ES2330638T3 - Composiciones farmaceuticas dosificadas en forma oral que contienen un agente de suministro en forma micronizada. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas dosificadas en forma oral que contienen un agente de suministro en forma micronizada. Download PDF

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Simon David Bateman
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Abstract

Una composición farmacéutica sólida adecuada para el suministro oral de un agente polipeptídico farmacológicamente activo que contiene en donde R 1 , R 2 , R 3 , y R 4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR 6 R 7 , halógeno, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4; R 5 es un alquileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquil (arileno) C 1-C 12 sustituido o no sustituido, o aril (alquileno C 1-C 12) sustituido o no sustituido; y R 6 y R 7 son independientemente hidrógeno, oxígeno, o alquilo C1-C4; e hidratos y solvatos de los mismos, en donde dicho agente de suministro está en forma micronizada y tiene un tamaño promedio de partícula de menos de 10 micrones.

Description

Composiciones farmacéuticas dosificadas en forma oral que contienen un agente de suministro en forma micronizada.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se relaciona con composiciones orales para el suministro de agentes farmacológicamente activos, con métodos para mejorar la biodisponibilidad de los agentes farmacológicamente activos administrados en forma oral, y con métodos de tratamiento y/o para prevenir enfermedades en mamíferos, particularmente en humanos, por medio de la administración oral de un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención.
2. Descripción del estado del arte relacionado
El suministro oral de agentes farmacológicamente activos es generalmente la ruta de suministro de escogencia desde que sea conveniente, relativamente fácil y generalmente indolora, que resulta en una mayor conformidad del paciente con relación a otras formas de suministro. Sin embargo, barreras biológicas, químicas y físicas tales como la variación del pH en el tracto gastrointestinal, poderosas enzimas digestivas y membranas gastrointestinales impermeables a los agente activos, hacen que sea problemático el suministro oral de algunos agentes farmacológicamente activos a los mamíferos, por ejemplo el suministro oral de calcitoninas, que son hormonas de cadena polipeptídica larga secretadas por las células parafoliculares de la glándula tiroides en mamíferos y por la glándula ultimobranquial de aves y peces, ha resultado difícil debido, al menos en parte, a la insuficiente estabilidad de la calcitonina en el tracto gastrointestinal así como la inhabilidad de la calcitonina para ser fácilmente transportada a través de las paredes intestinales dentro del torrente sanguíneo.
Las patentes estadounidenses Nos. 5.773.647 y 5.866.536 describe composiciones para el suministro oral de agentes activos, tales como heparina y calcitonina, con aminoácidos modificados, tales como ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino decanóico (SNAD), y ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico (SNAC). Además, WO 00/059863 describe las sales disódicas de fórmula I
1
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{6} es un alquileno C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido, alquenileno C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquil (arileno) C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, o aril (alquileno C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, oxígeno, o alquilo C_{1}-C_{4}; e hidratos y solvatos de los mismos como particularmente eficaces para el suministro oral de agentes activos, tales como calcitonina, ciclosporina y heparina.
La presente invención describe composiciones farmacéuticas que permiten aún una mayor biodisponibilidad oral de agentes farmacológicamente activos, por ejemplo péptidos tales como calcitonina.
Resumen de la invención
En consecuencia, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que, sorprendentemente, mejoran considerablemente la biodisponibilidad oral de los agentes de péptido activo. Específicamente, la invención proporciona composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para el suministro oral de los agentes farmacológicamente activos de péptido, que contienen
1.
una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente farmacológicamente activo;
2.
excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables, y
3.
un agente para el suministro de dicho agente farmacológicamente activo de fórmula I:
2
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{5} es un alquileno C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido, alquenileno C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido, alquil (arileno) C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, o aril (alquileno C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, oxígeno, o alquilo C_{1}-C_{4}; e hidratos y solvatos de los mismos,
en donde dicho agente de suministro está en forma micronizada, con un tamaño promedio de partícula de menos de 10 micrones.
En otra modalidad la presente invención provee composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para el suministro oral de calcitonina, que contienen
1.
una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitonina; y
2.
excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables, y
3.
un agente de suministro de fórmula I para dicha calcitonina, en done dicho agente de suministro está en forma micronizada.
