удаляли промыванием пептида водой.
Остальные защитные группы боковой цепи (Z) удаляли путем каталитического дегидрирования. Пептид растворяли в смеси уксусной кислоты, метанола и воды (5:4:1) в атмосфере водорода и в присутствии катализатора палладия на угле.
Пептид очищали хроматографией с обращенной фазой, используя общепринятые градиенты ацетонитрила : воды : трифторуксусной кислоты. Продукт сушили лиофилизацией.
NAB815 превращали в его сульфат. Продукт представлял собой лиофилизат белого цвета. Его раствор (1 мг/мл в воде) был прозрачным и бесцветным. При идентификации методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией (англ. ESI-MS, electrospray ionization mass spectrometry), m составляло 1175,4 ед. (средняя масса).
Фармакологические испытания
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует рассматривать, как ограничивающие объем изобретения. Концентрации соединений в анализах также приведены в качестве примера, и их не следует рассматривать как ограничивающие. Специалист в данной области может определить фармацевтически значимые концентрации с помощью известных способов. Все опыты с животными проводили в соответствии со стандартами этических принципов проведения исследований и соответствующей установленной политики в отношении ухода и использования животных.
Пример 2
Антибактериальная активность NAB815 и его препаратов сравнения
Источник химических реактивов: сульфат NAB815 (серия 1051607; чистота 98,8% методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ, англ. HPLC) и сульфат NAB739, имеющий структурную формулу октаноил-Thr-DSer-[цикло-α,γDab-αDab-DPhe-Leu-αDab-αDab-Thr], то есть OA-SEQ ID 2 (серия 1049851, чистота 97,3% методом ВЭЖХ). Сульфат полимиксина В получали из компании Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США (номер в каталоге Р0972, серия BCBF8382V; чистота 89,3%).
Количественное определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК, англ. MIC) выполняли в трех параллельных опытах, руководствуясь стандартной методологией CLSI (англ. The Clinical and Laboratory Standards Institute - Институт клинических и лабораторных стандартов) и используя бульон Мюллера-Хинтона согласно описанию Института клинических и лабораторных стандартов, 2012 (Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically (Методы разведений для анализа антимикробной чувствительности бактерий, растущих в аэробных условиях)). Утвержденные стандарты, девятое издание. Документ CLSI М07-А9. Институт клинических и лабораторных стандартов, Уэйн, Пенсильвания). Исходный инокулят (5×105 КОЕ/мл) готовили из ночных культур на триптиказо-соевом агаре, содержащем 5% баранью кровь. Микротитрационные планшеты инкубировали при температуре 35°С в течение 20 часов, после чего их визуально считывали. Изучение синергии осуществляли, используя производные полимиксина в сочетании с рифампином, модельным соединением для таких антибактериальных агентов, для которого неповрежденная внешняя мембрана грамотрицательных бактерий является барьером проницаемости.
В Таблице 1 показаны величины МИК (минимальная ингибирующая концентрация) (мкг/мл), то есть антибактериальная активность, полимиксина В, эталонного соединения (NAB739) и соединения в соответствии с настоящим изобретением (NAB815) по отдельности и в сочетании с фиксированной концентрацией рифампина (0,25 мкг/мл)*; включая чувствительные и невосприимчивые к полимиксину штаммы.
* Величины МИК в отсутствии рифампина представляют собой краткую характеристику наиболее вероятных (модальных) величин МИК из трех повторений и величин МИК из двух анализов методом "шахматной доски". Величины МИК в присутствии рифампина (0,25 мкг/мл) взяты из двух анализов методом "шахматной доски". Модальные величины МИК (мкг/мл) рифампина для каждого целевого штамма (из трех повторений) показаны в скобках после названия целевого бактериального штамма.
Величины МИК NAB815 для чувствительных к полимиксину штаммов Е. coli, К. pneumoniae и Acinetobacter были идентичными или очень близкими к таковым для NAB739 полимиксина В. Полимиксин В показал лучшую активность, чем NAB815 и NAB739 в отношении Pseudomonas aeruginosa и в отношении двух (К. pneumoniae JM109 и A. baumannii CMI417) из трех штаммов, которые проявили пониженную чувствительность к полимиксину В.
