RU2469728C2 - Способ лечения дефицита витамина b12 - Google Patents
Способ лечения дефицита витамина b12 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2469728C2 RU2469728C2 RU2010118423/15A RU2010118423A RU2469728C2 RU 2469728 C2 RU2469728 C2 RU 2469728C2 RU 2010118423/15 A RU2010118423/15 A RU 2010118423/15A RU 2010118423 A RU2010118423 A RU 2010118423A RU 2469728 C2 RU2469728 C2 RU 2469728C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vitamin
- pharmaceutical composition
- tablet
- amino
- hydroxybenzoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- RMRCNWBMXRMIRW-WYVZQNDMSA-L vitamin b12 Chemical compound N([C@@H]([C@@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@H](CCC(N)=O)\C(N1[Co+]C#N)=C(/C)\C1=N\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NCC(C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO RMRCNWBMXRMIRW-WYVZQNDMSA-L 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract 3
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 claims description 88
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 8
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- -1 flavoring Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 claims 5
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 abstract 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 abstract 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 abstract 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 abstract 2
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 45
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 41
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 21
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 21
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000011409 Transcobalamins Human genes 0.000 description 3
- 108010023603 Transcobalamins Proteins 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L hydroxocobalamin Chemical compound O[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229940029329 intrinsic factor Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- NJEKDCUDSORUJA-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1O NJEKDCUDSORUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940010007 cobalamins Drugs 0.000 description 1
- 150000001867 cobalamins Chemical class 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000002235 cyanocobalamin group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004867 hydroxocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011704 hydroxocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960001103 hydroxocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
- A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармакологии и медицине. Способ и композиция для лечения дефицита витамина В12 у млекопитающих, не поддающихся лечению путем перорального введения витамина В12, включающие приготовление фармацевтический композиции для перорального введения, содержащей витамин В12 и по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из N-[-8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, а затем введение фармацевтической композиции субъекту. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения дефицита витамина В12. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 7 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Настоящее изобретение в целом относится к способам лечения дефицита витамина B12 и фармацевтическим композициям, применяемым для такого лечения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Витамин B12 важен для нормального функционирования мозга и нервной системы, а также для кроветворения (формирования крови). Витамин B12 принимает участие в метаболизме каждой клетки тела, главным образом оказывая влияние на синтез и регуляцию ДНК, а также воздействуя на синтез жирных кислот и выработку энергии. Воздействие витамина B12 до сих пор окончательно не изучено.
[0003] Цианокобаламин - наиболее стабильная и широко применяемая форма витамина B12. Цианокобаламин связан с белками плазмы и накапливается в печени. Витамин B12 выделяется в желчь и подвергается некоторой кишечно-печеночной рециркуляции. Поглощенный витамин B12 транспортируется к различным тканям посредством особых белков, транскобаламинов I и II, связывающих витамин B12. Печень - основной орган для накопления витамина B12.
[0004] Дефицит витамина B12 потенциально может вызвать серьезные и необратимые нарушения, особенно для мозга и нервной системы. Для лечения дефицита витамина B12 были разработаны таблетки для перорального применения, содержащие витамин B12. Однако многие пациенты, страдающие дефицитом витамина B12 не поддаются лечению путем перорального введения витамина B12. Существует необходимость разработки лечения для таких пациентов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] Один аспект изобретения относится к способу лечения дефицита витамина B12, и включает этапы (а) приготовления фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей (1) витамин B12 и, (2) по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, и (б) введение фармацевтической композиции субъекту для эффективного лечения указанного дефицита витамина B12.
[0011] Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения дефицита витамина B12 у субъекта, содержащей (1) витамин B12 и, (2) по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, при этом указанный субъект не поддается существующему лечению путем перорального введения витамина B12.
[0012] Содержание патентов и публикаций, процитированных в настоящей заявке, также как и содержание документов, указанных в этих патентах и публикациях, включены в настоящую заявку посредством ссылки в разрешенных пределах.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0013] Фигура 1 представляет собой график зависимости концентрации витамина B12 в сыворотке крови от времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] Термин «SNAC», использованный в настоящей заявке, означает N-салицилоил-8-аминокаприлат натрия, 8-(N-салицилоиламино)октаноат мононатрия, мононатриевая соль N-(салицилоил)-8-аминооктановой кислоты, мононатрия N-[8-(2-феноксибензиол)амино]октаноат, Е414 мононатриевая соль или натрия 8-[(2-гидроксибензоил)амино]октаноат. Указанное соединение имеет следующую структурную формулу:
N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловая кислота характеризуется эмпирической формулой C15H21NO4.
