ES2330638T3 - Composiciones farmaceuticas dosificadas en forma oral que contienen un agente de suministro en forma micronizada. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica sólida adecuada para el suministro oral de un agente polipeptídico farmacológicamente activo que contiene en donde R 1 , R 2 , R 3 , y R 4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR 6 R 7 , halógeno, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4; R 5 es un alquileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquil (arileno) C 1-C 12 sustituido o no sustituido, o aril (alquileno C 1-C 12) sustituido o no sustituido; y R 6 y R 7 son independientemente hidrógeno, oxígeno, o alquilo C1-C4; e hidratos y solvatos de los mismos, en donde dicho agente de suministro está en forma micronizada y tiene un tamaño promedio de partícula de menos de 10 micrones.
Description
Composiciones farmacéuticas dosificadas en forma
oral que contienen un agente de suministro en forma micronizada.
La presente invención se relaciona con
composiciones orales para el suministro de agentes
farmacológicamente activos, con métodos para mejorar la
biodisponibilidad de los agentes farmacológicamente activos
administrados en forma oral, y con métodos de tratamiento y/o para
prevenir enfermedades en mamíferos, particularmente en humanos, por
medio de la administración oral de un agente farmacológicamente
activo de acuerdo con la invención.
El suministro oral de agentes farmacológicamente
activos es generalmente la ruta de suministro de escogencia desde
que sea conveniente, relativamente fácil y generalmente indolora,
que resulta en una mayor conformidad del paciente con relación a
otras formas de suministro. Sin embargo, barreras biológicas,
químicas y físicas tales como la variación del pH en el tracto
gastrointestinal, poderosas enzimas digestivas y membranas
gastrointestinales impermeables a los agente activos, hacen que sea
problemático el suministro oral de algunos agentes
farmacológicamente activos a los mamíferos, por ejemplo el
suministro oral de calcitoninas, que son hormonas de cadena
polipeptídica larga secretadas por las células parafoliculares de
la glándula tiroides en mamíferos y por la glándula ultimobranquial
de aves y peces, ha resultado difícil debido, al menos en parte, a
la insuficiente estabilidad de la calcitonina en el tracto
gastrointestinal así como la inhabilidad de la calcitonina para ser
fácilmente transportada a través de las paredes intestinales dentro
del torrente sanguíneo.
Las patentes estadounidenses Nos. 5.773.647 y
5.866.536 describe composiciones para el suministro oral de agentes
activos, tales como heparina y calcitonina, con aminoácidos
modificados, tales como ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
(5-CNAC), ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino decanóico
(SNAD), y ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico
(SNAC). Además, WO 00/059863 describe las sales disódicas de fórmula
I
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{6} es un alquileno
C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido,
alquenileno C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquil (arileno) C_{1}-C_{12}
sustituido o no sustituido, o aril (alquileno
C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, oxígeno, o alquilo C_{1}-C_{4}; e
hidratos y solvatos de los mismos como particularmente eficaces para
el suministro oral de agentes activos, tales como calcitonina,
ciclosporina y heparina.
La presente invención describe composiciones
farmacéuticas que permiten aún una mayor biodisponibilidad oral de
agentes farmacológicamente activos, por ejemplo péptidos tales como
calcitonina.
En consecuencia, la presente invención está
dirigida a composiciones farmacéuticas que, sorprendentemente,
mejoran considerablemente la biodisponibilidad oral de los agentes
de péptido activo. Específicamente, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para el suministro
oral de los agentes farmacológicamente activos de péptido, que
contienen
- 1.
- una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente farmacológicamente activo;
- 2.
- excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables, y
- 3.
- un agente para el suministro de dicho agente farmacológicamente activo de fórmula I:
- en donde
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};
- R^{5} es un alquileno C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido, alquenileno C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido, alquil (arileno) C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, o aril (alquileno C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido; y
- R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, oxígeno, o alquilo C_{1}-C_{4}; e hidratos y solvatos de los mismos,
- en donde dicho agente de suministro está en forma micronizada, con un tamaño promedio de partícula de menos de 10 micrones.
