RU2322256C2 - 5-cnac в качестве агента для пероральной доставки фрагментов паратироидного гормона - Google Patents
5-cnac в качестве агента для пероральной доставки фрагментов паратироидного гормона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2322256C2 RU2322256C2 RU2004107899/15A RU2004107899A RU2322256C2 RU 2322256 C2 RU2322256 C2 RU 2322256C2 RU 2004107899/15 A RU2004107899/15 A RU 2004107899/15A RU 2004107899 A RU2004107899 A RU 2004107899A RU 2322256 C2 RU2322256 C2 RU 2322256C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pth
- cnac
- pharmaceutical composition
- fragments
- fragment
- Prior art date
Links
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 102
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 67
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims abstract description 46
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title abstract description 63
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 108700000288 parathyroid hormone (1-28) Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 5-chlorosalicyloyl Chemical group 0.000 claims description 33
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 claims description 3
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 claims 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L disodium;8-[(5-chloro-2-oxidobenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[O-] XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical class O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009092 tissue dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтические композиции для лечения или профилактики остеопороза для эффективного перорального введения фрагментов паратироидного гормона (РТН) (1-28)-(1-41). Изобретение также относится к способу перорального введения указанной композиции, а также способу стимуляции образования костной ткани при остеопорозе, способу лечения или профилактики остеопороза и применению 5-CNAC для получения фармацевтической композиции, содержащей фрагменты (1-28)-(1-41) РТН для лечения или профилактики остеопороза. Заявленное изобретение позволяет достичь более высоких концентраций содержания фрагментов (1-28)-(1-41) РТН в плазме крови и сохранить эти концентрации более длительное время. Использование 5-CNAC в составе композиции позволяет вводить фрагменты РТН перорально. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Уровень техники
Область техники
Настоящее изобретение относится к пероральной доставке паратироидного гормона (РТН). Паратироидные гормоны млекопитающих, например человека (hPTH), крупного рогатого скота (bPTH) и свиньи (рРТН), представляют собой одну полипептидную цепь из 84 аминокислотных остатков с мол. массой приблизительно 9500. Более конкретно настоящее изобретение относится к фрагментам РТН, представляющим собой N-концевой фрагмент, содержащий по меньшей мере от 28 аминокислотных остатков (РТН 1-28) вплоть до и включая 41 аминокислотного остатка (РТН 1-41). Более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям для пероральной доставки РТН, включающим фрагменты от РТН (1-28) до РТН (1-41) и N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту (5-CNAC).
Известный уровень техники
При исследовании действия РТН на организм животных и человека с использованием самого РТН, пептидных фрагментов РТН и аналогов РТН была установлена возможность его применения для стимуляции роста и резорбции костной ткани, что вызвало интерес к его применению для лечения остеопороза и связанных с этим дисфункций костной ткани. Однако пероральная доставка РТН в организм млекопитающих оказалась сложной задачей из-за, по меньшей мере частично, недостаточной устойчивости РТН в желудочно-кишечном тракте, а также неспособности РТН беспрепятственно проникать в кровоток через стенки желудочно-кишечного тракта.
В US 5773647 (патент '647) описано 193 соединения-носителя, которые могут применяться для доставки активных агентов, включая РТН. Одним из названных в списке соединений является N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновая кислота (5-CNAC) формулы
В примере 2 патента '647 (столбец 6) описано получение 11 композиций, содержащих различные дозировки, причем некоторые из композиций предназначены для введения в толстую кишку (IC), а некоторые для введения через желудочный зонд (РО), и содержащих паратироидный гормон и носитель, разный в каждой композиции. IC композицию получали при использовании в качестве носителя 5-CNAC. В примере 3 описаны испытания in vivo на самцах крыс Sprague-Dawley при введении растворов, полученных в примере 2. Затем у каждого животного отбирали пробы крови и определяли концентрацию РТН.
Неожиданно было установлено, что 5-CNAC в комбинации с конкретными фрагментами РТН, т.е. фрагментами РТН, включающими по меньшей мере N-концевые фрагменты от РТН (1-28) вплоть до и включая РТН (1-41), при пероральном введении создает неожиданно высокий уровень РТН в крови по сравнению с другими вариантами РТН и другими носителями. При этом наблюдается резкое возрастание Сmax РТН в плазме и обеспечивается стимуляция роста костной ткани.
