KR20100126263A

KR20100126263A - 비타민 ｂ12 결핍 치료방법

Info

Publication number: KR20100126263A
Application number: KR1020107010771A
Authority: KR
Inventors: 크리스티나 카스텔리; 로라 크라지에
Original assignee: 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드
Priority date: 2007-11-02
Filing date: 2008-10-31
Publication date: 2010-12-01
Also published as: BRPI0817396C8; CA2704780C; ES2443817T3; CN101952241B; BRPI0817396B8; PL2215047T3; US20100016255A1; EP2215047A4; US20130040910A1; CN101952241A; KR101344369B1; US8022048B2; BRPI0817396A2; EP2215047A1; BRPI0817396B1; WO2009059188A1; EP2215047B1; MX2010004716A; JP5555634B2; CO6280475A2

Abstract

경구용 비타민 B₁₂에 대해 차도가 없는 포유류의 비타민 B₁₂ 결핍 치료용 방법 및 조성물로 비타민 B₁₂ 및 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 및 이의 의약적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 성분을 함유하는 의약 조성물을 제조하고, 비타민 B₁₂ 결핍을 효과적으로 치료하기 위해 상기 대상체에 상기 의약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

Description

비타민 Ｂ12 결핍 치료방법{METHOD OF TREATING VITAMIN B12 DEFICIENCY}

본 발명은 일반적으로 비타민 B₁₂ 결핍 치료방법 및 이의 치료를 위한 의약 조성물에 대한 것이다.

비타민 B₁₂는 뇌와 신경계의 정상적인 기능화 및 조혈에 중요하다. 비타민 B₁₂는 신체의 모든 세포의 대사에 관여하는데, 특히 DNA 합성 및 조절을 비롯하여 지방산의 합성, 에너지 생성에도 영향을 미친다. 이의 영향은 아직 완전히 알려지지 않았다.

시아노코발라민(cyanocobalamin)은 비타민 B₁₂ 중 가장 안정적이고 광범위하게 사용되는 형태이다. 이것은 혈장 단백질에 결합되어 간에 저장된다. 비타민 B₁₂는 담즙에서 분비되어 몇몇 장관 재순환(enterohepatic recycling)을 거친다. 흡수된 비타민 B₁₂는 특이적 B₁₂ 결합 단백질인 트랜스코발라민(transcobalamin) I 및 II를 통해 다양한 조직으로 이송된다. 간은 비타민 B₁₂의 주요 저장 기관이다.

비타민 B₁₂결핍은, 잠재적으로는, 특히 뇌와 신경계에 심각하고 비가역적인 손상을 일으킬 수 있다. 비타민 B₁₂ 결핍을 치료를 위해 비타민 B₁₂를 함유하는경구용 정제가 개발되어 있다. 그러나, 많은 비타민 B₁₂ 결핍 환자들은 경구용 비타민 B₁₂ 치료에 대해 차도를 보이지 않는다. 이러한 환자들을 위한 치료제(treatment)가 개발될 필요가 있다.

본 발명의 제1 측면은 대상체(subject)의 비타민 B₁₂ 결핍을 치료하는 방법에 대한 것으로, 상기 방법은 (a) (1) 비타민 B₁₂ 및 (2) N-[8-(2-하이드록시벤조일) 아미노]카프릴산 및 이의 의약적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 준비하는 단계; 및 (b) 상기 비타민 B₁₂ 결핍을 효과적으로 치료하기 위해 상기 대상체에 상기 의약 조성물을 투여하는 단계;를 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 대상체의 비타민 B₁₂ 결핍을 치료하기 위한 의약 조성물에 대한 것으로, 상기 의약 조성물은 (1) 비타민 B₁₂ 및 (2) N-[8-(2-하이드록시벤조일) 아미노]카프릴산 및 이의 의약적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질을 함유하며, 여기에서 상기 대상체는 기존의 경구 비타민 B₁₂ 치료에 대해 차도가 없었던 대상체이다.

