JPS62190126A - ジフルニザ−ルとトロメタミンの混合組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジフルニザール（ｄｉｒｌｕｎｉｓａｌ）即ち２’、４
’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ（１，１’−ビフェニ
ル〕−３−カルボン酸は、ヒトに対し鎮柿および抗炎症
活性を示すことが知られている。しかしながら、ジフル
ニザールは活性発現が遅い。駕〈べきことに、本）ＡＩ
Ｊの組成物が、この活性の発現を速かにすることが見出
された。

本発明は、ジフルニザールとトロメタミン（ｔｒｏｍｅ
ｔｈａｍｉｎｅ）の混合組成物に係るものである。

ジフルニザールは、ここにおいて参照すべき米国特許第
３，７１４，２２６号において開示されている。本発明
の混合組成物は、水性条件下で著しく溶解度と溶解速度
を増加しており、ジフルニザール単独のものと比較した
場合に薬物動態学的プロフィルを改良していた。

本発明は、ジフルニザールとトロメタミンの混合組成物
に関する。ジフルニザールは、次の構造式（Ａ）で表わ
すことができる。

トロメタミンは、次の構造式（Ｂ）で表わすことができ
る： ＮＨ２Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）　３ この混合″Ｍ１成物は、所望により医薬用１１体と組合
わせで使用することができる。

本発明は、また本混合組成物を使用して患者の炎症を治
療する方法にも関する。

本発明の混合組成物は炎症を治療するのに用いることが
でき、リューマチ性関節炎、骨関節炎、柿風、感染性関
節炎およびリューマチ性発熱等の疾病において炎症を軽
減し苦痛を和らげることができる。更に１本発明の混合
組成物は、先行技術において知られている類似のタイプ
の化合物に比べて、同一投与レヘルでより大きな効力を
有しており、しかも副作用が少ないことを示している。

木ｐコ合組成物は、また鎮桶活性を有しており、更に述
べられるように、それらが炎症を：ＩｔＪ療するために
用いられる場合におけるのと同じ方法で、同じ投与量で
服用および使用されるものである。

本混合組成物は、強力な抗炎症活性に加えて、更に同一
タイプの先行技術による化合物、特にアセチルサリチル
酸（アスピリン）型化合物に比べて吐気（嘔吐作用）の
表われる頻度がより少ない０本発明の混合組成物は、ア
スピリンよりもより良い治癒率を有している。

本発明の方法に従って炎症を治療する方法は、本混合組
成物の治療薬量を思渚に、特に非毒性の薬剤的に相合し
うる担体中で、好適には錠剤またはカプセル形態で経口
投与することにより達成される。

非毒性の薬剤用担体は、例えば、固体または液体のいず
れでもよい、固体担体の例としては、乳糖、とうもろこ
し澱粉、ゼラチン、タルク、テロテックス（ｔｅｒｏｔ
ｅｘ）　　ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
白±（ｔｅｒｒａ　ａｌｈａ）サッカロース（糖）、寒
天、ペクチン、コロイダルシリカ（Ｃａｂ−０−９ｉ　
ｌ　）およびアラビアゴム等である。液体担体の例とし
ては、落花生油、オリーブ油、ごま油および水等である
。治療的に有用な混合組成物の各種医薬品剤形も、用い
ることができる０例えば、固体担体を用いる場合には１
水泥合組成物は錠剤、カプセル、粉剤、トローチまたは
菱形トローチの形態をとることができ、それらは標準的
な製剤技術により製造することができる。もし液体担体
を用いる場合には、製剤は軟ゼラチンカプセル、シロッ
プまたは懸濁状液体の形態で用いることができる。

本混合組成物は、炎症を治療するに十分な量で用いられ
る。好ましくは、本混合組成物は、活性成分、即ちジフ
ルニザールな−・１１体重ｋｇ当り約１ｍｇ乃至１４０
ｍｇの呈（患者−人当り−１１で５０ｍｇ乃至１０ｇ）
、より好ましくは、−日体重ｋｇ当り約２■ｇ乃至７０
＋ｅｇの量（患者−人当り−「１で１００ｍｇ乃至５ｇ
）で含んでいる。

本発明の治療方法は、患者（動物またはヒト）に本混合
組成物を特に非毒性の薬剤用担体例えば上記で例示され
たような担体と混合された形で、内服させることを含ん
でいる。最も急速に効果的な抗炎症効果は約４ｍｇ乃至
１０　ｒａｇ／　ｋｇ／　Ｅｌの毎日の服用量を経口投
与することから得られる。しかしながら、好適な投与量
範囲は与えられているけれども、任意の特別な患者に与
えられる投薬量規準は、患者の年齢、体重、性別、服用
時間、服用方法、排泄率、薬剤の組合わせ、過敏症およ
び患者の特有の症状の重篤度に依存することが、理解さ
れるべきである。