Краткое описание изобретения
В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, пригодным для пероральной доставки фрагментов РТН и способам введения таких композиций.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для пероральной доставки терапевтически эффективного количества фрагмента РТН и 5-CNAC, причем указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41). Предпочтительно РТН означает паратироидный гормон человека, hPTH.
Другим вариантом изобретения является способ перорального введения эффективной дозы РТН, который включает пероральное введение пациенту, нуждающемуся в РТН, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, причем указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).
Еще одним вариантом изобретения является способ стимуляции образования новой костной ткани, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в образовании новой костной ткани, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, причем указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).
Еще одним вариантом изобретения является способ лечения или профилактики остеопороза, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении или профилактике, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, причем указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).
Еще одним вариантом изобретения является применение 5-CNAC для получения фармацевтической композиции, пригодной для пероральной доставки фрагментов РТН, выбранных из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).
Прочие признаки и преимущества изобретения становятся очевидными из описания изобретения.
Описание изобретения
Фрагменты РТН означают фрагменты любого паратироидного гормона, прежде всего паратироидного гормона млекопитающих, например человека (hPTH), крупного рогатого скота (bPTH) и свиньи (рРТН), и прежде всего hPTH, которые содержат N-концевые фрагменты, содержащие по меньшей мере от 28 (РТН 1-28) вплоть до и включая 41 аминокислотный остаток (РТН 1-41). Конкретно указанные фрагменты включают, без ограничения перечисленным, РТН (1-28), РТН (1-31), РТН (1-34), РТН (1-37), РТН (1-38) и РТН (1-41). Более предпочтителен паратироидный гормон человека (1-34). Указанные фрагменты паратироидного гормона являются коммерческими препаратами, или их можно получить методом рекомбинантных ДНК или пептидным синтезом.
Для целей настоящего изобретения 5-CNAC, т.е. N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту, можно использовать в форме свободной кислоты, ее аналогов, ее мононатриевой или динатриевой солей, сольватов натриевых солей с этанолом и моногидратов натриевых солей или их любых комбинаций. Более предпочтительны свободная кислота, динатриевая соль 5-CNAC и ее моногидрат. N-(5-Хлорсалицилоил)-8-аминокапроновая кислота описана в вышеуказанном патенте '647, содержание которого, таким образом, включено в описание в качестве ссылки. Указанную кислоту можно получить методами, приведенными в описании заявки. Натриевые соли и спиртовые сольваты и их гидраты, а также методы их получения описаны в WO 00/059863.
Динатриевую соль можно получить из этанольного сольвата выпариванием или высушиванием этанольного сольвата известными в данной области методами с образованием безводной динатриевой соли. Высушивание обычно проводят при температуре от приблизительно 80°С до приблизительно 120°С, предпочтительно от приблизительно 85°С до приблизительно 90°С, наиболее предпочтительно при приблизительно 85°C. Стадию высушивания обычно проводят при давлении 26 дюймов рт. столба или выше. Безводная динатриевая соль обычно содержит менее приблизительно 5 мас.% этанола, предпочтительно менее приблизительно 2 мас.% этанола в расчете на общую (100%) массу безводной динатриевой соли.
Динатриевую соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты можно также получить из суспензии N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты в воде при обработке двумя молярными эквивалентами водного раствора гидроксида натрия, алкоксида натрия или т.п. Пригодные алкоксиды натрия включают, без ограничение перечисленным, метоксид натрия, этоксид натрия и их комбинации.
Еще один способ получения динатриевой соли представляет собой взаимодействие N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты с одним молярным эквивалентом гидроксида натрия с образованием мононатриевой соли и последующее добавление еще одного молярного эквивалента гидроксида натрия с образованием динатриевой соли.
Динатриевую соль можно выделить в виде твердого вещества концентрированием раствора, содержащего динатриевую соль, перегонкой в вакууме до образования густой пасты. Затем эту пасту можно высушить в вакуумном сушильном шкафу с получением динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты в виде твердого вещества. Твердое вещество можно также получить при высушивании водного раствора динатриевой соли в распылительной сушилке.
Как описано в WO 00/059863, этанольные сольваты включают, без ограничения перечисленным, молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов этанола с молекулами или ионами динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты. Обычно этанольный сольват содержит приблизительно одну молекулу или один ион этанола на каждую молекулу динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты.