[0015] Под термином «витамин B12» подразумевают любое вещество из группы кобальтосодержащих соединений, известных как кобаламины, включающих но не ограничивающихся указанными, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин и 5-цезоксиаденозилкобаламин.
[0016] Термины «терапия» или «лечение» означают любое лечение заболевания или расстройства у млекопитающих, включая предотвращение или защиту от заболевания или расстройства, т.е. предотвращение развития клинических симптомов; ингибирование заболевания или расстройства, т.е. приостанавление или подавление развития клинических симптомов; и/или ослабление заболевания или расстройства, т.е. стимулирование регрессии клинических симптомов. Термин «млекопитающее» включает человека.
[0017] Термины «носитель, наполнитель, эмульгатор, стабилизатор, подсластитель, вкусовая добавка, разбавитель, краситель, растворитель» соответствуют определениям, представленным в «Справочнике фармацевтических эксципиентов» (4-е изд.) под редакцией Raymond С.Rowe, Paul J.Sheskey и Paul J.Welter, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки.
[0018] Термин «белок внутренний фактор» означает гликопротеин, продуцируемый париетальными клетками желудка. Он необходим для абсорбции витамина B12 далее в подвздошной кишке.
[0019] В предпочтительном варианте реализации изобретения лечение направлено на субъекты, не поддающиеся существующему лечению путем перорального введения витамина B12. Предпочтительно, чтобы для лечения применялись таблетки. В каждой такой таблетке содержится от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 25 мг витамина B12 и от приблизительно 1 мг до приблизительно 600 мг SNAC, предпочтительно от приблизительно 0,02 мг до 25 мг витамина B12, более предпочтительно от приблизительно 0,1 мг до 20 мг витамина B12 и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 10 мг витамина B12 и от приблизительно 10 мг до 200 мг SNAC.
[0020] Предпочтительное весовое соотношение витамина B12 и SNAC в таблетке составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:700, более предпочтительно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:600 или от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:20, и наиболее предпочтительно от приблизительно 1:4 до приблизительно 1:10.
[0021] В предпочтительном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция предложена в форме таблеток. Предпочтительно, каждая таблетка содержит от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 25 мг витамина B12 и от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг SNAC. Более предпочтительно, каждая таблетка содержит от приблизительно 0,02 мг до приблизительно 20 мг витамина B12. Более предпочтительно каждая таблетка содержит от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг витамина B12. Наиболее предпочтительно каждая таблетка содержит приблизительно от 15 до 20 мг витамина B12 и приблизительно от 50 до 100 мг SNAC, или приблизительно от 0,1 до 1,5 мг витамина B12 и приблизительно от 25 до 150 мг SNAC.
[0022] В другом предпочтительном варианте реализации таблетка дополнительно содержит по меньшей мере один из носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя, растворителя, или комбинации указанных веществ.
[0023] В другом предпочтительном варианте реализации изобретения таблетка возможно содержит приблизительно от 1 до 25 мг соединения Capmul PG-8, а также возможно содержит приблизительно от 0,5 до 10 мг соединения Providone. Предпочтительно, количество Capmul PG-8 составляет приблизительно от 2 до 20 мг, и количество Providone составляет от приблизительно 1 до 8 мг. Предпочтительно, количество Capmul PG-8 составляет от приблизительно 5 до 15 мг, и количество Providone составляет от приблизительно 1,5 до 5 мг. Более предпочтительно, вариантом количество Capmul PG-8 составляет от приблизительно 5 до 10 мг и количество Providone составляет от приблизительно 1,5 до 5 мг.
[0024] Не связываясь конкретной теорией, принято считать, что желудочно-кишечная абсорбция витамина B12 зависит от наличия в достаточном количестве внутреннего фактора, выделяемого париетальными клетками желудка. Среднестатистический рацион обеспечивает поступление в организм приблизительно 10 мкг/сутки витамина B12 в связанной с белком форме, которая доступна для абсорбции при нормальном усвоении пищи. Витамин B12 связывается с внутренним фактором при прохождении через желудок; в подвздошной кишке происходит разделение и витамин B12 поступает в клетки слизистой оболочки для абсорбции с помощью рецепторов. Затем витамин транспортируется посредством связывающих белков - транскобаламинов. Небольшое количество (приблизительно 1% от общего количества усвоенного) поглощается посредством простой диффузии, но этот механизм является приемлемым исключительно при очень больших дозах. Кроме того, считается, что SNAC позволяет B12 миновать обычный процесс абсорбции с помощью рецепторов.
