MXPA06000446A - Composiciones farmaceuticas de dosis oral que comprenden un agente de distribucion en forma micronizada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere composiciones farmaceuticas solidas y a metodos de su uso, que son adecuadas para la distribucion oral de agentes farmacologicamente activos e.g., peptidos, que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de un agente farmacologicamente activo; una crospovidona o povidona; y un agente de distribucion para el agente farmacologicamente activo. Las composiciones utilizan formas micronizadas del agente de distribucion, lo cual proporciona una mejor biodisponibilidad de los agentes farmacologicamente activos, particularmente la calcitonina.

Description

COM POSICIONES FARMAC ÉUTICAS DE DOSIS ORAL QU E COM PRE N DEN U N AG ENTE DE DISTRI BU CIÓN EN FORMA MICRON IZADA ANTEC EDENTES DE LA INVENCIÓN 1 . Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones orales para la distribución de agentes farmacológicamente activos, a métodos para mejorar la biodisponibilidad de agentes farmacológicamente activos admin istrados por vía oral y a métodos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades en mamíferos, particularmente seres humanos, mediante la administración por vía oral de un agente farmacológ icamente activo de conformidad con la invención. 2. Descripción de la técnica relacionada La adm inistración oral de agentes farmacológicamente activos por lo general es la vía de administración de elección, ya q ue es conveniente, relativamente fácil y generalmente indolora, dando como resultado un mayor cumplim iento del paciente en relación con los otros modos de administración. Sin embargo, barreras biológicas, quím icas y físicas, tales como la variación del pH en el tracto gastrointestinal, poderosas enzimas digestivas y membranas gastrointestinales impermeables al agente activo, hacen q ue la administración oral de algunos agentes farmacológicamente activos a mam íferos, sea problemática, e.g., la administración oral de calcitoninas, las cuales son hormonas polipeptídicas de cadena larga secretadas por las células parafoliculares de la glándu la tiroides en mam íferos y por la glándula ultimobranqu ial de las aves y peces , ha comprobado ser difícil debido, cuando menos en parte, a la insuficiente estabilidad de la calcitonina en el tracto gastrointestinal , as í como a la incapacidad de la calcitonina para ser transportada con facilidad a través de las paredes intestinales hacia el torrente sanguíneo. Las Patentes Norteamericanas U S 5,773,647 y 5,866 ,536, describen composiciones para la administración oral de agentes activos, tales como heparina y calcitonina, con aminoácidos modificados, tales como ácido N-(5-cIorosaliciloil)-8-aminocapríl ico (5-CNAC) , ácido N-( 1 0-[2-hidroxibenzoil]-amino)-decanóico (SNAD) y el ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)-caprílico (SNAC). Además, la Publicación I nternacional de Patente WO 00/059863, describe las sales disódicas de la Fórmula I En donde R1 , R2, R3 y R4 son independ ientemente un átomo de hidrógeno, un radical -OH , -NR6R7, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es un radical alqui leno de 2 a 16 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alq uenileno de 2 a 16 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alq uil(arileno) de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido, o aril(alq uileno de 1 a 1 2 átomos de carbono) sustituido o no sustituido; y R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical oxígeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; e hidratos y solvatos de los m ismos, particularmente eficaces para la administración oral de agentes activos, tales como calcitonina , ciclosporína y heparina. La presente invención describe composiciones farmacéuticas que proporcionan una biodisponibilidad oral todavía mayor de agentes farmacológicamente activos, e.g. , péptidos tales como la calcitonina . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con lo anterior, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que, de manera m uy sorpresiva, incrementan en gran medida la biod isponibilidad oral de agentes activos, particularmente péptidos. Específicamente, la invención proporciona composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral de agentes farmacológicamente activos, que comprenden 1 . una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente farmacológicamente activo; 2. excipientes inactivos farmacéuticamente aceptable; y 3. un agente de distribución para el agente farmacológicamente activo, en donde el agente de distribución está en forma micronizada. En otra modal idad , la presente invención proporciona om posiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral de calcitonina, que comprenden 1 . una cantidad terapéuticamente efectiva de una calcitonina; y 2. excipientes inactivo farmacéuticamente aceptables, y 3. un agente de distribución para la calcitonina , en donde el agente de distribución está en forma micronizada . En una modalidad ad icional de la presente invención, el exci piente inactivo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera o ambos de entre polímeros de crospovidona o povidona. En una modalidad adicional de la presente invención , la composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral tam bién puede comprender un diluyente. Además, en otra modalidad de la presente invención , la com posición farmacéutica sólida adecuada para administración oral , también puede comprender un lubricante. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad oral de un agente farmacológicamente activo, en donde el método comprende administrarle a un sujeto que necesite el agente farmacológicamente activo, una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención . En todavía otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos y trastornos del calcio, q ue comprende admin istrarle a un paciente que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la presente invención, en donde el agente farmacológicamente activo es calcitonina.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción deta llada de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Los agentes farmacológicamente activos adecuados para utilizarse en la presente invención , incl uyen tanto agentes terapéuticos como agentes preventivos y se refiere particularmente a agentes q ue por ellos mismos no pasan, o que pasan sólo una peq ueña cantidad de la dosis administrada, a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles a la deg radación por ácidos y enzimas del tracto gastrointestinal. Los agentes farmacológicamente activos incluyen, pero no se limitan a proteínas; polipéptidos; hormonas; polisacáridos incluyendo mezclas de mucopolisacáridos; carboh idratos; lípidos; y combi naciones de los mismos. Ejemplos específicos de agentes farmacológicamente activos incluyen, pero no se limitan a los siguientes, incluyendo fuentes sintéticas, naturales o recombinantes de los mismos: hormona del crecimiento, incluyendo la hormona del crecimiento humano (hGH), hormonas del crecimiento hu mano recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovino y hormonas del crecimiento porcino; hormona liberadora de la hormona del crecimiento; interferones, incl uyendo interferón-a, ß y y; interleucina- ; interleucina-2; insulina, incluyendo insul ina porcina, bovina, humana y humana recombinante, que tiene opcionalmente contraiones q ue incluyen sodio, cinc, calcio y amonio; factor de crecimiento similar a la insulina, incluyendo FCI-1 ; heparina , incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas y heparinas de bajo, muy bajo y ultra bajo peso molecular; calcitonina, incluyendo calcitonina de salmón, porcina, de anguila , de pollo y humana; eritropoyetina; factor natu rético auricular; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasa; adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina ; oxitocina; hormona liberadora de la hormona luteinizante; hormona estimulante del folículo; glucocerebrosidasa; trombopoyetina; filgrastima; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromol ín sódico (cromoglicato sódico o disódico) ; vancomicina ; desferrioxamina (DFO); hormona paratiroidea (PTH), incluyendo sus fragmentos; agentes antimicrobianos, incluyendo agentes antimicóticos; vitaminas ; análogos, fragmentos, miméticos o derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos com puestos; o cualquier combi nación de los mismos. Un agente farmacológicamente activo interesante es un péptido farmacológicamente activo , particularmente agentes activos en huesos e incl uso más particularmente, la calcitonina. Los agentes activos en huesos incluyen clases de agentes que muestran actividad farmacológica ¡n vivo en animales, tal como la estabilización, el sanar o crecimiento de hueso, desaceleración o inhibición del recambio de hueso, desaceleración o inhibición de la reabsorción ósea , inhibición de la actividad osteoclástica y estimulación de la actividad osteoblástica. Algunos de estos agentes pueden ser peptídicos, por ejemplos calcitoninas, hormona paratifoidea (PTH) , fragmentos de PTH , análogos y liberadores, y fragmentos de Factores de Crecimiento Transformantes (FCTs) , análogos y liberadores. Los agentes activos en hueso tam bién pueden ser estructuras de molécula peq ueña, no peptídicas, que m uestran actividades óseas farmacológicas in vivo, tal como se describió anteriormente en este párrafo. Una clase conocida de tales agentes farmacológicamente activos, las calcitoninas, tienen varios usos farmacéuticos y se emplean comúnmente en el tratamiento de e.g., la enfermedad de Paget, hipercalcemia y osteoporosis posmenopáusica. Varias calcitoninas, incluyendo calcítonina de salmón , de cerdo y de anguila, se encuentran disponibles en el comercio y se emplean comúnmente para el tratamiento de e.g., la enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna y osteoporosis. La calcitonina puede ser cualquier calcitonina, incluyendo fuentes naturales, sintéticas o recombinantes de la misma , as í como derivados de calcitonina tales como 1 ,7-Asu-calcitonina de ang uila . Las composiciones pueden comprender una sola calcitonina o cualquier combinación de dos o más calcitoninas. La calcitonina preferida es la calcitonina sintética de salmón. Las calcitoninas están disponibles en el comercio o pueden ser sintetizadas por métodos conocidos. La cantidad de agente farmacológicamente activo, por lo general es una cantidad efectiva para log rar el propósito pretendido, e.g., una cantidad terapéuticamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor cuando se va a administrar una pluralidad de las composiciones; L e., la cantidad total efectiva se puede administrar en unidades de dosis acum ulativas. La cantidad de agente activo también puede ser mayor q ue la cantidad