En otra modalidad la presente invención provee
composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para el suministro
oral de calcitonina, que contienen
- 1.
- una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitonina; y
- 2.
- excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables, y
- 3.
- un agente de suministro de fórmula I para dicha calcitonina, en done dicho agente de suministro está en forma micronizada.
En una modalidad adicional de la presente
invención, el excipiente inactivo farmacéuticamente aceptable puede
ser una cualquiera o ambos polímeros de crospovidona o povidona.
En aún una modalidad adicional de la presente
invención, la composición farmacéutica sólida adecuada para
suministro oral puede incluir también un diluyente.
Adicionalmente, en otra modalidad de la presente
invención, la composición farmacéutica sólida adecuada para
suministro oral puede incluir también un lubricante.
En aún una modalidad adicional, la invención
está dirigida a la composición farmacéutica de acuerdo con la
invención para uso en un método de tratamiento de enfermedades
relacionadas con los huesos y desordenes de calcio que comprende la
administración a un paciente que requiera de tal tratamiento de una
cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo
con la presente invención, en donde dicho agente farmacológicamente
activo es calcitonina.
Otras características y ventajas de la invención
serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de
la invención.
Los agentes farmacológicamente activos adecuados
para uso en la presente invención incluyen agentes tanto
terapéuticos como preventivos y está dirigida particularmente a
agentes que por si mismos no pasan o que pasa únicamente una
pequeña cantidad de la dosis administrada a través de la mucosa
gastrointestinal y/o son susceptibles a escisión por ácidos y
enzimas en el tracto gastrointestinal. Los agentes
farmacológicamente activos son proteínas; polipéptidos.
Los ejemplos específicos de agentes
farmacológicamente activos incluyen, pero no se limitan a los
siguientes, incluyendo las fuentes sintéticas, naturales o
recombinantes de los mismos: hormona del crecimiento, incluidas las
hormonas humanas del crecimiento (hGH), las hormonas de crecimiento
humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovino, y
hormonas de crecimiento porcino; hormonas para la liberación de la
hormona del crecimiento; interferones, incluyendo los interferones
\alpha, \beta, y \gamma; interleuquina-1;
interleuquina-2; insulina, incluyendo porcina,
bovina, humana, y humana recombinante, opcionalmente que tienen
contraiones incluidos sodio, cinc, calcio y amonio; factor de
crecimiento tipo insulina, incluyendo IGF-1:
heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides,
dermatanos, condroitinas, heparinas de peso molecular bajo, muy bajo
y ultra bajo; calcitonina, incluida de salmón, porcino, anguila,
gallina y de humano; eritropoyetina; factor natriurético atrial,
antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de
proteasa; adrenocorticotropina, hormona de liberación de
gonadotropina; oxitocina; hormona para la liberación de la hormona
leutinizante; hormona estimuladora de los folículos;
glucocerebrosidasa; trombopoyetina; filgrastim; prostaglandinas;
ciclosporina; vasopresina; cromolín sódico (cromoglicato sódico o
disódico); vancomicina; desferrioxamina (DFO); hormona paratiroidea
(PTH), incluidos sus fragmentos; antimicrobianos, incluidos los
agentes antihongos; análogos, fragmentos, miméticos o derivados
modificados de polietilén glicol (PEG) de estos compuestos; o
cualquier combinación de los mismos.
Un agente farmacológicamente activo interesante
es un péptido farmacológicamente activo, particularmente agentes
óseos activos, y aún más particularmente calcitonina.
Los agentes óseos activos incluyen clases de
agentes que muestran actividad farmacológica in vivo en
animales tales como estabilización, cicatrización o crecimiento
óseo, desaceleración o inhibición de la renovación ósea,
desaceleración o inhibición de la reabsorción ósea, inhibición de la
actividad osteoclástica, y estimulación de la actividad
osteoblástica. Algunos de estos agentes pueden ser peptídicos, por
ejemplo calcitoninas, hormona paratiroidea (PTH), fragmentos de la
PTH, análogos y liberadores, y fragmentos de los Factores de
Transformación del Crecimiento (los TGF), análogos y
liberadores.
