KR102020886B1 - 폴리믹신 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
폴리믹신 유도체 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102020886B1 KR102020886B1 KR1020177022255A KR20177022255A KR102020886B1 KR 102020886 B1 KR102020886 B1 KR 102020886B1 KR 1020177022255 A KR1020177022255 A KR 1020177022255A KR 20177022255 A KR20177022255 A KR 20177022255A KR 102020886 B1 KR102020886 B1 KR 102020886B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- polymyxin
- nab815
- dab
- nab739
- group
- Prior art date
Links
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 title abstract description 40
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 30
- -1 fluoroketolides Chemical compound 0.000 claims description 22
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 10
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 5
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 5
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 claims description 5
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 claims description 4
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 claims description 4
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 claims description 4
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 claims description 4
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 claims description 4
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 claims description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 claims description 3
- 125000000197 D-threonyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@H](C)O 0.000 claims description 3
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 claims description 3
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 3
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 3
- IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N (1r,2r,4r,6r,7r,8r,10s,13r,14s)-17-[4-[4-(3-aminophenyl)triazol-1-yl]butyl]-7-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-10-fluoro-6-methoxy-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tet Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@](C)(F)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3N=NC(=C3)C=3C=C(N)C=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N 0.000 claims description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims description 2
- DYDCPNMLZGFQTM-UHFFFAOYSA-N delafloxacin Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(N2C3=C(Cl)C(N4CC(O)C4)=C(F)C=C3C(=O)C(C(O)=O)=C2)=C1F DYDCPNMLZGFQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006412 delafloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 claims description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N rifalazil Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)N=C2C(=O)C=3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C=3C(NC1=C(O)C=3)=C2OC1=CC=3N1CCN(CC(C)C)CC1 SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N 0.000 claims description 2
- 229950005007 rifalazil Drugs 0.000 claims description 2
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008588 solithromycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 claims description 2
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 55
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 54
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 54
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 52
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 12
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 10
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 7
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 210000001804 kidney proximal tubule epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 2
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 2
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010611 checkerboard assay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- KOFBVFFPLADGGO-DUSUDKPKSA-N (3r,4s,5r,6r)-6-[(1r,2r)-1-amino-2-hydroxypropyl]oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](N)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KOFBVFFPLADGGO-DUSUDKPKSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical group CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 102100034561 Alpha-N-acetylglucosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 206010004173 Basophilia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 208000032840 Catheter-Related Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 101100025832 Danio rerio nbas gene Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 101000924350 Homo sapiens Alpha-N-acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 101000962088 Homo sapiens NBAS subunit of NRZ tethering complex Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N L-2,4-diaminobutyric acid group Chemical group NC(C(=O)O)CCN OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 241000194105 Paenibacillus polymyxa Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034668 Peritoneal infections Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 241000607000 Plesiomonas Species 0.000 description 1
- ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N Pleuromutilin Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(OC(=O)CO)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(O)=O AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 101150006362 atl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 1
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 description 1
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N 0.000 description 1
- HKWKLPMYTLYCNH-ZGVJRXJDSA-N n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-6,18-bis(2-aminoethyl)-15-benzyl-9-ethyl-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CCCCCCC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 HKWKLPMYTLYCNH-ZGVJRXJDSA-N 0.000 description 1
- CSGWFQXWUFSDQX-ZGVJRXJDSA-N n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-6,9-bis(2-aminoethyl)-15-benzyl-18-ethyl-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CCCCCCC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 CSGWFQXWUFSDQX-ZGVJRXJDSA-N 0.000 description 1
- VCNCEWFXCKJNGQ-ZGVJRXJDSA-N n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-9,18-bis(2-aminoethyl)-15-benzyl-6-ethyl-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CCCCCCC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 VCNCEWFXCKJNGQ-ZGVJRXJDSA-N 0.000 description 1
- VWFMXAASXKGUCZ-VRZCORTOSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[[(2r,3r)-3-hydroxy-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3,12-bis[(1r)-1-hydroxyethyl]-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CCCCCCC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 VWFMXAASXKGUCZ-VRZCORTOSA-N 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N pleuromutilin Chemical compound C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 108010017798 polymyxin S(1) Proteins 0.000 description 1
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 231100001028 renal lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000008663 renal system process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000774 toxicodynamics Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
- C07K7/62—Polymyxins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 I의 폴리믹신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 박테리아 감염의 치료, 특히 그램 음성 박테리아로 인한 감염의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 I
Description
본 발명은 폴리믹신 유도체 및 그램 음성 박테리아로 인한 감염의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
패혈성 감염으로 인해 매년 215,000명을 초과하는 미국인들이 사망하고 있다. 750,000명의 미국인이 심각한 패혈증에 감염되고, 이들중 29%가 매년 패혈증으로 인해 사망한다고 추정된다. 패혈증 사망은 미국내 전 사망 사례의 9%를 차지한다. 패혈증으로 사망하는 미국인은 무려 심근 감염과 동수이거나 교통사고 사망자보다 많다.
2백만 내지 3백만명의 미국인이 매년 병원내 감염되고, 이들 감염중 10%가 패혈증으로 진행한다. 이들 환자중 90,000명 이상이 병원내 감염된 패혈증으로 사망한다.
둘 다 그램 음성 박테리아인, 에스케리키아 콜라이 ( Escherichia coli ) 및 클레브시엘라 뉴모니애 ( Klebsiella pneumoniae )는 전 지역사회 획득 패혈증 감염의 거의 40% 및 모든 건강 관리 관련 패혈증 감염의 약 3분의 1의 원인이 된다. 모든 그램 음성 패혈증 감염 중에서, 이들은 약 60 내지 75%의 원인이 된다. 패혈증 감염의 기타 그램 음성 병원체는 아시네토박터 바우마니 ( Acinetobacter baumannii ) 및 슈도모나스 애루지노사 ( Pseudomonas aeruginosa )를 포함한다. 전체적으로, 그램 음성 박테리아는 모든 패혈증 감염의 40% 이상의 원인이고, 이들 박테리아중 다수는 지극히 다내성이다.
폴리믹신은 패니박실러스 폴리믹사 ( Paenibacillus polymyxa ) 균주 및 관련 유기체에 의하여 생성된 밀접하게 연관된 항생 물질 그룹이다. 이들 양이온성 약제는 분자량이 약 1000인 상대적으로 단순한 펩티드이다. 폴리믹신, 예를 들면, 폴리믹신 B는 데카펩티드 항생제이며, 즉 이는 열(10) 개의 아미노아실 잔기로 구성된다. 이는 살균성이고 그램 음성 박테리아, 예를 들면, 이. 콜라이 (E. coli ) 및 엔테로박테리아세애 ( Enterobacteriaceae ), 슈도모나스( Pseudomonas ), 에이. 바 우마니(A. baumannii ) 등의 기타 종에 대하여 특히 유효하다. 그러나, 폴리믹신은 신독성 및 신경독성을 포함하는, 심한 부작용을 갖는다. 이들 약제는 따라서 높은 전신 독성 때문에 치료제로서 제한된 용도를 갖는다.
폴리믹신이 악명높게 신독성(nephrotoxic)임에도 불구하고, 지극히 다내성인 그램 음성 박테리아의 유행으로 인해 임상의는 이제 심한 감염의 최종 라인 요법으로서 폴리믹신을 복귀시켜야 한다. 폴리믹신의 신독성은 요법을 복잡하게 하거나 이의 불연속성을 필요로 할 수도 있다. 따라서, 신독성 위험은 환자 생존율에 대한 유리한 효과에 대하여 중량 측정되어야 한다. 최근의 연구에 따라, 폴리믹신 B 및 콜리스틴의 신독성률은 10 내지 30%로 변화하지만(콜리스틴 메탄설포네이트로부터 유리됨), 선택된 물질에서 콜리스틴에 대한 신독성률은 43 내지 48%로 높을 수 있고 폴리믹신 B에 대한 신독성률은 55%로 높을 수 있다. 따라서, 개별적인 변화는 높다(Vaara, M. 2013, New derivatives of polymixins, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2013, 68: 1213-9). 중환자에 있어서 현재의 투여량 요법이 차선이고 지나치게 낮은 혈청 농도로 이어짐을 나타내는 현대의 데이터로 이러한 상황은 더 불운하게 된다. 임상의는 따라서 더 큰 용량을 사용하기를 권고하지만, 이는 신독성을 더 증가시킨다.
따라서, 본 발명의 목적은 그램 음성 박테리아에 대해 유효하고 신독성이 감소된 폴리믹신 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 독립항에 기재된 것을 특징으로 하는 폴리믹신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 용도에 의하여 달성된다. 본 발명의 바람직한 양태는 종속항에 개시되어 있다.