Субингибирующие концентрации всех трех пептидов заметно потенцировали активность рифампина (Таблица 1). При концентрации 1 мкг/мл NAB815 снижал МИК рифампина в отношении К. pneumoniae АТСС 43816 с 16 мкг/мл до 0,25 мкг/мл (то есть в 64 раза) и для Е. coli АТСС 25922 и Е. coli JMI3328 с 8 мкг/мл до 0,25 мкг/мл (то есть в 32 раза). Весьма важно также, что штаммы, показавшие пониженную чувствительность к полимиксинам, оказались чувствительными к комбинированной активности NAB815 и рифампина. Очень похожие результаты были получены в случае NAB739. В отношении P. aeruginosa ни NAB815, ни NAB739 не показали какой-либо заметной синергиической активности с рифампином.
В заключение, антибактериальная активность NAB815 и NAB739 была одинаковой или очень близкой не только по отдельности (монокомпонентно), также и в присутствии рифампина.
Пример 3
Токсикологические и токсикокинетические исследования
In vivo токсические и токсикокинетические исследования проводили с использованием макак-крабоедов. Лаборатория, в которой проводили исследования на животных, аккредитована Ассоциацией по оценке и аккредитации условий содержания лабораторных животных (англ. AAALAC - Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care), имеет соответствие требованиям содержания животных, выданное Управлением защиты лабораторных животных (англ. OLAW - Office of Laboratory Animal Welfare), зарегистрирована в Министерстве сельского хозяйства США (англ. USDA - United States Department of Agriculture) и имеет Институциональный комитет по содержанию и использованию лабораторных животных (англ. IACUC - Institutional Animal Care and Use Committee), в обязанности которого входит соблюдение применяемых законов и правил, касающихся гуманного ухода и использования лабораторных животных.
Не подвергавшихся ранее лечению самок макак-крабоедов акклиматизировали в учебном помещении в течение 28 дней, в этот период каждому животному был имплантирован постоянный бедренный катетер, позволяющий осуществлять непрерывные внутривенные инфузии. Животным был предоставлен восстановительный послеоперационный период в течение по меньшей мере 2 недель перед началом дозирования.
Источник химических реактивов был следующим: сульфат NAB815 (серия 1051607; чистота 98,8% методом ВЭЖХ и серия 1054308; чистота 98,4% методом ВЭЖХ) и сульфат NAB739 (серия 1049851, чистота 97,3 методом ВЭЖХ). Сульфат полимиксина В получали из Sigma-Aldrich (номер в каталоге Р0972, серия номер BCBF8382V). В каждый день использования соответствующие количества NAB739, NAB815 или полимиксина В взвешивали и растворяли в соответствующих объемах стерильного физиологического раствора для приготовления базового раствора для каждого тестируемого препарата и положительного контроля. При приготовлении базового раствора использовали поправочный коэффициент для учета чистоты и содержания сульфатов в каждом тестируемом препарате. Соответственно, доза (такая как 36 мг/кг/дозу) относится к дозе чистого пептида в форме его свободного основания, а не к его сульфатной соли.
Дозы были следующими: полимиксин В 18 мг/кг/дозу (Группа 1), полимиксин В 24 мг/кг/дозу (Группа 2), NAB739 24 мг/кг/дозу (Группа 3), NAB739 36 мг/кг/дозу (Группа 4), NAB815 24 мг/кг/дозу (Группа 5), NAB815 36 мг/кг/дозу (Группа 6). Каждая исследуемая группа включала трех животных.
В течение семи дней животным вводили с помощью внутривенной (англ. IV) инфузии трижды в день (англ. TID) дозу в объеме 10 мл/кг в течение 1 часа (плюс/минус 10 минут), с интервалом 8 плюс/минус 0,5 ч. День введения начальной дозы был обозначен как День исследования 1, последующие дни нумеровали по порядку. Дни перед введением начальной дозы были пронумерованы по порядку с последним днем акклиматизации, обозначенным как День -1.
Оценивали следующие параметры через определенные интервалы времени: клинические наблюдения, массы тела, клиническую патологию (общий анализ крови, коагуляцию, биохимический анализ сыворотки, анализ мочи, включая осадки мочи и биохимический анализ мочи), изучение токсикокинетики (плазмы и мочи) и патологическую анатомию (почки). В случаях внепланового умерщвления животных образцы брали в день умерщвления
В день вскрытия животных усыпляли с помощью кетамина, взвешивали и анестезировали путем внутривенной инъекции коммерческого раствора пентобарбитала и фенитоина с последующим обескровливанием.