[0025] Следующие примеры приведены в качестве конкретных иллюстраций к изобретению. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается только конкретными данными, сформулированными в этих примерах. Все части и проценты в примерах, а также в оставшейся части описания, выражаются в единицах веса, если не указано иное.
[0026] Кроме того, любой интервал чисел, упоминаемый в описании патента или примерах, представленных ниже, описывающих или затрагивающих различные аспекты изобретения, как, например, представление определенного набора свойств, единиц измерения, условий, физических состояний или процентного содержания, подразумевает дословное включение в явной форме в настоящую заявку посредством ссылки или иным образом любого числа, входящего в такой интервал, включая любое подмножество чисел или интервалов, относящихся к любому из указанных интервалов. Термин "приблизительно" при использовании в качестве модификатора для переменной или в сочетании с ней, предназначен для утверждения того, что числа и интервалы, раскрываемые в настоящей заявке, являются нестрогими, и могут варьироваться при практическом использовании настоящего изобретения специалистами в данной области техники, при выражении концентраций, количеств веществ, числа углеродных атомов и других характеристик, находящихся за пределами интервалов или отличающихся от отдельных значений, в том случае, если это приводит к достижению желаемого результата, а именно: эффективного лечения субъекта, страдающего дефицитом витамина B12, не поддающегося существующему лечению путем перорального введения таблеток витамина B12, а также фармацевтических композиций, применяемых для такого лечения.
Пример 1. Приготовление N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и SNAC
[0027] Способ приготовления N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и SNAC включает следующие этапы: исходным сырьем являлся салициламид, который преобразовывался с формированием Карсалама (2,4-диоксодигидро-5,6-бензо-1,3-оксазин). Второй этап включает алкилирование Карсалама. Предпоследним этапом являлся гидролиз, приводящий к расщеплению защитной этиловый группы на конце алкильной цепи, и раскрытию гетероциклического кольца с формированием свободной кислоты SNAC. На последнем этапе в результате реакции с гидроксидом натрия, вводимом в избытке на 1% относительно стехиометрического количества, образовывалась натриевая соль SNAC. После охлаждения осажденный продукт выделяли центрифугированием и сушили в вакууме перед упаковыванием. Технологический контроль схемы синтеза приведен в таблице 1.
Таблица 1 | ||||
Технологический контроль процесса производства SNAC | ||||
Этап | Реакция | Конечный продукт | Описание | Технологический контроль |
1 | Получение карсалама | Карсалам | <10% салициламида | ВЭЖХ |
2 | Алкилирование | Алкилированный карсалам | <8% карсалама | ВЭЖХ |
3 | Гидролиз | SNAC в форме свободной кислоты | <0,5% | Уровень определения |
4 | Получение натриевой соли | SNAC в форме натриевой соли | 95-105% | ВЭЖХ |
Пример 2. Приготовление таблетированной формы витамина B12
[0028] Матрицы и штампы для таблетированных форм проверяли, чтобы удостовериться, что они чистые, и что их поверхность посыпана порошком стеарата магния. Витамин B12, SNAC, носитель, наполнитель, эмульгатор, стабилизатор, подсластитель, вкусовая добавка, разбавитель, краситель, растворитель просеивали через сито (диаметр поры сита #35 или 0,500 мм) и перемещали в герметичные контейнеры. Взвешивали 50 мг витамина B12 и тщательно перемешивали с 11 граммами носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя и/или растворителя. Изготавливали 100 таблеток витамина B12 с содержанием в каждой таблетке 0,5 мг витамина B12 и 110 мг носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя и/или растворителя. Указанные таблетки использовали в качестве контрольных.