efectiva , cuando la composición proporciona un agente farmacológicamente activo de l iberación sostenida. La cantidad total de agente activo a ser utilizada, puede ser determinada por métodos conocidos por los técnicos en la materia. Si n embargo, debido a que las composiciones pueden distribuir el agente activo de manera más eficiente que las composiciones anteriores, es posible administrar cantidades menores del ingrediente activo que aquellas utilizadas en las formas farmacéuticas de dosis unitaria de la técnica anterior o sistemas de distribución de la técnica anterior, a u n sujeto, m ientras que todavía se log ra la misma concentración sanguínea y/o efecto terapéutico. Cundo el agente farmacológicamente activo es calcitonina de salmón, la dosis apropiada , por supuesto, variará dependiendo de, por ejemplo , el huésped y la naturaleza y gravedad del trastorno que se está tratando. Sin em bargo, en general se obtendrán resultados satisfactorios sistemáticamente, a dosis diarias de aproximadamente 0.5 pg/kg a aproximadamente 10 pg/kg de peso corporal del animal, de preferencia de 1 pg/kg a aproximadamente 6 pg/kg de peso corporal. El agente farmacológ icamente activo por lo general com prende de 0.05 a 70 por ciento en peso, en relación con el peso total de la composición farmacéutica global, de preferencia una cantidad de 0.01 a 50 por ciento en peso, más preferiblemente de 0.3 a 30 por ciento en peso , en relación con el peso total de la com posición farmacéutica global. Los excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables, pueden incluir polímeros y compuestos inactivos que, por ejemplo, ayudan a la formulación o a mantener la forma farmacéutica oral sólida contemplada por la presente invención, o que pueden ayudar a la liberación de la com posición oral sólida en el ambiente gastrointestinal. Los ing redientes farmacéuticamente i nactivos anteriormente referidos, por ejemplo, opcionalmente incluyen crospovidonas y povidonas , las cuales pueden ser cualq uier crospovidona y povidona. La crospovidona es un homopolím ero reticulado sintético de N-vinil-2-pirrolidona, también denominado 1 -etenil-2-pirrolidinona , que tiene un peso molecular de 1 ,000,000 ó más. Las crospovidonas disponibles en el comercio incluyen la Poliplasdona XL, Poliplasdona XL-1 0, Poliplasdona I NF-1 0, disponibles en I SP; Kollidon CL, disponible en BASF Corporation . La crospovidona preferida es la Pol iplasdona XL. La povidona es un polímero sintético que consiste de grupos 1 -vinil-2-pirrolid inona de cadena lineal, que tienen u n peso molecular generalmente entre 2,500 y 3,000 ,000. Las povidonas disponibles en el comercio incluyen el Kollidon K-30, Kollidon K-90F, disponibles en BASF corporation ; y Plasdona K-30 y Plasdona K-29/32, d isponibles en ISP. Como se mencionó anteriormente, las crospovidonas y povidonas están disponibles en el comercio. Alternativamente, éstas se pueden sintetizar por procesos conocidos. La crospovidona, povidona o combinación de las mismas, generalmente está presente en las composiciones en una cantidad de 0.5 a 50% en peso, en relación con el peso total de la composición farmacéutica , de preferencia en una cantidad de 2 a 25 por ciento, más preferiblemente de 5 a 20 por ciento en peso, en relación con el peso total de la composición farmacéutica. Los agentes de distribución útiles en la presente invención , son cualquier agente útil para distribuir el agente farmacológicamente activo particular. Los agentes de distribución adecuados son cualquiera de los 1 23 aminoácidos modificados descritos en la anteriormente mencionada Patente Norteamericana US 5 ,866,536 ó cualquiera de los 1 93 aminoácidos modificados descritos en la anteriormente mencionada Patente Norteamericana US 5,773, 647, ó cu alquier combinación de los mismos. El contenido de las Patentes Norteamericanas US 5 ,773,647 y 5,866,536 anteriormente mencionadas, se incorpora en la presente en su totalidad como referencia . Además, el agente de distribución puede ser la sal d isódica de cualquiera de los aminoácidos modificados anteriormente mencionados, así como solvatos en etanol e hidratos de los mismos. Los compuestos adecuados incluyen compuestos de la siguiente Fórmula I Fórmula ? en donde R1 , R2, R3 y R4 son i ndependientemente átomos de hidrógeno, radicales -OH , , -N R6R7, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es un radical alquileno de 2 a 16 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquen ileno de 2 a 1 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquil(arileno) de 1 a 1 2 átomos de carbono sustituido o no sustituido, o aril(alquileno de 1 a 12 átomos de carbono) sustitu ido o no sustituido; y R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno, o un radical alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono; e hidratos y solvatos alcohólicos de los mismos. Los compuestos de la Fórmula I , así como sus sales disódicas y solvatos alcohólicos e hidratos de los m ismos, se describen en la Pu blicación I nternacional de Patente WO 00/059863, junto con métodos para prepararlos. La sal disódica se puede preparar a partir del solvato etanólico, evaporando o desecando el solvato etanólico por métodos conocidos en la técnica, para formar la sal disódica anhidra . La desecación generalmente se lleva a cabo a una tem peratura de aproximadamente 80 a aproximadamente 1 30°C, de preferencia de aproximadamente 85 a aproximadamente 80°C y