ジフルニザールおよびトロメタミンは、よく知られてい
る化合物であり、一般的な方法に従って製造される。使
用されるトロメタミンの量は、次の式から計算すること
ができる： 合計ミリ出量（ｍＥｑ）数＝３．５＋ＮここでＮは、処
方におけるジフルニザールのミリ實１量数である。３．
５の値は、絶食前（ｆａｓｔｉｎｇ　ｓｔｏ＠ａＣｈ）
の酸含量を中和するのに必要なトロメタミンの量である
。従ってジフルニザールの２５０＋ａｇを含む錠剤に対
しては、トロメタミンの全には４．５　ｍＥｑである。

好適な範囲は、Ｎの０から２までに対応する値として、
合計ミリ当量が３．５から５．５　ｍＥｑとなる。

好適には、本混合組成物は、１２５乃至５００１ｍｇの
ジフルニザールと４２５乃至９０５腫ｇのトロメタミン
とを含み、ジフルニザールのトロメタミンに対する比は
、１．１：１．０から１．０：４．４までとなっている
。

本混合組成物は、ジフルニザール、トロメタミンおよび
適当な結合剤を適当なミキサー中で混合し、水または水
性溶剤混合物を加えて顆粒化することで製造することが
できる。湿った塊状物を粉砕し、乾燥し、再びふるいわ
けし、打錠前に崩壊剤および滑剤と混合することによっ
て製造することができる。し１内および咽喉をジフルニ
ザールの刺激＋’Ｉから守るために、錠剤をフィルム被
覆することができる。

次の例は、説１９＋の方Ｄ、として用いられるものであ
る。

例 これは、１８名の址康被検個体について無作為（ｏｐｅ
ｎ−１ａｂｅ　ｌ）の−回投与で、二元交差試験（ｔｗ
ｏ−ｗａｌｃｒｏｓｓｏｗｅｒ　５ｔｕｄｙ）であった
。この内で１６の個体が、次の処置を完了した。処置［
］数は、少なくとも７目で分けられていた。

処置Ａ：ジフルニザール２５０　ＩＩｌｇ（１ｍＥｑ）
とトロメタミン５５０　ｌＩｇ（４，５ｍＥｑ）を含む
シフＪレニザールートロメタミン錠を一錠 処置Ｂ　ジフルニザール２５０脂ｇを含むドロビド〔ロ
０ＬＯＢＩＯ，メルク社（Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｇｏ、Ｉｎ
ｃ、）製〕錠を一錠。

血漿サンプルが、０，０．２５，０．５，０．７５，１
．１．５，２，３゜４、および６時間で集められた。完
全尿が１次の凹陥で集められた：即ち−１−Ｏ１１ν間
（コントロール）、Ｏ−２，２−４，４−６，６−２４
、，２４−４８，４８−７２、および７２−９６時間の
凹陥で集められた。全サンプルは、分析の時まで凍結保
存された。

第１表は、２種類の投薬形態での物理化学的性状を列挙
している。第２表は、薬物動態学的パラメーターを要約
している。示されたデータに基づいて、ジンルニザール
の全尿回収量とジフルニザールの血漿中ピーク・レベル
が２種類の処置方法の間で比較されていることが、明ら
かである。しかしながら、時間−血漿ピークが左にシフ
トしているように思われ、吸収率の改良を示唆している
。吸収量は、全尿中回収量から判断しても、悪影響を受
けていなかった。