Пример 3. Приготовление таблеток витамина B12 и SNAC
[0029] Взвешивали 50 мг витамина B12 и 1 грамм SNAC соответственно и тщательно перемешивали с 10 граммами носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя и/или растворителя. Изготавливали 100 таблеток витамина B12 с содержанием в каждой таблетке 0,5 мг витамина B12, 10 мг SNAC и 100 мг носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя и/или растворителя. Процесс повторяли для изготовления партий таблеток, содержащих 1,0 мг; 0,8 мг; 0,6 мг; 0,4 мг и 0,2 мг витамина B12 соответственно. Данные таблеточные формы имеют следующие характеристики для выпуска SNAC:
Таблица 2 | ||
Испытания | Детализация (технические условия) | Аналитический метод |
Внешний вид | Белый (до светло-коричневого) порошок с розовым оттенком | АМ001 |
Тест на определение натрия FTIR | Подтверждает присутствие натрия; Подтверждает соответствие справочному стандарту | USP <191> USP <197K> |
Диапазон плавления / температура | 193-203°C с пределом отклонения не более 5°С | USP <741> |
Содержание воды | NMT 3,0% | USP <921> Метод 1 |
Тяжелые металлы | <20 ppm | USP <231> Метод II |
Содержание натрия | 6,9 to 8,4% | AM017 |
Остаточные растворители | менее чем 4000 ppm | AM008 |
менее чем 500 ppm | AM008 | |
Количественный анализ натриевой соли (как есть) | 90,0-110,0% w/w | AM016 |
Пример 4. Приготовление таблеток для испытания на крысах
[0030] Таблетки, содержащие четыре вида различных ингредиентов, приготавливали следующим образом:
(1) взвешивали 8,8 мг витамина В12, 35 мг SNAC тщательно перемешивали и изготавливали таблетку для введения крысе;
(2) взвешивали 8,8 мг витамина B12, 35 мг SNAC и 5 мг соединения Capmul PG-8, тщательно перемешивали и изготавливали таблетку;
(3) взвешивали 8,8 мг витамина B12, 35 мг SNAC и 0,9 мг соединения Providone, тщательно перемешивали и изготавливали таблетку.
Каждый из 4-х процессов повторяли для изготовления большего количества таблеток.
Пример 5. Введение препарата крысам линии Спраг-Доули
[0031] Самцам крыс линии Спраг-Доули (325-350 грамм) вводили внутривенно витамин B12 (0,5 мг/кг) в чистом виде или перорально в виде таблеток, изготовленных в примере 4 в дозировке 50 мг/кг чистого витамина B12 или в сочетании со SNAC в количестве 200 мг/кг. Образцы крови отбирали через 0, 3, 10, 20, 30, 60, 120, 240 и 360 минут после дозирования. Образцы плазмы анализировали методом радиоиммунологического анализа. Независимые фармакокинетические количественные показатели, полученные на модели при комбинации В12-САКН, сравнивали с показателями, полученными при применении чистого B12. Результаты исследования приведены в таблице 3.
Таблица 3 | |||||||
Результаты сравнительного исследования абсорбции витамина B12 (см. Фиг.1) | |||||||
Группы (N=S) | Средняя максим. концентрация, мкг/мл | Средняя максим. время абсорбции, мин | AUC* (мкг·мин/мл) | Значение биодоступности, % | |||
Среднее значение | средне-квадратичное отклонение | Среднее значение | средне-квадратичное отклонение | Среднее значение | средне-квадратичное отклонение | ||
0,5 мг/кг Витамин B12 (IV) | 2,15 | 0,64 | 4,4 | 3,13 | 65,84 | 11 | |
50 мг/кг Витамин В12 в чист. виде (РО) | 0,14 | 0,07 | 52 | 17,9 | 28,72 | 13 | 0,42 |
50 мг/кг витамин B12 + 200 мг/кг SNAC (РО) | 7,99 | 2,41 | 24 | 5,48 | 522,37 | 179 | 7,93 |
*AUC - площадь под кривой (ППК); показатель на диаграмме (прим. перевод.) |
Пример 6. Приготовление таблеток для исследования на людях
[0032] Таблетки изготавливали из цианокобаламина, SNAC, коллидона 90F, Emcompress USP/EP* и стеарата магния, NF/BP/EP/JP. Каждая таблетка содержала следующие компоненты:
Ингредиент | Содержание, в таблетке, мг |
Цианокобаламин, USP (внутригранулярный) | 5,00 |
SNAC (внутригранулярный) | 100,00 |
Коллидон 90F, NF/EP/JP (Провидон K90F: внутригранулярный) | 2,00 |
Emcompress, USP/EP (двухосновный фосфат кальция безводный; внутригранулярный) | 70,00 |
Emcompress, USP/EP (двухосновный фосфат кальция безводный; внегранулярный) | 21,00 |
Стеарат магния (внегранулярный) | 2,00 |
Общий вес | 200,00 |
Пример 7. Дозирование для человека
[0033] Шестнадцать здоровых мужчин были распределены по группам в случайном порядке для получения следующих видов терапии:
(1) Терапия В: однократное пероральное введение цианокобаламина/SNAC (5 мг цианокобаламина/ 100 мг SNAC) в виде таблетки натощак (6 субъектов).
(2) Терапия С: однократное пероральное введение цианокобаламина в чистом виде (5 мг цианокобаламина, коммерчески доступный под маркой VitaLabs) в виде таблетки натощак (6 субъектов).