다음에서, 본 발명을 첨부한(동반한) 도면을 참조로 하여 바람직한 양태에 의하여 보다 상세하게 설명하며, 도면에서
도 1은 폴리믹신 B(PMB), NAB739 또는 NAB815로 치료(그룹당 동물 세마리, IV, TID)하기 전(제-7/-8일) 및 치료 동안(제2-8일) S-BUN(mg/dL)을 나타내고;
도 2는 폴리믹신 B(PMB), NAB739 또는 NAB815로 치료(그룹당 동물 세마리, IV, TID)하기 전(제-7/-8일) 및 치료 동안(제2-8일) S-Crea(mg/dL)를 나타내고;
도 3은 폴리믹신 B(PMB), NAB739 또는 NAB815로 치료(그룹당 동물 세마리, IV, TID)하기 전(제-7/-8일) 및 치료 동안(제2-8일) U-NAG(U/L)/U-Crea(mg/dL) 비×10을 나타내고;
도 4는 폴리믹신 B(PMB), NAB739 또는 NAB815로 치료(그룹당 동물 세마리, IV, TID)하기 전(제-7/-8일) 및 치료 동안(제2-8일) U-GGT(U/L)/U-Crea(mg/dL) 비를 나타낸다.
도 1은 폴리믹신 B(PMB), NAB739 또는 NAB815로 치료(그룹당 동물 세마리, IV, TID)하기 전(제-7/-8일) 및 치료 동안(제2-8일) S-BUN(mg/dL)을 나타내고;
도 2는 폴리믹신 B(PMB), NAB739 또는 NAB815로 치료(그룹당 동물 세마리, IV, TID)하기 전(제-7/-8일) 및 치료 동안(제2-8일) S-Crea(mg/dL)를 나타내고;
도 3은 폴리믹신 B(PMB), NAB739 또는 NAB815로 치료(그룹당 동물 세마리, IV, TID)하기 전(제-7/-8일) 및 치료 동안(제2-8일) U-NAG(U/L)/U-Crea(mg/dL) 비×10을 나타내고;
도 4는 폴리믹신 B(PMB), NAB739 또는 NAB815로 치료(그룹당 동물 세마리, IV, TID)하기 전(제-7/-8일) 및 치료 동안(제2-8일) U-GGT(U/L)/U-Crea(mg/dL) 비를 나타낸다.
최근, 폴리믹신의 보다 우수하게 허용되는 유도체를 개발하려는 수 차례의 시도가 있어 왔다. 본 발명자들은 이전에 PCT/FI2007/050441호(이의 전체 내용 및 개시 사항은 본 명세서에서 참조로 인용됨)에 개시된 화합물이 현저한 항균 활성을 갖고 그램 음성 박테리아로 인한 감염을 치료하는 데 유용함을 보인바 있다. 추가로, 본 발명자들은 모두 세(3) 개의 양전하만을 갖는, 이들 화합물이 다섯(5) 개의 양전하를 갖는 화합물보다 덜 신독성임을 제안하였고, 본 발명자들은 또한 이에 대한 예비 증거를 제시하였다(Vaara M. et al. Novel polymyxin derivatives carrying only three positive charges are effective antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52: 3229-36; Vaara M. and Vaara T. Polymyxin derivatives and uses thereof. 2010. U.S. Patent 7,807,637; Vaara M. Polymyxins and their novel derivatives. Curr Opin Microbiol 2010; 13: 574-81; Mingeot-Leclercq M.-P. Novel polymyxin derivatives are less cytotoxic than polymyxin B to renal proxi-mal tubular cells. Peptides 2012; 35: 248-52; Vaara M. and Vaara T. The novel polymyxin derivative NAB739 is remarkably less cytotoxic than polymyxin B and colistin to human kidney proximal tubular cells. Int J. Antimicrob Chemother 2013, 41:292-3; Vaara, M. 2013, New derivatives of polymyxins, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2013, 68: 1213-9).
NAB739와 같은, 이들 화합물은 그램 음성 박테리아에 대하여 우수한 항균 활성을 갖는 한편, 신뢰성 있고 명백한 방식으로 여전히 보다 우수하게 허용되는 유도체를 개발하려고 노력하는 것이 바람직하다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 본원에 정의된 바와 같은 특정 폴리믹신 유도체가 허용되지 않는 신독성 없이 그램 음성 박테리아에 대하여 필요한 높은 항균 효과를 나타내는 것이 실현되었다.
미국 특허 출원 제2006004185호 하의, N-말단에 연결된 지방 아실 부분으로서 2-클로로-페닐아미노-카보닐을 가짐을 제외하고 폴리믹신 B와 동일한 분자인, CB-182,804의 개발(추가 참조: Quale J. et al., Activity of polymyxin B and the novel polymyxin analogue CB-182,804 against contemporary Gram-negative pathogens in New York City, Mi-crob Drug Resist 2012, 13: 574-81)은 2010년에 중단되었다. Dap-3 폴리믹신 유사체는 개의 신독성 연구에서 폴리믹신 B와 충분히 상이하지 않았다(Magee T.V. et al., Discovery of Dap-3 Polymyxin Analogues for the Treatment of Multidrug-Resistant Gram-Negative Nosocomial Infections, J. Med. Chem. 2013, 56: 5079-5093). 두 프로그램 모두 다섯 개의 양전하를 갖는 화합물만을 포함하였다. 당해 시도들은 또한 컨(Kern) 및 동료들에 의한 시도를 포함하며(Keirstead N, Early prediction of polymyxin-induced nephrotoxicity with next generation urinary kidney injury biomarkers, Toxicol Sci 2014, 137: 278-91); 세부 사항 또는 추가의 어떠한 진행 상황이 공개된 적은 없다.
특허출원 제WO/2013/072695호에는 각각 네 개 이상의 양전하를 갖는 30개 초과의 폴리믹신 노나펩티드가 기재되어 있다. 이들중 몇 개는 사람 신장 근위 세뇨관 상피 세포(hRPTEC)주 HK-2에 대해 폴리믹신 B 및 콜리스틴보다 덜 세포독성이었다. 추가로, 7일 래트(rat) 연구에서, 이들중 세 개는 비뇨기 시스타틴 C, 알부민 및 NAG 수준을 콜리스틴의 동량보다 낮은 정도로 증가시켰다.
특허출원 제WO/2014/188178호는 제WO/2013/072695호에 기재된 작업을 지속하고 있다. "폴리믹신 유도체 및 상이한 항생제와의 병용 요법에서의 이의 용도"라는 발명의 명칭이 나타내는 바와 같이, 주요 강조점이 이전의 특허출원의 폴리믹신 유도체뿐만 아니라 몇 개의 신규 유도체에 의한 리팜핀 등의 기타 항생제의 활성의 강화이다. 신규한 유도체중 일부(예시적인 유도체 44, 46 및 48)는 R3(폴리믹신에 대하여 일반적으로 사용되는 체계에 따른 아미노 아실 잔기의 번호 매김, 즉, 폴리믹신 B의 N-말단으로부터의 제1 잔기는 R1이라고 번호를 매김)에서 DSer을 갖는다. 이들 중 하나(유도체 46)는 세 개의 양전하만을 갖는다. 말단 부분으로서 2-사이클로헥실-2-하이드록시에타노일(2-사이클로헥실-2-하이드록시아세틸이라고도 공지됨)을 가짐을 제외하고 이와 동일한 것은 NAB 739 유사체인 반면, NAB 739는 옥타노일을 갖는다. 전체적으로, 당해 출원은 일부 100개의 유도체를 설명하며, 이는 위에 기재된 유도체 예 46을 제외하고, 4-6 양전하를 갖는다. 폴리믹신 E와 동일한 이의 사이클릭 헵타펩티드 부분을 갖는 유도체 예 19, 30, 31 및 32, 및 폴리믹신 S와 동일한 이의 사이클릭 헵타펩티드 부분을 갖는 유도체 예 50을 제외하고, 모든 유도체는 폴리믹신 B와 동일한 이의 사이클릭 헵타펩티드 부분을 갖는다. 유도체중 다수는 사람 신장 근위 세뇨관 상피 세포(hRPTEC)주 HK-2에 대하여 폴리믹신 B 및 콜리스틴보다 덜 세포독성이었다. 추가로, 7일 래트 연구에서, 이들중 세 개(예시적 유도체 1, 4 및 10)는 비뇨기 시스타틴 C, 알부민 및 NAg 수준을 콜리스틴의 등가 용량보다 낮은 범위로 증가시키는 것으로 나타났다. 당해 출원에서는 N-말단 그룹내 아미노 관능기의 존재가 신독성을 감소시킬 수 있음이 제안되어 있다. 그러나, 악명높게 신독성인 폴리믹신 B 및 콜리스틴에서, R1은 유리 아미노 그룹을 갖지 않는다. 당해 출원은 또한 N-말단 그룹내 하이드록실 그룹 및/또는 헤테로사이클릴 그룹이 유사한 독성 감소 효과를 가질 수 있음을 제안한다.