第　　　　１　　　　表 試験投与した剤形の物理化学的性状 トロビド　　ジフルニザール− （ＤＯＬＯＢＩＤ）　　　トロメタミン錠　　　剤　　
　錠　　　剤 組　　　成 ジフルニザール　　　　　　　２５０ｍｇ　　　２５０
ｍｇヒトロキシブｎビルセルＤ−ス　　　　　　　　　
　　　　　　８．５１１Ｉｇ　　　−−（結合剤） ＬＦ　　ＮＦ　　ｗ／Ｑ、：１４ ステアリン　酸マグネシウム　ＮＦ　　　　　　　　　
　　　　　　４ｍｇ　　　　　　　５．２５Ｂ（滑剤） コーティング　　　　　　　　　　ＪＯＢ　　　−トロ
メタミン　　　　　　　　　　　　　　５５０ｍｇバイ
コ（ＩＪｙｃｏ）Ｃゼラチン　（結合Ｗｌｌ）　　　　
　　　　−４０ｒｎｇ粒製タルク（付着防止剤）　　　
　−３５ｍｇエクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（崩
壊斉り）　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇコー
ティング ヒドロキシプロビルメチルセルロース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５ｍｇポリエチレングリコ
ール　４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．３ｍｇ二酸化チタン　　　　　　　　　
　　　　　０．５６ｍｇ精製タルク　　　　　　　　　
　　　　　１．］４ｍｇ合計爪ｉ　　　　　　　　　　
　４２０ｍｇ　　　９２２．２５ｍｇ−一トロメタミン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５５２ｍｇ溶解
度−指数＝３０分間８０％　　確認−３０分間　溶解度
　　　　　　　１０１！を投薬量均−性一　　　　　　
　確認 −範囲　　　　　−９２９−９４６ｍｇ−−Ｒ５Ｄ　　
　　　　　　　　　Ｏ，４５４に表　　２ 薬物動態学的データの４！！Ｅ要ａ ２　　２７．００　３９．３？　　１．４Ｅｉ　　　１
．５　　１．０　１５０．５８　１２７．０？　　　０
．８４３　　２５．９９　３３．５７　１．２９　　１
．５　　１．５　１６１．７３　１Ｂ０．Ｂ９　　０．
９９４　　３５．７２　３２．２１　０．９０’　　３
．０　　１．５　１１４．３１　１０５．７２　　０．
９２５　　３１．９２　２２．４２　０’、７０　　１
．５　　０．７５　１７０．７９　１４０．３５　　０
．８２８　　７Ｅｉ、５３　４９．００　１．８５　　
４．０　　１．０　１４Ｂ、０２　１４Ｇ、４９　　０
．９８？　　　３１．７０　３１．Ｅｉ８　１．００　
　３．０　　２．０　１？０．９２　１２７．７５　　
０．７４８　　２？、Ｂ４　４４．０８　１．５９　　
４．０　　２．０　　８１．５２　１１３７．２０　　
１．８２Ｅｌ　　　３１．９［１ｉ　　３７．９７　１
．１９　　１．５　　１．０　１９１．３４　１５４．
９Ｇ　　　Ｏ，８１１０−３Ｅｉ、５５　　−−　　　
−−　　０．５−１１３．Ｅｉ６　　−−１１　　４１
．５９　３７．７２　０．９１　　３．０　　２．０　
１３２．９７　１１Ｂ、９０　　０．８７１２　　３２
．９１　２５．３７　０．７７　　１．５　　２．０　
１Ｂ５．９３　１５１３．１３　　０．９４１３　　２
Ｆ３．８Ｇ　　４５．７４　１．５３　　３．０　　０
．７５　１１８．４９　１２５．１？　　　１．０５１
４　　３０．６０　　−−　　　−−　　　２．０−１
４２．１３　　−−　　　−−１５　　３７．１４　５
０．９Ｂ　　１．３７　　１．５　　０．７５　９３．
２７　１１９．７９　　１．２８１Ｂ　　　３７．１５
　３８．０２　１．０２　　１．０　　１．０　１ｅ５
．０８　１７１．７０　　１．０３１？　　　２４．７
０　２７．４３　１．１１　　４．０　　３．０　１８
５．９４　１４０．１９　　０．８４１８　　３０．７
２　３３．０３　１．０９　　　Ｅｉ、ＯＯ，７５１４
８，９１１８０，０３１，０？平均　３１．５０　３６
．５５　１．１４本２．１３　　１．４　　−−　　　
−−　　　０．９７＊＊Ｓ、Ｄ　土４．５２　±７．８
５　０．９８　±１．３　ｆＯ，７０，８？１．３１　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０９木零　　
アッセイされた投薬量に訂正されている。

トロメタミンの存在においても、経口投与後のジフルニ
ザールの血漿ピーク水準は悪影響を受けていなかった；
しかしながら、ピークに達する時間は改良された。ジフ
ルニザールの尿からの回収は、変化しなかった。この試
験は、ジフルニザール／トロメタミン混合組成物のピー
ク生物学的利用能に達する時間が、２．６時間（ジフル
ニザール単独でのピーク生物学的利用能に達する時間）
から１．４時間に短縮されており、従ってジフルニザー
ル／トロメタミンでのより速かな臨床的効果発現が期待
されるところである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）ジフルニザールおよび（Ｂ）トロメタミンを
   含むことを特徴とする混合組成物。 ２、１２５乃至５００ｍｇのジフルニザールと、４２５
   乃至９０５ｍｇのトロメタミンとを含むことを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載の混合組成物。 ３、ジフルニザールのトロメタミンに対する比が、１．
   １：１．０から１．０：４．４までであることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の混合組成物。 ４、特許請求の範囲第１項記載の混合組成物と、医薬品
   用に許容されているこの為の担体とを含むことを特徴と
   する医薬組成物。 ５、特許請求の範囲第１項記載の混合組成物の治療的に
   有効な量を投与することを含む当該処置を必要とする対
   象者において、炎症および苦痛を治療する方法。 ６、当該患者に特許請求の範囲第１項記載の混合組成物
   の治療的薬量を投与することを含む炎症および苦痛の治
   療を必要とする患者において、ジフルニザールの生物学
   的利用能を増大する方法。