más preferiblemente a aproximadamente 85°C. La etapa de desecado generalmente se realiza a una presión de 26" Hg o mayor. La sal disódica anhidra por lo general contiene menos de aproximadamente 5% en peso de etanol y de preferencia menos de aproximadamente 2% en peso de etanol , basándose en el 1 00% del peso total de la sal disód ica anhidra. La sal disódica del agente de d istribución también se puede preparar haciendo una lechada del agente de distribución en agua y agregando dos eq u ivalentes molares de hidróxido de sodio acuoso , alcóxido de sodio o similares. Los alcóxidos de sodio adecuados incluyen , pero no se limitan a metóxido de sod io, etóxido de sodio y combinaciones de los mismos. Todavía otro método de preparación de la sal disódica , es haciendo reaccionar el agente de d istribución con un equivalente molar de hidróxido de sodio, para obtener la sal d isódica. La sal disódica se puede aislar en forma de sólido, concentrando la solución que contiene la sal disódica hasta obtener una pasta espesa , por destilación al vacío. Esta pasta se puede secar en un horno al vacío para obtener la sal disódica del agente de distribución en forma de un sólido. El sólido también se puede aislar mediante la deshidratación por aspersión de una solución acuosa de la sal disódica. Los agentes de distribución se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica , e.g., tal como se mencionó anteriormente, por los métodos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. US 5,773,647 y 5,866,536. Los solvatos de etanol , como se descri ben en la Publicación I nternacional de Patente WO 00/059863 anteriormente mencionada, incluyen pero no se limitan a un complejo molecular o iónico de moléculas o iones del disolvente etanol con moléculas o iones de la sal disódica del agente de distribución. Típicamente, el solvato de etanol contiene aproximadamente una molécula o ión de etano\ por cada molécula de sal disódica del agente de distribución. El solvato de etanol de la sal disódica del agente de distribución , se puede preparar disolviendo el agente de distribución en etanol. Típicamente , cada g ramo del agente de distribución se disuelve en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximad amente 50 mL de etanol y generalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 1 0 mL de etanol. Después, la solución del agente de distribución/etanol se hace reaccionar con un exceso molar de una sal que contiene sodio, tal como una sal que contiene monosodio , en relación con el agente de distribución, i. e., por cada mol del agente de distribución hay más de una mol de cationes de sodio, obteniéndose el solvato de etanol. Las sales monosódicas adecuadas incluyen , pero no se l imitan , a hidróxido de sodio, alcóxidos de sodio, tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio; y cualquier combinación de las anteriores. De preferencia, se agregan cuando menos aproximadamente dos eq uivalentes molares de la sal que contiene monosodio a la solución de etanol; es decir, por cada mol del agente de distribución hay cuando menos aproximadamente dos moles de cationes sodio. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a o por abajo de la temperatura de reflujo de la mezcla, tal como a temperatura ambiente. El solvato de etanol, posteriormente, se recupera por métodos conocidos en la técnica, tales como concentración de la lechada resultante a temperatura de destilación atmosférica, enfriamiento de la lechada concentrada y filtración del sólido. Después, el sólido recuperado se puede deshidratar al vacío, para obtener el solvato de etanol . Los hidratos de las sales d isódicas de los agentes de distribución, se pueden preparar mediante la deshidratación del solvato de etanol para formar una sal disódica anhidra , tal como se describió anteriormente, e hidratando la sal disódica anhidra. De preferencia, se forma el monohidrato de la sal disódica. Puesto que la sal disódica anhidra es muy hig roscópica, el hidrato se forma al exponer a la humedad atmosférica. Generalmente, el paso de hidratación se l leva a cabo a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, de preferencia de la temperatura ambiente a aproximadamente 30°C y en un am biente q ue tenga cuando menos 50% de humedad relativa . Alternativamente, la sal disódica anhidra se puede hidratar con vapor. Los agentes de distribución preferidos son el ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocapríiico (5-CNAC), ácido N-(1 0-[2-hidroxibenzoil]-amino)-decanóico (SNAD) , ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)-caprílico (SNAC) y sus sales monosódica y disódica, solvatos de etanol de sus sales disódicas y monohidratos de sus sales sódicas, y cualq uier combinación de los mismos. El agente de distribución m ás preferido es la sal disódica de 5-CNAC y el monohidrato de la misma . El agente de distribución 5-CNAC, S NAD y SNAC, son muy hidrosolubles y son absorbidos casi por completo, i. e., más del 90% , por el tracto gastrointestinal, ya sea que fuera ingerido en forma micronizada, o en forma gruesa . Sin embargo, se ha encontrado, sorpresivamente, que cuando una forma micronizada de uno de estos agentes de veh ícu lo se emplea en la com posición , la absorción del agente farmacológicamente activo de la presente composición es más completa en el torrente sangu íneo. Por lo tanto, el uso del agente de vehículo micronizado es un elemento req uerido de la presente invención.