(3) Терапия D: однократное внутривенное введение цианокобаламина (1 мг цианокобаламина) натощак (4 субъекта). Каждый субъект получал по 1 мл внутривенной инъекции раствора цианокобаламина с концентрацией 1 мг/мл (1000 мкг/мл), в результате чего суммарная доза цианокобаламина составляла 1 мг.
Субъекты воздерживались от принятия пищи с вечера накануне дня исследований, а также не употребляли никаких жидкостей (включая воду) не менее чем за час до и через час после введения препарата. Пероральные формы таблеток цианокобаламина/SNAC вводили единичной дозой в виде таблеток, запивая 50 мл простой воды. Для анализа цианокобаламина были отобраны двадцать пять образцов крови в следующие моменты времени: в течение 30 минут перед введением препарата, а также спустя 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 минут и 1, 1½, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 и 24 часов после приема препарата.
Фармакокинетические количественные показатели были получены путем независимого фармакокинетического анализа на модели отдельных концентраций цианокобаламина. Для обобщения полученных результатов была использована описательная статистика.
В результате употребления 1 таблетки, содержащей 5 мг 612 и 100 мг SNAC, средняя пиковая концентрация В12 составляла 12847±6613 пг/мл, при этом такая концентрация возникала в течение 1 часа после приема препарата (среднее максимальное значение времени составляет 0,50±0,21 часа). Среднее конечное значение ППКlast от момента введения препарата до определения последней поддающейся количественному измерению концентрации (0-24) составляло 54609±16392 час·пг/мл. Величина коэффициента вариации результатов, выраженная в процентах (% CV), составляла 51,5% для среднего значения максимальной концентрации CMAX и 30,0% для ППК.
После однократного перорального введения только цианокобаламина (5 мг цианокобаламина, препарата торговой марки VitaLabs Inc®) средняя пиковая концентрация B12 составляла 1239±450 пг/мл, при этом данная концентрация возникала в период от 3 до 10 часов после приема препарата (среднее максимальное значение времени составляет 6,8±3,2 часа). Среднее конечное значение ППКlast от момента введения препарата до определения последней поддающейся количественному измерению концентрации (0-24) составляло 23165±8382 час·пг/мл. Величина коэффициента вариации результатов, выраженная в процентах (% CV), составляла 36% для среднего значения максимальной концентрации CMAX и 36% для ППК.
После однократной внутривенной инъекции раствора цианокобаламина (1 мг цианокобаламина), введенной 4-м субъектам натощак, средняя пиковая концентрация B12 составила 214738±44614 пг/мл, а среднее конечно значение ППКlast от момента введения препарата до определения последней, поддающейся количественному измерению, концентрации (0-24) составило 215391±44602 час·пг/мл. Величина коэффициента вариации результатов, выраженная в процентах (% CV), составляла 36% для среднего значения максимальной концентрации CMAX и 21% для ППК.
Средние значения показателей биологической доступности, рассчитанные для 1 таблетки, содержащей 5 мг витамина B12, 1 таблетки, содержащей 5 мг витамина В12 и 100 мг SNAC, а также 2 таблеток, содержащих 5 мг витамина B12 и 100 мг SNAC, составили 2,16±0,78, 5,09±1,53, и 5,94±3,06% соответственно. (Примечание: в условиях пробной терапии А группе испытуемых вводились 2 таблетки, содержащих 5 мг витамина В12 и 100 мг SNAC).
Среднее максимальное значение времени абсорбции 1-ой таблетки, содержащей 5 мг витамина B12, 1-ой таблетки, содержащей 5 мг витамина В12 и 100 мг SNAC, а также 2-х таблеток, содержащих 5 мг витамина В12 и 100 мг SNAC составляло 6,83±3,19, 0,50±0,21 и 0,54±0,32 часа соответственно.
При осуществлении настоящих способов лечения не наблюдалось никаких побочных эффектов. Все препараты являются безопасными и хорошо переносятся.
Неожиданно было обнаружено, что степень абсорбции витамина В12, измеренная с помощью показателей CMAX и ППК, при комплексном введении цианокобаламина и SNAC значительно повышалась. Биологическая доступность витамина B12 при применении 1 таблетки, содержащей 5 мг В12 и 100 мг SNAC, была на 240% выше по сравнению с 5 мг витамина B12, содержащимися в коммерчески доступном лекарственном средстве. Среднюю максимальную концентрацию витамина B12 при пероральном употреблении коммерческой формы препарата диагностировали намного позже по сравнению с опытом, где применяли комплекс B12/SNAC, что, по всей видимости, обусловлено различием между участками всасывания характерными для каждого из данных препаратов. Такое предположение согласуется с литературными данными, которые описывают кишечное всасывание витамина B12, происходящее в дистальном отделе желудочно-кишечного тракта при отсутствии носителя.
