RU2469728C2 - Способ лечения дефицита витамина b12 - Google Patents

Способ лечения дефицита витамина b12 Download PDF

Info

Publication number
RU2469728C2
RU2469728C2 RU2010118423/15A RU2010118423A RU2469728C2 RU 2469728 C2 RU2469728 C2 RU 2469728C2 RU 2010118423/15 A RU2010118423/15 A RU 2010118423/15A RU 2010118423 A RU2010118423 A RU 2010118423A RU 2469728 C2 RU2469728 C2 RU 2469728C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vitamin
pharmaceutical composition
tablet
amino
hydroxybenzoyl
Prior art date
Application number
RU2010118423/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010118423A (ru
Inventor
Кристина КАСТЕЛЛИ
Лаура КРЭГИ
Original Assignee
Эмисфире Текнолоджис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40591491&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2469728(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эмисфире Текнолоджис, Инк. filed Critical Эмисфире Текнолоджис, Инк.
Publication of RU2010118423A publication Critical patent/RU2010118423A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2469728C2 publication Critical patent/RU2469728C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Группа изобретений относится к фармакологии и медицине. Способ и композиция для лечения дефицита витамина В12 у млекопитающих, не поддающихся лечению путем перорального введения витамина В12, включающие приготовление фармацевтический композиции для перорального введения, содержащей витамин В12 и по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из N-[-8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, а затем введение фармацевтической композиции субъекту. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения дефицита витамина В12. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 7 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Настоящее изобретение в целом относится к способам лечения дефицита витамина B12 и фармацевтическим композициям, применяемым для такого лечения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Витамин B12 важен для нормального функционирования мозга и нервной системы, а также для кроветворения (формирования крови). Витамин B12 принимает участие в метаболизме каждой клетки тела, главным образом оказывая влияние на синтез и регуляцию ДНК, а также воздействуя на синтез жирных кислот и выработку энергии. Воздействие витамина B12 до сих пор окончательно не изучено.
[0003] Цианокобаламин - наиболее стабильная и широко применяемая форма витамина B12. Цианокобаламин связан с белками плазмы и накапливается в печени. Витамин B12 выделяется в желчь и подвергается некоторой кишечно-печеночной рециркуляции. Поглощенный витамин B12 транспортируется к различным тканям посредством особых белков, транскобаламинов I и II, связывающих витамин B12. Печень - основной орган для накопления витамина B12.
[0004] Дефицит витамина B12 потенциально может вызвать серьезные и необратимые нарушения, особенно для мозга и нервной системы. Для лечения дефицита витамина B12 были разработаны таблетки для перорального применения, содержащие витамин B12. Однако многие пациенты, страдающие дефицитом витамина B12 не поддаются лечению путем перорального введения витамина B12. Существует необходимость разработки лечения для таких пациентов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] Один аспект изобретения относится к способу лечения дефицита витамина B12, и включает этапы (а) приготовления фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей (1) витамин B12 и, (2) по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, и (б) введение фармацевтической композиции субъекту для эффективного лечения указанного дефицита витамина B12.
[0011] Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения дефицита витамина B12 у субъекта, содержащей (1) витамин B12 и, (2) по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, при этом указанный субъект не поддается существующему лечению путем перорального введения витамина B12.
[0012] Содержание патентов и публикаций, процитированных в настоящей заявке, также как и содержание документов, указанных в этих патентах и публикациях, включены в настоящую заявку посредством ссылки в разрешенных пределах.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0013] Фигура 1 представляет собой график зависимости концентрации витамина B12 в сыворотке крови от времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] Термин «SNAC», использованный в настоящей заявке, означает N-салицилоил-8-аминокаприлат натрия, 8-(N-салицилоиламино)октаноат мононатрия, мононатриевая соль N-(салицилоил)-8-аминооктановой кислоты, мононатрия N-[8-(2-феноксибензиол)амино]октаноат, Е414 мононатриевая соль или натрия 8-[(2-гидроксибензоил)амино]октаноат. Указанное соединение имеет следующую структурную формулу:
Figure 00000001
N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловая кислота характеризуется эмпирической формулой C15H21NO4.
[0015] Под термином «витамин B12» подразумевают любое вещество из группы кобальтосодержащих соединений, известных как кобаламины, включающих но не ограничивающихся указанными, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин и 5-цезоксиаденозилкобаламин.