Этанольный сольват динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты можно получить при растворении N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты в этаноле. Обычно 1 г N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты растворяют в объеме от приблизительно 1 мл до приблизительно 50 мл этанола, а в общем случае от приблизительно 2 мл до приблизительно 10 мл этанола. Затем этанольный раствор N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты вводят в реакцию с молярным избытком натриевой соли, такой как мононатриевая соль, в расчете на N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту, т.е. на каждый моль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты добавляют более одного моля катионов натрия, с образованием этанольного сольвата. Пригодные мононатриевые соли включают, без ограничения перечисленным, гидроксид натрия, алкоксиды натрия, такие как метоксид натрия и этоксид натрия, и любую их комбинацию. Предпочтительно к этанольному раствору добавляют по меньшей мере приблизительно два молярных эквивалента мононатриевой соли, т.е. на один моль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты приходится по меньшей мере два моля катионов натрия.
Обычно реакцию проводят при температуре кипения смеси или ниже, например при комнатной температуре. Затем этанольный сольват выделяют известными в данной области методами, такими как концентрирование образующейся суспензии перегонкой при атмосферном давлении, охлаждение концентрированной суспензии и отделение твердого вещества фильтрованием. Затем полученное твердое вещество можно высушить в вакууме с получением этанольного сольвата.
Гидраты динатриевых солей N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты можно получить при высушивании этанольного сольвата с образованием безводной динатриевой соли, как описано выше, и гидратированием безводной динатриевой соли. Предпочтительно образуется моногидрат динатриевой соли. Поскольку безводная динатриевая соль высоко гигроскопична, гидрат образуется при выдерживании во влажной атмосфере. Обычно стадию гидратирования проводят при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 50°С, предпочтительно от комнатной температуры до приблизительно 30°С, и относительной влажности по меньшей мере 50%. По другому варианту безводную динатриевую соль можно гидратировать при обработке паром.
Количество вводимого фрагмента РТН обычно составляет эффективное количество, стимулирующее образование новой костной ткани, т.е. терапевтически эффективное количество. Это количество изменяется в зависимости от возраста, массы тела, пола и состояния субъекта, подлежащего лечению, природы и тяжести нарушения, подлежащего лечению и т.п. Однако количество может быть меньшим по сравнению с тем количеством, которое вводится в виде множества композиций, т.е. общее эффективное количество можно вводить в виде суммарных стандартных доз. Количество РТН может быть выше эффективного количества, если композиция обеспечивает замедленное высвобождение фармакологически активного агента. Общее количество РТН определяют методами, известными специалисту в данной области. Однако в общем случае удовлетворительные результаты получают при системном введении суточной дозы от приблизительно 0,001 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела животного, предпочтительно от 1 мкг/кг до приблизительно 6 мкг/кг массы тела.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат эффективное для доставки количество 5-CNAC, т.е. количество, достаточное для доставки РТН с целью достижения требуемого эффекта. Обычно 5-CNAC присутствует в количестве от приблизительно 2,5% до 99,4%, более предпочтительно от 25% до 50% в расчете на массу общей композиции.
Пероральное введение фармацевтических композиций по изобретению можно проводить по непрерывной схеме, т.е. один или более раз в сутки или в неделю, в прерывистом режиме, т.е. нерегулярно в течение суток или недели, или периодически, т.е. регулярно в течение суток или недель с последующим периодом без введения лекарственного средства.
Лекарственная форма фармацевтических композиций по настоящему изобретению может представлять собой любую известную форму, т.е. жидкие или твердые формы.
Жидкие лекарственные формы включают эмульсии в растворах, суспензии, сиропы и эликсиры. Наряду с РТН и 5-CNAC жидкие составы могут также включать известные эксципиенты, такие как солюбилизирующие агенты, например этанол, масла, такие как хлопковое, касторовое и кунжутное масла, смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и растворители, такие, как вода.
Твердые лекарственные формы включают капсулы, мягкие гелевые капсулы, таблетки, крахмальные капсулы, порошки, гранулы или другие твердые пероральные лекарственные формы, полученные известными в данной области методами.