여기에서 인용된 특허 및 간행물의 내용 및 이러한 특허 및 간행물에서 인용된 문헌의 내용은 허용되는 범위까지 참조되었다.

도 1은 시간에 대한 함수로서의 혈청 비타민 B₁₂ 농도의 그래프이다.

여기서 사용되는 용어인 'SNAC'는 소듐-N-살리실로일(salicyloyl)-8-아미노카프릴레이트, 모노소듐 8-(N-살리실로일아미노)옥타노에이트, N-(살리실로일)-8-아미노옥타논산 모노소듐염, 모노소듐 N-{8-(2-페녹시벤조일)아미노}옥타노에이트, E414 모노소듐염 또는 소듐 8-[(2-하이드록시벤조일)아미노]옥타노에이트를 의미한다. 이는 다음과 같은 구조를 가진다.

"N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산"의 실험식은 C₁₅H₂₁NO₄이다.

용어 중 비타민 B₁₂는 코발라민으로 알려진 코발트 함유 화합물 그룹에 속하는 임의의 화합물을 의미하며, 여기에는 시아노코발라민(cyanocobalamin), 하이드록소코발라민(hydroxocobalamin), 메틸코발라민(methylcobalamin), 및 5-데옥시아데노실코발라민(deoxyadenosylcobalamin)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

용어 중 '치료' 및 '치료하는 것'은: 상기 질병 또는 장애의 예방 또는 보호, 즉 임상적인 증상이 더 진행하지 않도록 하고; 상기 질병 및 장애를 억제하고, 즉 임상적 증상의 진행을 막거나 저지하고; 및/또는 상기 질병 또는 장애를 완화하고, 즉 임상적인 증상의 회귀(regression)을 조장하는 것;을 포함하는 포유류의 질병 또는 장애의 모든 치료를 의미한다. 상기 용어 "포유류"는 사람을 포함한다.

용어 중 캐리어, 부형제, 유화제, 안정제, 감미료, 향미제, 희석제, 착색제, 가용화제는 '의약 부형제 핸드북'(Handbook of Pharmaceutical Excipients(fourth edition) by Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey and Paul J. Weller)에서 정의한 바와 같으며, 그 내용은 여기에 참조로 하였다.

용어 중 '내인성 단백질(intrinsic factor protein)'은 위의 벽세포(parietal cell)에서 생산되는 당단백(glycoprotein)을 의미한다. 나중에 말단 회장(terminal ileum)에서 비타민 B₁₂의 흡수가 필요하다.

바람직한 실시형태에 있어서, 상기 치료제는 기존의 경구형 비타민 B₁₂ 치료에 대해 차도가 없는 대상체에 대한 것이다. 바람직하게는, 상기 치료를 위해 정제가 사용된다. 이러한 정제는 각각 약 0.01 mg 에서 약 25 mg의 비타민 B₁₂와 약 1mg 에서 약 600mg의 SNAC가 함유되며, 바람직하게는 각각의 정제에 비타민 B₁₂가 약 0.02mg 에서 약 25mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1mg에서 약 20mg, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg에서 10mg이 함유되고 SNAC는 각 정제당 약 10mg에서 약 200mg이 함유된다.

상기 정제에 있어서, 비타민 B₁₂와 SNAC의 바람직한 중량비는 약 2:1 에서 약 1:700이며, 더 바람직하게는 약 1:2에서 약 1:600 또는 약 1:3에서 약 1:20이며, 가장 바람직하게는 약 1:4 에서 약 1:10인 것이다.

바람직한 일 실시형태에 있어서, 상기 의약 조성물은 정제의 형태인 것이다. 바람직하게는 각각의 정제는 약 0.01mg 에서 약 25mg의 비타민 B₁₂와 약 50mg 에서 약 600mg의 SNAC를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 각 정제는 약 0.02mg 에서 약 20mg의 비타민 B₁₂를함유한다. 더욱 바람직하게는 각 정제는 약 0.1mg 에서 약 10mg의 비타민 B₁₂를 함유한다. 가장 바람직하게는 각 정제는 약 15에서 약 20mg의 비타민 B₁₂ 및 약 50에서 약 100mg의 SNAC를 함유하거나, 약 0.1 에서 약 1.5mg의 비타민 B₁₂ 및 약 25 에서 150mg의 SNAC를 함유한다.