[0016] Термины «терапия» или «лечение» означают любое лечение заболевания или расстройства у млекопитающих, включая предотвращение или защиту от заболевания или расстройства, т.е. предотвращение развития клинических симптомов; ингибирование заболевания или расстройства, т.е. приостанавление или подавление развития клинических симптомов; и/или ослабление заболевания или расстройства, т.е. стимулирование регрессии клинических симптомов. Термин «млекопитающее» включает человека.
[0017] Термины «носитель, наполнитель, эмульгатор, стабилизатор, подсластитель, вкусовая добавка, разбавитель, краситель, растворитель» соответствуют определениям, представленным в «Справочнике фармацевтических эксципиентов» (4-е изд.) под редакцией Raymond С.Rowe, Paul J.Sheskey и Paul J.Welter, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки.
[0018] Термин «белок внутренний фактор» означает гликопротеин, продуцируемый париетальными клетками желудка. Он необходим для абсорбции витамина B12 далее в подвздошной кишке.
[0019] В предпочтительном варианте реализации изобретения лечение направлено на субъекты, не поддающиеся существующему лечению путем перорального введения витамина B12. Предпочтительно, чтобы для лечения применялись таблетки. В каждой такой таблетке содержится от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 25 мг витамина B12 и от приблизительно 1 мг до приблизительно 600 мг SNAC, предпочтительно от приблизительно 0,02 мг до 25 мг витамина B12, более предпочтительно от приблизительно 0,1 мг до 20 мг витамина B12 и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 10 мг витамина B12 и от приблизительно 10 мг до 200 мг SNAC.
[0020] Предпочтительное весовое соотношение витамина B12 и SNAC в таблетке составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:700, более предпочтительно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:600 или от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:20, и наиболее предпочтительно от приблизительно 1:4 до приблизительно 1:10.
[0021] В предпочтительном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция предложена в форме таблеток. Предпочтительно, каждая таблетка содержит от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 25 мг витамина B12 и от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг SNAC. Более предпочтительно, каждая таблетка содержит от приблизительно 0,02 мг до приблизительно 20 мг витамина B12. Более предпочтительно каждая таблетка содержит от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг витамина B12. Наиболее предпочтительно каждая таблетка содержит приблизительно от 15 до 20 мг витамина B12 и приблизительно от 50 до 100 мг SNAC, или приблизительно от 0,1 до 1,5 мг витамина B12 и приблизительно от 25 до 150 мг SNAC.
[0022] В другом предпочтительном варианте реализации таблетка дополнительно содержит по меньшей мере один из носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя, растворителя, или комбинации указанных веществ.
[0023] В другом предпочтительном варианте реализации изобретения таблетка возможно содержит приблизительно от 1 до 25 мг соединения Capmul PG-8, а также возможно содержит приблизительно от 0,5 до 10 мг соединения Providone. Предпочтительно, количество Capmul PG-8 составляет приблизительно от 2 до 20 мг, и количество Providone составляет от приблизительно 1 до 8 мг. Предпочтительно, количество Capmul PG-8 составляет от приблизительно 5 до 15 мг, и количество Providone составляет от приблизительно 1,5 до 5 мг. Более предпочтительно, вариантом количество Capmul PG-8 составляет от приблизительно 5 до 10 мг и количество Providone составляет от приблизительно 1,5 до 5 мг.
[0024] Не связываясь конкретной теорией, принято считать, что желудочно-кишечная абсорбция витамина B12 зависит от наличия в достаточном количестве внутреннего фактора, выделяемого париетальными клетками желудка. Среднестатистический рацион обеспечивает поступление в организм приблизительно 10 мкг/сутки витамина B12 в связанной с белком форме, которая доступна для абсорбции при нормальном усвоении пищи. Витамин B12 связывается с внутренним фактором при прохождении через желудок; в подвздошной кишке происходит разделение и витамин B12 поступает в клетки слизистой оболочки для абсорбции с помощью рецепторов. Затем витамин транспортируется посредством связывающих белков - транскобаламинов. Небольшое количество (приблизительно 1% от общего количества усвоенного) поглощается посредством простой диффузии, но этот механизм является приемлемым исключительно при очень больших дозах. Кроме того, считается, что SNAC позволяет B12 миновать обычный процесс абсорбции с помощью рецепторов.
[0025] Следующие примеры приведены в качестве конкретных иллюстраций к изобретению. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается только конкретными данными, сформулированными в этих примерах. Все части и проценты в примерах, а также в оставшейся части описания, выражаются в единицах веса, если не указано иное.