Una clase conocida de tales agentes
farmacológicamente activos, las calcitoninas, tienen diferentes usos
farmacéuticos y se los emplea comúnmente en el tratamiento, por
ejemplo de la enfermedad de Paget, hipercalcemia y osteoporosis
posmenopáusica. Diferentes calcitoninas, incluidas las calcitoninas
de salmón, cerdo y anguila se encuentran comercialmente disponibles
y se las emplea comúnmente para el tratamiento, por ejemplo de la
enfermedad de Paget, la hipercalcemia maligna y osteoporosis. La
calcitonina puede ser cualquier calcitonina, incluidas las fuentes
natural, sintética o recombinante de la misma, así como derivados de
calcitonina tales como la calcitonina de anguila
1,7-Asu. La composición puede incluir una sola
calcitonina o cualquier combinación de dos o más calcitoninas. La
calcitonina preferida es la calcitonina sintética de salmón.
Las calcitoninas se encuentran comercialmente
disponibles o se las puede sintetizar por medio de métodos
conocidos.
La cantidad de agente farmacológicamente activo
está generalmente en una cantidad efectiva para lograr el propósito
pretendido, por ejemplo una cantidad terapéuticamente efectiva. Sin
embargo, la cantidad puede ser menor que la cantidad cuando se va a
administrar una pluralidad de las composiciones, es decir, se puede
administrar la cantidad efectiva total en unidades acumulativas de
dosificación. La cantidad de agente activo puede ser también mayor
que la cantidad efectiva cuando la composición provee una liberación
sostenida del agente farmacológicamente activo. La cantidad total
de agente activo que suele utilizarse se puede determinar por medio
de métodos conocidos por aquellos capacitados en el arte. Sin
embargo, ya que las composiciones pueden suministrar el agente
activo más eficientemente que composiciones anteriores, se pueden
administrar cantidades menores de agente activo que aquellas
utilizadas en formas unitarias de dosificación anteriores o se
pueden administrar sistemas de suministro a un individuo mientras
alcancen los mismos niveles en sangre y/o efectos terapéuticos.
Cuando el agente farmacológicamente activo es
calcitonina de salmón, la dosis apropiada variará, desde luego,
dependiendo, por ejemplo, del huésped y de la naturaleza y severidad
de la condición que está siendo tratada. Sin embargo, en general,
se obtendrán resultados satisfactorios sistémicamente con dosis
diarias aproximadamente entre 0,5 \mug/kg y aproximadamente 10
\mug/kg de peso corporal del animal, preferiblemente entre 1
\mug/kg y aproximadamente 6 \mug/kg de peso corporal.
El agente farmacológicamente activo generalmente
contiene entre 0,05 y 70% en peso con relación al peso total de la
composición farmacéutica total, preferiblemente una cantidad entre
0,01 y 50 porciento en peso, más preferiblemente 0,3 a 30 porciento
en peso con relación al peso total de la composición farmacéutica
completa.
Los excipientes farmacéuticamente inactivos
aceptables pueden incluir polímeros y compuestos inactivos que
ayudan por ejemplo, a la formulación o fabricación de la forma
sólida para dosificación oral contemplada por la presente invención
o que puede ayudar a la liberación de la composición oral sólida en
el ambiente gastrointestinal.
Los ingredientes farmacéuticamente inactivos,
mencionados anteriormente, por ejemplo incluyen opcionalmente
crospovidonas y povidonas, que pueden ser cualquier crospovidona y
povidona. La crospovidona es un homopolímero sintético entrecruzado
de
N-vinil-2-pirrolidona,
también llamada
1-etenil-2-pirrolidinona,
que tiene un peso molecular de 1.000.000 o más. Las crospovidonas
comercialmente disponibles incluyen Polyplasdone XL, Polyplasdone
XL-10, Polyplasdone INF-10
fabricadas por ISP, Kollidon CL, fabricada por BASF Corporation. La
crospovidona preferida es Polyplasdone XL.