임상적으로 관련된 신독성 모델을 찾아내는 것은 도전적이다. 문헌[Magee T.V. et al., 2013(상기 참조)]에는 폴리믹신 유도체 5x[여기서, R3은 지방 아실 대체물로서 디아미노프로피오닐(디아미노부티릴 대신) 및 상대적으로 극성인 6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카보닐이다]가 폴리믹신 B보다 사람 신장 근위 세뇨관 상피 세포(hRPTEC)에 대하여 현저히 덜 세포독성이었음이 나타나 있다. 추가로, 7일 래트 연구 5x는 폴리믹신 B보다 덜 신독성이었다. 이들 결과에 고무되어, 저자들은 7일 개 연구를 수행하였다. 이 연구에서, 신독성 결과는 5x에 대해 약간 유리할 뿐이었다. 저자들은 5x가 신장 병변에 대하여 래트에 있어서는 폴리믹신 B보다 더 우수하게 허용되었지만, 이러한 이점은 개에 있어서는 적용되지 않아서, 그러한 종에 있어서의 신독성에 대해 예측하는 hRPTEC 검정의 실패를 가리켰다고 결론지었다.
동일한 실험실로부터의 또 다른 연구(Burt D. et al. Application of emerging biomarkers of acute kidney injury in development of kidney-sparing polypeptide-based antibiotics. Drug Chem Toxicol. 2014; 37:204-12)에서, 폴리믹신 B는 개 및 원숭이에 있어서는 S-Crea 및 BUN 반응의 신속한 개시를 유도하였지만, 래트에 있어서는 그러하지 않았다. 저자들은 래트에 있어서의 반응 결핍이 종 특이적 폴리믹신 B 반응 및 신장 생리학 상의 차이에 기인할 수 있다고 결론지었다. 화합물 5x는 이 연구에 포함되지 않았다. S-Crea 및 BUN은 임상 요법에서 신독성의 매우 관련있는 마커이기 때문에, 개 또는 원숭이 등의 동물 모델은 사람에 있어서 신독성을 예측하는 설치류 모델보다 훨씬 더 신뢰성 있는 것으로 예상될 수 있을 것이다.
따라서, 시험관내 hRPTEC 검정 및 생체내 래트 연구는 그렇지 않은 경우만큼 흥미로워서, 사람에게 더 근접한 동물 모델에서 복제될 수 없는, 오해의 소지가 있을 만큼 유망한 결과를 제공할 수 있다
NAB815 및 이전에 기재된 이의 참조 화합물 NAB739는 세(3) 개의 양전하만을 갖는 폴리믹신의 범주에 속한다. 이제 본원에서 나타내는 바와 같이, 둘 다 시노몰구스 원숭이에 있어서 폴리믹신 B보다 명백히 덜 신독성이다. 추가로, NAB815는 NAB739보다 훨씬 덜 신독성이다. 모든 동물들은 여기에 내성이었다. 일부 환자는 다른 환자보다 신독성 효과에 더 취약한 것으로 나타나, 폴리믹신 B 및 콜리스틴에 대한 환자 반응에 있어서의 이질성은 임상적 의의를 갖는다. NAB739 및 NAB815의 동등하게 높은 용량(36mg/kg/d)에 의하여 유도된 형태학적 소견의 병리학적 비교는 NAB815로 인한 덜 심각한 신병증성 변화를 나타낸다. 따라서, NAB815는 NAB739보다 명백한 이점을 갖는다. 이론으로 제약하려는 것은 아니지만, 이는 전하 분포상의 차이로 인한 것일 것이다. NAB739는 헵타펩티드 환에 모든 이의 세 개의 양전하를 갖는 반면, NAB815는 헵타펩티드 환에 2개의 양전하만을 갖는다. 따라서, NAB815의 헵타펩티드 환은 공지된 폴리믹신 중의 어느 것과도 유사하지 않다.
동일한 발명자들의 이전의 특허출원(PCT/FI2007/050441) 및 간행물(Vaara M. et al. 2008. Novel Polymyxin Derivatives Carrying Only Three Positive Charges Are Effective Antibacterial Agents. Antimicrob Agents Chemother 52:3229-3236; Vaara, M., T. Vaara. 2010. Structure-activity studies on novel polymyxin derivatives that carry only three positive charges. Peptides 31:2318-2321)에서, 환 부분에 2개의 양전하를 갖고 꼬리 부분에 하나의 양전하를 갖는 모든 분자들(NAB715, NAB716 및 NAB717)은 한 주제의 변종이었다. 꼬리의 하나의 양전하는 R3 위치에 존재하였고, 환 부분의 2개의 양전하는 R5, R8 및 R9에서의 3개의 잠재적 위치 사이에서 이동되었다. 3개의 조합(R5 & R8, R5 & R9 및 R8 & R9에서의 양전하) 중에서, 하나(R5 & R9)만이 활성을 나타내었지만, 이는 환 부분에 모든 세 개의 양전하를 갖는(R5 & R8 & R9에서) 최상의 화합물(NAB739 및 NAB737)보다 현저히 낮았다.
본 특허출원에서 화합물(NAB815)을 설계시, 완전히 상이한 접근을 취하였다. 꼬리 부분에서, 2개의 하이드록실 그룹(각각 R2 및 R3의 Thr 및 DThr로 인하여)이 보존되었고, 양전하는 R1에 위치하였다(R3에는 위치하지 않았다). 놀라운 결과로서, 높은 항균 활성이 보존된 한편, 세 개의 유일한 양전하중 하나가 꼬리 부분에 위치하였다. 이전의 특허출원 및 이후의 간행물은 전장 꼬리(R1, R2 및 R3)와 내부에 하나의 양전하를 갖는 어떠한 화합물도 개시하지 않는다.
매우 현저하게, 본원에 또한 나타낸 바와 같이, NAB815는 매우 현저한 정도로 시노몰구스 원숭이의 뇨로 배설되는 한편, 폴리믹신 B의 배설은 거의 0이다. 이는 요로로부터 유래한 심각한 감염의 치료에 유리할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
Rl은 Dab이고,
R2는 Thr이고,
R3은 DThr이고,
R4는 Dab이고,
R5는 Dab이고,
R6은 DPhe이고,
R7은 Leu이고,
R8은 Abu이고,
R9는 Dab이고,
R1O은 Thr이고,
R(FA)는 옥타노일이다.
본 발명의 화합물은 사이클릭 헵타펩티드 부분 R4-R10 및 N-말단 아미노아실 잔기 R4에 연결된 측쇄를 포함한다. 측쇄는 R(FA)-트리펩티드(Rl-R3) 잔기로 이루어진다. R(FA)는 트리펩티드 측쇄의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노 그룹에 연결된 옥타노일 잔기(OA)이다.
구체적으로, R1-R10은 아미노산 서열 Dab-Thr-DThr-cy[Dab-Dab-DPhe-Leu-Abu-Dab-Thr-], 즉 서열 번호 1을 나타낸다. 본 발명에 따르는 화합물은 OA-Dab-Thr-DThr-cy[Dab-Dab-DPhe-Leu-Abu-Dab-Thr-], 즉 OA-서열 번호 1, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I의 화합물은 높은 항균 활성을 나타내고, 아래에 논의된 예시적인 약리학적 시험 결과에 의하여 나타나는 바와 같이, 투여시 불필요한 신독성 효과를 약간만 보이거나 전혀 보이지 않는다.
본원에서 사용된 약어: Dab는 α,γ-디아미노-n-부티릴, 즉 2,4-디아미노부티릴을 말하고; Abu는 2-아미노부티릴을 말하고; Thr은 L-트레오닌을 말하고; DThr은 D-트레오닌을 말하고; DPhe는 D-페닐알라닌을 말하고; Leu는 L-류신을 말하고; OA는 옥타노일을 말한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 그 외로도 불필요한 약제학적 조성물의 제조에 유용함을 나타내고, 수의학적 용도뿐만 아니라 사람 약제학적 용도에 유용함을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 비독성으로 공지된 산 및 염기와의 염을 말하고, 약제학적 문헌에서 일반적으로 사용된다. 이러한 염의 예는 약제학적으로 허용되는 비독성 산, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 타르타르산, 탄산 등을 사용하여 형성된 산 부가염이다. 약제학적으로 허용되는 염의 형성에 통상적으로 사용되는 산은 황산이다.