[0026] Кроме того, любой интервал чисел, упоминаемый в описании патента или примерах, представленных ниже, описывающих или затрагивающих различные аспекты изобретения, как, например, представление определенного набора свойств, единиц измерения, условий, физических состояний или процентного содержания, подразумевает дословное включение в явной форме в настоящую заявку посредством ссылки или иным образом любого числа, входящего в такой интервал, включая любое подмножество чисел или интервалов, относящихся к любому из указанных интервалов. Термин "приблизительно" при использовании в качестве модификатора для переменной или в сочетании с ней, предназначен для утверждения того, что числа и интервалы, раскрываемые в настоящей заявке, являются нестрогими, и могут варьироваться при практическом использовании настоящего изобретения специалистами в данной области техники, при выражении концентраций, количеств веществ, числа углеродных атомов и других характеристик, находящихся за пределами интервалов или отличающихся от отдельных значений, в том случае, если это приводит к достижению желаемого результата, а именно: эффективного лечения субъекта, страдающего дефицитом витамина B12, не поддающегося существующему лечению путем перорального введения таблеток витамина B12, а также фармацевтических композиций, применяемых для такого лечения.
Пример 1. Приготовление N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и SNAC
[0027] Способ приготовления N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и SNAC включает следующие этапы: исходным сырьем являлся салициламид, который преобразовывался с формированием Карсалама (2,4-диоксодигидро-5,6-бензо-1,3-оксазин). Второй этап включает алкилирование Карсалама. Предпоследним этапом являлся гидролиз, приводящий к расщеплению защитной этиловый группы на конце алкильной цепи, и раскрытию гетероциклического кольца с формированием свободной кислоты SNAC. На последнем этапе в результате реакции с гидроксидом натрия, вводимом в избытке на 1% относительно стехиометрического количества, образовывалась натриевая соль SNAC. После охлаждения осажденный продукт выделяли центрифугированием и сушили в вакууме перед упаковыванием. Технологический контроль схемы синтеза приведен в таблице 1.
Таблица 1
Технологический контроль процесса производства SNAC
Этап Реакция Конечный продукт Описание Технологический контроль
1 Получение карсалама Карсалам <10% салициламида ВЭЖХ
2 Алкилирование Алкилированный карсалам <8% карсалама ВЭЖХ
3 Гидролиз SNAC в форме свободной кислоты <0,5% Уровень определения
4 Получение натриевой соли SNAC в форме натриевой соли 95-105% ВЭЖХ
Пример 2. Приготовление таблетированной формы витамина B12
[0028] Матрицы и штампы для таблетированных форм проверяли, чтобы удостовериться, что они чистые, и что их поверхность посыпана порошком стеарата магния. Витамин B12, SNAC, носитель, наполнитель, эмульгатор, стабилизатор, подсластитель, вкусовая добавка, разбавитель, краситель, растворитель просеивали через сито (диаметр поры сита #35 или 0,500 мм) и перемещали в герметичные контейнеры. Взвешивали 50 мг витамина B12 и тщательно перемешивали с 11 граммами носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя и/или растворителя. Изготавливали 100 таблеток витамина B12 с содержанием в каждой таблетке 0,5 мг витамина B12 и 110 мг носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя и/или растворителя. Указанные таблетки использовали в качестве контрольных.