[0034] В вышеприведенном описании патента были приведены основы, предпочтительные варианты реализации и принципы работы данного изобретения. Изобретение, охраняемое настоящим документом, тем не менее, не должно рассматриваться в качестве ограниченного в раскрытии конкретных форм, поскольку они носят в большей мере иллюстративный, чем ограничительный характер. Вариации и изменения могут быть внесены специалистом в данной области техники, без отклонений от сущности изобретения.
Claims (23)
1. Способ лечения дефицита витамина B12 у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение:
(1) витамина В12 и (2) по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей указанному субъекту.
(1) витамина В12 и (2) по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей указанному субъекту.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что у указанного субъекта отсутствовала реакция на существующее лечение путем перорального введения витамина B12.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что (1) и (2) вводят в виде фармацевтической композиции.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,01 мг до 25 мг витамина B12 и от 1 мг до 600 мг N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлата натрия.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,02 мг до 25 мг витамина B12.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,1 мг до 20 мг витамина B12.
7. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит 0,5 мг витамина B12 и 17,5 мг N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлата натрия.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что массовое соотношение витамина B12 к N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлату натрия составляет от 2:1 до 1:700.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное весовое соотношение составляет от 1:2 до 1:600.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное весовое соотношение составляет от 1:3 до 1:20.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное весовое соотношение составляет 1:4.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное весовое соотношение составляет от 1:500 до 1:700.
13. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает по меньшей мере одно вещество из группы, включающей носитель, наполнитель, эмульгатор, стабилизатор, подсластитель, вкусовую добавку, разбавитель, краситель, растворитель или комбинации указанных веществ.
14. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что при пероральном приеме указанной композиции значение Tmax для витамина В12 уменьшается.
16. Фармацевтическая композиция для лечения дефицита витамина B12 у субъекта, содержащая (1) витамин В12 и (2) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит от 0,01 мг до 25 мг витамина В12 и от приблизительно 50 мг до 600 мг N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлата натрия.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит от 0,02 мг до 20 мг витамина В12.
20. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит от 0,1 мг до 10 мг витамина В12.
21. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит 1-15 мг витамина В12 и 50-200 мг N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлата натрия.
22. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно включающая по меньшей мере одно вещество из группы, включающей носитель, наполнитель, эмульгатор, стабилизатор, подсластитель, вкусовую добавку, разбавитель, краситель, растворитель или комбинации указанных веществ.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.16-22, отличающаяся тем, что при пероральном приеме указанной композиции значение Tmax для витамина B12 уменьшается.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98489807P | 2007-11-02 | 2007-11-02 | |
US60/984,898 | 2007-11-02 | ||
US2010808P | 2008-01-09 | 2008-01-09 | |
US61/020,108 | 2008-01-09 | ||
US8356608P | 2008-07-25 | 2008-07-25 | |
US61/083,566 | 2008-07-25 | ||
PCT/US2008/082064 WO2009059188A1 (en) | 2007-11-02 | 2008-10-31 | Method of treating vitamin b12 deficiency |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010118423A RU2010118423A (ru) | 2011-12-10 |
RU2469728C2 true RU2469728C2 (ru) | 2012-12-20 |
Family
ID=40591491
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010118423/15A RU2469728C2 (ru) | 2007-11-02 | 2008-10-31 | Способ лечения дефицита витамина b12 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8022048B2 (ru) |
EP (1) | EP2215047B1 (ru) |
JP (1) | JP5555634B2 (ru) |
KR (1) | KR101344369B1 (ru) |
CN (1) | CN101952241B (ru) |
AU (1) | AU2008318423B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0817396C8 (ru) |
CA (1) | CA2704780C (ru) |
CL (1) | CL2010000434A1 (ru) |
CO (1) | CO6280475A2 (ru) |
DK (1) | DK2215047T3 (ru) |
ES (1) | ES2443817T3 (ru) |
HK (1) | HK1146480A1 (ru) |
MX (1) | MX2010004716A (ru) |