La povidona es un polímero sintético que consta
de grupos
1-vinil-2-pirrolidinona
lineales que tienen un peso molecular generalmente entre 2.500 y
3.000.000. Las povidonas comercialmente disponibles incluyen
Kollidon K-30, Kollidon K-90F
fabricadas por BASF Corporation and Plasdone K-30 y
Plasdone K-29/32, fabricada por ISP.
Como se mencionó anteriormente, las
crospovidonas y las povidonas se encuentran comercialmente
disponibles. Alternativamente, se la puede sintetizar por medio de
procesos conocidos.
La crospovidona, la povidona o una combinación
de las mismas están generalmente presentes en las composiciones en
una cantidad entre 0,5 y 50 porciento en peso con relación al peso
total de la composición farmacéutica completa, preferiblemente una
cantidad entre 2 y 25 porciento, más preferiblemente 5 a 20
porciento en peso con relación al peso total de la composición
farmacéutica.
Los agentes de suministro utilizados en la
presente invención son cualquiera de los agentes útiles para el
suministro del agente farmacológicamente activo particular. Los
agentes de suministro adecuados son compuestos de la siguiente
fórmula I
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{5} es un alquileno
C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido,
alquenileno C_{2}-C_{16} sustituido o no
sustituido, alquil (arileno) C_{1}-C_{12}
sustituido o no sustituido, o aril (alquileno
C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, oxígeno, o alquilo C_{1}-C_{4}; e
hidratos y solvatos de alcohol de los mismos. Los compuestos de
fórmula I así como sus sales disódicas y solvatos de alcohol e
hidratos de los mismos están descritos en WO 00/059863, junto con
los métodos para su preparación.
La sal disódica se puede preparar a partir del
solvato de etanol evaporando o secando el solvato de etanol por
medio de métodos conocidos en el arte para formar la sal disódica
anhidra. El secado se realiza generalmente a una temperatura
aproximadamente entre 80 y aproximadamente 120ºC, preferiblemente
aproximadamente entre 85 y aproximadamente 90ºC y lo más preferible
aproximadamente a 85ºC. Generalmente se lleva a cabo la etapa de
secado a una presión de 26'' de Hg o superior. La sal disódica
anhidra generalmente contiene aproximadamente menos del 5% en peso
de etanol y preferiblemente aproximadamente menos del 2% en peso de
etanol, con base en el 100% del peso total de la sal disódica
anhidra.
Se puede preparar también la sal disódica del
agente de suministro elaborando una suspensión del agente de
suministro en agua y añadiendo dos equivalentes molares de hidróxido
de sodio acuoso, alcóxido de sodio o similares. Los alcóxidos de
sodio adecuados incluyen, pero no se limitan a, metóxido de sodio,
etóxido de sodio, y combinaciones de los mismos.
Aún otro método adicional para preparar la sal
disódica es por medio de la reacción del agente de suministro con
un equivalente molar de hidróxido de sodio para producir la sal
disódica.
Se puede aislar la sal disódica como un sólido
por medio de la concentración de la solución que contiene la sal
disódica hasta una pasta espesa por medio de destilación al vacío.
Se puede secar esta pasta en un horno al vacío para obtener la sal
disódica del agente de suministro como un sólido. Se puede aislar
también el sólido por medio de secado por atomización de una
solución acuosa de la sal disódica.
Se pueden preparar los agentes de suministro por
medio de métodos conocidos en el arte, por ejemplo, como se
mencionó anteriormente, por medio de los métodos descritos en las
patentes estadounidenses Nos. 5.773.647 y 5.866.536.
Los solvatos de etanol, como se describe en la
WO 00/059863 anteriormente mencionada, incluyen, pero no se limitan
a, un complejo iónico o molecular de moléculas o iones del solvente
etanol con moléculas o iones de la sal disódica del agente de
suministro. Típicamente, el solvato de etanol contiene
aproximadamente una molécula o ión de etanol por cada molécula de
sal disódica del agente de suministro.