본원에서 사용된 "포함하다" 또는 "포함하는"은 이후에 기재된 세트가 기타 구성요소를 포함할 수 있지만 반드시 그러할 필요는 없음을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 항균제에 대한 임상적으로 중요한 그램 음성 박테리아의 성장을 억제하거나 이를 민감하게 할 수 있다. 당해 그램 음성 박테리아는 아시네토박터( Acinetobacter) , 에로모나스(Aeromonas), 알칼리게네스( Alcaligenes) , 보르데텔라( Bordetella) , 브란하멜라( Branhamella) , 캄필로박터( Campylobacter) , 시트로박터( Citrobacter) , 엔테로박터(Enterobacter), 에스케리키아, 프란시셀라( Francisella) , 푸소박테리움 (Fusobacterium) , 헤모필루스( Haemophilus) , 헬리코박터(Helicobacter), 클레브시엘라( Klebsiella) , 레지오넬라( Legionella) , 모락셀라( Moraxella) , 파스퇴렐라 (Pasteurella) , 플레시오모나스( Plesiomonas) , 슈도모나스(Pseudomonas), 살모넬라( Salmonel la), 세라티아( Serratia) , 시겔라( Shigella) 및 예르시니아(Yersinia) 속에 속하는 것일 수 있다. 박테리아는 예를 들면, 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 애로게네스(Enterobacter aerogenes), 기타 엔테로박터 종, 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 기타 슈도모나스 종, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 및 기타 다수의 비발효 그램 음성 박테리아 종일 수 있다. 박테리아는 또한 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 및 기타 임상적으로 중요한 그램 음성 박테리아를 포함한다. 특히, 상기 그램 음성 박테리아는 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니애, 클레브시엘라 옥시토카, 엔테로박터 클로아캐, 시트로박터 프로인디, 슈도모나스 애루지노사 및 아시네토박터 바우마니로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 그램 음성 박테리아는 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니애, 슈도모나스 애루지노사 및 아시네토박터 바우마니로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 박테리아 감염은 예를 들면, 균혈증, 패혈증, 피부 및 연조직 감염, 폐렴, 수막염, 골반복막부내 감염, 이물 감염, 혈액학 환자의 발열, 정맥 주사선 또는 기타 카테터 관련 감염, 카닐 및/또는 장치, 위장관, 눈 또는 귀내 감염, 표피 감염, 및 잠재적으로 유독한 박테리아에 의한 위장관, 점막 및/또는 피부의 군집화를 포함한다.
본 발명의 화합물은 박테리아 감염 및/또는 박테리아 감염 질환, 특히 그램 음성 박테리아로 인한 것의 치료에 유용할 수 있다. 감염 질환 및 상태의 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 심각한 병원 획득 감염, 면역손상 환자의 감염, 장기 이식 환자의 감염, 중환자 실(ICU)내 감염, 화상 창상의 심각한 감염, 심각한 지역사회 획득 감염, 낭포성 섬유증 환자의 감염, 및 다내성 그램 음성 박테리아로 인한 감염을 포함한다.
따라서, 본 발명은 본원에서 정의된 화합물 또는 본원에서 정의된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 박테리아 감염, 특히 그램 음성 박테리아로 인한 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 체중당 약 1 내지 약 300mg/kg, 바람직하게는 3 내지 100mg/kg의 일일 투여량 범위 내의 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여할 수 있거나 총 일일 용량이 일일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
"유효량"은 치료되는 피검체에 대한 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 말한다. 치료 효과는 객관적(즉, 몇 가지 시험 또는 마커에 의하여 측정 가능한) 또는 주관적(즉, 피검체가 효과의 징후를 제공하거나 효과를 느낌)일 수 있다. 이러한 치료는 질환의 상태를 반드시 완전히 개선시킬 필요는 없다. 추가로, 이러한 치료 또는 예방은 당업자에게 공지된 상태를 감소시키는 기타의 기존 치료와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 단독으로 사용되거나 다른 활성 성분, 특히, 기타 항균제와 사용된다. 상기 기타 활성 성분들은 본 발명의 화합물과동시에 투여되거나 임의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 항균제는 클라리트로마이신(clarithromycin), 아지트로마이신(azithromycin), 에리트로마이신(erythromycin) 및 기타 매크롤라이드(macrolide), 케톨라이드(ketolide), 플루오로케톨라이드, 클린다마이신(clindamycin) 및 기타 린코사민(lincosamine), 스트렙토그라민(streptogramin), 리팜핀(rifampin), 리파부틴(rifabutin), 리팔라질(rifalazil) 및 기타 리파마이신(rifamycin), 푸시딘산, 무피로신(mupirocin), 옥사졸리디논, 반코마이신(vancomycin), 달바반신(dalbavancin), 텔라반신(telavancin), 오리타반신(oritavancin) 및 기타 글리코펩티드 항생제, 플루오로퀴놀론, 바시트라신(bacitracin), 테트라사이클린 및 플루오로사이클린 유도체, 베탈락탐 항생제, 노보비오신(novobiocin), 플류로무틸린(pleuromutilin), 염산염 합성 억제제, 데포르밀라제 억제제 및 박테리아 유출 펌프 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 특히 상기 항균제는 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 텔리트로마이신, 솔리트로마이신, 클린다마이신, 스트렙토그라민 조합 퀴누프리스틴-달포프리스틴, 에라바사이클린, 미노사이클린, 오마다사이클린, 리팜핀, 리파부틴, 리팔라질, 푸시딘산, 무피로신, 옥사졸리디논 테디졸리드 및 리네졸리드, 반코마이신, 달바반신, 오리타반신, 텔라반신, 플루오로퀴놀론 목시플록사신, 델라플록사신 및 아바라플록사신 및 염산염 합성 억제제 트리메토프림으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로에 의하여, 예를 들면, 비경구, 피하, 정맥내, 관절내, 수막강내, 근육내, 복막내로, 및 진피내 주사에 의하여, 경피, 직장, 구강, 입점막, 코, 안구 경로를 통하여, 흡입을 통하여 그리고 이식을 통하여 투여될 수 있다.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 촉진시키는 약제학적으로 허용되는 담체(들) 및/또는 부형제(들) 등의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 기타 활성 성분(들), 특히 위에서 논의된 바와 같은 항균제와 함께 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 화합물은 적합한 조성물로 제형화시킬 수 있고; 적합한 투여 형태는 예를 들면, 용제, 분산제, 현탁제, 산제, 캡슐, 정제, 환제, 서방성 캡슐, 서방성 정제 및 서방성 환제를 포함한다.
일반 제조 방법
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 다음의 예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
실시예
1:
NAB815의
합성
옥타노일-αDab-Thr-DThr-[사이클로-α,γDab-αDab-DPhe-Leu-Abu-αDab-Thr]의 구조식(여기서, R10의 카복시 말단 Thr은 R4의 2,4-디아미노부티르산 잔기(Dab)의 4-아미노 그룹에 이의 카복실 그룹을 통하여 연결된다)을 갖고 상대 분자량이 1175.44인, NAB815는 예를 들면, NAB739 등의 기타 폴리믹신 유도체들에 대하여 이전에 기재된 방법론(US 특허 제7,807,637호)을 사용하여 통상적인 고체 상 화학에 의하여 합성될 수 있다. C-말단의 아미노산은 고체 상에 예비 부착된 상태로 시판중이며, 수지를 산으로 분할(cleaving off)시 C-말단 카복실산을 수득한다.
보호에서의 방식은 3단계의 직각 보호, 알파 아미노 관능기에 대한 일시적 Fmoc 보호, 산 분할 단계 동안 제거되는 그룹에 의한 환화에 수반되는 Dab 잔기의 γ-아미노 그룹의 보호 및 환화 반응이 일어나는 동안 반응성 측쇄 관능기를 커버하는 반영구적 보호를 사용하는 것이다. 수지로부터 펩티드를 분할 후, C-말단 카복실산은 R4의 디아미노부티르산 잔기(Dab)의 γ-아미노 그룹과 반응하여 사이클릭 펩티드를 형성한다. 환화 단계 후, 반영구적 보호 그룹이 제거되어 NAB 펩티드를 수득한다.
따라서, 아미노산의 알파 아미노 관능기는 플루오레닐-메톡시카보닐 그룹(Fmoc)에 의하여 보호되고, Fmoc는 주기마다 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 피페리딘에 의하여 제거된다. 환화에 수반되는 아미노산, 즉 R4의 Dab는 분할 단계에서 제거되는 산 불안정 그룹인, 3급 부톡시카보닐 그룹(tBoc)에 의하여 보호된다. 관능성 측쇄 그룹을 갖는 아미노산은 산 분할 단계에 안정한 그룹, 즉 벤질옥시카보닐 그룹(Z)에 의하여 보호된다. 아미노산 D-페닐알라닌 및 류신은 자연적으로 측쇄 보호를 필요로 하지 않는다. 아미노 말단은 보호되지 않고; 이로 인해 아실화 절차에서 직접 반응이 가능하다.
합성 단계는 활성제로서 O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU)을 사용하는 상업용 자동화 합성기에서 수행되었다.
아실화는 4배 몰 과량의 각각의 아미노산 또는 지방산, 4배 몰 과량의 활성제 HCTU(상기 참조) 및 8배 몰 과량의 N-메틸 모르폴린을 사용하여 수행하였다. 반응 시간은 30분이었다.
아미노산은 표준 공급자로부터 이미 보호된 상태로 구입하였다. 실온에서 2시간 동안 95% 트리플루오로아세트산과 5% 물의 용액과의 반응으로 수지로부터 펩티드를 제거하여, 부분 보호된 생성물을 수득하였다. 수득한 펩티드를 디에틸 에테르로 침전시켰다.