NZ (1) | NZ585080A (ru) |
PL (1) | PL2215047T3 (ru) |
PT (1) | PT2215047E (ru) |
RU (1) | RU2469728C2 (ru) |
WO (1) | WO2009059188A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2461803B1 (en) * | 2009-08-03 | 2018-10-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects |
AU2011220867B2 (en) * | 2010-02-24 | 2014-05-15 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral B12 therapy |
EP3326620B1 (en) | 2010-12-16 | 2020-03-04 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid |
HUE031405T2 (en) | 2011-04-12 | 2017-07-28 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
US8805208B2 (en) * | 2012-02-03 | 2014-08-12 | Tyco Electronics Subsea Communications Llc | System and method for polarization de-multiplexing in a coherent optical receiver |
EP2827845B1 (en) | 2012-03-22 | 2018-12-26 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof |
MY171146A (en) | 2012-03-22 | 2019-09-27 | Novo Nordisk As | Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof |
PT2827845T (pt) | 2012-03-22 | 2019-03-29 | Novo Nordisk As | Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação |
EP2863895B1 (en) | 2012-06-20 | 2021-04-14 | Novo Nordisk A/S | Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent |
US20140309270A1 (en) | 2013-04-11 | 2014-10-16 | Richard Louis Price | Diagnosis and treatment of a form of autistic spectrum disorder |
US20170348417A1 (en) | 2013-04-11 | 2017-12-07 | Richard Louis Price | Treatment of attention deficit disorders and associated symptoms |
US9211284B2 (en) | 2013-04-11 | 2015-12-15 | Richard Louis Price | Diagnosis and treatment of P.R.I.C.E. syndrome |
US10098848B2 (en) | 2013-04-11 | 2018-10-16 | Richard Louis Price | Inositol-containing comestible units and methods of treatment using the same |
US9603812B2 (en) | 2013-04-11 | 2017-03-28 | Richard Louis Price | Treatment of autistic spectrum disorder |
WO2017185038A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Receptor Life Sciences | Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements |
EA201892396A1 (ru) | 2016-12-02 | 2019-04-30 | Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. | Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки |
JP2020536858A (ja) * | 2017-10-05 | 2020-12-17 | レセプター・ホールディングス・インコーポレイテッド | 改善されたバイオアベイラビリティーを有するハーブ組成物 |
MX2020003573A (es) * | 2017-10-05 | 2020-08-03 | Receptor Holdings Inc | Formulaciones cannabinoides sinteticas y a base de plantas de inicio rapido y accion prolongada. |
KR102647171B1 (ko) | 2018-02-02 | 2024-03-15 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5665379A (en) * | 1990-09-28 | 1997-09-09 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof |
US20050186267A1 (en) * | 2002-09-13 | 2005-08-25 | Thompson Diane O. | Capsules containing aqueous fill compositions stabilized with derivatized cyclodextrin |
US20060116334A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Curt Hendrix | Folate based composition for treatment of the cardiovascular system |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5650386A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
US6274564B1 (en) * | 1996-09-18 | 2001-08-14 | William J. Sarill | Compositions of cobalamin and related corrinoids, and uses thereof |
US5773647A (en) | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
MXPA01006297A (es) | 1998-12-28 | 2002-06-04 | Biogentec Inc | Tratamiento con cianocobalamina (vitamina b12) para enfermedades alergicas. |
DE60017888T2 (de) | 1999-04-05 | 2006-01-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate |
EP1535625B1 (en) | 1999-04-05 | 2014-01-08 | Novartis AG | Composition containing n-(5-chlorosalicyloyl)-8-aminocaprylic acid and salmon calcitonin |
CA2402719C (en) * | 2000-03-21 | 2012-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate |
US7049283B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-05-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
PT1397156E (pt) | 2001-06-01 | 2007-05-31 | Novartis Ag | Método para a administração oral da hormona paratireóide ( pth ). |
JP4959917B2 (ja) | 2001-08-17 | 2012-06-27 | ノバルティス アーゲー | 副甲状腺ホルモンフラグメント用経口送達剤としての5−cnac |
US20050054557A1 (en) | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
TW200403052A (en) | 2002-07-17 | 2004-03-01 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
AR040737A1 (es) | 2002-08-01 | 2005-04-20 | Novartis Ag | Administracion oral de calcitonina |
CN100579955C (zh) | 2003-04-04 | 2010-01-13 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法 |
US6938439B2 (en) | 2003-05-22 | 2005-09-06 | Cool Clean Technologies, Inc. | System for use of land fills and recyclable materials |
JP3924616B2 (ja) | 2003-06-30 | 2007-06-06 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | 微小サイズの温度感知素子を用いる温度計測方法 |