다른 바람직한 일 실시형태에 있어서, 상기 정제는 캐리어, 부형제, 유화제, 안정제, 감미료, 향미제, 희석제, 착색제, 가용화제 또는 이들의 조합에서 하나 이상을 더 포함한다.

다른 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 정제는 선택적으로 약 1 에서 25mg의 캐프멀 PG-8(Capmul PG-8)을 함유하며, 선택적으로 약 0.5 에서 10mg의 프로비돈(providone)을 함유한다. 바람직하게는 캐프멀 PG-8은 약 2 에서 20mg의 양이며, 프로비돈은 약 1 에서 8mg의 양이다. 바람직하게는 캐프멀 PG-8은 약 5 에서 15mg의 양이며, 프로비돈은 약 1.5 에서 5mg인 것이다. 더욱 바람직하게는 캐프멀 PG-8은 약 5 에서 10mg인 것이며, 프로비돈은 약 1.5 에서 5mg인 것이다.

특별한 작용 이론에 의하지 않더라도, 비타민 B₁₂의 위장관 흡수는 위벽세포에서 분비된, 충분한 내인자 단백질의 존재에 좌우된다. 평균적인 식이섭취로는 약 10mcg/일의 비타민 B₁₂를 공급하는데, 이것은, 정상적인 소화 후 흡수될 수 있는, 단백질에 결합된 형태의 비타민 B₁₂이다. 비타민 B₁₂는 위를 통해 수송되는 과정에서 내인자(intrinsit factor)에 결합된다; 말단 회장에서 분리되어 비타민 B₁₂는 수용체 매개 프로세스를 통해 점막 세포로 들어가 흡수된다. 단순 확산에 의해 소량(섭취된 총량 중 대략 1%)이 흡수되는데, 이 대사는 상당한 다량의 복용량인 경우에만 적절하다. 또한, SNAC는 비타민 B₁₂가 일반적인 수용체 매개 프로세스를 우회하도록 한다고 알려져 있다.

다음의 실시예는 본 발명의 특정한 실례이다. 그러나, 이 발명은 본 실시예에 특수하게 기재된 사항으로 한정되지 않는다. 이 명세서의 다른 부분을 비롯한 이 실시예에서 전부 및 백분율은 일부는 다른 설명이 없으면 중량부인 것이다.

또한, 이하 본 발명의 다양한 측면을 설명하거나 청구하는 명세서 또는 단락에서 나열되는, 가령 특정한 특성의 집합, 측정 단위, 조건, 물리적 상태 또는 백분율을 표시하는 등, 수의 범위는, 참조에 의해, 또는, 수치들의 하위집합 또는 어떤 범위의 하위범위를 포함하는, 그러한 범위 내에 속하는 수치에 의해 더욱 명확하게 하기 위함이다.

용어 중 '약(about)'은 가변적인 경우 또는 가변적인 경우와 함께 사용되는 수식어인데, 여기에서 개시되는 숫자나 범위가 신축적임을 나타내며, 본 기술분야의 당업자가 농도, 양(amount), 함량(contents), 탄소수, 및 단일한 값과는 다른 또는 그 범위 이외의 특성을 이용하여, 본 발명을 실행하여 바라는 결과를 달성하였음, 즉, 기존의 경구 비타민 B₁₂ 정제에 대해 차도가 없었던 대상체를 효과적으로 치료할 뿐만 아니라 그러한 치료를 위한 의약 조성물임을 의미한다.

실시예 1. N-[8-(2- 하이드록시벤조일 )아미노] 카프릴산 및 SNAC 의 제조

N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 및 SNAC의 제조 방법은 다음의 단계를 수반한다.