El solvato de etanol de la sal disódica del
agente de suministro se puede preparar disolviendo el agente de
suministro en etanol. Típicamente, se disuelve cada gramo de agente
de suministro aproximadamente en 1 hasta aproximadamente 50 mL de
etanol y generalmente, aproximadamente en 2 hasta aproximadamente 10
mL de etanol. El agente de suministro/solución de etanol reacciona
luego con un exceso molar de una sal que contiene sodio, tal como
una sal monosódica, con relación al agente de suministro, es decir,
por cada mol de agente de suministro hay más de una mol de cationes
de sodio, para producir el solvato de etanol. Las sales monosódicas
adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio;
alcóxidos de sodio, tales como metóxido de sodio y etóxido de
sodio; y cualquier combinación de los anteriores. Preferiblemente,
se añaden al menos aproximadamente dos equivalentes molares de la
sal monosódica a la solución de etanol, es decir, por cada mol de
agente de suministro hay al menos aproximadamente dos moles de
cationes de sodio. Generalmente, se lleva a cabo la reacción en o
por debajo de la temperatura de reflujo de la mezcla, tal como a
temperatura ambiente. Se recupera luego el solvato de etanol por
medio de métodos conocidos en el arte, tales como, concentración de
la suspensión resultante por medio de destilación atmosférica,
enfriamiento de la suspensión concentrada y filtración del sólido.
Se puede secar luego al vacío el sólido recuperado para obtener el
solvato de etanol.
Se pueden preparar los hidratos de las sales
disódicas de los agentes de suministro secando el solvato de etanol
hasta una sal disódica anhidra, como se describió anteriormente, e
hidratando la sal sódica anhidra. Preferiblemente, se forma el
monohidrato de la sal disódica. Ya que la sal disódica anhidra es
muy higroscópica, se forma el hidrato por exposición a la humedad
atmosférica. Generalmente, se lleva a cabo la etapa de hidratación
aproximadamente desde temperatura ambiente hasta aproximadamente
50ºC, preferiblemente desde temperatura ambiente hasta
aproximadamente 30ºC y en un ambiente que tiene al menos 50% de
humedad relativa. Alternativamente, se puede hidratar la sal
disódica anhidra con vapor.
Los agentes de suministro preferidos son el
ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
(5-CNAC), el ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanóico
(SNAD), el ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico
(SNAC) y sus sales monosódica y disódica, los solvatos de etanol de
sus sales disódicas y los monohidratos de sus sales sódicas y
cualquier combinación de los mismos. El agente de suministro más
preferido es la sal disódica de 5-CNAC y el
monohidrato de la misma.
Los agentes de suministro, 5 CNAC, SNAD, y SNAC
son muy solubles en agua y casi completamente, es decir, superior
al 90%, absorbida por el tracto gastrointestinal ya sea que se lo
ingiera en forma micronizada o gruesa. Sin embargo, se ha
encontrado, sorprendentemente, que cuando se emplea una forma
micronizada de uno de estos agentes portadores en la composición,
la absorción del agente farmacológicamente activo de la presente
composición es más completa dentro del torrente sanguíneo. Por lo
tanto, el uso de un agente portador micronizado es un elemento
requerido de la presente invención.
Una forma micronizada del agente portador, que
se utiliza en la preparación de la forma sólida de dosificación
oral de la presente invención, es definida como un agente portador
que, cuando se lo añade a la presente mezcla de la composición del
agente farmacológicamente activo y los ingredientes
farmacéuticamente inactivos, tiene un tamaño promedio de partícula
de menos de 10 micrómetros.
Las formas micronizadas del agente portador de
la presente invención se pueden preparar moliéndolas en un molino
que sea adecuado para moler ingredientes farmacéuticos y que sea
capaz de moler los ingredientes farmacéuticos y/o al agente
portador hasta un tamaño fino y uniforme de partículas micronizadas.