Una forma m icronizada del agente de vehículo, q ue se utiliza en la preparación de la forma farmacéutica oral sólida de la presente invención, se define como un agente de veh ículo q ue, cuando se agrega a la presente com posición del agente farmacológicamente activo y los ingredientes farmacéuticamente inactivos, tiene un tamaño, de partícula promedio menor de 40 micrómetros. De manera deseable, el agente de vehículo de la presente invención tiene una forma micronizada , la cual se define como un tamaño de partícula promedio menor de 20 mieras. De manera más interesante, el agente de veh ículo de la presente invención tiene una forma micron izada que se define como u n tamaño de partícula promedio menor de 1 0 mieras. Las formas micronizadas del agente de vehículo de la presente invención , se pueden preparar triturándolo en un molino de trituración q ue sea aceptable para la trituración de ingredientes farmacéuticos y que sea capaz de triturar los ingredientes farmacéuticos y/o el agente de vehícu lo hasta un tamaño de partícula fino, micronizado y uniforme. U n ejemplo de tal molino de trituración es un moli no Air Jet Mili Gem T ® (Copley Scientific, Ltd. , Nottingham, GB) . El agente de vehículo finamente triturado, ya sea por separado, o bien, el agente de vehículo finamente triturado más cualqu ier combinación de ing redientes adicionales finamente triturados de la presente invención, entonces se pueden tamizar, por ejemplo, a través de una malla q ue tenga la abertura apropiada, con el fin de permitir que sólo aquellos ingredientes que tengan el tamaño de partícula req uerido , pasen a través de dicha malla y sean recogidos para utilizarse en la presente invención .

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, típicamente contienen una cantidad efectiva para distribución de uno o más de los agentes de distribución, i.e., una cantidad suficiente para distribuir el agente activo para el efecto deseado. Generalmente, el agente de d istribución está presente en una cantidad de 2.5 a 99.4% en peso, más preferiblemente de 25 a 50% en peso. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proporcionarse en forma de cápsula , incluyendo una cápsula de gelatina blanda, tableta, capsulilla u otra forma farmacéutica oral sólida, todas las cuales se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Las composiciones adicionalmente pueden comprender aditivos en las cantidades que se acostumbran emplear, incluyendo pero no limitándose a un agente para ajustar el pH, un conservador, un saborizante, un agente para enmascarar el sabor, una fragancia, un humectante, un tonificante, un colorante, un tensoactivo, un plastificante, un lubricante tal como estearato de magnesio, un auxiliar de flujo, un auxiliar de compresión, un solubilizante, un excipiente, un d iluyente tal como celulosa microcristalina , e.g., Avicel PH 102® (comercializado por FMC corporation , 1 735 Market Street Filadelfia, PA 1 91 03, EUA) o cualquier com binación de los mismos. Otros ad itivos pueden incluir sales reguladoras de fosfato, ácido cítrico, glicoles y otros agentes dispersantes. La com posición también puede incluir uno o más inhibidores de enzimas, tales como actinonina o epiactinonina y derivados de las mismas; aprotinina, Trasylol e inhibidor de Bowman-Birk. Además , puede haber presente un inhibidor del transporte; es decir, una p-glucoproteína tal como la Ketoprofina, en las com posiciones de la presente invención . De preferencia , las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención incluyen un diluyente , tal como Avicel®, y un lubricante, tal como estearato de magnesio. Las com posiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención , se pueden preparar primero triturando el agente de vehículo o el agente de vehículo con cualquier combinación de los ing redientes adicionales de la presente composición, hasta obtener un tamaño de partícula micronizado. El agente de vehícu lo m icronizado o el agente de vehículo micronizado más los ing red ientes ad icionales micronizados de la presente invención, entonces se pueden procesar adicionalmente por los métodos convencionales, e.g., , preparando una mezcla del agente activo o agentes activos , el agente de distribución, la crospovidona o povidona y demás ingredientes , mezclar todo y llenarlo en cápsulas o, en vez de llenarlo en cápsulas, efectuar un moldeado seguido por un tableteado o un moldeado de compresión, para obtener tabletas. Además, se puede formar una dispersión sólida por los métodos conocidos, seguido por un procesamiento ad icional para formar una tableta o una cápsula. De preferencia, los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se mezclan homogénea o uniformemente en toda la forma farmacéutica sólida.