출발 물질은 살리실아미드(salicylamide)로, 이것은 전환되어 카르살람(carsalam)을 형성한다. 두 번째 단계는 상기 카르살람의 알킬레이션을 수반한다. 최종 단계의 바로 전 단계(penultimate step)는 가수분해하여 알킬 사슬의 끝에서 에틸 보호기를 떼고, SNAC의 유리산을 형성하며 헤테로사이클릭 고리가 개환된다. 최종 단계에서는 화학양론적으로 1%의 과량인 소듐 하이드록사이드 염기로의 반응에 의해 SNAC 유리산의 소듐염이 형성된다. 냉각시키면서 침전된 산출물을 원심분리하고 포장 전에 진공 건조하였다. 합성 절차에 대한 상기 프로세스 내 제어(in-process control)는 표 1과 같다.

SNAC 제조 방법에 대한 개체 내 제어

딘계	반응	목적산물	사양 (specification)	프로세스 내 제어
1	카르살람	카르살람	<10% 살리실아미드	HPLC
2	알킬레이션	알킬화 카르살람	<8% 카르살람	HPLC
3	가수분해	SNAC 유리산	<0.5%	LOD
4	소듐염	SNAC 소듐염	95~105%	HPLC

실시예 2. 비타민 B ₁₂ 정제의 제조

정제 주형(die) 및 펀치(punches)가 청결한지 점검하고 이들의 표면에 마그네슘 스테아레이트 분말을 뿌린다. 비타민 B₁₂, SNAC, 캐리어, 부형제, 유화제, 안정제, 감미료, 향미제, 희석제, 착색제, 가용화제를 #35 체로 거르고, 용기에 담아 밀봉한다. 50mg의 비타민 B₁₂를 중량하고 이를 11g의 캐리어, 부형제, 유화제, 안정제, 감미료, 향미제, 희석제, 착색제 및/또는 가용화제와 전부 섞는다. 100개의 비타민 B₁₂ 정제가 만들어지며, 각각의 정제는 0.5mg의 비타민 B₁₂ 및 110mg의 캐리어, 부형제, 유화제, 안정제, 감미료, 향미제, 희석제, 착색제 및/또는 가용화제가 함유된다. 이러한 정제를 대조구로 사용하였다.

실시예 3. 비타민 B ₁₂ 및 SNAC 정제의 제조

50mg의 비타민 B₁₂, 1g의 SNAC를 중량하여 10g의 캐리어, 부형제, 유화제, 안정제, 감미료, 향미제, 희석제, 착색제 및/또는 가용화제와 전부 혼합한다. 100개의 비타민 B₁₂정제가 만들어지며, 각각의 정제는 0.5mg의 비타민 B₁₂, 10 mg의 SNAC 및 100mg의 캐리어, 부형제, 유화제, 안정제, 감미료, 향미제, 희석제, 착색제, 및/또는 가용화제가 함유된다. 상기 프로세스를 반복하여 비타민 B₁₂가 각각 1.0mg, 0.8mg, 0.6mg, 0.4mg 및0.2mg이 함유된 정제 배치(batches)를 만든다. 이러한 정제는 SNAC 성분(component)의 방출을 위해 다음과 같은 사양을 갖는다(표 2).

Tests	사양	분석방법
외관	분홍색을 띄는 흰색에서 연한 갈색의 분말	AM001
동정 소듐에 대한 실험 FTIR	소듐의 존재 확인 참조 기준 준수	USP<191> USP<197K>
용융범위(Melting Range)/온도	5℃를초과하지 않는 범위인193~203℃	USP<741>
함수량 (water content)	NMT 3.0%	USP<921> 방법 I
중금속	<20ppm	USP<231> 방법 II
소듐 함량	6.9 에서 8.4%	AM017
잔여 용매 에탄올 헵탄	4000ppm 미만 500ppm 미만	AM008 AM008
SNAC 소듐염 검정 (Assay as SNAC sodium salt) (As Is)	90.0~110.0% w/w	AM016

실시예 4. 래트(rat)에 대한 실험용 정제의 제조

다음과 같이 서로 다른 성분을 갖는 4개의 정제를 제조하였다.