Кроме того, фармацевтические композиции могут включать добавки в обычных количествах, включающие, без ограничения перечисленным, регулятор рН, консервант, отдушку, маскирующий агент, ароматизатор, увлажнитель, регулятор осмотического давления, краситель, ПАВ, пластификатор, замасливатель, такой как стеарат магния, добавка, повышающая текучесть, связующий агент, солюбилизатор, эксципиент, разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, например, Avicel РН 102 (фирма FMC Corp.) или любую их комбинацию. Другие добавки могут включать фосфаты, лимонную кислоту, гликоли и другие диспергирующие агенты.
Композиция может также включать один или более ингибиторов фермента, таких как актинонин или эпиактинонин и их производные, апротинин, тразилол и ингибитор Боумана-Бирка.
Кроме того, в композиции по настоящему изобретению может присутствовать ингибитор транспорта, т.е. ρ-гликопротеин, такой как кетопрофин.
Твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают обычными методами, например, получением смеси фрагмента РТН, 5-CNAC и любых других ингредиентов перемешиванием и заполнением капсул или вместо заполнения капсул формованием с последующим таблетированием или прямым прессованием в таблетки. Кроме того, известными методами можно получить твердую дисперсию с последующей переработкой с образованием таблетки или капсулы.
Предпочтительно ингредиенты в фармацевтических композициях по настоящему изобретению гомогенно или равномерно перемешаны в каждой твердой лекарственной форме.
Паратироидные гормоны рекомендованы для профилактики и лечения всех дисфункций костной ткани, которые ассоциированы с увеличенным отложением или резорбцией кальция или при которых необходима стимуляция образования костной ткани или фиксация в костной ткани кальция, которые включают остеопороз различной этиологии (например, подростковый, вызванный менопаузой, пост-менопаузный, пост-травматический, вызванный преклонным возрастом или кортикостероидной терапией или малоподвижным образом жизни), переломы, остеопатию, включающую острые или хронические состояния, ассоциированные с деминерализацией скелета, размягчение костной ткани, потеря костной ткани периодонта или потеря костной ткани вследствие артрита или остеоартрита или онкологического заболевания (например, метастазы в костях), или лечение гипопаратиреоза.
Паратироидные гормоны прежде всего рекомендованы для профилактики или лечения остеопороза различной этиологии.
В другом варианте изобретения РТН могут применяться в качестве вспомогательного средства или адъюванта при других видах лечения, например при терапии с использованием ингибитора резорбции костной ткани, например лечении остеопороза, прежде всего терапии с использованием кальция, кальцитонина или его аналога или производного, например, кальцитонина лосося, угря или человека, стероидного гормона, например, эстрогена, частичного агониста эстрогена или эстроген-гестагеновой комбинации, SERM (селективного модулятора эстрогенового рецептора), например, ралоксифена, лазофоксифена, TSE-424, FC1271, тиболона (Livial®), витамина D или его аналога или активатора высвобождения РТН, или бифосфонатов, например, клодроновой кислоты, этидроновой кислоты, памидроновой кислоты, аледроновой кислоты, ибандроновой кислоты, золедроновой кислоты, ризедроновой кислоты или тилудроновой кислоты и их солей и гидратов.
В том случае если РТН вводят в сочетании, например, в качестве адъюванта при терапии с целью подавления резорбции костной ткани, дозы при совместном введении с ингибитором изменяются в зависимости от типа применяемого ингибитора (стероида или кальцитонина), состояния, подлежащего лечению, типа терапии (лечебная или профилактическая), от схемы лечения и т.п.
Пероральное введение по настоящему изобретению можно проводить любому животному, которое нуждается в этом, включая, без ограничения перечисленным, млекопитающих, таких как грызуны, коровы, свиньи, собаки, кошки и приматы, прежде всего человек.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Следующие капсулы получали, как описано ниже:
Капсулы 1А содержали по 800 мкг hPTH*, капсулы 1В содержали по 400 мг 5-CNAC**/800 мкг hPTH*.
*Фрагмент РТН означает паратироидный гормон человека, коммерческий препарат, фрагмент 1-34 (фирма Sigma).
**5-CNAC означает динатриевую соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты.
Для получения капсул, содержащих только hPTH, взвешивали 400 мкг hPTH и непосредственно помещали в капсулу. Для получения капсул, содержащих 5-CNAC/hPTH, взвешивали индивидуальные компоненты, смешивали в сухом состоянии, тщательно перемешивали до получения гомогенной смеси и вручную заполняли капсулы (по 400 мг приготовленной смеси в каждую капсулу).
Пример 2
Испытания на приматах
Капсулы, полученные, как описано в примере 1, вводили макакам резус по следующей схеме.