En una modalidad adicional de la presente invención, el excipiente inactivo farmacéuticamente aceptable puede ser una cualquiera o ambos polímeros de crospovidona o povidona.
En aún una modalidad adicional de la presente invención, la composición farmacéutica sólida adecuada para suministro oral puede incluir también un diluyente.
Adicionalmente, en otra modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica sólida adecuada para suministro oral puede incluir también un lubricante.
En aún una modalidad adicional, la invención está dirigida a la composición farmacéutica de acuerdo con la invención para uso en un método de tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos y desordenes de calcio que comprende la administración a un paciente que requiera de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con la presente invención, en donde dicho agente farmacológicamente activo es calcitonina.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción detallada de la invención
Los agentes farmacológicamente activos adecuados para uso en la presente invención incluyen agentes tanto terapéuticos como preventivos y está dirigida particularmente a agentes que por si mismos no pasan o que pasa únicamente una pequeña cantidad de la dosis administrada a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles a escisión por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal. Los agentes farmacológicamente activos son proteínas; polipéptidos.
Los ejemplos específicos de agentes farmacológicamente activos incluyen, pero no se limitan a los siguientes, incluyendo las fuentes sintéticas, naturales o recombinantes de los mismos: hormona del crecimiento, incluidas las hormonas humanas del crecimiento (hGH), las hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovino, y hormonas de crecimiento porcino; hormonas para la liberación de la hormona del crecimiento; interferones, incluyendo los interferones \alpha, \beta, y \gamma; interleuquina-1; interleuquina-2; insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, opcionalmente que tienen contraiones incluidos sodio, cinc, calcio y amonio; factor de crecimiento tipo insulina, incluyendo IGF-1: heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparinas de peso molecular bajo, muy bajo y ultra bajo; calcitonina, incluida de salmón, porcino, anguila, gallina y de humano; eritropoyetina; factor natriurético atrial, antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasa; adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina; oxitocina; hormona para la liberación de la hormona leutinizante; hormona estimuladora de los folículos; glucocerebrosidasa; trombopoyetina; filgrastim; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolín sódico (cromoglicato sódico o disódico); vancomicina; desferrioxamina (DFO); hormona paratiroidea (PTH), incluidos sus fragmentos; antimicrobianos, incluidos los agentes antihongos; análogos, fragmentos, miméticos o derivados modificados de polietilén glicol (PEG) de estos compuestos; o cualquier combinación de los mismos.
Un agente farmacológicamente activo interesante es un péptido farmacológicamente activo, particularmente agentes óseos activos, y aún más particularmente calcitonina.
Los agentes óseos activos incluyen clases de agentes que muestran actividad farmacológica in vivo en animales tales como estabilización, cicatrización o crecimiento óseo, desaceleración o inhibición de la renovación ósea, desaceleración o inhibición de la reabsorción ósea, inhibición de la actividad osteoclástica, y estimulación de la actividad osteoblástica. Algunos de estos agentes pueden ser peptídicos, por ejemplo calcitoninas, hormona paratiroidea (PTH), fragmentos de la PTH, análogos y liberadores, y fragmentos de los Factores de Transformación del Crecimiento (los TGF), análogos y liberadores.
Una clase conocida de tales agentes farmacológicamente activos, las calcitoninas, tienen diferentes usos farmacéuticos y se los emplea comúnmente en el tratamiento, por ejemplo de la enfermedad de Paget, hipercalcemia y osteoporosis posmenopáusica. Diferentes calcitoninas, incluidas las calcitoninas de salmón, cerdo y anguila se encuentran comercialmente disponibles y se las emplea comúnmente para el tratamiento, por ejemplo de la enfermedad de Paget, la hipercalcemia maligna y osteoporosis. La calcitonina puede ser cualquier calcitonina, incluidas las fuentes natural, sintética o recombinante de la misma, así como derivados de calcitonina tales como la calcitonina de anguila 1,7-Asu. La composición puede incluir una sola calcitonina o cualquier combinación de dos o más calcitoninas. La calcitonina preferida es la calcitonina sintética de salmón.
Las calcitoninas se encuentran comercialmente disponibles o se las puede sintetizar por medio de métodos conocidos.