Вскрытие в конце исследования выживших животных проводили на 8 день. Незапланированное вскрытие в группах с полимиксином В проводили на 4 день для одного животного, получавшего 18 мг/кг/дозу (Группа 1), и для двух животных, получавших 24 мг/кг/дозу (Группа 2), и на 5 день - для двух животных, получавших 18 мг/кг/дозу (Группа 1). Кроме того, на 5 день проводили незапланированное вскрытие для одного животного из группы с NAB739, получавшего 36 мг/кг/дозу (Группа 4).
При вскрытии фиксировали общие наблюдения, регистрировали массы органов и собирали определенные ткани. Гистопатологию выполняли на участках почек, окрашенных гематоксилином и эозином (Н&Е).
Концентрации плазмы и мочи для токсикокинетических (ТК) исследований определяли с помощью жидкостного хроматографа, соединенного с масс-спектрометром, после осаждения белков. Образец (100 мкл) смешивали с внутренним стандартным раствором вода:муравьиная кислота (99:1 об./об.; 50 мл). Затем добавляли 600 мкл раствора ацетонитрил : муравьиная кислота, 100:1. Планшеты центрифугировали при 3200 об./мин в течение 5 минут. С помощью пипеточного дозатора Tomtec Quadra96 переносили аликвоту 450 мкл в новый 96-луночный планшет и сушили в атмосфере азота при температуре 40°С. Затем добавляли 200 мкл смеси вода : метанол : муравьиная кислота (85:15:1 1 об./об.), планшет закрывали для ввода пробы в ЖХ-МС/МС (англ. LC-MS/MS). Система ЖХ-МС (англ. LC-MS) состояла из жидкостного хроматографа Waters Acquity, сопряженного с тройным квадрупольным масс-спектрометром TSQ Quantitative компании Thermo Scientific с ионизацией в режиме определения положительных ионов. Каждый образец (20 мкл) вводили в колонку Acquity ВЕН Shield RP18 (2,1×50 мм; 1,7 мкм) компании Waters, уравновешенную при температуре 50°С. Подвижной фазой А был раствор вода : метанол : муравьиная кислота, 85:15:1 об./об. Подвижной фазой В был раствор ацетонитрил : метанол : муравьиная кислота, 50:50:1 об./об.
Градиенты, подходящие для количественного определения всех соединений, показаны в Таблице 2.
Массопереносы и времена удерживания для каждого из соединений представлены в Таблице 3.
Для полимиксина В соотношения площадей пиков из показаний для калибровочного стандарта пересчитывали, используя (1/концентрация2) линейную аппроксимацию с колистином в качестве внутреннего стандарта. Для NAB739 и NAB815 площади пиков из показаний для калибровочного стандарта пересчитывали, используя (1/концентрация2) квадратичную аппроксимацию (без внутреннего стандарта).
Регрессионные модели выбирали, исходя из поведения анализируемых веществ в диапазоне концентраций, используемых при разработке.
Токсикокинетический анализ осуществляли с использованием программного обеспечения WinNonlin Phoenix версии 6.3 (Pharsight, Сагу, NC). Для ТК плазмы использовали некомпартментную модель внутривенной инфузии.
На рисунках показаны уровни азота мочевины крови (англ. S-BUN; Фиг. 1) и креатинина крови (англ. S-Crea; Фиг. 2), тот и другой являются маркерами крови при повреждении почек, у животных до лечения и у тех же животных, получавших впоследствии полимиксин В, NAB739 или NAB815. На рисунках также показано соотношение N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза мочи/креатинин мочи (англ. U-NAG/Crea; Фиг. 3) и соотношение гамма-глутамилтрансфераза мочи/креатинин мочи (англ. U-GGT/Crea; Фиг. 4), оба являются биомаркерами мочи при повреждении почек, у этих животных. S-Crea и U-Crea измеряли с помощью анализатора Olympus Analyzer (OA) и модифицированного метода Яффе, S-BUN - с помощью OA и уреаза/L-глутаматдегидрогеназы. U-NAG измеряли с помощью ферментного анализатора OA/enzymatic, a U-GGT - с помощью OA и глутамилкарбокси-р-нитроанилида, IFCC. На Фиг. с 1 по 4 "*" означают, что животное подлежало эвтаназии из-за тяжелых нефротоксических эффектов.