(1) 비타민 B₁₂ 8.8mg, SNAC 35mg을 중량하여 이를 모두 혼합하고, 래트에 대한 용량의 정제를 만들었다; (2) 비타민 B₁₂ 8.8mg, SNAC 35mg 및 캐프멀 PG-8 5mg을 중량하여 이를 모두 혼합하고, 정제를 만들었다; (3)비타민 B₁₂ 8.8mg, SNAC 35mg 및 프로비돈 0.9mg을 중량하여 이를 모두 혼합하고, 정제를 만들었다. 각 4개의 프로세스를 반복하여 더욱 많은 정제를 생산하였다.

실시예 5 스프래그 다우리(sprague dawley)계 래트에의 투여

웅성 스프래그 다우리계 래트(325~350g)에 비타민 B₁₂를 단독으로 정맥으로 투여(0.5mg/kg)하거나 비타민 B₁₂ 50mg/kg 의 복용량만을 또는 이와 SNAC 200mg/kg을 복합하여 상기 실시예 4에서 만들어진 정제로 경구적으로 투여하였다. 투여 후 0, 3, 10, 20, 30, 60, 120, 240 및 360 분 후의 혈액 샘플을 채취하였다. RIA를 이용하여 B₁₂에 대해 혈장 샘플을 분석하였다. 다음의 B₁₂-SNAC 복합에서 얻어진 PK 메트릭스 독립 모델을 B₁₂ 단독 사용 모델과 비교하였다. 하기 표 3은 실험결과를 나타낸 것이다.

비타민 B₁₂ 흡수에 대한 비교 실험 결과

그룹 (N=5)	Cmax (㎍/㎖)		Tmax (min)		AUC (㎍*min/㎖)		평균 생물학적이용가능성
그룹 (N=5)	평균	S.D	평균	S.D	평균	S.D	%
0.5mg/kg 비타민 B₁₂(IV)	2.15	0.64	4.4	3.13	65.84	11
50mg/kg 비타민 B₁₂ 단독(PO)	0.14	0.07	52	17.9	28.72	13	0.42
50mg/kg 비타민 B₁₂+ 200mg/kg SNAC(PO)	7.99	2.41	24	5.48	522.37	179	7.93

실시예 6. 사람에 대한 실험용 정제의 제조

시아노코발라민, SNAC, 콜리돈(Kollidon) 90F, 무수 엔콤프레스 USP/EP 및 마그네슘 스테아레이트, NF/BP/EP/JP로부터 정제를 만들었다. 각각의 정제는 다음을 함유한다.

성분	mg/정제
시아노코발라민 USP (과립내; intragranular)	5.00
SNAC (과립내)	100.00
콜리돈(kollidon) 90F, NF/EP/JP (프로비돈 K90; 과립내)	2.00
무수 엔콤프레스(Anhydrous Encompress USP/EP)(이염기 칼슘 포스페이트, 무수; 과립내)	70.00
무수 엔콤프레스 USP/EP(이염기 칼슘 포스페이트, 무수; 과립외)	21.00
마그네슘 스테아레이트, NF/BP/EP/JP (과립외)	2.00
총중량	200.0

실시예 7. 사람에 대한 투여

다음의 치료 중 하나를 16명의 건강한 남성에게 무작위로 실시하였다.

(1) 치료 B: 공복상태에서 시아노코발라민/SNAC(5mg 시아노코발라민/100mg SNAC)의 경구 단일회(single does)를 정제의 형태로 투여함(6명).

(2) 치료 C: 공복상태에서 시아노코발라민(5mg 시아노코발라민, 비타랩(VitaLabs), 시판중) 단독의 경구 단일회를 정제의 형태로 투여함(6명).

(3) 치료 D: 공복상태에서 시아노코발라민의 정맥 단일회(1mg 시아노코발라민)를 투여함(4명). 각각의 대상체는 1mg/mL(1000㎍/mL) 용액의 1mL를 정맥주사 받았고, 즉 시아노코발라민의 총 투여량이 1mg이 됨.