Животных разбивали на группы по 4 особи и каждому животному вводили одну капсулу, полученную, как описано в примере 1.
Накануне вечером перед введением дозы макак резус связывали и удерживали в креслах в полном сознании в продолжении всего периода испытаний. Капсулы вводили пероральным способом через зонд, а затем вводили 10 мл воды.
Образцы крови отбирали через 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 и 6 ч после введения. Уровень hPTH определяли методом радиоиммунного анализа. Содержание РТН в плазме каждой группы усреднялось и рассчитывалось максимальное среднее значение. Результаты, полученные в группе, получавшей только РТН, приведены в таблице 1, а результаты, полученные в группе, получавшей 5-CNAC/hPTH, приведены в таблице 2.
| Таблица 1 | |||||||||||
| hPTH | |||||||||||
| Концентрация hPTH в плазме (пг/мл) после перорального введения макакам резус | |||||||||||
| Доза: 1 капсула 1А | |||||||||||
| Животное | Время (часы) | ||||||||||
| № | 0 | 0,25 | 0,50 | 0,75 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| R927 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| S982 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Среднее | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| SD | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| SEM | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| LLOQ = 25 пг/мл, 0 означает концентрации ниже LLOQ | |||||||||||
| Таблица 2 | |||||||||||
| HPTH/5-CNAC | |||||||||||
| Концентрация hPTH в плазме (пг/мл) после перорального введения макакам резус | |||||||||||
| Доза: 1 капсула 1 В | |||||||||||
| Животное | Время (часы) | ||||||||||
| № | 0 | 0,25 | 0,50 | 0,75 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| R944 | 0 | 83 | 191 | 300 | 360 | 262 | 154 | 35 | 0 | 0 | 0 |
| S963 | 0 | 127 | 332 | 663 | 1258 | 150 | 34 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Среднее | 0 | 105 | 262 | 482 | 809 | 206 | 94 | 17 | 0 | 0 | 0 |
| SD | 0 | 31 | 100 | 257 | 635 | 79 | 85 | 25 | 0 | 0 | 0 |
| SEM | 0 | 22 | 71 | 182 | 449 | 56 | 60 | 17 | 0 | 0 | 0 |
Из данных, приведенных в таблицах 1 и 2, видно, что 5-CNAC существенно улучшает пероральную доставку фрагмента hPTH. Кроме того, данные таблицы 2 свидетельствуют о резком возрастании Сmax РТН в плазме, достаточном для стимуляции образования костной ткани.
Следующие варианты изобретения и примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем. В пределах объема изобретения возможны многочисленные варианты и модификации, которые вполне очевидны для специалиста в данной области.
Claims (21)
1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики остеопороза для перорального введения, включающая терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, где указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов от РТН (1-28) до РТН (1-41).
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где РТН выбирают из РТН (1-28), РТН (1-31), РТН (1-34), РТН (1-37), РТН (1-38) и РТН (1-41).
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где РТН означает РТН (1-34).
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где РТН означает рекомбинантный РТН.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, где РТН означает рекомбинантный РТН.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где РТН означает паратироидный гормон человека.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где паратироидный гормон человека означает hPTH (1-34).
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где 5-CNAC выбирают из свободной кислоты, динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты и ее моногидрата.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где 5-CNAC означает N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где 5-CNAC означает динатриевую соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты.
11. Способ перорального введения эффективной дозы РТН, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в РТН, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, где указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов РТН (1-28) - РТН (1-41).
12. Способ по п.11, где РТН выбирают из РТН (1-28), РТН (1-31), РТН (1-34), РТН (1-37), РТН (1-38) и РТН (1-41).
13. Способ по п.11, где РТН означает hPTH (1-34).
14. Способ по п.11, где РТН означает рекомбинантный РТН.
15. Способ по п.11, где РТН означает рекомбинантный hPTH.
16. Способ по п.11, где 5-CNAC выбирают из свободной кислоты, динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты и ее моногидрата.
17. Способ по п.11, где 5-CNAC означает N(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновую кислоту.
18. Способ по п.11, где 5-CNAC означает динатриевую соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокапроновой кислоты.
19. Способ стимуляции образования новой костной ткани, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в образовании новой костной ткани, фармацевтической композиции, включающей терапевтичеки эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, где указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов РТН (1-28) - РТН (1-41).