Можно сделать вывод, что NAB815 переносится значительно лучше, чем NAB739. Одно животное, получавшее по 36 мг/кг/дозу NAB739, подлежало эвтаназии из-за тяжелых нефротоксических эффектов. У этого животного все четыре маркера были существенно увеличены. У другого животного, получавшего по 36 мг/кг/дозу NAB739, заметно увеличены были оба биомаркера мочи. Напротив, животные, получавшие NAB815, показали лишь незначительные, при наличии таковых, увеличения четырех параметров и не подвергались досрочному вскрытию.
При дозе 24 мг/кг/дозу одно животное, получавшее NAB739, показало значительное увеличение S-Crea. Ни один из параметров не был увеличен у животных, получавщих эквивалентную дозу NAB815.
Как и ожидалось, полимиксин В был заметно токсичен. Два животных, получавших полимиксин В в дозе 24 мг/кг/дозу, и все три животных, получавших полимиксин В в дозе 18 мг/кг/дозу, подлежали эвтаназии. У всех шести животных S-BUN, S-Crea и U-GGT/Crea были значительно увеличены. U-NAG/Crea заметно увеличилось у пяти животных.
Гистопатологическое сравнение морфологических изменений, вызванных одинаково высокими дозами (36 мг/кг/дозу) NAB739 и NAB815, показало менее тяжелые нефропатические изменения в случае NAB815. У каждого из животных было зарегистрировано наличие следующих нефропатологических параметров: базофилия канальцев (регенерация), дегенерация канальцев/некроз, инфильтрация (мононуклеарными и/или смешанными воспалительными клетками), дилатация канальцев и мочевые цилиндры. Каждый параметр оценивали следующим образом: коды уровней = 0: незначительные проявления; 1: минимальные; 2: средние; 3: умеренные; 4: заметные. Заметные проявления были зарегистрированы только у эвтаназированных животных, обработанных NAB739, и были следующими: заметная дегенерация канальцев/некроз, а также заметное присутствие мочевых цилиндров. Животные, обработанные NAB739, выжившие после лечения, имели умеренные проявления, оба по двум параметрах. Двое из обработанных NAB815 животных имели средние проявления, оба только по одному параметру. Третье животное, обработанное NAB815, имело лишь минимальные или умеренные проявления. Соответственно, животные, обработанные NAB815, имели менее выраженные изменения тканей по сравнению с теми, которые наблюдались у животных, обработанных NAB739.
Площадь под кривой концентрация-время от 0 ч до 8 ч (англ. Area Under the Curve (AUC) 0-8 ч, ч*мкг/мл) NAB815 после инфузии 8 мг/кг составляла 102 (Среднеквадратическое отклонение (СО) равно 5) при определении в первый (1) день и 110 (СО равно 12) при определении на 7 день. После эквивалентной дозы (8 мг/кг) NAB739 соответствующие величины были 108 (СО равно 2) и 137 (СО равно 2). После эквивалентной дозы полимиксина В (8 мг/мл) при определении в 1 день эта величина составила 112 (СО равно 5). Соответственно, величины AUC были очень близки друг к другу.
Достаточно удивительно, что значительная часть дозы NAB815 выделялась в мочу в течение 8 часов после инфузии (выведение 0-8 ч). После инфузии 8 мг/кг NAB815 выведение 0-8 ч составляло до 38%, 55% и 88% дозы (проценты приведены для каждого животного). Соответствующие скорости выведения в случае NAB739 составили до 20%, 91% и 92% и в случае полимиксина В - 1%, 2% и 2%. Полученные концентрации NAB815 и NAB739 в моче были очень высокими. После инфузии 8 мг/кг NAB815 концентрации вплоть до 175, 225 и 260 мкг/мл были обнаружены либо в образце 0-4 ч, либо в образце 4-8 ч (концентрации приведены для каждого животного). Соответствующие концентрации в случае NAB739 составляли 80, 140 и 155 мкг/мл и в случае полимиксина В - 7, 9 и 15 мкг/мл.
В заключение, NAB815 был значительно менее нефротоксичным, чем NAB739. AUC для обоих соединений были очень близки друг к другу. Оба соединения в значительной степени выделялись в мочу, что давало очень высокие концентрации в моче.