La cantidad de agente farmacológicamente activo está generalmente en una cantidad efectiva para lograr el propósito pretendido, por ejemplo una cantidad terapéuticamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que la cantidad cuando se va a administrar una pluralidad de las composiciones, es decir, se puede administrar la cantidad efectiva total en unidades acumulativas de dosificación. La cantidad de agente activo puede ser también mayor que la cantidad efectiva cuando la composición provee una liberación sostenida del agente farmacológicamente activo. La cantidad total de agente activo que suele utilizarse se puede determinar por medio de métodos conocidos por aquellos capacitados en el arte. Sin embargo, ya que las composiciones pueden suministrar el agente activo más eficientemente que composiciones anteriores, se pueden administrar cantidades menores de agente activo que aquellas utilizadas en formas unitarias de dosificación anteriores o se pueden administrar sistemas de suministro a un individuo mientras alcancen los mismos niveles en sangre y/o efectos terapéuticos.
Cuando el agente farmacológicamente activo es calcitonina de salmón, la dosis apropiada variará, desde luego, dependiendo, por ejemplo, del huésped y de la naturaleza y severidad de la condición que está siendo tratada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios sistémicamente con dosis diarias aproximadamente entre 0,5 \mug/kg y aproximadamente 10 \mug/kg de peso corporal del animal, preferiblemente entre 1 \mug/kg y aproximadamente 6 \mug/kg de peso corporal.
El agente farmacológicamente activo generalmente contiene entre 0,05 y 70% en peso con relación al peso total de la composición farmacéutica total, preferiblemente una cantidad entre 0,01 y 50 porciento en peso, más preferiblemente 0,3 a 30 porciento en peso con relación al peso total de la composición farmacéutica completa.
Los excipientes farmacéuticamente inactivos aceptables pueden incluir polímeros y compuestos inactivos que ayudan por ejemplo, a la formulación o fabricación de la forma sólida para dosificación oral contemplada por la presente invención o que puede ayudar a la liberación de la composición oral sólida en el ambiente gastrointestinal.
Los ingredientes farmacéuticamente inactivos, mencionados anteriormente, por ejemplo incluyen opcionalmente crospovidonas y povidonas, que pueden ser cualquier crospovidona y povidona. La crospovidona es un homopolímero sintético entrecruzado de N-vinil-2-pirrolidona, también llamada 1-etenil-2-pirrolidinona, que tiene un peso molecular de 1.000.000 o más. Las crospovidonas comercialmente disponibles incluyen Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 fabricadas por ISP, Kollidon CL, fabricada por BASF Corporation. La crospovidona preferida es Polyplasdone XL.
La povidona es un polímero sintético que consta de grupos 1-vinil-2-pirrolidinona lineales que tienen un peso molecular generalmente entre 2.500 y 3.000.000. Las povidonas comercialmente disponibles incluyen Kollidon K-30, Kollidon K-90F fabricadas por BASF Corporation and Plasdone K-30 y Plasdone K-29/32, fabricada por ISP.
Como se mencionó anteriormente, las crospovidonas y las povidonas se encuentran comercialmente disponibles. Alternativamente, se la puede sintetizar por medio de procesos conocidos.
La crospovidona, la povidona o una combinación de las mismas están generalmente presentes en las composiciones en una cantidad entre 0,5 y 50 porciento en peso con relación al peso total de la composición farmacéutica completa, preferiblemente una cantidad entre 2 y 25 porciento, más preferiblemente 5 a 20 porciento en peso con relación al peso total de la composición farmacéutica.
Los agentes de suministro utilizados en la presente invención son cualquiera de los agentes útiles para el suministro del agente farmacológicamente activo particular. Los agentes de suministro adecuados son compuestos de la siguiente fórmula I
3
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{5} es un alquileno C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido, alquenileno C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido, alquil (arileno) C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, o aril (alquileno C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, oxígeno, o alquilo C_{1}-C_{4}; e hidratos y solvatos de alcohol de los mismos. Los compuestos de fórmula I así como sus sales disódicas y solvatos de alcohol e hidratos de los mismos están descritos en WO 00/059863, junto con los métodos para su preparación.