CA2531136A1 (en) | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Nycomed Danmark Aps | Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use |
ATE442158T1 (de) | 2003-07-11 | 2009-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Oral verabreichte pharmazeutische zusammensetzungen mit einem abgabemittel in mikronisierter form |
BRPI0412265A (pt) | 2003-07-23 | 2006-09-05 | Novartis Ag | uso de calcitonina em osteoartrite |
EP3058944B1 (en) * | 2004-05-06 | 2019-06-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate |
CA2575706A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-23 | Bebaas, Inc. | Vitamin b12 compositions |
JP2008509933A (ja) * | 2004-08-13 | 2008-04-03 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤 |
GB0427600D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0427603D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2006312117A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Genta Incorporated | Pharmaceutical gallium compositions and methods |
-
2008
- 2008-10-31 US US12/262,677 patent/US8022048B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-31 PL PL08844673T patent/PL2215047T3/pl unknown
- 2008-10-31 KR KR1020107010771A patent/KR101344369B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-31 NZ NZ585080A patent/NZ585080A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-10-31 CN CN200880119724.0A patent/CN101952241B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-31 AU AU2008318423A patent/AU2008318423B2/en not_active Ceased
- 2008-10-31 JP JP2010532292A patent/JP5555634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-31 CA CA2704780A patent/CA2704780C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-31 DK DK08844673.7T patent/DK2215047T3/da active
- 2008-10-31 BR BRPI0817396A patent/BRPI0817396C8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-31 WO PCT/US2008/082064 patent/WO2009059188A1/en active Application Filing
- 2008-10-31 EP EP08844673.7A patent/EP2215047B1/en active Active
- 2008-10-31 RU RU2010118423/15A patent/RU2469728C2/ru active
- 2008-10-31 MX MX2010004716A patent/MX2010004716A/es active IP Right Grant
- 2008-10-31 ES ES08844673.7T patent/ES2443817T3/es active Active
- 2008-10-31 PT PT88446737T patent/PT2215047E/pt unknown
-
2010
- 2010-04-30 CL CL2010000434A patent/CL2010000434A1/es unknown
- 2010-06-02 CO CO10066425A patent/CO6280475A2/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-21 HK HK11100634.9A patent/HK1146480A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-08-09 US US13/206,090 patent/US8288360B2/en active Active
-
2012
- 2012-09-14 US US13/618,654 patent/US8557792B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5665379A (en) * | 1990-09-28 | 1997-09-09 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof |
US20050186267A1 (en) * | 2002-09-13 | 2005-08-25 | Thompson Diane O. | Capsules containing aqueous fill compositions stabilized with derivatized cyclodextrin |
US20060116334A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Curt Hendrix | Folate based composition for treatment of the cardiovascular system |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2469728C2 (ru) | Способ лечения дефицита витамина b12 | |
EP1741446B1 (en) | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents | |
JP2002518440A (ja) | β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸および少なくとも1つのアミノ酸を含む組成物および使用法 | |
KR20150080026A (ko) | 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법 | |
HUE032486T2 (en) | An improved method for administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) | |
US11931342B2 (en) | Magnesium biotinate compositions and methods of use | |
KR20160094451A (ko) | S-아데노실메티오닌 및 갈산 에스테르가 포함된 조성물 | |
WO2017048457A1 (en) | Combination of laquinimod and pridopidine to treat multiple sclerosis | |
JP2002509540A (ja) | アルドースレダクターゼ阻害剤およびace阻害剤を含有する医薬組成物 | |
PL191208B1 (pl) | Zastosowanie fanchinonu, zastosowanie kombinacji fanchinonu, kliochinolu i witaminy B12, kompozycja farmaceutyczna oraz zestaw | |
JPH0699310B2 (ja) | アセトアルデヒド解毒剤 | |
EP2274000B1 (fr) | Composition pharmaceutique ou dietetique comprenant des extraits aqueux de nigella sativa et d'olea europea et/ou phyllantus amarus | |
US20060062849A1 (en) | Oral formulation of creatine derivatives and method of manufacturing same | |
EP0604853A2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis | |
RU2576511C2 (ru) | Пероральная терапия недостаточности витамина в12 | |
JPH06172187A (ja) | 筋ジストロフィー症治療薬 | |
JP2000264839A (ja) | 結腸領域で高まった疼痛感応性と関連する機能障害及び/又は下行腸管の疾患の治療及び/又は予防のための医薬調剤並びにその製造法 | |
KR20210126644A (ko) | 변비 및 위장계의 다른 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
JPH01216931A (ja) | 血中尿酸濃度低減用治療剤 | |
EA042299B1 (ru) | Фармацевтические композиции и их применения | |
JPS59184124A (ja) | 腎不全、糖尿病及び糖尿病性腎症におけるエネルギー代謝改善剤 | |
CA2590104A1 (en) | Method of reducing side effects of isoniazid |