Un ejemplo de tal molino es un Air Jet Mill Gem T ® (Copley
Scientific, Ltd., Nottingham, RU). El agente portador finamente
molido ya sea separadamente o el agente portador finamente molido
más cualquier combinación de ingredientes adicionales finamente
molidos de la presente invención pueden ser luego tamizados, por
ejemplo, sobre un tamiz de malla que tiene las aberturas
apropiadas, con el propósito de permitir que únicamente aquellos
ingredientes que tienen el tamaño de partícula requerido pasen a
través suyo y sean recolectados para uso en la presente
invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen típicamente una cantidad efectiva de suministro
de uno o más de los agentes de suministro, es decir, una cantidad
suficiente para suministrar el agente activo para el efecto
deseado. Generalmente, el agente de suministro está presente en una
cantidad de 2,5% a 99,4% en peso, más preferiblemente 25% a 50% en
peso.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser suministradas como una cápsula que incluye una
cápsula de gelatina blanda, tableta, comprimido u otra forma sólida
de dosificación oral, todas las cuales se pueden preparar por medio
de métodos conocidos en el arte.
Las composiciones pueden incluir adicionalmente
aditivos en cantidades habitualmente empleadas que incluyen, pero
no se limitan a, un ajustador de pH, un preservante, un saborizante,
un agente enmascarador del sabor, una fragancia, un humectante, un
tonificante, un colorante, un tensoactivo, un plastificante, un
lubricante tal como estearato de magnesio, un auxiliar de flujo, un
auxiliar de compresión, un solubilizante, un excipiente, un
diluyente tal como celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel PH
102® (suministrado por FMC Corporation, 1735 Market Street,
Filadelfia, PA 19103, EUA), o cualquier combinación de los mismos.
Otros aditivos pueden incluir sales amortiguadoras de fosfato,
ácido cítrico, glicoles, y otros agentes dispersantes.
La composición puede incluir también uno o más
inhibidores enzimáticos, tales como actinonina o epiactinonina y
derivados de los mismos; aprotinina, Trasylol e inhibidor de
Bowman-Birk.
Además, puede estar presente un inhibidor de
transporte, es decir, una p-glicoproteína tal como
Ketoprofina, en las composiciones de la presente invención.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas
sólidas de la presente invención incluyen un diluyente, tal como
Avicel®, y un lubricante, tal como estearato de magnesio.
Las composiciones farmacéuticas sólidas de la
presente invención se pueden preparar moliendo primero ya sea al
gente portador o al agente portador con cualquier combinación de los
ingredientes adicionales de la presente composición hasta un tamaño
de partícula micronizado. El agente portador micronizado o el agente
portador micronizado más los ingredientes adicionales micronizados
de la presente invención pueden ser luego procesados adicionalmente
por medio de métodos convencionales, por ejemplo revolviendo una
mezcla del agente activo o agentes activos, el agente de
suministro, la crospovidona o la povidona y otros ingredientes,
amasando, y llenando cápsulas, o en vez de llenar cápsulas, moldeo
seguido por tableteo adicional o moldeo por compresión para
producir tabletas. Además, se puede formar una dispersión sólida por
medio de métodos conocidos, seguido por procesamiento adicional
hasta formar una tableta o cápsula.