La sal disódica se puede preparar a partir del solvato de etanol evaporando o secando el solvato de etanol por medio de métodos conocidos en el arte para formar la sal disódica anhidra. El secado se realiza generalmente a una temperatura aproximadamente entre 80 y aproximadamente 120ºC, preferiblemente aproximadamente entre 85 y aproximadamente 90ºC y lo más preferible aproximadamente a 85ºC. Generalmente se lleva a cabo la etapa de secado a una presión de 26'' de Hg o superior. La sal disódica anhidra generalmente contiene aproximadamente menos del 5% en peso de etanol y preferiblemente aproximadamente menos del 2% en peso de etanol, con base en el 100% del peso total de la sal disódica anhidra.
Se puede preparar también la sal disódica del agente de suministro elaborando una suspensión del agente de suministro en agua y añadiendo dos equivalentes molares de hidróxido de sodio acuoso, alcóxido de sodio o similares. Los alcóxidos de sodio adecuados incluyen, pero no se limitan a, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y combinaciones de los mismos.
Aún otro método adicional para preparar la sal disódica es por medio de la reacción del agente de suministro con un equivalente molar de hidróxido de sodio para producir la sal disódica.
Se puede aislar la sal disódica como un sólido por medio de la concentración de la solución que contiene la sal disódica hasta una pasta espesa por medio de destilación al vacío. Se puede secar esta pasta en un horno al vacío para obtener la sal disódica del agente de suministro como un sólido. Se puede aislar también el sólido por medio de secado por atomización de una solución acuosa de la sal disódica.
Se pueden preparar los agentes de suministro por medio de métodos conocidos en el arte, por ejemplo, como se mencionó anteriormente, por medio de los métodos descritos en las patentes estadounidenses Nos. 5.773.647 y 5.866.536.
Los solvatos de etanol, como se describe en la WO 00/059863 anteriormente mencionada, incluyen, pero no se limitan a, un complejo iónico o molecular de moléculas o iones del solvente etanol con moléculas o iones de la sal disódica del agente de suministro. Típicamente, el solvato de etanol contiene aproximadamente una molécula o ión de etanol por cada molécula de sal disódica del agente de suministro.
El solvato de etanol de la sal disódica del agente de suministro se puede preparar disolviendo el agente de suministro en etanol. Típicamente, se disuelve cada gramo de agente de suministro aproximadamente en 1 hasta aproximadamente 50 mL de etanol y generalmente, aproximadamente en 2 hasta aproximadamente 10 mL de etanol. El agente de suministro/solución de etanol reacciona luego con un exceso molar de una sal que contiene sodio, tal como una sal monosódica, con relación al agente de suministro, es decir, por cada mol de agente de suministro hay más de una mol de cationes de sodio, para producir el solvato de etanol. Las sales monosódicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio; alcóxidos de sodio, tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio; y cualquier combinación de los anteriores. Preferiblemente, se añaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de la sal monosódica a la solución de etanol, es decir, por cada mol de agente de suministro hay al menos aproximadamente dos moles de cationes de sodio. Generalmente, se lleva a cabo la reacción en o por debajo de la temperatura de reflujo de la mezcla, tal como a temperatura ambiente. Se recupera luego el solvato de etanol por medio de métodos conocidos en el arte, tales como, concentración de la suspensión resultante por medio de destilación atmosférica, enfriamiento de la suspensión concentrada y filtración del sólido. Se puede secar luego al vacío el sólido recuperado para obtener el solvato de etanol.
Se pueden preparar los hidratos de las sales disódicas de los agentes de suministro secando el solvato de etanol hasta una sal disódica anhidra, como se describió anteriormente, e hidratando la sal sódica anhidra. Preferiblemente, se forma el monohidrato de la sal disódica. Ya que la sal disódica anhidra es muy higroscópica, se forma el hidrato por exposición a la humedad atmosférica. Generalmente, se lleva a cabo la etapa de hidratación aproximadamente desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 50ºC, preferiblemente desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 30ºC y en un ambiente que tiene al menos 50% de humedad relativa. Alternativamente, se puede hidratar la sal disódica anhidra con vapor.
Los agentes de suministro preferidos son el ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), el ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanóico (SNAD), el ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico (SNAC) y sus sales monosódica y disódica, los solvatos de etanol de sus sales disódicas y los monohidratos de sus sales sódicas y cualquier combinación de los mismos. El agente de suministro más preferido es la sal disódica de 5-CNAC y el monohidrato de la misma.