사용된 환화 혼합물은 각각 2, 2 및 4의 몰 과량의 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop), N-하이드로벤조트리아졸(HoBt) 및 N-메틸 모르폴린(NMM)이었다. 펩티드는 디메틸포름아미드에 용해시키고, 환화 혼합물을 가하고 2시간 동안 반응시켰다. 환화된, 보호 펩티드는 냉 디에틸 에테르를 가하여 침전시켰다. 어떠한 잔여 PyBop라도 펩티드를 물로 세척하여 제거하였다.
나머지 측쇄 보호 그룹(Z)은 촉매 탈수소화에 의하여 제거되었다. 펩티드는 수소 대기하에 팔라듐 목탄 촉매의 존재하에 아세트산-메탄올-물(5:4:1)에 용해시켰다.
펩티드는 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산의 통상적인 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물은 동결건조로 건조시켰다.
NAB815는 이의 황산염으로 전환시켰다. 생성물은 백색 동결건조물이었다. 용액(수중 1mg/㎖) 중의 이의 외형은 무색 투명하였다. ESI-MS로 확인시, m은 1175.4u(평균 질량)이었다.
약리학적 시험
다음 실시예를 제공하여 본 발명을 예시적인 방법으로 입증하며, 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각하지 않아야 한다. 추가로, 검정에서의 화합물의 농도는 예시적이고 제한하는 것으로 받아들이지 않아야 한다. 당업자는 당해 기술분야에 공지된 방법으로 약제학적 관련 농도를 정의할 수 있다. 모든 동물 실험은 윤리적 행위 기준 및 적합한 기관의 동물 관리 및 이용 정책에 따라 수행한다.
실시예
2:
NAB815의
항균 활성 및 이의 비교기(comparator)
화학 물질 공급원: 옥타노일-Thr-DSer-[사이클로-α,γDab-αDab-DPhe-Leu-αDab-αDab-Thr], 즉 OA-서열 번호 2(로트 1049851, HPLC에 의한 순도, 97.3%)의 구조식을 갖는 NAB815 설페이트(로트 1051607; HPLC에 의한 순도, 98.8%) 및 NAB739 설페이트. 폴리믹신 B 설페이트는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)로부터 입수하였다(카탈로그 번호 P0972, 로트 BCBF8382V; 순도, 89.3%).
최소 억제 농도(MIC) 검정은 임상 및 실험실 표준 기관(Clinical and Laboratory Standards Institute), 2012(Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard, Ninth edition. CLSI document M07-A9. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.)에서 기술한 바와 같이 CLSI 표준 방법론 및 뮬러-힌톤(Muller-Hinton) II 브로스를 사용하여 삼중으로 완료하였다. 출발 접종원(5×105CFU/㎖)을 5% 면양(sheep) 혈액을 함유하는 트립티케이스 소이 한천(trypticase soy agar) 상에서 밤새 배양으로부터 제조하였다. 마이크로타이터 플레이트를 35℃에서 20시간 동안 배양하고, 이 시점에서 가시적으로 판독하였다. 폴리믹신 유도체를 그램 음성 박테리아의 온전한 외막이 투과 장벽으로서 작용하는 항균제에 대한 모델 화합물인, 리팜핀과 함께 사용하여 시너지 연구를 수행하였다.
표 1은 단독으로 및 리팜핀의 고정 농도(0.25㎍/㎖)*와 함께 사용한, MIC 값(㎍/㎖) 즉, 폴리믹신 B, 참조 화합물(NAB739) 및 본 발명에 따르는 화합물(NAB815)의 항균 활성을 나타내고; 폴리믹신 민감성 및 폴리믹신 비민감성 균주가 둘 다 포함되었다
[표 1]
* 리팜핀 부재하의 MIC 값은 삼중 측정으로부터의 모달 MIC 값 및 이중 체커보드 검정으로부터의 MIC 값의 개요이다. 리팜핀의 존재(0.25㎍/㎖)하의 MIC 값은 이중 체커보드 검정으로부터 수득한 것이다. 각각의 표적 균주에 대한 리팜핀의 모달 MIC(㎍/㎖)(삼중 측정으로부터)는 표적 박테리아 균주의 명칭 뒤에 괄호 안에 나타낸다.
이. 콜라이(E. coli), 케이. 뉴모니애(K. pneumoniae) 및 아시네토박터(Acinetobacter)의 폴리믹신 민감성 균주에 대한 NAB815의 MIC는 NAB739 및 폴리믹신 B의 MIC와 동일하거나 매우 근접하였다. 폴리믹신 B는 슈도모나스 애루지노사에 대하여 및 폴리믹신 B에 대한 감소된 민감성을 나타내는 3종의 균주중 2종(케이. 뉴모니애 JM109 및 에이. 바우마니 CMI417)에 대하여 NAB815 및 NAB739보다 우수한 활성을 나타내었다.
모든 세 개의 펩티드의 부억제 농도는 리팜핀의 활성을 현저하게 강화시켰다(표 1). 1㎍/㎖에서, NAB815는 케이. 뉴모니애 ATCC 43816에 대한 리팜핀의 MIC를 16㎍/㎖에서 0.25㎍/㎖로 감소(즉, 64배로)시키고, 이. 콜라이 ATCC 25922 및 이. 콜라이 JMI3328에 대한 리팜핀의 MIC를 8㎍/㎖에서 0.25㎍/㎖로 감소(즉, 32배로)시켰다. 매우 중요하게도, 폴리믹신에 대한 감소된 민감성을 나타낸 균주도 NAB815 및 리팜핀의 조합 활성에 민감하였다. 매우 유사한 결과가 NAB739로 수득되었다. 피. 애루지노사에 대해서는, NAB815 및 NAB739 둘 다 리팜핀과의 어떠한 주목할 만한 시너지 활성도 결핍되었다.
결론적으로, NAB815 및 NAB739의 항균 활성은 단독뿐만 아니라 리팜핀의 존재하에서도 서로 동일하거나 매우 근접하였다.
실시예
3: 독성 및 독성역학적 연구
시노몰구스 원숭이를 사용하여 생체내 독성 및 독성역학 연구를 수행하였다. 동물 연구를 수행하는 연구실은 실험실 동물 관리 평가 및 승인 협회(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care; AAALAC)에 의하여 승인되고, 실험실 동물 복지청(Office of Laboratory Animal Welfare; OLAW)에 의하여 발행된 동물 복지 보증서를 갖고, 미국 농무부(Department of Agriculture; USDA)에 등록되어 있고, 실험실 동물의 인도적 관리 및 사용에 관한 적용 가능한 법률 및 규정 준수의 책임이 있는 기관 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee; IACUC)를 갖는다.
투약 경험이 없는(naive) 암컷 시노몰구스 원숭이를 28일 동안 연구실에 순응시키고 그 동안 각 동물들에게 영구 내재 대퇴부 카테터를 이식하여 연속 정맥내 주입시켰다. 동물들에게 투약 전 2주 이상의 수술 회복 기간이 주어졌다.
화학 물질 공급원은 다음과 같았다: NAB815 설페이트(로트 1051607; HPLC에 의한 순도, 98.8% 및 로트 1054308; HPLC에 의한 순도 98.4%) 및 NAB739 설페이트(로트 1049851, HPLC에 의한 순도 97.3%). 폴리믹신 B 설페이트는 시그마-알드리치(카탈로그 번호 P0972, 로트 번호 BCBF8382V)였다. 각각의 사용일에, 적합한 양의 NAB739, NAB815 또는 폴리믹신 B를 중량 측정하고, 적합한 용적의 살균 염수에 용해시켜 각각의 시험 제품 및 양성 대조군에 대한 모액을 제조하였다. 보정 계수를 모액 제조에 사용하여 각각의 시험 제품내 순도 및 설페이트 함량 둘 다를 설명하였다. 따라서, 용량(예: 36mg/kg/d)은 이의 황산염으로서가 아니라, 이의 유리 염기 형태로서의 순수한 펩티드의 용량을 말한다.
용량은 다음과 같았다: 폴리믹신 B 18mg/kg/d(그룹 1), 폴리믹신 B 24mg/kg/d(그룹 2), NAB739 24mg/kg/d(그룹 3), NAB739 36mg/kg/d(그룹 4), NAB815 24mg/kg/d(그룹 5), NAB815 36mg/kg/d(그룹 6). 세 마리의 동물은 각 연구 그룹에 포함되었다.
7일 동안, 동물들은 8±0.5시간 간격으로 1시간(±10분) 동안 10㎖/kg의 용량 용적으로 일일 3회(TID) 정맥내(IV) 주입으로 투여받았다. 초기 용량 투여일을 연구 제1일로 지정하고, 이후의 날을 연속적으로 번호 매김하였다. 초기 용량 투여 이전의 날들은 연속적으로 번호 매김하여 최종 순응일은 제-1일로 언급하였다.