Preferiblemente, los ingredientes en las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se mezclan en
forma homogénea o uniforme a través de toda la forma de dosificación
sólida.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar para entregar un agente activo a cualquier
animal que requiera del mismo, incluyendo, pero sin limitarse a,
mamíferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos y
primates, particularmente humanos.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar
adicionalmente la invención y serán fácilmente entendidos por
alguien normalmente capacitado en el arte. Los ejemplos no pretenden
constituirse de ninguna manera en limitantes de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se pueden preparar 5-CNAC
micronizado y tabletas de calcitonina de salmón más
5-CNAC micronizado de acuerdo con la presente
invención de la siguiente manera:
Se añade 5-CNAC grueso, que va a
ser micronizado, a un molino de chorro (Air Jet Mill Gem T ® Copley
Scientific, Ltd., Nottingham, RU) utilizando un molino de chorro
para pastillas de cazuela cerámica 80, de 80 cm de diámetro, 6 bar
de N_{2}, boquillas de 0,5 mm con alimentación manual de
aproximadamente 700 g/h. Se muele a chorro 5-CNAC
grueso y se toman muestras periódicamente bajo el microscopio con
mediciones con regla de referencia para identificar cuando se
obtiene el tamaño promedio deseado de partícula micronizada. Se
muelen tres lotes diferentes para crear para crear lotes de 6
\mum, 35 \mum y 46 \mum. Se hace luego un tamizado individual
de los lotes micronizados separados utilizando un molino de tamiz
cónico (Quadro Comil, Quadro Engineering Incorporated 613 Colby
Drive, Waterloo, Ontario, Canadá N2V 1A1) con un tamiz cónico U10 de
813 \mum, batidor redondo, que opera a 1500 rpm con un
rendimiento de alrededor de 150 kg/h.
Formulación
I
Se preparan tres diferentes lotes de tabletas
utilizando los tres lotes diferentes de 5-CNAC
disódico micronizado, un lote de tabletas que tiene un tamaño
promedio de partícula de 5-CNAC disódico de 46
micrones (Lote A - Ejemplo Comparativo A), un segundo lote de
tabletas que tiene un tamaño promedio de partícula de
5-CNAC disódico de 6 micrones (Lote B - Ejemplo A),
y un tercer lote de tabletas que tiene un tamaño promedio de
partícula de 5-CNAC disódico de 35 micrones (Lote C
- Ejemplo Comparativo B).
Se combinan 0,5 g de calcitonina de salmón,
tamizados previamente a través de un tamiz de malla 40, 57 g de sal
disódica del 5-CNAC micronizado, tamizada a través
de un tamiz de malla 35, y 10 g de Polyplasdone XL (crospovidona,
NF, International Specialty Products, 1361 Alps Road, Wayne, New
Jersey, 07470, EUA) en un recipiente de 500 mL y se mezcla
utilizando un mezclador Turbula para 100 revoluciones a una
velocidad de 46 RPM. Se añaden 57 g adicionales de sal disódica
micronizada del 5-CNAC, tamizados a través de un
tamiz de malla 35, y 36,75 g de Avicel PH 102 ® al recipiente y se
mezcla a 500 revoluciones a una velocidad de 46 RPM. Se añaden
36,75 g adicionales de Avicel PH 102 ® al recipiente y se mezcla
adicionalmente a 100 revoluciones a una velocidad de 46 RPM. Se
tamizan 4,0 g de estearato de magnesio en el recipiente utilizando
un tamiz malla 35 y se mezcla durante 1 minuto a una velocidad de
46 RPM. Se comprime la mezcla final en tabletas utilizando una
prensa para tabletas Manesty B3B. El peso de la tableta es
aproximadamente de 400 mg.
Se puede analizar la biodisponibilidad de las
tabletas creadas en el Ejemplo 1 de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se preparan las tabletas como en el Ejemplo 1
utilizando tres lotes diferentes de 5-CNAC disódico
micronizado, un lote de tabletas que tiene un tamaño promedio de
partícula de 5-CNAC disódico de 46 micrones (Lote A
- Ejemplo Comparativo A), un segundo lote de tabletas que tiene un
tamaño promedio de partícula de 5-CNAC disódico de
6 micrones (Lote B - Ejemplo A), y un tercer lote de tabletas que
tiene un tamaño promedio de partícula de 5-CNAC
disódico de 35 micrones (Lote C - Ejemplo Comparativo B). Se
administran las tabletas preparadas a partir de cada uno de los
tres lotes diferentes a los mismos cuatro monos Rhesus en forma
separada en diferentes días de la siguiente manera:
Se mantiene en ayunas durante la noche a los
monos Rhesus antes de la dosis y se los restringe en sillas
completamente conscientes, durante la duración del período de
estudio. Se administra una tableta del Lote A o del Lote B o del
Lote C a cada mono a través de un tubo sonda, seguido por 10 mL de
agua.