Los agentes de suministro, 5 CNAC, SNAD, y SNAC son muy solubles en agua y casi completamente, es decir, superior al 90%, absorbida por el tracto gastrointestinal ya sea que se lo ingiera en forma micronizada o gruesa. Sin embargo, se ha encontrado, sorprendentemente, que cuando se emplea una forma micronizada de uno de estos agentes portadores en la composición, la absorción del agente farmacológicamente activo de la presente composición es más completa dentro del torrente sanguíneo. Por lo tanto, el uso de un agente portador micronizado es un elemento requerido de la presente invención.
Una forma micronizada del agente portador, que se utiliza en la preparación de la forma sólida de dosificación oral de la presente invención, es definida como un agente portador que, cuando se lo añade a la presente mezcla de la composición del agente farmacológicamente activo y los ingredientes farmacéuticamente inactivos, tiene un tamaño promedio de partícula de menos de 10 micrómetros.
Las formas micronizadas del agente portador de la presente invención se pueden preparar moliéndolas en un molino que sea adecuado para moler ingredientes farmacéuticos y que sea capaz de moler los ingredientes farmacéuticos y/o al agente portador hasta un tamaño fino y uniforme de partículas micronizadas. Un ejemplo de tal molino es un Air Jet Mill Gem T ® (Copley Scientific, Ltd., Nottingham, RU). El agente portador finamente molido ya sea separadamente o el agente portador finamente molido más cualquier combinación de ingredientes adicionales finamente molidos de la presente invención pueden ser luego tamizados, por ejemplo, sobre un tamiz de malla que tiene las aberturas apropiadas, con el propósito de permitir que únicamente aquellos ingredientes que tienen el tamaño de partícula requerido pasen a través suyo y sean recolectados para uso en la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen típicamente una cantidad efectiva de suministro de uno o más de los agentes de suministro, es decir, una cantidad suficiente para suministrar el agente activo para el efecto deseado. Generalmente, el agente de suministro está presente en una cantidad de 2,5% a 99,4% en peso, más preferiblemente 25% a 50% en peso.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser suministradas como una cápsula que incluye una cápsula de gelatina blanda, tableta, comprimido u otra forma sólida de dosificación oral, todas las cuales se pueden preparar por medio de métodos conocidos en el arte.
Las composiciones pueden incluir adicionalmente aditivos en cantidades habitualmente empleadas que incluyen, pero no se limitan a, un ajustador de pH, un preservante, un saborizante, un agente enmascarador del sabor, una fragancia, un humectante, un tonificante, un colorante, un tensoactivo, un plastificante, un lubricante tal como estearato de magnesio, un auxiliar de flujo, un auxiliar de compresión, un solubilizante, un excipiente, un diluyente tal como celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel PH 102® (suministrado por FMC Corporation, 1735 Market Street, Filadelfia, PA 19103, EUA), o cualquier combinación de los mismos. Otros aditivos pueden incluir sales amortiguadoras de fosfato, ácido cítrico, glicoles, y otros agentes dispersantes.
La composición puede incluir también uno o más inhibidores enzimáticos, tales como actinonina o epiactinonina y derivados de los mismos; aprotinina, Trasylol e inhibidor de Bowman-Birk.
Además, puede estar presente un inhibidor de transporte, es decir, una p-glicoproteína tal como Ketoprofina, en las composiciones de la presente invención.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención incluyen un diluyente, tal como Avicel®, y un lubricante, tal como estearato de magnesio.
Las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención se pueden preparar moliendo primero ya sea al gente portador o al agente portador con cualquier combinación de los ingredientes adicionales de la presente composición hasta un tamaño de partícula micronizado. El agente portador micronizado o el agente portador micronizado más los ingredientes adicionales micronizados de la presente invención pueden ser luego procesados adicionalmente por medio de métodos convencionales, por ejemplo revolviendo una mezcla del agente activo o agentes activos, el agente de suministro, la crospovidona o la povidona y otros ingredientes, amasando, y llenando cápsulas, o en vez de llenar cápsulas, moldeo seguido por tableteo adicional o moldeo por compresión para producir tabletas. Además, se puede formar una dispersión sólida por medio de métodos conocidos, seguido por procesamiento adicional hasta formar una tableta o cápsula.