Пример 3. Приготовление таблеток витамина B12 и SNAC
[0029] Взвешивали 50 мг витамина B12 и 1 грамм SNAC соответственно и тщательно перемешивали с 10 граммами носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя и/или растворителя. Изготавливали 100 таблеток витамина B12 с содержанием в каждой таблетке 0,5 мг витамина B12, 10 мг SNAC и 100 мг носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, вкусовой добавки, разбавителя, красителя и/или растворителя. Процесс повторяли для изготовления партий таблеток, содержащих 1,0 мг; 0,8 мг; 0,6 мг; 0,4 мг и 0,2 мг витамина B12 соответственно. Данные таблеточные формы имеют следующие характеристики для выпуска SNAC:
Таблица 2
Испытания Детализация (технические условия) Аналитический метод
Внешний вид Белый (до светло-коричневого) порошок с розовым оттенком АМ001
Тест на определение натрия FTIR Подтверждает присутствие натрия; Подтверждает соответствие справочному стандарту USP <191> USP <197K>
Диапазон плавления / температура 193-203°C с пределом отклонения не более 5°С USP <741>
Содержание воды NMT 3,0% USP <921> Метод 1
Тяжелые металлы <20 ppm USP <231> Метод II
Содержание натрия 6,9 to 8,4% AM017
Остаточные растворители менее чем 4000 ppm AM008
менее чем 500 ppm AM008
Количественный анализ натриевой соли (как есть) 90,0-110,0% w/w AM016
Пример 4. Приготовление таблеток для испытания на крысах
[0030] Таблетки, содержащие четыре вида различных ингредиентов, приготавливали следующим образом:
(1) взвешивали 8,8 мг витамина В12, 35 мг SNAC тщательно перемешивали и изготавливали таблетку для введения крысе;
(2) взвешивали 8,8 мг витамина B12, 35 мг SNAC и 5 мг соединения Capmul PG-8, тщательно перемешивали и изготавливали таблетку;
(3) взвешивали 8,8 мг витамина B12, 35 мг SNAC и 0,9 мг соединения Providone, тщательно перемешивали и изготавливали таблетку.
Каждый из 4-х процессов повторяли для изготовления большего количества таблеток.
Пример 5. Введение препарата крысам линии Спраг-Доули
[0031] Самцам крыс линии Спраг-Доули (325-350 грамм) вводили внутривенно витамин B12 (0,5 мг/кг) в чистом виде или перорально в виде таблеток, изготовленных в примере 4 в дозировке 50 мг/кг чистого витамина B12 или в сочетании со SNAC в количестве 200 мг/кг. Образцы крови отбирали через 0, 3, 10, 20, 30, 60, 120, 240 и 360 минут после дозирования. Образцы плазмы анализировали методом радиоиммунологического анализа. Независимые фармакокинетические количественные показатели, полученные на модели при комбинации В12-САКН, сравнивали с показателями, полученными при применении чистого B12. Результаты исследования приведены в таблице 3.
Таблица 3
Результаты сравнительного исследования абсорбции витамина B12 (см. Фиг.1)
Группы (N=S) Средняя максим. концентрация, мкг/мл Средняя максим. время абсорбции, мин AUC* (мкг·мин/мл) Значение биодоступности, %
Среднее значение средне-квадратичное отклонение Среднее значение средне-квадратичное отклонение Среднее значение средне-квадратичное отклонение
0,5 мг/кг Витамин B12 (IV) 2,15 0,64 4,4 3,13 65,84 11  
50 мг/кг Витамин В12 в чист. виде (РО) 0,14 0,07 52 17,9 28,72 13 0,42
50 мг/кг витамин B12 + 200 мг/кг SNAC (РО) 7,99 2,41 24 5,48 522,37 179 7,93
*AUC - площадь под кривой (ППК); показатель на диаграмме (прим. перевод.)
Пример 6. Приготовление таблеток для исследования на людях
[0032] Таблетки изготавливали из цианокобаламина, SNAC, коллидона 90F, Emcompress USP/EP* и стеарата магния, NF/BP/EP/JP. Каждая таблетка содержала следующие компоненты:
Ингредиент Содержание, в таблетке, мг
Цианокобаламин, USP (внутригранулярный) 5,00
SNAC (внутригранулярный) 100,00
Коллидон 90F, NF/EP/JP (Провидон K90F: внутригранулярный) 2,00
Emcompress, USP/EP (двухосновный фосфат кальция безводный; внутригранулярный) 70,00
Emcompress, USP/EP (двухосновный фосфат кальция безводный; внегранулярный) 21,00
Стеарат магния (внегранулярный) 2,00
Общий вес 200,00
Пример 7. Дозирование для человека
[0033] Шестнадцать здоровых мужчин были распределены по группам в случайном порядке для получения следующих видов терапии:
(1) Терапия В: однократное пероральное введение цианокобаламина/SNAC (5 мг цианокобаламина/ 100 мг SNAC) в виде таблетки натощак (6 субъектов).
(2) Терапия С: однократное пероральное введение цианокобаламина в чистом виде (5 мг цианокобаламина, коммерчески доступный под маркой VitaLabs) в виде таблетки натощак (6 субъектов).
(3) Терапия D: однократное внутривенное введение цианокобаламина (1 мг цианокобаламина) натощак (4 субъекта). Каждый субъект получал по 1 мл внутривенной инъекции раствора цианокобаламина с концентрацией 1 мг/мл (1000 мкг/мл), в результате чего суммарная доза цианокобаламина составляла 1 мг.