Se recolectan muestras de sangre inmediatamente
antes de la administración y a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3,
4, 5 y 6 horas después de la administración. Se dosifica una tableta
de cada uno de los dos lotes restantes de tabletas y se recogen
muestras de sangre en forma similar pero un día distinto para cada
uno de los restantes lotes de tabletas. Se determina la calcitonina
de salmón en el plasma resultante para cada dosis y para cada mono
por medio de un radioinmunoensayo. Para cada mono, se calculan y se
reportan la calcitonina de salmón en el plasma del primate (SCt)
para un lote y un período de tiempo, las concentraciones promedio de
SCt en plasma para todos los monos para un lote y un período de
tiempo, al Desviación Estándar (SD) de las concentraciones en
plasma de SCt para un lote y un período de tiempo, y el Error
Estándar de la Media (SEM) para concentraciones de SCt en plasma
para todos los monos para un lote y un período de tiempo, en las
Tablas 1, 2 y 3 de la siguiente manera.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Lo anterior muestra claramente que las
composiciones de acuerdo con la presente invención permiten mejorar
considerablemente la biodisponibilidad oral del agente activo. La
biodisponibilidad mejorada resulta en altas concentraciones in
vivo del agente activo, particularmente calcitonina, siendo
lograda a través del suministro oral, y en correlación con los
tamaños de partícula del 5-CNAC en las formulaciones
orales de los Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
- \bullet US 5773647 A [0003] [0031]
- \bullet WO 00059863 A [0003] [0026] [0032]
\bullet US 5866536 A [0003] [0031]
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica sólida adecuada
para el suministro oral de un agente polipeptídico
farmacológicamente activo que contiene
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son
independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{5} es un alquileno
C_{2}-C_{16} sustituido o no sustituido,
alquenileno C_{2}-C_{16} sustituido o no
sustituido, alquil (arileno) C_{1}-C_{12}
sustituido o no sustituido, o aril (alquileno
C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, oxígeno, o alquilo C_{1}-C_{4}; e
hidratos y solvatos de los mismos, en donde dicho agente de
suministro está en forma micronizada y tiene un tamaño promedio de
partícula de menos de 10 micrones.
2. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 1 en donde el polipéptido es una calcitonina.
3. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 2 en donde la calcitonina es calcitonina de
salmón.
4. Una composición de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en donde dichos excipientes
inactivos se seleccionan del grupo que consiste de crospovidona y
povidona.
5. Una composición de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en donde el agente de suministro
se selecciona del grupo que consiste de 5-CNAC, SNAD
y SNAC.
6. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 5 en donde el agente de suministro es seleccionado
del grupo que consiste de una sal disódica del
5-CNAC, una sal disódica del SNAD, y una sal
disódica del SNAC.
7. Una composición de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones precedentes que incluye adicionalmente un
diluyente.
8. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 7 en donde el diluyente es celulosa
microcristalina.
9. Una composición de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones precedentes que incluye adicionalmente un
lubricante.
10. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 en donde el lubricante es estearato de
magnesio.
11. Una composición de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para uso en un método de tratamiento de
enfermedades relacionadas con los huesos, en donde el agente
polipeptídico farmacológicamente activo es calcitonina.
12. Una composición de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para uso en un método de tratamiento de
trastornos del calcio, en donde el agente polipeptídico
farmacológicamente activo es calcitonina.
13. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 11 o a la reivindicación 12 en donde la calcitonina
es calcitonina de salmón.
14. El uso de una composición farmacéutica de
acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con los huesos, en donde el polipéptido
farmacológicamente activo es calcitonina.
15. El uso de una composición farmacéutica de
acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del
calcio en donde el polipéptido farmacológicamente activo es
calcitonina.
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Family Cites Families (8)
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