Preferiblemente, los ingredientes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se mezclan en forma homogénea o uniforme a través de toda la forma de dosificación sólida.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar para entregar un agente activo a cualquier animal que requiera del mismo, incluyendo, pero sin limitarse a, mamíferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos y primates, particularmente humanos.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la invención y serán fácilmente entendidos por alguien normalmente capacitado en el arte. Los ejemplos no pretenden constituirse de ninguna manera en limitantes de la presente invención.
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Ejemplo 1
Se pueden preparar 5-CNAC micronizado y tabletas de calcitonina de salmón más 5-CNAC micronizado de acuerdo con la presente invención de la siguiente manera:
Preparación de 5-CNAC Micronizado
Se añade 5-CNAC grueso, que va a ser micronizado, a un molino de chorro (Air Jet Mill Gem T ® Copley Scientific, Ltd., Nottingham, RU) utilizando un molino de chorro para pastillas de cazuela cerámica 80, de 80 cm de diámetro, 6 bar de N_{2}, boquillas de 0,5 mm con alimentación manual de aproximadamente 700 g/h. Se muele a chorro 5-CNAC grueso y se toman muestras periódicamente bajo el microscopio con mediciones con regla de referencia para identificar cuando se obtiene el tamaño promedio deseado de partícula micronizada. Se muelen tres lotes diferentes para crear para crear lotes de 6 \mum, 35 \mum y 46 \mum. Se hace luego un tamizado individual de los lotes micronizados separados utilizando un molino de tamiz cónico (Quadro Comil, Quadro Engineering Incorporated 613 Colby Drive, Waterloo, Ontario, Canadá N2V 1A1) con un tamiz cónico U10 de 813 \mum, batidor redondo, que opera a 1500 rpm con un rendimiento de alrededor de 150 kg/h.
Formulación I
Formulación de Calcitonina de Salmón con 5-CNAC de Diferente Tamaño de Partícula
4
Preparación de la Formulación 1
Se preparan tres diferentes lotes de tabletas utilizando los tres lotes diferentes de 5-CNAC disódico micronizado, un lote de tabletas que tiene un tamaño promedio de partícula de 5-CNAC disódico de 46 micrones (Lote A - Ejemplo Comparativo A), un segundo lote de tabletas que tiene un tamaño promedio de partícula de 5-CNAC disódico de 6 micrones (Lote B - Ejemplo A), y un tercer lote de tabletas que tiene un tamaño promedio de partícula de 5-CNAC disódico de 35 micrones (Lote C - Ejemplo Comparativo B).
Se combinan 0,5 g de calcitonina de salmón, tamizados previamente a través de un tamiz de malla 40, 57 g de sal disódica del 5-CNAC micronizado, tamizada a través de un tamiz de malla 35, y 10 g de Polyplasdone XL (crospovidona, NF, International Specialty Products, 1361 Alps Road, Wayne, New Jersey, 07470, EUA) en un recipiente de 500 mL y se mezcla utilizando un mezclador Turbula para 100 revoluciones a una velocidad de 46 RPM. Se añaden 57 g adicionales de sal disódica micronizada del 5-CNAC, tamizados a través de un tamiz de malla 35, y 36,75 g de Avicel PH 102 ® al recipiente y se mezcla a 500 revoluciones a una velocidad de 46 RPM. Se añaden 36,75 g adicionales de Avicel PH 102 ® al recipiente y se mezcla adicionalmente a 100 revoluciones a una velocidad de 46 RPM. Se tamizan 4,0 g de estearato de magnesio en el recipiente utilizando un tamiz malla 35 y se mezcla durante 1 minuto a una velocidad de 46 RPM. Se comprime la mezcla final en tabletas utilizando una prensa para tabletas Manesty B3B. El peso de la tableta es aproximadamente de 400 mg.
Se puede analizar la biodisponibilidad de las tabletas creadas en el Ejemplo 1 de la siguiente manera:
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Ejemplo 2
Administración a Primates
Se preparan las tabletas como en el Ejemplo 1 utilizando tres lotes diferentes de 5-CNAC disódico micronizado, un lote de tabletas que tiene un tamaño promedio de partícula de 5-CNAC disódico de 46 micrones (Lote A - Ejemplo Comparativo A), un segundo lote de tabletas que tiene un tamaño promedio de partícula de 5-CNAC disódico de 6 micrones (Lote B - Ejemplo A), y un tercer lote de tabletas que tiene un tamaño promedio de partícula de 5-CNAC disódico de 35 micrones (Lote C - Ejemplo Comparativo B). Se administran las tabletas preparadas a partir de cada uno de los tres lotes diferentes a los mismos cuatro monos Rhesus en forma separada en diferentes días de la siguiente manera:
Se mantiene en ayunas durante la noche a los monos Rhesus antes de la dosis y se los restringe en sillas completamente conscientes, durante la duración del período de estudio. Se administra una tableta del Lote A o del Lote B o del Lote C a cada mono a través de un tubo sonda, seguido por 10 mL de agua.