Субъекты воздерживались от принятия пищи с вечера накануне дня исследований, а также не употребляли никаких жидкостей (включая воду) не менее чем за час до и через час после введения препарата. Пероральные формы таблеток цианокобаламина/SNAC вводили единичной дозой в виде таблеток, запивая 50 мл простой воды. Для анализа цианокобаламина были отобраны двадцать пять образцов крови в следующие моменты времени: в течение 30 минут перед введением препарата, а также спустя 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 минут и 1, 1½, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 и 24 часов после приема препарата.
Фармакокинетические количественные показатели были получены путем независимого фармакокинетического анализа на модели отдельных концентраций цианокобаламина. Для обобщения полученных результатов была использована описательная статистика.
В результате употребления 1 таблетки, содержащей 5 мг 612 и 100 мг SNAC, средняя пиковая концентрация В12 составляла 12847±6613 пг/мл, при этом такая концентрация возникала в течение 1 часа после приема препарата (среднее максимальное значение времени составляет 0,50±0,21 часа). Среднее конечное значение ППКlast от момента введения препарата до определения последней поддающейся количественному измерению концентрации (0-24) составляло 54609±16392 час·пг/мл. Величина коэффициента вариации результатов, выраженная в процентах (% CV), составляла 51,5% для среднего значения максимальной концентрации CMAX и 30,0% для ППК.
После однократного перорального введения только цианокобаламина (5 мг цианокобаламина, препарата торговой марки VitaLabs Inc®) средняя пиковая концентрация B12 составляла 1239±450 пг/мл, при этом данная концентрация возникала в период от 3 до 10 часов после приема препарата (среднее максимальное значение времени составляет 6,8±3,2 часа). Среднее конечное значение ППКlast от момента введения препарата до определения последней поддающейся количественному измерению концентрации (0-24) составляло 23165±8382 час·пг/мл. Величина коэффициента вариации результатов, выраженная в процентах (% CV), составляла 36% для среднего значения максимальной концентрации CMAX и 36% для ППК.
После однократной внутривенной инъекции раствора цианокобаламина (1 мг цианокобаламина), введенной 4-м субъектам натощак, средняя пиковая концентрация B12 составила 214738±44614 пг/мл, а среднее конечно значение ППКlast от момента введения препарата до определения последней, поддающейся количественному измерению, концентрации (0-24) составило 215391±44602 час·пг/мл. Величина коэффициента вариации результатов, выраженная в процентах (% CV), составляла 36% для среднего значения максимальной концентрации CMAX и 21% для ППК.
Средние значения показателей биологической доступности, рассчитанные для 1 таблетки, содержащей 5 мг витамина B12, 1 таблетки, содержащей 5 мг витамина В12 и 100 мг SNAC, а также 2 таблеток, содержащих 5 мг витамина B12 и 100 мг SNAC, составили 2,16±0,78, 5,09±1,53, и 5,94±3,06% соответственно. (Примечание: в условиях пробной терапии А группе испытуемых вводились 2 таблетки, содержащих 5 мг витамина В12 и 100 мг SNAC).
Среднее максимальное значение времени абсорбции 1-ой таблетки, содержащей 5 мг витамина B12, 1-ой таблетки, содержащей 5 мг витамина В12 и 100 мг SNAC, а также 2-х таблеток, содержащих 5 мг витамина В12 и 100 мг SNAC составляло 6,83±3,19, 0,50±0,21 и 0,54±0,32 часа соответственно.
При осуществлении настоящих способов лечения не наблюдалось никаких побочных эффектов. Все препараты являются безопасными и хорошо переносятся.
Неожиданно было обнаружено, что степень абсорбции витамина В12, измеренная с помощью показателей CMAX и ППК, при комплексном введении цианокобаламина и SNAC значительно повышалась. Биологическая доступность витамина B12 при применении 1 таблетки, содержащей 5 мг В12 и 100 мг SNAC, была на 240% выше по сравнению с 5 мг витамина B12, содержащимися в коммерчески доступном лекарственном средстве. Среднюю максимальную концентрацию витамина B12 при пероральном употреблении коммерческой формы препарата диагностировали намного позже по сравнению с опытом, где применяли комплекс B12/SNAC, что, по всей видимости, обусловлено различием между участками всасывания характерными для каждого из данных препаратов. Такое предположение согласуется с литературными данными, которые описывают кишечное всасывание витамина B12, происходящее в дистальном отделе желудочно-кишечного тракта при отсутствии носителя.