다음 파라미터를 지정된 간격으로 평가하였다: 임상 관찰, 체중, 임상 병리학(혈액학, 응고, 혈청 화학, 소변 침전물 및 뇨 화학을 포함한 검뇨), 독성동태학(혈장 및 뇨) 및 해부학적 병리학(신장). 계획되지 않은 기준으로 희생된 동물의 경우, 희생 당일 샘플을 채취하였다.
부검 당일, 동물들을 케타민으로 진정시키고, 체중 측정하고, 상업용 펜토바르비탈 및 페니토인 용액의 정맥내 주사로 마취시킨 후, 채혈하였다.
생존 동물에 대한 최종 부검을 제8일에 수행하였다. 계획되지 않은 부검은 18mg/kg/d를 수용한 동물 한 마리(그룹 1) 및 24mg/kg/d를 수용한 동물 두 마리(그룹 2)에 대하여 제4일에, 18mg/kg/d를 수용한 동물 두 마리(그룹 1)에 대하여 제5일에, 폴리믹신 B 그룹에서 수행하였다. 계획되지 않은 부검은 또한 36mg/kg/d를 수용한 NAB739 그룹내 동물 한 마리(그룹 4)에 대하여 제5일에 수행하였다.
부검시, 전체적 관찰 및 장기 중량을 기록하고, 특정 조직을 회수하였다. 조직병리학을 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 착색된 신장 부분에 대하여 수행하였다.
독성동태학(TK) 연구에 대한 혈장 및 뇨 농도를 단백질 침전 후 질량 분광계와 접속된 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다. 샘플(100㎕)을 물:포름산(99:1 v/v; 50㎖) 중의 내부 표준 용액과 혼합하였다. 그 다음, 100:1 아세토니트릴:포름산 600㎕를 가하였다. 플레이트를 3200rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 톰텍 쿼드라(Tomtec Quadra)96을 사용하여, 분액 450㎕를 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고, 40℃에서 질소하에 건조시켰다. 그 다음, 물:메탄올:포름산(85:15:1 1 v/v) 200㎕를 가하고, 플레이트를 LC-MS/MS 주사를 위하여 밀봉하였다. LC-MS 시스템은 양이온 모드에서 이온화되는 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) TSQ 정량적 삼중 사극자 MS와 접속된 워터스 어퀴티(Waters Acquity) 액체 크로마토그래프로 이루어졌다. 각각의 샘플(20㎕)을 50℃에서 평형화된 워터스 어퀴티 BEH 실드 RP18 컬럼(2.1×50mm; 1.7㎛) 으로 주사하였다. 이동 상 A는 85:15:1 v/v 물:메탄올:포름산이었다. 이동 상 B는 50:50:1 v/v 아세토니트릴:메탄올:포름산이었다.
모든 화합물을 정량화하기에 적합한 구배를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
각 화합물에 대한 질량 전이 및 보유 시간을 표 3에 나타낸다.
[표 3]
보정 표준 반응으로부터의 피크 면적 비를 내부 표준으로서 콜리스틴을 사용하여 폴리믹신 B에 대하여 (1/농도2) 선형 피트를 사용하여 회귀시켰다. NAB739 및 NAB815에 대하여, 보정 표준 반응으로부터의 피크 면적을 (1/농도2) 이차 피트를 사용하여 회귀시켰다(내부 표준의 사용 없이).
전개 동안 사용된 농도 범위에 걸쳐 피분석물의 거동을 기준으로 회귀 모델을 선택하였다.
윈논린 피닉스(WinNonlin Phoenix) 버전 6.3 소프트웨어(Pharsight, Cary, NC)를 사용하여 독성동태학 분석을 수행하였다. 혈장 TK에 대하여, 비구획 IV 주입 모델을 사용하였다.
도면은 치료전 동물에서 그리고 이후에 폴리믹신 B, NAB739 또는 NAB815를 수용한 동일한 동물에서, 둘 다 신장 손상에 대한 혈액 마커인, 혈중 우레아 질소(S-BUN; 도 1) 및 혈중 크레아티닌(S-Crea; 도 2) 수준을 나타낸다. 도면은 또한 상기 동물에 있어서, 둘 다 신장 손상에 대한 뇨 바이오마커인, 뇨 N-아세틸-β-D-글리코스아미니다제/뇨 크레아티닌 비(U-NAG/Crea; 도 3) 및 뇨 감마 글루타밀트랜스퍼라제/뇨 크레아티닌 비(U-GGT/Crea; 도 4)를 나타낸다. S-Crea 및 U-Crea는 올림푸스 분석기(Olympus Analyzer; OA) 및 개질된 자페(Jaffe) 방법을 사용하여 측정하였고, S-BUN은 OA 및 우레아제/L-글루타메이트 데하이드로게나제를 사용하여 측정하였다. U-NAG는 OA/효소를 사용하여 측정하였고, U-GGT는 OA 및 글루타밀-카복시-p-니트로아닐리드 IFCC를 사용하여 측정하였다. 도 1 내지 4에서, "*"는 심각한 신독성 효과로 인하여 동물을 안락사시켜야 했음을 나타낸다.
NAB815는 NAB739보다 현저히 보다 우수하게 허용되었다고 결론지을 수 있다. NAB739를 36mg/kg/d로 수용하는 동물 한 마리는 심각한 신독성 효과로 인하여 안락사시켜야 했다. 이 동물에 있어서, 네 개의 마커는 모두 현저하게 상승되었다. NAB739를 36mg/kg/d로 수용하는 또 다른 동물에 있어서, 뇨 바이오마커 둘 모두는 현저히 상승되었다. 대조적으로, NAB815 동물들은 네 개의 파라미터에 있어서 상승이 있는 경우 작은 상승만을 나타내었고, 계획되지 않은 부검을 당하지 않았다.
24mg/kg/d의 용량에서, NAB739를 수용한 동물 한 마리는 S-Crea의 뚜렷한 증가를 나타내었다. 파라미터들 중의 어느 것도 동 용량의 NAB815를 수용한 동물에 있어서 상승되지 않았다.
예상대로, 폴리믹신 B는 현저하게 독성이었다. 폴리믹신 B를 24mg/kg/d로 수용하는 동물 두 마리 및 폴리믹신 B를 18mg/kg/d로 수용한 세 마리의 동물은 모두 안락사시켜야 했다. 여섯 마리의 동물 모두에 있어서, S-BUN, S-Crea 및 U-GGT/Crea는 현저히 증가되었다. U-NAG/Crea는 동물 다섯마리에서 현저히 증가되었다.
NAB739 및 NAB815의 동등하게 높은 용량(36mg/kg/d)에 의하여 유도된 형태학적 소견의 조직병리학적 비교는 NAB815로 인한 덜 심각한 신병증성 변화를 나타내었다. 다음의 신장병리학적 파라미터의 존재를 각 동물에 있어서 기록하였다: 세뇨관 호염기구증가증(재생), 세뇨관 변성/괴사, 침윤(단핵 및/또는 혼합 염증 세포), 세뇨관 확장증 및 세뇨관 캐스트. 각각의 파라미터는 다음과 같이 기록되었다: 등급 코드 = 0: 유의한 결과; 1: 최소; 2: 약함; 3: 중간; 4: 뚜렷함. 안락사시킨 NAB739-치료 동물에서만 뚜렷한 결과가 기록되었고, 이는 다음과 같았다: 뚜렷한 세뇨관 변성/괴사 및 세뇨관 캐스트의 뚜렷한 존재. 치료에서 살아남은 NAB739-치료 동물은 둘 다 두 파라미터에서 중간의 결과를 나타내었다. NAB815-치료 동물들중 두 마리는 둘 다 한 파라미터에서만 중간의 결과를 나타내었다. 세 번째 NAB815-치료 동물은 최소 또는 약한 결과만을 나타내었다. 따라서, NAB815-치료 동물은 NAB739-치료 동물에서 관찰된 것과 비교하여 덜 심각한 조직 변화를 나타내었다.
8mg/kg의 주입 후 NAB815의 0 내지 8시간의 농도-시간하의 면적(AUC 0-8시간, hr*㎍/㎖)은 제1일에 측정시에는 102(SD=5)였고, 제7일에 측정시에는 110(SD=12)이다. 동 용량(8mg/kg)의 NAB739 이후 상응하는 값은 108(SD=2) 및 137(SD=2)이었다. 동 용량(8mg/㎖)의 폴리믹신 B 이후 값은 제1일에 측정시 112(SD=5)였다. 따라서, 각각의 3개의 화합물에 대한 AUC 값은 서로 매우 근접하였다.
매우 현저하게, NAB815의 용량의 매우 상당한 부분은 주입 후 8시간 이내에 뇨로 배설되었다(0-8시간 회복). NAB815 8mg/kg의 주입 후, 0-8시간 회복은 용량의 38%, 55% 및 88%까지였다(각 동물에 대하여 제시된 백분율). NAB739에 대한 상응하는 회복률은 20%, 91% 및 92%까지였고, 폴리믹신 B에 대한 회복률은 1%, 2% 및 2%까지였다. 수득한 뇨 중의 NAB815 및 NAB739의 농도는 매우 높았다. NAB815를 8mg/kg으로 주입 후, 0-4시간 또는 4-8시간 샘플에 있어서 175, 225 및 260㎍/㎖로 높은 농도가 밝혀졌다(각 동물에 대하여 제시된 농도). NAB739에 대하여 상응하는 농도는 80, 140 및 155㎍/㎖였고, 폴리믹신 B에 대한 농도는 7, 9 및 15㎍/㎖였다.