Se recolectan muestras de sangre inmediatamente antes de la administración y a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 y 6 horas después de la administración. Se dosifica una tableta de cada uno de los dos lotes restantes de tabletas y se recogen muestras de sangre en forma similar pero un día distinto para cada uno de los restantes lotes de tabletas. Se determina la calcitonina de salmón en el plasma resultante para cada dosis y para cada mono por medio de un radioinmunoensayo. Para cada mono, se calculan y se reportan la calcitonina de salmón en el plasma del primate (SCt) para un lote y un período de tiempo, las concentraciones promedio de SCt en plasma para todos los monos para un lote y un período de tiempo, al Desviación Estándar (SD) de las concentraciones en plasma de SCt para un lote y un período de tiempo, y el Error Estándar de la Media (SEM) para concentraciones de SCt en plasma para todos los monos para un lote y un período de tiempo, en las Tablas 1, 2 y 3 de la siguiente manera.
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(Tabla pasa página siguiente)
TABLA 1 Lote A: Tamaño promedio de partícula del 5-CNAC de 46 micrómetros
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TABLA 2 Lote B: Tamaño promedio de partícula del 5-CNAC de 6 micrómetros
6
TABLA 3 Lote C: Tamaño promedio de partícula del 5-CNAC de 35 micrómetros
7 
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Lo anterior muestra claramente que las composiciones de acuerdo con la presente invención permiten mejorar considerablemente la biodisponibilidad oral del agente activo. La biodisponibilidad mejorada resulta en altas concentraciones in vivo del agente activo, particularmente calcitonina, siendo lograda a través del suministro oral, y en correlación con los tamaños de partícula del 5-CNAC en las formulaciones orales de los Ejemplos.
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Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
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\bullet US 5866536 A [0003] [0031]

Claims (15)

1. Una composición farmacéutica sólida adecuada para el suministro oral de un agente polipeptídico farmacológicamente activo que contiene
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9 
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en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{5} es un alquileno C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido, alquenileno C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido, alquil (arileno) C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, o aril (alquileno C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, oxígeno, o alquilo C_{1}-C_{4}; e hidratos y solvatos de los mismos, en donde dicho agente de suministro está en forma micronizada y tiene un tamaño promedio de partícula de menos de 10 micrones.
2. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 en donde el polipéptido es una calcitonina.
3. Una composición de acuerdo a la reivindicación 2 en donde la calcitonina es calcitonina de salmón.
4. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde dichos excipientes inactivos se seleccionan del grupo que consiste de crospovidona y povidona.
5. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el agente de suministro se selecciona del grupo que consiste de 5-CNAC, SNAD y SNAC.
6. Una composición de acuerdo a la reivindicación 5 en donde el agente de suministro es seleccionado del grupo que consiste de una sal disódica del 5-CNAC, una sal disódica del SNAD, y una sal disódica del SNAC.
7. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes que incluye adicionalmente un diluyente.
8. Una composición de acuerdo a la reivindicación 7 en donde el diluyente es celulosa microcristalina.
9. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes que incluye adicionalmente un lubricante.
10. Una composición de acuerdo a la reivindicación 9 en donde el lubricante es estearato de magnesio.
11. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en un método de tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos, en donde el agente polipeptídico farmacológicamente activo es calcitonina.
12. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en un método de tratamiento de trastornos del calcio, en donde el agente polipeptídico farmacológicamente activo es calcitonina.
13. Una composición de acuerdo a la reivindicación 11 o a la reivindicación 12 en donde la calcitonina es calcitonina de salmón.
14. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos, en donde el polipéptido farmacológicamente activo es calcitonina.
15. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del calcio en donde el polipéptido farmacológicamente activo es calcitonina.
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