상기 대상체는 투여 전날 공복상태였으며, 투여 전 후 적어도 한 시간 동안은 액체(물 포함) 섭취하지 않았다. 시아노코발라민/SNAC 정제의 경구 형태가 50mL의 맹물(plain water)과 함께 단일회로 투여되었다. 시아노코발라민 분석을 위해 다음의 각 시점에서 25개의 혈액 샘플을 채취하였다. 투여 전 30분 이내, 투여 후 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50분 및 투여 후 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 및 24 시간 후.

개별 시아노코발라민 농도의 모델 비의존형 약동학적 분석에 따라 약동학적 매트릭스(matrics)를 얻었다. 기술통계를 이용하여 상기 결과를 요약하였다.

하기 B₁₂ 5mg/SNAC 100mg의 정제의 평균 B₁₂최고 농도는 12847±6613 pg/mL이며, 복용 후 1시간 이내에 나타난다(평균 0.50±0.21 시간 tmax). 평균 AUClast(0-24) 값은 54618 ± 16392 hr*pg/mL이다. 상기 %변동계수(coefficient of variation (%CV))는 Cmax에 대해서는 51.5%이며, AUC에 대해서는 30.0%이다.

하기의 시아노코발라민 단독(5mg 시아노코발라민, VitaLab, 시판중)의 경구 단일 복용의 평균 B₁₂최고 농도는 1239 ± 450 pg/mL이며, 복용 후 3 내지 10 시간 사이(평균 6.8 ± 3.2 시간 tmax)에서 발생한다. 상기 %변동계수(coefficient of variation (%CV))는 Cmax에 대해서는 36.3%이며, AUC에 대해서는 36.1%이다.

하기의 시아노코발라민(1mg 시아노코발라민) 단일 복용(single dose)을 공복상태에서 정맥으로 투여하였다(4명). 평균 B₁₂최고 농도는 221287 ± 80248 pg/mL이며, 평균 AUClast(0-24) 값은 215391 ± 44602 hr*pg/mL이다. 상기 %변동계수(coefficient of variation (%CV))는 Cmax에 대해서는 36.3%이며, AUC에 대해서는 20.7%이다.

비타민 B₁₂5mg 만 함유된 정제 1개, 비타민 B₁₂ 5mg/SNAC 100mg이 함유된 정제 1개 및 비타민 B₁₂5mg/SNAC 100mg이 함유된 정제 2개의 평균 생물학적 이용가능성은 각각 2.15 ± 0.77%, 5.07 ± 1.52, 및 5.92±3.05% 였다(주의: 5mg 비타민 B₁₂/100mg SNAC 함유 정제 2개가 미리 투여된 파일럿 군(pilot arm)은 치료 A에 대한 것이다).

비타민 B₁₂ 5mg 단독 1정, 비타민 B₁₂ 5mg/SNAC 100mg 1정, 및 비타민 B₁₂ 5mg/SNAC 100mg 2정의 평균 tmax는 각각 6.8 ± 3.2 시간, 0.50 ± 0.21 시간, 및 0.54 ± 0.32 시간이다.

치료를 하는 동안 부작용은 관찰되지 않았다. 모든 제형이 안전하고 내약성이 우수한 것으로 보인다. Cmax 및 AUC로 측정한 결과에 따르면, 시아노코발라민/SNAC 복합투여로 인해 B₁₂ 흡수의 증대가 상당히 증가하였음을 알 수 있다. 비타민 B₁₂ 생물학적 이용가능성은 1정당 B₁₂ 5mg/SNAC 100mg의 제형이 시판 중인 5mg B₁₂ 제형에 비해 240% 이상이었다. 시판중인 B₁₂경구 제형의 평균 최고치 B₁₂ 농도는 B₁₂/SNAC 복합과 비교했을 때 상당히 뒤늦게 발생했는데, 이것은 두 경구 제형 간의 흡수 지점이 다를 가능성이 높다. 캐리어가 부존재하는 위장관의 말초부에서 일어나는 B₁₂의 장흡수를 설명하는 문헌적인 자료와 일치한다.