[0034] В вышеприведенном описании патента были приведены основы, предпочтительные варианты реализации и принципы работы данного изобретения. Изобретение, охраняемое настоящим документом, тем не менее, не должно рассматриваться в качестве ограниченного в раскрытии конкретных форм, поскольку они носят в большей мере иллюстративный, чем ограничительный характер. Вариации и изменения могут быть внесены специалистом в данной области техники, без отклонений от сущности изобретения.

Claims (23)

1. Способ лечения дефицита витамина B12 у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение:
(1) витамина В12 и (2) по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей указанному субъекту.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что у указанного субъекта отсутствовала реакция на существующее лечение путем перорального введения витамина B12.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что (1) и (2) вводят в виде фармацевтической композиции.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,01 мг до 25 мг витамина B12 и от 1 мг до 600 мг N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлата натрия.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,02 мг до 25 мг витамина B12.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,1 мг до 20 мг витамина B12.
7. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит 0,5 мг витамина B12 и 17,5 мг N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлата натрия.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что массовое соотношение витамина B12 к N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлату натрия составляет от 2:1 до 1:700.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное весовое соотношение составляет от 1:2 до 1:600.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное весовое соотношение составляет от 1:3 до 1:20.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное весовое соотношение составляет 1:4.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное весовое соотношение составляет от 1:500 до 1:700.
13. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает по меньшей мере одно вещество из группы, включающей носитель, наполнитель, эмульгатор, стабилизатор, подсластитель, вкусовую добавку, разбавитель, краситель, растворитель или комбинации указанных веществ.
14. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что при пероральном приеме указанной композиции значение Tmax для витамина В12 уменьшается.
16. Фармацевтическая композиция для лечения дефицита витамина B12 у субъекта, содержащая (1) витамин В12 и (2) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит от 0,01 мг до 25 мг витамина В12 и от приблизительно 50 мг до 600 мг N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлата натрия.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит от 0,02 мг до 20 мг витамина В12.
20. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит от 0,1 мг до 10 мг витамина В12.
21. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит 1-15 мг витамина В12 и 50-200 мг N-[8-(2-гидроскибензоил)амино)]каприлата натрия.
22. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно включающая по меньшей мере одно вещество из группы, включающей носитель, наполнитель, эмульгатор, стабилизатор, подсластитель, вкусовую добавку, разбавитель, краситель, растворитель или комбинации указанных веществ.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.16-22, отличающаяся тем, что при пероральном приеме указанной композиции значение Tmax для витамина B12 уменьшается.
RU2010118423/15A 2007-11-02 2008-10-31 Способ лечения дефицита витамина b12 RU2469728C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98489807P 2007-11-02 2007-11-02
US60/984,898 2007-11-02
US2010808P 2008-01-09 2008-01-09
US61/020,108 2008-01-09
US8356608P 2008-07-25 2008-07-25
US61/083,566 2008-07-25
PCT/US2008/082064 WO2009059188A1 (en) 2007-11-02 2008-10-31 Method of treating vitamin b12 deficiency

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010118423A RU2010118423A (ru) 2011-12-10
RU2469728C2 true RU2469728C2 (ru) 2012-12-20

Family

ID=40591491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010118423/15A RU2469728C2 (ru) 2007-11-02 2008-10-31 Способ лечения дефицита витамина b12

Country Status (19)

Country Link
US (3) US8022048B2 (ru)
EP (1) EP2215047B1 (ru)
JP (1) JP5555634B2 (ru)
KR (1) KR101344369B1 (ru)
CN (1) CN101952241B (ru)
AU (1) AU2008318423B2 (ru)
BR (1) BRPI0817396C8 (ru)
CA (1) CA2704780C (ru)
CL (1) CL2010000434A1 (ru)
CO (1) CO6280475A2 (ru)
DK (1) DK2215047T3 (ru)
ES (1) ES2443817T3 (ru)