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar para distribuir un agente activo en cualq uier an imal q ue lo necesite, incluyendo pero no lim itándose, a mam íferos, tales como roedores, vacas , cerdos, perros, gatos y primates, particularmente seres humanos. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la invención y serán fácilmente entendidos por los técnicos en la materia. Los ejemplos no pretenden ser limitantes de la presente invención , de ninguna manera. EJ EM PLO 1 Se pueden preparar 5-CNAC micronizado y tabletas de calcitonina de salmón más 5-CNAC micronizado, de conformidad con la presente invención de la siguiente manera: Preparación de 5-CNAC micronizado Se agrega 5-CNAC grueso, el cual va a ser micronizado, a un molino de chorro (Air Jet Mili Gem T ®, Copley Scientific, Ltd. , Nottingham, GB), utilizando un moli no de chorro de cerám ica 80, de 8 cm de diámetro, 6 bar N2, toberas de 0.5 mm , con alimentación manual de aproximadamente 700 g/h. El 5-CNAC grueso se somete a trituración en chorro y se toman m uestras periódicamente bajo el microscopio, con mediciones con una regla de referencia, para identificar cuándo se ha obtenido el tamaño de partícula micronizada deseado promedio. Se trituran tres diferentes lotes para crear lotes de 6 pm , 35 pm y 46 pm . Después se realiza un tamizado individual de los lotes micronizados por separado, utilizando u n tamiz cónico (Quadro Cornil , Quadro Engineering I ncorporated 61 3 Colby Drive, Waterloo, Ontario, Canadá N2V 1 A1 ) equipado con un tamiz cónico de U 10, 813 µ?t?, batidora redonda, operando a 1 500 rpm, con una salida de aproximadamente 1 50 kg/h . Formulación I . Formulación de Calcitonina de Salmón con 5-CNAC de diferente tamaño de partícula.

Ingrediente Cantidad (mg) Por ciento (%) Calcitonina de Salm ón 1 0.25 5-CNAC Micronizado 228 57 Avicel PH 1 02® 147 36.75 Crospovidona, N F 20 5 Estearato de Magnesio 4 1 Total 400 1 00 Preparación de la Formulación 1 Se preparan tres diferentes lotes de tabletas utilizando los tres diferentes lotes de 5-CNAC disódico micronizado, en donde un lote de tableta tiene un tamaño de partícula promedio de 5-CNAC de 46 mieras (Lote A) , un segundo lote de tabletas tiene un tamaño de partícula promedio de 5-CNAC disódico de 6 mieras (Lote B) y un tercer lote de tabletas tiene un tamaño de partícula promedio de 5-CNAC disód ico de 35 mieras (Lote C). U na cantidad de 0.50 g de calcitonina de salmón, previamente tamizada a través de un tam iz de mal la calibre 40, 57 g de 5-CNAC sal disódica micronizada , tamizada a través de u n tam iz de mal la calibre 35 , y 10 g de Poliplasdona XL (crospovidona, N F, International Specialty Products, 1 361 Alps Road, Wayne, Nueva Jersey, 07470, EUA), se combinan en una jarra de 500 mL y se mezclan uti lizando una mezcladora Turbula de 100 revoluciones, a una velocidad de 46 rpm. Se ag regan 57 g adicionales de 5-CNAC sal disódica m icronizada, tamizada a través de un tamiz con malla de calibre 35 y 36.75 g de Avicel PH 1 02 ® y se mezcla durante 500 revoluciones a una velocidad de 46 RPM. Se añaden otros 36.75 g de Avicel PH 1 02 ® a la jarra y se mezcla por 1 00 revoluciones adicionales, a una velocidad de 46 RPM. Se tamizan 4.0 g de estearato de magnesio en la