20. Способ лечения или профилактики остеопороза, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в лечении или профилактике, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество фрагмента РТН и 5-CNAC, где указанный фрагмент РТН выбирают из фрагментов РТН (1-28) - РТН (1-41).
21. Применение 5-CNAC для получения фармацевтической композиции, пригодной для пероральной доставки фрагментов РТН, выбранных из РТН (1-28) - PTH-41).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31304801P | 2001-08-17 | 2001-08-17 | |
| US60/313,048 | 2001-08-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004107899A RU2004107899A (ru) | 2005-05-10 |
| RU2322256C2 true RU2322256C2 (ru) | 2008-04-20 |
Family
ID=23214149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004107899/15A RU2322256C2 (ru) | 2001-08-17 | 2002-08-16 | 5-cnac в качестве агента для пероральной доставки фрагментов паратироидного гормона |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20040242478A1 (ru) |
| EP (1) | EP1420827B8 (ru) |
| JP (2) | JP4959917B2 (ru) |
| KR (1) | KR20040030120A (ru) |
| CN (1) | CN1279981C (ru) |
| AT (1) | ATE443527T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002333443C1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0211932B1 (ru) |
| CA (1) | CA2453646C (ru) |
| CO (1) | CO5560586A2 (ru) |
| CY (1) | CY1109661T1 (ru) |
| DE (1) | DE60233803D1 (ru) |
| DK (1) | DK1420827T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP044961A (ru) |
| ES (1) | ES2333587T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0401441A3 (ru) |
| IL (2) | IL159714A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04001418A (ru) |
| NO (1) | NO328069B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ531018A (ru) |
| PL (1) | PL210258B1 (ru) |
| PT (1) | PT1420827E (ru) |
| RU (1) | RU2322256C2 (ru) |
| SI (1) | SI1420827T1 (ru) |
| WO (1) | WO2003015822A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200400242B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1397156E (pt) * | 2001-06-01 | 2007-05-31 | Novartis Ag | Método para a administração oral da hormona paratireóide ( pth ). |
| JP4959917B2 (ja) * | 2001-08-17 | 2012-06-27 | ノバルティス アーゲー | 副甲状腺ホルモンフラグメント用経口送達剤としての５−ｃｎａｃ |
| JP2006515829A (ja) * | 2002-04-10 | 2006-06-08 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 炎症性疾病の処置のための、ａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用 |
| US20050054557A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
| BRPI0412265A (pt) | 2003-07-23 | 2006-09-05 | Novartis Ag | uso de calcitonina em osteoartrite |
| GB0427600D0 (en) * | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8110547B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-02-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone |
| EP1896134A2 (en) * | 2005-06-13 | 2008-03-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
| BRPI0616558B1 (pt) | 2005-09-19 | 2021-09-08 | Emisphere Technologies, Inc | Forma i do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, forma ii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, solvato de etanol cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-salicioloil)-8-aminocaprílico, forma iii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5- aminocapróico, octahidrato do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, composição farmacêutica, processo para preparar a forma i do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, processo para preparar um solvato de monoetanol do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-(...) |
| GB0522566D0 (en) | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2009515535A (ja) * | 2005-11-10 | 2009-04-16 | ボード オブ コントロール オブ ミシガン テクノロジカル ユニヴァーシティー | クロクマの副甲状腺ホルモン及びクロクマの副甲状腺ホルモンを使用する方法 |
| PT2059260E (pt) * | 2006-08-31 | 2013-09-03 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas compreendendo hgh para distribuição oral |
| KR20150091536A (ko) | 2007-03-02 | 2015-08-11 | 노파르티스 아게 | 칼시토닌의 경구 투여 |
| US8022048B2 (en) | 2007-11-02 | 2011-09-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of treating vitamin B12 deficiency |
| EP2509996A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| WO2012130193A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Zentiva, K.S. | Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration |
| JP6925970B2 (ja) * | 2015-02-09 | 2021-08-25 | エンテラ バイオ エルティーディー． | 副甲状腺機能低下症の治療 |
| KR101796604B1 (ko) * | 2016-08-30 | 2017-11-10 | 목포대학교 산학협력단 | 위장관 흡수증진제를 함유하는 부갑상선 호르몬의 경구 투여 제형 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692433A (en) * | 1983-10-12 | 1987-09-08 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for regulating serum calcium levels of mammals |