HK (1) HK1146480A1 (ru)
MX (1) MX2010004716A (ru)
NZ (1) NZ585080A (ru)
PL (1) PL2215047T3 (ru)
PT (1) PT2215047E (ru)
RU (1) RU2469728C2 (ru)
WO (1) WO2009059188A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2461803B1 (en) * 2009-08-03 2018-10-17 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
EP3028709B1 (en) * 2010-02-24 2019-08-28 Emisphere Technologies, Inc Oral b12 therapy
DK3326620T3 (da) 2010-12-16 2020-05-25 Novo Nordisk As Faste sammensætninger omfattende en glp-1-agonist og et salt af n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylsyre
MX355361B (es) 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
US8805208B2 (en) * 2012-02-03 2014-08-12 Tyco Electronics Subsea Communications Llc System and method for polarization de-multiplexing in a coherent optical receiver
EP4331667A2 (en) 2012-03-22 2024-03-06 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
AU2013234496B2 (en) 2012-03-22 2017-07-27 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
ES2871328T3 (es) 2012-06-20 2021-10-28 Novo Nordisk As Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro
US20170348417A1 (en) 2013-04-11 2017-12-07 Richard Louis Price Treatment of attention deficit disorders and associated symptoms
US20140309270A1 (en) 2013-04-11 2014-10-16 Richard Louis Price Diagnosis and treatment of a form of autistic spectrum disorder
US9211284B2 (en) 2013-04-11 2015-12-15 Richard Louis Price Diagnosis and treatment of P.R.I.C.E. syndrome
US10098848B2 (en) 2013-04-11 2018-10-16 Richard Louis Price Inositol-containing comestible units and methods of treatment using the same
US9603812B2 (en) 2013-04-11 2017-03-28 Richard Louis Price Treatment of autistic spectrum disorder
KR102393596B1 (ko) 2016-04-22 2022-05-04 리셉터 홀딩스, 인크. 속효성 식물-계 의약 화합물 및 영양 보충제
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
AU2018345812A1 (en) * 2017-10-05 2020-05-14 Spoke Sciences, Inc. Herbal compositions with improved bioavailability
EA202090890A1 (ru) * 2017-10-05 2020-09-03 Ресептор Холдингз, Инк. Состав растительного и синтетического каннабиноида быстрого начала действия и пролонгированного действия
IL275778B2 (en) 2018-02-02 2023-12-01 Novo Nordisk As Solid compounds that make up glp-1 agonist n-8-2-hydroxybenzoyl salt

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665379A (en) * 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
US20050186267A1 (en) * 2002-09-13 2005-08-25 Thompson Diane O. Capsules containing aqueous fill compositions stabilized with derivatized cyclodextrin
US20060116334A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 Curt Hendrix Folate based composition for treatment of the cardiovascular system

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US6274564B1 (en) * 1996-09-18 2001-08-14 William J. Sarill Compositions of cobalamin and related corrinoids, and uses thereof
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6255294B1 (en) * 1998-12-28 2001-07-03 Allergy Limited Cyanocobalamin (vitamin B12) treatment in allergic disease
EP1535625B1 (en) 1999-04-05 2014-01-08 Novartis AG Composition containing n-(5-chlorosalicyloyl)-8-aminocaprylic acid and salmon calcitonin
CA2369591C (en) 1999-04-05 2011-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrate, and ethanol solvates
ES2386263T3 (es) * 2000-03-21 2012-08-14 Emisphere Technologies, Inc. Método de preparación de salicilamidas alquiladas mediante un producto intermedio de dicarboxilato
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
NZ529439A (en) 2001-06-01 2005-11-25 Novartis Ag Method for orally administering parathyroid hormone (PTH)
PT1420827E (pt) 2001-08-17 2009-12-15 Novartis Ag 5-cnac como agente de administração oral de fragmentos da hormona paratiróide
US20050054557A1 (en) 2002-05-09 2005-03-10 Goldberg Michael M. Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin
TW200403052A (en) 2002-07-17 2004-03-01 Novartis Ag Use of organic compounds
AR040737A1 (es) 2002-08-01 2005-04-20 Novartis Ag Administracion oral de calcitonina
CN100579955C (zh) 2003-04-04 2010-01-13 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法
US6938439B2 (en) 2003-05-22 2005-09-06 Cool Clean Technologies, Inc. System for use of land fills and recyclable materials
JP3924616B2 (ja) 2003-06-30 2007-06-06 独立行政法人物質・材料研究機構 微小サイズの温度感知素子を用いる温度計測方法
EP1643978A1 (en) 2003-07-04 2006-04-12 Nycomed Danmark A/S Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use
MXPA06000446A (es) 2003-07-11 2006-04-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de dosis oral que comprenden un agente de distribucion en forma micronizada.