jarra, utilizando un tamiz con malla calibre 35 y se mezcla durante 1 minuto a una velocidad de 46 RPM. La mezcla final se comprime para formar tabletas, utilizando una máquina tableteadora Manesty B3B. El peso de las tabletas es de aproximadamente 400 mg . La biod isponibil id ad de las tabletas preparadas en el Ejemplo 1 se puede probar de la sig uiente manera. EJEMPLO 2 Administración a Primates Las tabletas preparadas en el Ejemplo 1 , utilizando tres diferentes lotes de 5-CNAC disódico micronizado, un lote de tabletas con un tamaño de partícula promedio de 5-CNAC d isódico de 46 mieras (Lote A) , un segundo lote de tabletas con un tamaño de partícula promedio de 5-CNAC disódico de 6 mieras (Lote B) y un tercer lote de tabletas con un tamaño de partícula promedio de 5-CNAC disódico de 35 mieras (Lote C). Las tabletas preparadas a partir de cada uno de estos tres diferentes lotes, son administradas a los mismos cuatro monos Rhesus por separado, en diferentes días, de la sig uiente manera: Los monos Rhesus se someten a ayuno durante una noche antes de la dosificación y se inmovilizan en sillas en estado completamente consciente, por la duración del periodo de estudio. A cada mono se le administra una tableta del Lote A o del Lote B o del Lote C mediante una sonda, seguido por 10 mL de agua . Se toman muestras de sangre de los monos Rhesus inmediatamente antes de la ad ministración y a las 0.25, 0.5, 0.75, 1 , 1 .5, 2, 3, 4, 5 y 6 horas después de la administración . Se le dosifica una tableta de cada uno de los dos lotes de tabletas restantes y se toman muestras de sangre de manera sim ilar, pero en un d ía separado, para cada uno de los lotes de tabletas restantes. Se determina la calcitonina de salmón en plasma resultante para cada una de las dosis y para cada uno de los monos, por radioinmunoensayo. Para cada mono, se calcula la calcitonina de salmón (CtS) en plasma de primate para un lote y un periodo de tiempo, las concentraciones medias de CtS en plasma de todos los monos para un lote y un periodo de tiempo, la desviación estándar (DE) de las concentraciones de CtS en plasma para un lote y un periodo de tiempo, y el error estándar de la media (EEM) de las concentraciones de CtS en plasma de todos los monos para un lote y un periodo de tiempo, y los resultados se reportan en las Tablas 1 , 2 y 3, de la sig uiente manera .

TABLA 1 LOTE A: 5-C NAC TAMAÑ O DE PARTÍ CU LA PRO M E DI O D E 46 M I CRÓMETRO S Concentraciones Plasmáticas de Calcitonina de Salmón (CtS) [pg/mL] (Una Sola Tableta Oral (200 mg de 5-CNAC + 1 mg de CtS) a Monos Rhesus) Animal Tiempo (horas) No. 0 0.25 0.50 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 1 0.0 17.8 91.7 279.7 449.2 278.8 48.0 10.5 5.3 3.3 0.0 2 0.0 117.4 535.0 430.8 981.4 1718.0 2396.4 719.5 253.6 102.1 62.9 3 0.0 113.9 754.5 1502.0 235 .0 2066.0 2684.4 1310.0 649.6 280.6 156.5 4 0.0 46.0 127.0 425.5 765.8 1102.0 1599.0 1022.0 419.3 87.0 23.4 Media 0.0 73.8 377.1 659.5 1136.9 1291.2 1682.0 765.5 332.0 118.3 60.7 DE 0.0 49.7 322.2 566.0 838.4 783.8 1182.1 558.1 271.6 116.6 68.9 EEM 0.0 24.9 161.1 283.0 419.2 391.9 591.0 279.0 135.8 58.3 34.5 Límite Inferior de Calificación (LI DC) = 2.5 pg/mL, las concentraciones por abajo del LI DC se ajustaron a cero para la Tabla 1 .