| SK74594A3 (en) * | 1991-12-17 | 1995-01-12 | Procter & Gamble Pharma | Treatment for treating of osteoporosis |
| BR9307141A (pt) * | 1992-09-29 | 1999-03-30 | Inhale Therapeutic Syst | Processo para a liberação sistência pulsátil de um fragmento ativo de hormônio de paratiróide (PTH) para um hospedeiro mamífero e para um paciente e composição farmacêutica |
| US5773647A (en) * | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| EP1015008B1 (en) * | 1997-02-07 | 2015-08-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6537965B1 (en) * | 1998-11-25 | 2003-03-25 | The General Hospital Corporation | Amino-terminal modified parathyroid hormone (PTH) analogs |
| DE60017888T2 (de) * | 1999-04-05 | 2006-01-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate |
| CA2402719C (en) * | 2000-03-21 | 2012-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate |
| PT1397156E (pt) * | 2001-06-01 | 2007-05-31 | Novartis Ag | Método para a administração oral da hormona paratireóide ( pth ). |
| JP4959917B2 (ja) * | 2001-08-17 | 2012-06-27 | ノバルティス アーゲー | 副甲状腺ホルモンフラグメント用経口送達剤としての５−ｃｎａｃ |
| ATE442158T1 (de) * | 2003-07-11 | 2009-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Oral verabreichte pharmazeutische zusammensetzungen mit einem abgabemittel in mikronisierter form |
-
2002
- 2002-08-16 JP JP2003520780A patent/JP4959917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 IL IL15971402A patent/IL159714A0/xx unknown
- 2002-08-16 CA CA002453646A patent/CA2453646C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 US US10/484,331 patent/US20040242478A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-16 AT AT02794796T patent/ATE443527T1/de active
- 2002-08-16 SI SI200230866T patent/SI1420827T1/sl unknown
- 2002-08-16 AU AU2002333443A patent/AU2002333443C1/en not_active Ceased
- 2002-08-16 NZ NZ531018A patent/NZ531018A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 WO PCT/EP2002/009181 patent/WO2003015822A1/en active Application Filing
- 2002-08-16 EP EP02794796A patent/EP1420827B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 DE DE60233803T patent/DE60233803D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 MX MXPA04001418A patent/MXPA04001418A/es active IP Right Grant
- 2002-08-16 DK DK02794796T patent/DK1420827T3/da active
- 2002-08-16 BR BRPI0211932A patent/BRPI0211932B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 HU HU0401441A patent/HUP0401441A3/hu unknown
- 2002-08-16 PT PT02794796T patent/PT1420827E/pt unknown
- 2002-08-16 PL PL365388A patent/PL210258B1/pl unknown
- 2002-08-16 KR KR10-2004-7002277A patent/KR20040030120A/ko active Search and Examination
- 2002-08-16 RU RU2004107899/15A patent/RU2322256C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 ES ES02794796T patent/ES2333587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 CN CNB028160843A patent/CN1279981C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-05 IL IL159714A patent/IL159714A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-13 ZA ZA200400242A patent/ZA200400242B/en unknown
- 2004-01-29 EC EC2004004961A patent/ECSP044961A/es unknown
- 2004-02-10 NO NO20040598A patent/NO328069B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-17 CO CO04013136A patent/CO5560586A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-30 US US11/443,528 patent/US20060217313A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-09 JP JP2009138067A patent/JP2009242410A/ja not_active Withdrawn
- 2009-07-01 US US12/495,966 patent/US20090264367A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-25 CY CY20091101231T patent/CY1109661T1/el unknown
-
2011
- 2011-12-15 US US13/327,114 patent/US9272040B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| реф. Kushida K. "Pharmacologic therapy of osteoporosis", Nippon Rinsho. 1994; 52(9):2367-77. реф. Leone-Bay A et al., Oral delivery of biologically active parathyroid hormone., Pharm Res. 2001; 18(7):964-70. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9272040B2 (en) | 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments | |
| US8748383B2 (en) | Method for treating bone related diseases and calcium disorders | |
| US8153587B2 (en) | Orally administering parathyroid hormone and calcitonin | |
| US20090264368A1 (en) | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin | |
| CZ20031566A3 (cs) | Farmaceutické přípravky pro perorální podávání farmakologicky účinných látek | |
| AU2002333443A1 (en) | 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180817 |