NZ544645A (en) 2003-07-23 2009-04-30 Novartis Ag Use of calcitonin in osteoarthritis
EP1773351B1 (en) * 2004-05-06 2019-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
MX2007001348A (es) * 2004-08-02 2008-03-11 Bebaas Inc Composiciones de vitamina b12.
JP2008509933A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤
GB0427600D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0427603D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
AU2006312117A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Genta Incorporated Pharmaceutical gallium compositions and methods

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665379A (en) * 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
US20050186267A1 (en) * 2002-09-13 2005-08-25 Thompson Diane O. Capsules containing aqueous fill compositions stabilized with derivatized cyclodextrin
US20060116334A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 Curt Hendrix Folate based composition for treatment of the cardiovascular system

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0817396C8 (pt) 2021-05-25
CA2704780C (en) 2014-06-10
ES2443817T3 (es) 2014-02-20
CN101952241B (zh) 2014-06-11
BRPI0817396B8 (pt) 2020-02-04
PL2215047T3 (pl) 2014-05-30
US20100016255A1 (en) 2010-01-21
EP2215047A4 (en) 2010-11-10
US20130040910A1 (en) 2013-02-14
CN101952241A (zh) 2011-01-19
KR101344369B1 (ko) 2013-12-24
US8022048B2 (en) 2011-09-20
BRPI0817396A2 (pt) 2015-04-07
EP2215047A1 (en) 2010-08-11
BRPI0817396B1 (pt) 2019-04-24
WO2009059188A1 (en) 2009-05-07
EP2215047B1 (en) 2013-11-20
MX2010004716A (es) 2010-12-17
JP5555634B2 (ja) 2014-07-23
CO6280475A2 (es) 2011-05-20
US8557792B2 (en) 2013-10-15
BRPI0817396C1 (pt) 2020-11-17
PT2215047E (pt) 2014-01-20
AU2008318423A1 (en) 2009-05-07
US20110293589A1 (en) 2011-12-01
RU2010118423A (ru) 2011-12-10
HK1146480A1 (en) 2011-06-10
AU2008318423B2 (en) 2013-12-05
JP2011502997A (ja) 2011-01-27
KR20100126263A (ko) 2010-12-01
CA2704780A1 (en) 2009-05-07
DK2215047T3 (da) 2014-02-03
NZ585080A (en) 2012-05-25
US8288360B2 (en) 2012-10-16
CL2010000434A1 (es) 2011-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2469728C2 (ru) Способ лечения дефицита витамина b12
EP1741446B1 (en) Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
JP2002518440A (ja) β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸および少なくとも１つのアミノ酸を含む組成物および使用法
KR20150080026A (ko) 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법
HUE032486T2 (en) An improved method for administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB)
US11931342B2 (en) Magnesium biotinate compositions and methods of use
KR20160094451A (ko) S-아데노실메티오닌 및 갈산 에스테르가 포함된 조성물
WO2017048457A1 (en) Combination of laquinimod and pridopidine to treat multiple sclerosis
JP2002509540A (ja) アルドースレダクターゼ阻害剤およびａｃｅ阻害剤を含有する医薬組成物
PL191208B1 (pl) Zastosowanie fanchinonu, zastosowanie kombinacji fanchinonu, kliochinolu i witaminy B12, kompozycja farmaceutyczna oraz zestaw
JPH0699310B2 (ja) アセトアルデヒド解毒剤
EP2274000B1 (fr) Composition pharmaceutique ou dietetique comprenant des extraits aqueux de nigella sativa et d&#39;olea europea et/ou phyllantus amarus
EP0604853A2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis
RU2576511C2 (ru) Пероральная терапия недостаточности витамина в12
JPH06172187A (ja) 筋ジストロフィー症治療薬
JP2000264839A (ja) 結腸領域で高まった疼痛感応性と関連する機能障害及び／又は下行腸管の疾患の治療及び／又は予防のための医薬調剤並びにその製造法
KR20210126644A (ko) 변비 및 위장계의 다른 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법
JPH01216931A (ja) 血中尿酸濃度低減用治療剤
EA042299B1 (ru) Фармацевтические композиции и их применения
JPS59184124A (ja) 腎不全、糖尿病及び糖尿病性腎症におけるエネルギー代謝改善剤