TABLA 2 LOTE B: 5-CNAC TAMAÑO DE PARTÍCULA PROMEDIO DE 6 M1CRÓMETROS Concentraciones Plasmáticas de Calcitonina de Salmón (CtS) fpg/mL] (Una Sola Tableta Oral (200 mg de 5-CNAC + 1 mg de CtS) a Monos Rhesus) Animal Tiempo (horas) No. 0 0.25 0.50 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 1 0.0 265.6 315.8 245.6 357.2 1927.0 3010.0 863.2 139.4 48.5 20.8 2 0.0 607.0 777.0 1336.0 1602.0 4146.0 7521.0 2681.0 420.8 73.9 43.2 3 0.0 80.9 225.5 325.6 655.6 1478.0 3979.0 2775.0 520.2 91.5 41.3 4 0.0 286.4 155.3 237.7 241.0 269.7 294.2 321.0 179.8 67.5 13.6 Media 0.0 310.0 368.4 536.2 714.0 1955.2 3701.1 1660.1 315.1 70.4 29.7 DE 0.0 218.5 280.2 534.7 617.2 1619.6 2986.3 1253.5 184.8 17.8 14.8 EEM 0.0 109.2 140.1 267.3 308.6 809.8 1493.1 626.7 92.4 8.9 7.4 Límite Inferior de Calificación (LIDC) = 2.5 pg/mL, las concentraciones por abajo del LIDC se ajustaron a cero para la Tabla 2 TABLA 3 LOTE A: 5-C NAC TAMAÑO DE PARTÍCU LA PRO M E D I O D E 35 M ICR Ó M ETRO S Concentraciones Plasmáticas de Calcitonina de Salmón (CtS) [pg/mL] (Una Sola Tableta Oral (200 mg de 5-CNAC + 1 mg de CtS) a Monos Rhesus) Animal Tiempo (horas) No. 0 0.25 0.50 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 1 0.0 36.1 94.7 428.0 739.4 2568.0 4025.0 1348.0 499.6 218.4 98.1 2 0.0 10.9 55.0 168.9 248.2 507.3 654.0 434.8 177.3 68.8 38.9 3 0.0 172.3 336.6 409.5 584.9 1487.0 2087.0 1479.0 162.0 52.0 .2 4 0.0 7.9 46.9 208.1 390.1 1237.0 2347.0 1342.0 192.3 42.3 19.2 Media 0.0 56.8 133.3 303.6 490.7 1449.8 2278.3 1151.0 257.8 95.4 43.4 DE 0.0 78.0 137.1 134.1 215.8 853.5 1382.1 481.6 161.7 82.7 37.8 EEM 0.0 39.0 68.6 67.1 107.9 426.7 691.1 240.8 80.8 41.4 18.9 Lím ite I nferior de Calificación (LI DC) = 2.5 pg/mL, las concentraciones por abajo del LI DC se ajustaron a cero para la Tabla 3 Lo anterior claramente demuestra que las composiciones de conformidad con la presente invención, permiten mejorar considerablemente la biodispon ibilídad oral del agente activo. Los resultados de biodisponibilídad mejorada en altas concentraciones in vivo del agente activo, particularmente calcitonina, se logran a través de una administración oral , y están en correlación con los tamaños de partícula de 5-CNAC en las formulaciones orales de los ejemplos.

Las anteriores modalidades y ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y no pretenden ser limitantes. Muchas otras modalidades y variaciones están dentro de los alcances de la invención y son fácilmente accesibles a los técnicos en la materia.

Claims (1)

1. REIVI N DICACIONES 1 . Una composición farmacéutica sólida adecuada para la administración oral de un agente farmacológicamente activo , que comprende: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de u n agente farmacológicamente activo; b. excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables, y c. un agente de distribución para el agente farmacológicamente activo, en donde el agente de distribución está en forma micronizada. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente activo es un péptido. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, en donde el péptido es una calcitonina. 4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde la calcitonina es calcitonina de salmón. 5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde los excipientes inactivos se seleccionan del grupo que consiste de crospovidona y povidona. 6. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente de distribución se selecciona del grupo que consiste de 5-CNAC, SNAD y SNAC. 7. U na composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente de d istribución se selecciona del grupo que consiste de una sal disódica de 5-CNAC, una sal disódica de SNAD y una sal disódica de SNAC. 8. Una composición de conform idad con la reivindicación 1 , q ue adicionalmente incluye un d iluyente. 9. Una composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde el d il uyente es celulosa microcristalina. 1 0. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , q ue adicionalmente incluye un lubricante. 1 1 . Una composición de conformidad con la reivi ndicación 1 0, en donde el lubricante es estearato de magnesio. 12. Un método para mejorar la biodisponibil idad oral de un agente farmacológicamente activo, en donde el método comprende administrarle a un paciente q ue necesite de un agente farmacológicamente activo, una cantidad efectiva de una com posición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 . 1 3. Un método de tratam iento de enfermedades relacionadas con los huesos y trastornos del calcio, que comprende administrarle a un paciente que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de u na composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , en donde el agente farmacológicamente activo es un agente activo en huesos. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el agente farmacológ icamente activo es calcitonina. 1 5. Un método de conformidad con la reivindicación 14, en donde la calcitonina es calcitonina de salmón . 16. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivind icación 1 , en la manufactura de u n medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos, en donde la composición farmacéutica comprende un agente activo q ue es un agente activo en huesos.