바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 작동 방식의 원칙은 상기 명세서에 기술되어 있다. 그러나, 이들은 이것을 제한하는 것이 아니라 설명적인 것이므로, 여기에서 보호하고자 하는 발명은 특정한 개시 형태에 의해 제한되는 것으로 간주되지 않는다. 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들은 본 발명의 목적 범위 내에서 변형하거나 변화시킬 수 있다.

Claims

(a) (1) 비타민 B₁₂ 및 (2) N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 및 이의 의약적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 성분
을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 준비하는 단계; 및
(b) 상기 비타민 B₁₂ 결핍을 효과적으로 치료하기 위해 상기 의약 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계;
를 포함하는 대상체의 비타민 B₁₂ 결핍을 치료하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 대상체는 기존의 경구투여용 비타민 B₁₂ 치료에 차도가 없었던 대상체인, 방법.
제1항에 있어서,
상기 의약 조성물은 정제를 포함하는 것인, 방법.
제3항에 있어서,
상기 정제는 약 0.01mg 에서 약 25mg의 비타민 B₁₂ 및 약 1mg 에서 약 600mg의 SNAC를 함유하는 것인, 방법.
제3항에 있어서,
상기 정제는 약 0.02mg 에서 약 25mg의 비타민 B₁₂를 함유하는 것인, 방법.
제3항에 있어서,
상기 정제는 약 0.1mg 에서 약 20mg의 비타민 B₁₂를 함유하는 것인, 방법.
제3항에 있어서,
상기 정제는 약 0.5mg의 비타민 B₁₂ 및 약 17.5mg의 SNAC를 함유하는 것인, 방법.
제1항에 있어서,
상기 의약 조성물은 비타민 B₁₂와 SNAC의 중량비가 약 2:1에서 약 1:700인 것인, 방법.
제8항에 있어서,
상기 의약 조성물은 상기 중량비가 약 1:2에서 약 1:600인, 방법.
제8항에 있어서,
상기 중량비는 약 1:3 에서 약 1:20인 것인, 방법.
제8항에 있어서,
상기 중량비는 약 1:4인 것인, 방법.
제8항에 있어서,
상기 중량비는 약 1:500 에서 약 1:700인 것인, 방법.
제3항에 있어서,
상기 의약 조성물은 캐리어, 부형제, 유화제, 안정제, 감미료, 향미제, 희석제, 착색제, 가용화제 또는 이들의 조합에서 하나 이상을 더 포함하는 것인, 방법.
(1) 비타민 B₁₂ 및 (2) N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 및 이의 의약적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 성분
을 함유하며; 상기 대상체는 경구용 비타민 B₁₂치료에 차도가 없는 대상체인 것인, 비타민 B₁₂ 결핍 치료용 의약 조성물.
제14항에 있어서,
상기 의약 조성물은 정제를 포함하는 것인, 의약 조성물.
제15항에 있어서,
상기 정제는 약 0.01mg에서 약 25mg의 비타민 B₁₂ 및 약 50mg에서 약 600mg의 SNAC를 포함하는 것인, 의약 조성물.
제15항에 있어서,
상기 정제는 약 0.02mg에서 약 20mg의 비타민 B₁₂를 포함하는 것인, 의약 조성물.
제15항에 있어서,
상기 정제는 약 0.1mg에서 약 10mg의 비타민 B₁₂를 포함하는 것인, 의약 조성물.
제15항에 있어서,
상기 정제는 약 1mg에서 15mg의 비타민 B₁₂및 약 50 에서 200mg의 SNAC를 포함하는 것인, 의약 조성물.
제14항에 있어서,
상기 의약 조성물은 캐리어, 부형제, 유화제, 안정제, 감미료, 향미제, 희석제, 착색제, 가용화제 또는 이들의 조합에서 하나 이상을 더 포함하는 것인, 의약 조성물.