Пример 4
Дополнительные фармакокинетические данные
Данные получены из исследований макак-крабоедов, описанных в Примере 3, где пептиды вводили в виде 1-часовой внутривенной инфузии трижды в день. Уровни пептидов в плазме и моче определяли, как описано в Примере 3.
При дозировании пептидов 36 мг/кг/дозу AUC (ч*мкг/мл) NAB815 составляли 153 (СО, 32) и 205 (СО, 56) в 1 и 7 день, соответственно. Соответствующие величины для NAB739 составляли 239 (СО, 9) и 302 (без СО, количество животных 2). При такой дозировке выведение с мочой (0-8 ч сбор мочи) NAB815 составляло 14,3%, 20,9% и 36,3% для трех животных в 1 день и 33,9%, 40,5% и 41,9% на день 7, соответственно. Соответствующие величины в случае NAB739 составляли 15,4%, 20,4% и 26,4% в 1 день и 30,6% и 55,8% на 7 день (только два животных). Кроме того, концентрации в моче (мкг/мл, в 0-8 ч сбор мочи) NAB815 составляли 114, 173 и 265 для трех животных в 1 день и 17, 62 и 149 на 7 день, соответственно. Соответствующие величины для NAB739 были 33, 82 и 92 в 1 день и 268 и 348 на 7 день (только два животных)
Пример 5
Сравнительная эффективность NAB815 и полимиксина В при инфекции мочевых путей у мышей
Для исследований использовались 64 аутбредные самки OF-1 мышей (Charles River, France) весом от 28 до 32 г и Escherichia coli С175-94 (серотип O8:К48:Н4), клинический изолят, продуцирующий фимбрии 1 типа. Пептидами были NAB815 (серия 1054308) и полимиксин В (Sigma-Aldrich, серия BCBF8382V). Исследование выполнялось Государственным институтом сывороток, Копенгаген, Дания.
За три дня до начала исследования и во время исследования мыши имели свободный доступ к 5% раствору глюкозы в качестве питьевой воды.
В 0 день мочу удаляли из мочевого пузыря, осторожно надавливая на брюшко, после чего мышь анестезировали с помощью приблизительно 0,15 мл смеси золетила подкожно. Шприц с катетером из полиэтилена (Becton Dickison), содержащий бактериальную суспензию, вставляли через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь, и 50 мкл бактериального инокулята медленно вводили в мочевой пузырь. В дальнейшем мышь оставалась в клетке. Мышей содержали в тепловом шкафу и оставляли под наблюдением до полного пробуждения.
После измерения колониеобразующих единиц (КОЕ, англ. КОЕ) было определено, что инокулят содержит 9,38 log10 КОЕ/мл, что соответствует 8,08 log10 КОЕ/мышь.
В 1 день и 2 день после заражения мышей обрабатывали подкожно растворами (0,2 мл), содержащими NAB815, полимиксин В или носитель (0,9% NaCl), дважды в день. Группы лечения (по шесть мышей в каждой) были следующими: контрольная группа, получающая носитель; NAB815, 0,25 мг/кг/дозу; NAB815, 0,5 мг/кг/дозу; NAB815, 1 мг/кг/дозу; NAB815, 2 мг/кг/дозу; полимиксин В, 0,25 мг/кг/дозу; полимиксин В, 0,5 мг/кг/дозу; полимиксин В, 1 мг/кг/дозу; и полимиксин В, 2 мг/кг/дозу. Кроме того, одна группа выполняла роль контроля перед лечением, помогая оценить протекание инфекции до начала лечения в 1 день после заражения.
В 1, 2 и 3 день отбирали пробы постинфекционной мочи для подсчета колоний. В 1 день после заражения (группа контроля перед лечением) и на день 3 после заражения (все другие группы) после отбора образца мочи мышей умерщвляли цервикальной дислокацией, и в стерильных условиях удаляли мочевой пузырь и почки. Мочевой пузырь и почки хранили при температуре -80°С и затем гомогенизировали в 0,5 и 1 мл солевого раствора, соответственно.
КОЕ в моче определяли сразу же через 2-3 часа после отбора образца. Замороженные органы оттаивали и гомогенизировали стальными шариками на гомогенизаторов Tissue Lyser. Все образцы, мочу, почки и мочевой пузырь разводили 10 кратно в солевом растворе, и капельные пробы 20 мкл наносили на планшеты с кровяным агаром в двух параллелях. Кроме того, неразбавленные образцы мочи (2-100 мкл в зависимости от количества мочи) наносили на отдельную агаровую пластинку для определения наименьшего возможного уровня обнаружения количества колоний. Все агаровые пластинки инкубировали в течение 18-22 часов при температуре 35°С в атмосферном воздухе.
Лечение с использованием 1 и 2 мг/кг/дозу NAB815 приводило к значительному снижению уровней КОЕ в моче, когда уровни в группе контроля перед лечением в 1 день после заражения сравнивали с уровнями через два дня после начала лечения на 3 день (** р<0,01 и * р<0,05, соответственно (критерий множественного сравнения ANNOVA Dunnett)). Напротив, никаких существенных различий между соответствующими уровнями не было обнаружено в контрольной группе, получающей носитель, в группах NAB815, получающих 0,25 и 0,5 мг/кг/дозу, и в любых группах с полимиксином В.
Лечение с использованием NAB815 показало тенденцию дозозависимого эффекта КОЕ в мочевом пузыре и в почках, тогда как лечение полимиксином В не проявляло никакой тенденции к дозозависимому эффекту.
Из всех 24 мышей, получавших 0,25-2 мг/кг/дозу NAB815, бактериальные уровни были ниже предела обнаружения в моче 8 мышей и в почках 20 мышей, тогда как соответствующее количество мышей, получавших полимиксин В, составляло 1 и 10, соответственно.
Специалисту в данной области будет очевидно, что по мере усовершенствования технологии концепция изобретения может быть осуществлена различными способами. Изобретение и варианты его осуществления не ограничиваются описанными выше примерами, но могут варьироваться в пределах объема формулы изобретения.
Claims (26)
1. Соединение общей формулы (I),
где:
R1 представляет собой Dab,
R2 представляет собой Thr,
R3 представляет собой DThr,
R4 представляет собой Dab,
R5 представляет собой Dab,
R6 представляет собой DPhe,
R7 представляет собой Leu,
R8 представляет собой Abu,
R9 представляет собой Dab,
R10 представляет собой Thr, а
R(FA) представляет собой октаноил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1-R10 представляет собой SEQ ID NO 1.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 или 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, дополнительно содержащая одно или более другое действующее вещество(ва).
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где указанное другое действующее вещество представляет собой антибактериальный агент, выбранный из группы, состоящей из кларитромицина, азитромицина, эритромицина и других макролидов, кетолидов, фторкетолидов, клиндамицина и других линкозаминов, стрептограминов, рифампина, рифабутина, рифалазила и других рифамицинов, фузидовой кислоты, мупироцина, оксазолидинонов, ванкомицина, далбаванцина, телаванцина, оритаванцина и других гликопептидных антибиотиков, фторхинолинов, бацитрацинов, тетрациклина и производных фторциклина, бета-лактамных антибиотиков, новобиоцина, плевромутилинов, ингибиторов синтеза фолатов, ингибиторов деформилазы и ингибиторов эффлюксных насосов бактериальной клетки.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где указанный антибактериальный агент выбран из группы, состоящей из: кларитромицина, азитромицина, эритромицина, телитромицина, солитромицина, клиндамицина, комбинации стрептограминов - хинупристина и дальфопристина, эравациклина, миноциклина, омадациклина, рифампина, рифабутина, рифалазила, фузидовой кислоты, мупироцина, оксазолидинонов - тедизолида и линезолида, ванкомицина, далбаванцина, оритаванцина, телаванцина, фторхинолинов - моксифлоксацина, делафлоксацина и аварофлоксацина, и ингибитора синтеза фолатов - триметоприма.
7. Соединение по п. 1 или 2 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-6 для применения в качестве лекарственного средства.
8. Соединение по п. 1 или 2 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-6 для применения при лечении бактериальной инфекции.
9. Соединение по п. 1 или 2 или фармацевтическая композиция по любому из пп 3-6 для применения по п. 8, где бактерия представляет собой грамотрицательную бактерию.
10. Соединение по п. 1 или 2 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-6 для применения по п. 8, где указанные бактерии выбраны из группы, состоящей из: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.
11. Способ лечения бактериальной инфекции, включающий введение соединения по п. 1 или 2 или фармацевтической композиции по любому из пп. 3-6 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
12. Способ по п. 11, где бактерия является грамотрицательной бактерией.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI20155027A FI126143B (en) | 2015-01-15 | 2015-01-15 | Polymyxine derivative and its uses |
FI20155027 | 2015-01-15 | ||
PCT/FI2016/050016 WO2016113470A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-01-15 | Polymyxin derivative and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2675819C1 true RU2675819C1 (ru) | 2018-12-25 |
Family
ID=55310836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017127011A RU2675819C1 (ru) | 2015-01-15 | 2016-01-15 | Производные полимиксина и их применение |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3045469B1 (ru) |
JP (1) | JP6471236B2 (ru) |
KR (1) | KR102020886B1 (ru) |
CN (1) | CN107207569B (ru) |
AU (1) | AU2016207942B2 (ru) |
BR (1) | BR112017014670A2 (ru) |
CA (1) | CA2972743C (ru) |
DK (1) | DK3045469T3 (ru) |
ES (1) | ES2656562T3 (ru) |
FI (1) | FI126143B (ru) |
HR (1) | HRP20180180T1 (ru) |
HU (1) | HUE035778T2 (ru) |
IL (1) | IL253457B (ru) |
MX (1) | MX2017009094A (ru) |
NO (1) | NO3045469T3 (ru) |
PT (1) | PT3045469T (ru) |
RU (1) | RU2675819C1 (ru) |
SG (1) | SG11201705125UA (ru) |
TW (1) | TWI694087B (ru) |
WO (1) | WO2016113470A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018108154A1 (zh) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 多粘菌素衍生物及其制备方法和应用 |
GB201703898D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Helperby Therapeautics Ltd | Method |
GB201704620D0 (en) * | 2017-03-23 | 2017-05-10 | Helperby Therapeautics Ltd | Combinations |
CN107661349A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-02-06 | 刘晓峰 | 一种治疗小儿高热的联合用药物 |
CN110179967A (zh) * | 2019-05-28 | 2019-08-30 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 多粘菌素母核和一种抗生素的组合物及其应用 |
IT201900025414A1 (it) | 2019-12-23 | 2021-06-23 | Univ Bologna Alma Mater Studiorum | Composto per il trattamento della sindrome emolitico uremica |
CN117083288A (zh) * | 2021-03-31 | 2023-11-17 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种多粘菌素衍生物的硫酸盐及其药物组合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1323362A (en) * | 1969-08-05 | 1973-07-11 | Rhone Poulenc Sa | Cyclopeptides derived from polymyxins and their preparation |
WO2008017734A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxin derivatives and uses thereof |
RU2428429C2 (ru) * | 2004-07-01 | 2011-09-10 | Биосорс Фарм, Инк. | Пептидные антибиотики и способы их получения |
RU2492179C2 (ru) * | 2008-02-08 | 2013-09-10 | Нозерн Антибиотикс Ой | Производные полимиксина с короткоцепочечным жирнокислотным хвостом и их применение |
WO2014108469A1 (en) * | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Polymyxins, compositions, methods of making and methods of use |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW274552B (ru) * | 1992-05-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
US7807637B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-10-05 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxin derivatives and uses thereof |
EP2780357A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-09-24 | Novacta Biosystems Limited | Polymyxin derivatives |
PL2999711T3 (pl) | 2013-05-22 | 2022-09-26 | Spero Therapeutics, Inc. | Pochodne polimyksyny i ich zastosowanie w terapii skojarzonej razem z różnymi antybiotykami |
-
2015
- 2015-01-15 FI FI20155027A patent/FI126143B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-15 JP JP2017536921A patent/JP6471236B2/ja active Active
- 2016-01-15 PT PT161513981T patent/PT3045469T/pt unknown
- 2016-01-15 BR BR112017014670-3A patent/BR112017014670A2/pt active IP Right Grant
- 2016-01-15 WO PCT/FI2016/050016 patent/WO2016113470A1/en active Application Filing
- 2016-01-15 TW TW105101251A patent/TWI694087B/zh active
- 2016-01-15 AU AU2016207942A patent/AU2016207942B2/en active Active
- 2016-01-15 CN CN201680005506.9A patent/CN107207569B/zh active Active
- 2016-01-15 KR KR1020177022255A patent/KR102020886B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-15 CA CA2972743A patent/CA2972743C/en active Active
- 2016-01-15 ES ES16151398.1T patent/ES2656562T3/es active Active
- 2016-01-15 EP EP16151398.1A patent/EP3045469B1/en active Active
- 2016-01-15 MX MX2017009094A patent/MX2017009094A/es active IP Right Grant
- 2016-01-15 NO NO16151398A patent/NO3045469T3/no unknown
- 2016-01-15 DK DK16151398.1T patent/DK3045469T3/en active
- 2016-01-15 SG SG11201705125UA patent/SG11201705125UA/en unknown
- 2016-01-15 HU HUE16151398A patent/HUE035778T2/hu unknown
- 2016-01-15 RU RU2017127011A patent/RU2675819C1/ru active
-
2017
- 2017-07-12 IL IL25345717A patent/IL253457B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-01-31 HR HRP20180180TT patent/HRP20180180T1/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1323362A (en) * | 1969-08-05 | 1973-07-11 | Rhone Poulenc Sa | Cyclopeptides derived from polymyxins and their preparation |
RU2428429C2 (ru) * | 2004-07-01 | 2011-09-10 | Биосорс Фарм, Инк. | Пептидные антибиотики и способы их получения |
WO2008017734A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxin derivatives and uses thereof |
RU2492179C2 (ru) * | 2008-02-08 | 2013-09-10 | Нозерн Антибиотикс Ой | Производные полимиксина с короткоцепочечным жирнокислотным хвостом и их применение |
WO2014108469A1 (en) * | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Polymyxins, compositions, methods of making and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MARIE-PAULE MINGEOT-LECLERCQ ET AL: "Novel polymyxin derivatives are less cytotoxic than polymyxin B to renal proximal tubular cells", PEPTIDES, vol.35, no.2, 30.03.2012., pp.248-252. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT3045469T (pt) | 2018-02-08 |
ES2656562T3 (es) | 2018-02-27 |
SG11201705125UA (en) | 2017-07-28 |
CA2972743C (en) | 2020-06-09 |
BR112017014670A2 (pt) | 2018-03-13 |
WO2016113470A1 (en) | 2016-07-21 |
CN107207569B (zh) | 2020-11-03 |
FI126143B (en) | 2016-07-15 |
EP3045469B1 (en) | 2017-11-29 |
DK3045469T3 (en) | 2018-03-05 |
NO3045469T3 (ru) | 2018-04-28 |
AU2016207942A1 (en) | 2017-08-10 |
JP2018505868A (ja) | 2018-03-01 |
FI20155027A (fi) | 2016-07-15 |
EP3045469A1 (en) | 2016-07-20 |
MX2017009094A (es) | 2018-03-01 |
TWI694087B (zh) | 2020-05-21 |
CA2972743A1 (en) | 2016-07-21 |
IL253457B (en) | 2019-10-31 |
IL253457A0 (en) | 2017-09-28 |
KR20170102005A (ko) | 2017-09-06 |
HRP20180180T1 (hr) | 2018-03-09 |
HUE035778T2 (hu) | 2018-08-28 |
CN107207569A (zh) | 2017-09-26 |
TW201630930A (zh) | 2016-09-01 |
KR102020886B1 (ko) | 2019-09-16 |
JP6471236B2 (ja) | 2019-02-13 |
AU2016207942B2 (en) | 2018-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2675819C1 (ru) | Производные полимиксина и их применение | |
Upert et al. | Emerging peptide antibiotics with therapeutic potential | |
KR101502453B1 (ko) | 폴리믹신 유도체들 및 이들의 용도 | |
AU2009211287B2 (en) | Short fatty acid tail polymyxin derivatives and uses thereof | |
US11046730B2 (en) | Antimicrobial compositions | |
US7169756B2 (en) | Streptogramin antibiotics | |
JP7076497B2 (ja) | 環状抗微生物性擬ペプチド及びその使用 | |
US9763996B2 (en) | Polymyxin derivative and uses thereof | |
KR102381481B1 (ko) | 신규한 항균 펩타이드 또는 펩타이드 유사체 및 이의 용도 | |
CZ159298A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
CN115551551A (zh) | 抗感染双环肽缀合物 | |
AU2013257422B2 (en) | Short fatty acid tail polymyxin derivatives and uses thereof | |
AU2022340625A1 (en) | Peptides with antimicrobial activities | |
Kleijn | Synthetic and Mechanistic Studies with Lipopeptide Antibiotics |