결론적으로, NAB815는 NAB739보다 현저하게 덜 신독성이었다. 두 화합물에 대한 AUC는 서로 매우 근접하였다. 둘 다 뇨에서 매우 현저한 정도로 배설되어, 뇨 중의 매우 높은 농도를 수득하였다.
실시예
4: 추가의 약동학적 데이터
데이터는 실시예 3에 기재된 시노몰구스 원숭이 연구로부터 수득한 것으로, 여기서 펩티드는 1일 3회 1시간 정맥내 주입으로 투여되었다. 펩티드의 혈장 및 뇨 수준은 실시예 3에서와 같이 측정되었다.
펩티드를 36mg/kg/d로 투여시, NAB815의 AUC(hr*㎍/㎖)는 제1일 및 제7일에 각각 153(SD, 32) 및 205(SD, 56)였다. NAB739에 대한 상응하는 값은 239(SD, 9) 및 302(SD 없음, 동물 수, 2)였다. 이 투여량에서, NAB815의 비뇨기 회복(0-8시간 뇨 수집)은 세 마리의 동물에 대하여 각각 제1일에 14.3%, 20.9% 및 36.3%였고, 제7일에 33.9%, 40.5% 및 41.9%였다. NAB739에 대하여 상응하는 값은 각각 제1일에 15.4%, 20.4%, and 26.4%였고, 제7일에 30.6% 및 55.8%였다(동물 두 마리만). 추가로, NAB815의 뇨 농도(㎍/㎖, 0-8시간 뇨 수집에서)는 세 마리의 동물에 대하여 각각 제1일에 114, 173 및 265였고, 제7일에 17, 62 및 149였다. NAB739에 대한 상응하는 값은 제1일에 33, 82 및 92였고, 제7일에 268 및 348(동물 두 마리만)였다.
실시예
5:
뮤린
뇨
감염에 있어서의
NAB815
및
폴리믹신
B의 비교 효능
연구는 체중 28-32g의 64마리의 이계교배된 OF-1 암컷 마우스들(Charles River, France) 및 에스케리키아 콜라이 C175-94(혈청형 08:K48:H4), 임상 분리 정교형 1 핌브리애(fimbriae)를 사용하였다. 펩티드는 NAB815(로트 1054308) 및 폴리믹신 B(Sigma-Aldrich, batch BCBF8382V)였다. 연구는 덴마크 코펜하겐 소재의 스타텐스 혈청 연구소(Statens Serum Institut)에서 수행하였다.
연구 개시 전 3일 및 연구 동안, 마우스들은 식수로서 5% 글루코스에 자유로이 접근 가능하였다.
0일에, 복부를 가볍게 눌러 방광으로부터 뇨를 제거하였다. 그 후, 마우스들을 졸레틸 믹스 s.c. 약 0.15㎖로 마취시켰다. 박테리아 현탁액을 함유하는 폴리에틸렌 카테터(Becton Dickison)를 포함한 주사기를 요도를 통하여 방광으로 삽입하고, 박테리아 접종물 50㎕를 방광으로 서서히 주사하였다. 이후, 마우스들을 케이지에 방치하였다. 마우스들을 가온 캐비넷에 두고, 완전히 깨어날 때까지 감시하였다.
집락 형성 단위(CFU)를 측정 후, 접종물은 8.08 loglO CFU/마우스에 상응하는, 9.38 loglO CFU/㎖를 함유하는 것으로 측정되었다.
감염후 제1일 및 제2일에, 마우스들을 1일 2회 NAB815, 폴리믹신 B 또는 비히클(0.9% NaCl)을 함유하는 용액(0.2㎖)으로 피하 치료하였다. 치료 그룹(각 그룹내 여섯 마리의 마우스들)은 다음과 같았다: 비히클 대조군; NAB815, 0.25mg/kg/용량; NAB815, 0.5mg/kg/용량; NAB815, 1mg/kg/용량; NAB815, 2mg/kg/용량; 폴리믹신 B, 0.25mg/kg/용량; 폴리믹신 B, 0.5mg/kg/용량; 폴리믹신 B, 1mg/kg/용량; 및 폴리믹신 B, 2mg/kg/용량. 또한, 제1일 감염후 치료 개시 전 한 그룹이 예비치료 대조군으로서의 역할을 하여 어떻게 감염이 진행되는지를 평가하는 데 도움을 주었다.
제1일, 제2일 및 제3일에 감염후 뇨를 군집 계수에 대하여 샘플링하였다. 뇨 샘플을 취한 후, 감염후 제1일(예비처리 대조군) 및 감염후 제3일(기타 그룹 모두)에 마우스들을 경추 탈골에 의하여 희생시키고, 방광 및 신장을 무균적으로 제거하였다. 방광 및 신장을 -80℃에서 저장하고, 그 후 각각 0.5 및 1㎖ 염수 중에서 균질화시켰다.
뇨 중의 CFU를 샘플링 후 2-3시간 이내에 즉시 측정하였다. 냉동 장기를 해동시키고, 조직 용해기(lyser)에서 강 비드로 균질화시켰다. 모든 샘플, 뇨, 신장 및 방광을 염수 중에서 10배 희석시키고, 20㎕ 스폿을 이중으로 혈액 한천 플레이트 상에서 적용하였다. 또한, 뇨의 비희석 샘플(뇨 량에 따라 2-100㎕)를 개별 한천 플레이트 상에서 산포시켜 군집 계수의 최저 가능 검출 수준을 측정하였다. 한천 플레이트를 모두 주위 공기 중에서 35℃에서 18-22시간 동안 배양하였다.
NAB815 1 및 2mg/kg/용량으로 치료하면, 감염 후 제1일에 예비치료 대조군에서의 수준을 제3일에 치료 개시 2일 후 수준과 비교시, 뇨 중의 CFU 수준이 현저하 감소되었다(각각 ** p<0.01 및 * p<0.05(ANNOVA Dunnett의 다중 비교 시험)). 대조적으로, 0.25 및 0.5mg/kg/용량을 수용한 NAB815 그룹 및 어떠한 폴리믹신 B 그룹에서도, 비히클 대조군에서는 상응하는 수준 사이에 현저한 차이는 발견되지 않았다.
NAB815로 치료하면, 방광 및 신장 중의 CFU의 용량 반응 경향을 나타내는 반면, 폴리믹신 B로 치료하면 어떠한 용량 반응 경향도 나타내지 않았다.
0.25-2mg/kg/용량의 NAB815로 치료된 모든 24마리의 마우스들 중에서, 박테리아 수준은 8마리의 마우스들의 뇨 및 20마리의 마우스들의 신장에서는 검출 한계 미만인 반면, 폴리믹신 B로 치료된 상응하는 수의 마우스들은 각각 1 및 10이었다.
기술이 발전함에 따라, 발명 개념이 다양한 방식으로 이행될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 발명 및 이의 양태는 위에 기재된 실시예로 제한되지 않고 청구의 범위 내에서 변화할 수 있다.
<110> Northern Antibiotics Ltd
<120> Polymyxin derivative and uses thereof
<130> 2141858PC
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> bacterial
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)
<223> Dab
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)
<223> d-Thr
<220>
<221> UNSURE
<222> (4)..(5)
<223> Dab
<220>
<221> UNSURE
<222> (6)
<223> d-Phe
<220>
<221> UNSURE
<222> (8)
<223> Abu
<220>
<221> UNSURE
<222> (9)
<223> Dab
<400> 1
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr
1 5 10
Claims (12)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Rl은 Dab이고,
R2는 Thr이고,
R3은 DThr이고,
R4는 Dab이고,
R5는 Dab이고,
R6은 DPhe이고,
R7은 Leu이고,
R8은 Abu이고,
R9는 Dab이고,
R1O은 Thr이고,
R(FA)는 옥타노일이다. - 제1항에 있어서, R1-R10이 서열 번호 1인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 유효량의 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 환자의 그람음성세균에 의한 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 적어도 하나의 기타 활성 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 기타 활성 성분이 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 에리트로마이신 및 기타 매크롤라이드, 케톨라이드, 플루오로케톨라이드, 클린다마이신 및 기타 린코사민, 스트렙토그라민, 리팜핀, 리파부틴, 리팔라질 및 기타 리파마이신, 푸시딘산, 무피로신, 옥사졸리디논, 반코마이신, 달바반신, 텔라반신, 오리타반신 및 기타 글리코펩티드 항생제, 플루오로퀴놀론, 바시트라신, 테트라사이클린 및 플루오로사이클린 유도체, 베탈락탐 항생제, 노보비오신, 플류로무틸린, 염산염 합성 억제제, 데포르밀라제 억제제 및 박테리아 유출 펌프 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항균제인, 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 항균제가 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 텔리트로마이신, 솔리트로마이신, 클린다마이신, 스트렙토그라민 조합 퀴누프리스틴-달포프리스틴, 에라바사이클린, 미노사이클린, 오마다사이클린, 리팜핀, 리파부틴, 리팔라질, 푸시딘산, 무피로신, 옥살라졸리디논 테디졸리드 및 리네졸리드, 반코마이신, 달바반신, 오리타반신, 텔라반신, 플루오로퀴놀론 목시플록사신, 델라플록사신 및 아바라플록사신 및 염산염 합성 억제제 트리메토프림으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물.
- 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물.
- 제8항에 있어서,
상기 박테리아가 그램 음성 박테리아인, 화합물. - 제8항에 있어서,
상기 박테리아가 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니애, 클레브시엘라 옥시토카, 엔테로박터 클로아캐, 시트로박터 프로인디, 슈도모나스 애루지노사 및 아시네토박터 바우마니로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물. - 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20155027 | 2015-01-15 | ||
| FI20155027A FI126143B (en) | 2015-01-15 | 2015-01-15 | Polymyxine derivative and its uses |
| PCT/FI2016/050016 WO2016113470A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-01-15 | Polymyxin derivative and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170102005A KR20170102005A (ko) | 2017-09-06 |
| KR102020886B1 true KR102020886B1 (ko) | 2019-09-16 |
Family
ID=55310836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177022255A KR102020886B1 (ko) | 2015-01-15 | 2016-01-15 | 폴리믹신 유도체 및 이의 용도 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3045469B1 (ko) |
| JP (1) | JP6471236B2 (ko) |
| KR (1) | KR102020886B1 (ko) |
| CN (1) | CN107207569B (ko) |
| AU (1) | AU2016207942B2 (ko) |
| BR (1) | BR112017014670A2 (ko) |
| CA (1) | CA2972743C (ko) |
| DK (1) | DK3045469T3 (ko) |
| ES (1) | ES2656562T3 (ko) |
| FI (1) | FI126143B (ko) |
| HR (1) | HRP20180180T1 (ko) |
| HU (1) | HUE035778T2 (ko) |
| IL (1) | IL253457B (ko) |
| MX (1) | MX2017009094A (ko) |
| NO (1) | NO3045469T3 (ko) |
| PT (1) | PT3045469T (ko) |
| RU (1) | RU2675819C1 (ko) |
| SG (1) | SG11201705125UA (ko) |
| TW (1) | TWI694087B (ko) |
| WO (1) | WO2016113470A1 (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110072878B (zh) * | 2016-12-16 | 2021-07-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 多粘菌素衍生物及其制备方法和应用 |
| GB201703898D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Helperby Therapeautics Ltd | Method |
| GB201704620D0 (en) | 2017-03-23 | 2017-05-10 | Helperby Therapeautics Ltd | Combinations |
| CN107661349A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-02-06 | 刘晓峰 | 一种治疗小儿高热的联合用药物 |
| CN110179967A (zh) * | 2019-05-28 | 2019-08-30 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 多粘菌素母核和一种抗生素的组合物及其应用 |
| IT201900025414A1 (it) | 2019-12-23 | 2021-06-23 | Univ Bologna Alma Mater Studiorum | Composto per il trattamento della sindrome emolitico uremica |
| CN117083288A (zh) * | 2021-03-31 | 2023-11-17 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种多粘菌素衍生物的硫酸盐及其药物组合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008017734A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxin derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE754411A (fr) * | 1969-08-05 | 1971-02-04 | Rhone Poulenc Sa | Cyclopeptides derives des polymyxines et leur |
| TW274552B (ko) * | 1992-05-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| US7807637B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-10-05 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxin derivatives and uses thereof |
| FI20085469A0 (fi) * | 2008-02-08 | 2008-05-16 | Northern Antibiotics Oy | Polymyksiinijohdannaiset, joissa on lyhyt rasvahappohäntä, ja niiden käyttöjä |
| WO2013072695A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Novacta Biosystems Limited | Polymyxin derivatives |
| US10640536B2 (en) * | 2013-01-11 | 2020-05-05 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Polymyxins, compositions, methods of making and methods of use |
| BR112015029309A2 (pt) | 2013-05-22 | 2017-07-25 | New Pharma Licence Holdings Ltd | derivados de polimixina e seu uso em terapia de combinação junto com antibióticos diferentes |
-
2015
- 2015-01-15 FI FI20155027A patent/FI126143B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-15 JP JP2017536921A patent/JP6471236B2/ja active Active
- 2016-01-15 DK DK16151398.1T patent/DK3045469T3/en active
- 2016-01-15 AU AU2016207942A patent/AU2016207942B2/en active Active
- 2016-01-15 KR KR1020177022255A patent/KR102020886B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-15 CA CA2972743A patent/CA2972743C/en active Active
- 2016-01-15 RU RU2017127011A patent/RU2675819C1/ru active
- 2016-01-15 BR BR112017014670-3A patent/BR112017014670A2/pt active IP Right Grant
- 2016-01-15 CN CN201680005506.9A patent/CN107207569B/zh active Active
- 2016-01-15 EP EP16151398.1A patent/EP3045469B1/en active Active
- 2016-01-15 SG SG11201705125UA patent/SG11201705125UA/en unknown
- 2016-01-15 ES ES16151398.1T patent/ES2656562T3/es active Active
- 2016-01-15 MX MX2017009094A patent/MX2017009094A/es active IP Right Grant
- 2016-01-15 NO NO16151398A patent/NO3045469T3/no unknown
- 2016-01-15 TW TW105101251A patent/TWI694087B/zh active
- 2016-01-15 PT PT161513981T patent/PT3045469T/pt unknown
- 2016-01-15 WO PCT/FI2016/050016 patent/WO2016113470A1/en active Application Filing
- 2016-01-15 HU HUE16151398A patent/HUE035778T2/hu unknown
-
2017
- 2017-07-12 IL IL25345717A patent/IL253457B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-01-31 HR HRP20180180TT patent/HRP20180180T1/hr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008017734A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxin derivatives and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. Antimicrob. Chemother., Vol. 68, No. 6, pp. 1213-1219(2013.06.) |
| Peptides, Vol. 35, pp. 248-252(2012.04.06.) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK3045469T3 (en) | 2018-03-05 |
| IL253457A0 (en) | 2017-09-28 |
| WO2016113470A1 (en) | 2016-07-21 |
| CN107207569B (zh) | 2020-11-03 |
| HRP20180180T1 (hr) | 2018-03-09 |
| KR20170102005A (ko) | 2017-09-06 |
| JP6471236B2 (ja) | 2019-02-13 |
| BR112017014670A2 (pt) | 2018-03-13 |
| ES2656562T3 (es) | 2018-02-27 |
| NO3045469T3 (ko) | 2018-04-28 |
| CA2972743A1 (en) | 2016-07-21 |
| EP3045469B1 (en) | 2017-11-29 |
| JP2018505868A (ja) | 2018-03-01 |
| HUE035778T2 (hu) | 2018-08-28 |
| SG11201705125UA (en) | 2017-07-28 |
| RU2675819C1 (ru) | 2018-12-25 |
| TWI694087B (zh) | 2020-05-21 |
| IL253457B (en) | 2019-10-31 |
| CA2972743C (en) | 2020-06-09 |
| FI126143B (en) | 2016-07-15 |
| EP3045469A1 (en) | 2016-07-20 |
| AU2016207942A1 (en) | 2017-08-10 |
| PT3045469T (pt) | 2018-02-08 |
| TW201630930A (zh) | 2016-09-01 |
| AU2016207942B2 (en) | 2018-05-10 |
| FI20155027A (fi) | 2016-07-15 |
| CN107207569A (zh) | 2017-09-26 |
| MX2017009094A (es) | 2018-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102020886B1 (ko) | 폴리믹신 유도체 및 이의 용도 | |
| KR101502453B1 (ko) | 폴리믹신 유도체들 및 이들의 용도 | |
| AU2009211287B2 (en) | Short fatty acid tail polymyxin derivatives and uses thereof | |
| US11046730B2 (en) | Antimicrobial compositions | |
| Vaara et al. | Structure–activity studies on polymyxin derivatives carrying three positive charges only reveal a new class of compounds with strong antibacterial activity | |
| US9763996B2 (en) | Polymyxin derivative and uses thereof | |
| US20130053305A1 (en) | Peptide compounds that can be used as antibacterial agents | |
| WO2017093210A1 (en) | Peptidic compounds useful as antibacterial agents | |
| EP4134092A1 (en) | Novel antibacterial peptide or peptide analog and use thereof | |
| CZ159298A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| AU2013257422B2 (en) | Short fatty acid tail polymyxin derivatives and uses thereof | |
| JP2005532784A (ja) | 新規の抗菌ボリシンペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |