CZ20031566A3 - Farmaceutické přípravky pro perorální podávání farmakologicky účinných látek - Google Patents
Farmaceutické přípravky pro perorální podávání farmakologicky účinných látek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031566A3 CZ20031566A3 CZ20031566A CZ20031566A CZ20031566A3 CZ 20031566 A3 CZ20031566 A3 CZ 20031566A3 CZ 20031566 A CZ20031566 A CZ 20031566A CZ 20031566 A CZ20031566 A CZ 20031566A CZ 20031566 A3 CZ20031566 A3 CZ 20031566A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmacologically active
- calcitonin
- agent
- composition according
- minutes
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 5
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 40
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 15
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims description 14
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical group OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L disodium;8-[(5-chloro-2-oxidobenzoyl)amino]octanoate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[O-] XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- -1 and in particular Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 7
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 3
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M sodium;10-[(2-hydroxybenzoyl)amino]decanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCCCC([O-])=O XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEKBPBDTOIYKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-11-(2-hydroxyphenyl)-11-oxoundecanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCCCCC(=O)C1=CC=CC=C1O CBEKBPBDTOIYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000184 acid digestion Methods 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 210000004365 ultimobranchial body Anatomy 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká perorálních přípravků pro podávání farmakologicky účinných látek, způsobů zvýšení biologické dostupnosti perorálně podávaných farmakologicky účinných látek a léčení a/nebo prevence nemocí savců, konkrétně lidí, perorálním podáváním farmakologicky účinného přípravku podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Perorální aplikace farmakologicky účinných látek je obecně aplikační metoda volby, protože je pohodlná, relativně snadná a všeobecně bezbolestná, což má za následek větší míru pacientovy compliance (ochoty spolupráce) ve srovnání s jinými způsoby aplikace. Nicméně biologické, chemické a fyzikální překážky, jako je například kolísající pH v gastrointestinálním traktu, silné zažívací enzymy a gastrointestinální membrány nepropustné pro účinnou látku, činí perorální aplikaci některých farmakologicky účinných látek savcům problematickou, např. perorální aplikace kalcitoninů, což jsou polypeptidové hormony s dlouhým řetězcem sekretované parafolikulárními buňkami štítné žlázy savců a ultimobranchiální žlázou (původem z poslední žaberní štěrbiny)
4444
4444
4* ··
4 4 4 4 4
4 444 · · 444
4 444 44 4
4 4 4 4 4 4
444 44 44
4 4
4 4
4 4
4 4 4
44 ptáků a ryb, nedostatečné traktu, a transportován se ukázala být obtížnou kvůli, alespoň částečně, stabilitě kalcitoninu v gastrointestinálním také neschopnosti kalcitoninu být snadno přes střevní stěny do krevního oběhu.
Patenty Spojených Států č. 5 773 647 a 5 866 536 popisují přípravky pro perorální aplikaci účinných látek, jako je například heparin a kalcitonin, s modifikovanými aminokyselinami, jako je například N-(5-chlorsalicyloyl)-8aminokaprylová kyselina (5-CNAC), N-(10-[2-hydroxybenzoyl]aminodekanová kyselina (SNAD) a N-(8-[2-hydroxybenzoyljamino)kaprylová kyselina (SNAC). Kromě toho, WO 00/059863 popisuje dvojsodné soli vzorce I,
kde
R1, R2, R3 a R4 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, skupina -OH, skupina -NR6R7, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 je substituovaná nebo nesubstituované alkylenová skupina obsahující 2 až 16 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituované alkenylenová skupina obsahující 2 až 16 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituované alkyl(arylenová skupina) obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituované aryl(alkylenová skupina) obsahující 1 až
4» 4444 •4 ·«♦· • 4 4 • 4 444
4 »
4 ·
444 ♦ · ·
• 4 • 4 • 4 4« ··· • 4 *4 atomů uhlíku v alkylenové části a
R6 a R7 jsou nezávisle atom vodíku, atom kyslíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich hydráty a solváty jako obzvláště účinné pro perorální aplikaci účinných látek, jako je například kalcitonin, cyklosporin a heparin.
Předkládaný vynález popisuje farmaceutické přípravky, které poskytují ještě větší perorální biologickou dostupnost farmakologicky účinných látek, např. peptidů, jako je například kalcitonin.
Podstata vynálezu
V souladu s tím, co bylo výše uvedeno, se předkládaný vynález týká farmaceutických přípravků, které zcela překvapivě významně zvyšují perorální biologickou dostupnost účinných látek, obzvláště peptidů. Specificky vynález poskytuje tuhé farmaceutické přípravky vhodné k perorálnímu podávání (aplikaci) farmakologicky účinných látek, obsahující
1. Terapeuticky účinné množství farmakologicky účinné látky,
2. Krospovidon nebo povidon a
3. Aplikační činidlo pro farmakologicky účinnou látku.
V jiném dalším provedení předkládaný vynález poskytuje tuhé farmaceutické přípravky vhodné k perorální aplikaci kalcitoninu obsahující
1. Terapeuticky účinné množství kalcitoninu a ·« ··♦· ·» ·· ·* ····
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 999 9 9 9
9 999 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
2. Krospovidon nebo povidon.
V dalším provedení se vynález týká způsobu zesílení perorální biologické dostupnosti farmakologicky účinné látky, přečemž způsob spočívá v tom, že se podává pacientovi, který potřebuje farmakologicky účinnou látku, účinné množství farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu.
V ještě dalším provedení se vynález týká léčení nemocí se vztahem ke kostní tkáni a poruch vápníkového metabolismu, spočívající v tom, že se podává pacientovi, který potřebuje tuto léčbu, terapeuticky účinného množství přípravku podle předkládaného vynálezu, přičemž farmakologicky účinná látka je kalcitonin.
Další charakteristické rysy a výhody vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
Farmakologicky účinné látky vhodné pro použiti v předkládaném vynálezu zahrnují terapeutické, a také preventivní přípravky, a týkají se obzvláště činidel, která samotná nepřejdou přes gastrointestinální sliznici nebo ze kterých přejde pouze malé množství podávané dávky a/nebo jsou citlivá na štěpení kyselinami a enzymy v gastrointestinálním traktu. Farmakologicky účinné látky zahrnují, ale bez omezení, proteiny, polypeptidy, hormony, polysacharidy včetně směsí mukopolysacharidů, sacharidy, lipidy a jejich kombinace.
Specifické příklady farmakologicky účinných látek zahrnují, ale bez omezení, následující látky, včetně jejich syntetických, přírodních nebo rekombinantních zdrojů: růstový hormon, včetně humánních růstových hormonů (hGH), rekombinantní humánní růstové hormony (rhGH), bovinní růstové
4· 4444
44« • 4 · 4 · »· 4 4 4 · 4
4 4444 4·44 ··· ·· ·♦ ·· ·· hormony a prasečí růstové hormony, hormony uvolňující růstové hormony, interferony, včetně α, β a γ interferonu, interleukin1, interleukin-2, inzulín, včetně prasečího, bovinního, humánního a humánního rekombinantního, volitelně mající protiionty („counterions) včetně sodíku, zinku, vápníku a amonia, růstové faktory podobné inzulínu, včetně IGF-1, heparin, včetně nefrakcionovaného heparinu, heparinoidy, dermatany, chondroitiny, hepariny s nízkou, velmi nízkou a ultra nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin, včetně lososího, prasečího, úhořího, kuřecího a humánního, erytropoetin, síňový natriuretický faktor, antigeny, monoklonální protilátky, somatostatin, inhibitory proteázy, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, hormon uvolňující luteinizační hormon, folikulární stimulační hormon, glukocerebrosidáza, trombopoetin, filgrastim, prostaglandiny, cyklosporin, vazopresin, kromolyn sodný (chromoglykát sodný nebo dvojsodný), vankomycin, desferoxamin (DFO), parathormon (PTH), včetně jeho fragmentů, antimikrobiální látky, včetně protiplísňových činidel, vitamíny, analogy, fragmenty, mimetika nebo deriváty modifikované polyethylenglykolem (PEG) těchto sloučenin nebo kterékoliv jejich kombinace.
Výhodná farmakologicky účinná látka je farmakologicky účinný peptid, obzvláště kalcitonin. Známá skupina farmakologicky účinných látek, kalcitoninů, má kolísající farmaceutickou použitelnost a je obecně používána v léčbě např. Pagetovy nemoci, hyperkalcémie a pomenopauzální osteoporózy. Různé kalcitoniny, včetně lososího, prasečího a úhořího kalcitoninů, jsou komerčně dostupné a obecně používané pro léčbu např. Pagetovy nemoci, hyperkalcémie při malignitách a osteoporózy. Kalcitonin může být kterýkoliv kalcitonin, včetně kalcitoninů pocházejícího z přírodního, syntetického ···· ···· nebo rekombinantního zdroje, a také deriváty kalcitoninu, jako je například 1,7-Asu-eel kalcitonin. Přípravky mohou zahrnovat jeden kalcitonin nebo kteroukoliv kombinaci dvou nebo více kalcitoninů. Výhodný kalcitonin je syntetický kalcitonin z lososa.
Kalcitoniny jsou komerčně dostupné nebo mohou být syntetizovány známými metodami.
Množství farmakologicky účinné látky je obecně množství účinné pro dosažení zamýšleného cíle, např. terapeuticky účinné množství. Nicméně množství může být menší, než toto množství, když je podáváno větší množství přípravků, tj. celkové účinné množství může být podáváno v kumulativních lékových jednotkách. Množství účinné látky může také být větší než účinné množství, když přípravek poskytuje farmakologicky účinnou látku s prodlouženým uvolňováním. Celkové množství použité účinné látky může být určeno metodami odborníkům známými. Nicméně protože přípravky mohou doručit účinnou látku účinněji než předchozí přípravky, menší množství účinné látky než ta použitá v předchozích jednotkových lékových formách nebo aplikačních systémech mohou být podávána pacientovi při stálého dosažení stejných krevních hladin a/nebo terapeutických účinků.
Když je farmakologicky účinná látka kalcitonin z lososa, vhodná dávka se samozřejmě bude měnit v závislosti například na příjemci a povaze a závažnosti léčeného chorobného stavu. Nicméně obecně uspokojivé výsledky budou dosaženy systémově v denních dávkách přibližně od 0,5 pg/kg do přibližně 10 pg/kg tělesné hmotnosti živočicha, výhodně 1 pg/kg až přibližně 6 pg/kg tělesné hmotnosti.
Farmakologicky účinná látka obecně obsahuje 0,05 až 70 % hmotnostních (dále jen hmot.), relativně k celkové hmotnosti • · 444 4
4 4 4 4 9 • 4 4 4 44 4 4
444
44 • I
4 4
44 výsledného farmaceutického přípravku, výhodně množství od 0,01 do 50 % (hmot.), výhodněji 0,3 až 30 % (hmot.), relativně k celkové hmotnosti výsledného farmaceutického přípravku.
Krospovidon může být kterýkoliv krospovidon. Krospovidon je syntetický zesítěný homopolymer N-vinyl-2-pyrolidonu, také nazývaný l-ethenyl-2-pyrolidinon, mající molekulovou hmotnost 1 000 000 nebo více. Komerčně dostupné krospovidony zahrnují Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, dostupné od firmy ISP, Kollidon CL,
Polyplasdone INF-10 k dispozici od BASF
Corporation. Výhodný krospovidon je Polyplasdone XL. Povidon je syntetický polymer, který tvoří lineární hmotnost skupiny l-vinyl-2-pyrolidinonu mající molekulovou obecně mezi 2 500 a 3 000 000. Komerčně dostupné povidony zahrnují Kollidon K-30, Kollidon K-90F dostupné od firmy BASF Corporation a Plasdone K-30 a Plasdone K-29/32, k dispozici od ISP.
Jak bylo uvedeno výše, krospovidony a komerčně dostupné. Alternativně mohou být známými způsoby.
povidony jsou syntetizovány
Krospovidon, povidon nebo jejich kombinace jsou obecně % (hmot.) farmaceutického přítomny v přípravcích v množství 0,5 až relativně k celkové hmotnosti celkového přípravku, výhodně v množství 2 až 25 procent, výhodněji 5 až 20 % (hmot.) relativně k celkové hmotnosti výsledného farmaceutického přípravku.
Aplikační činidla použitelná v předkládaném vynálezu jsou kterákoliv činidla farmakologicky účinné použitelná pro aplikaci konkrétní látky. Vhodné aplikační činidlo je kterákoliv ze 123 modifikovaných aminokyselin popsaných ve výše uvedeném patentu Spojených Států č. 5 866 536 nebo kterákoliv ze 193 modifikovaných aminokyselin popsaných ve
9999
999« 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 » • 9 999 » 9 999 9 9 ·
9 999999999 9
9 9 9 · » · 9999 • 9 999 99 99 «9 99 výše uvedeném patentu Spojených Států č. 5 773 647 nebo jejich kterákoliv kombinace. Obsah výše uvedených patentů Spojených Států č. 5 773 647 a 5 866 536 jsou tímto zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti. Kromě toho aplikační činidlo může být dvoj sodná sůl kterékoliv výše uvedené modifikované aminokyseliny, a také její ethanolové solváty a hydráty. Vhodné sloučeniny zahrnují sloučeniny následujícího vzorce I,
kde
R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku, skupina -OH, skupina -NR6R7, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 je substituovaná nebo nesubstituované alkylenová skupina obsahující 2 až 16 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituované alkenylenová skupina obsahující 2 až 16 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituované alkyl(arylenová skupina) obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části nebo substituovaná nebo nesubstituované aryl(alkylenová skupina) obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylenové části a
R6 a R7 jsou nezávisle atom vodíku, atom kyslíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a jejich hydráty a alkoholové solváty. Sloučeniny vzorce I a také jejich dvojsodné soli a jejich alkoholové solváty a hydráty jsou popsány ve WO 00/059863, spolu se způsoby jejich přípravy.
·· ·«·· «· »♦·· ·► ·« • · · » · · » « · fr · ··· « · ··» · · · • · ····»···· v • · · ♦ · · · ···· ·* ··« ·· ·» ·· ·*
Dvoj sodná sůl může být připravena z ethanolového solvátu evaporací nebo sušením ethanolového solvátu metodami v oboru známými za vzniku bezvodé dvoj sodné soli. Sušení je obecně prováděno při teplotě přibližně od 80 do přibližně 120 °C, výhodně přibližně od 85 do přibližně 90 °C a nejvýhodněji v přibližně 85 °C. Sušení je obecně prováděno při tlaku 88,046 kPa (26 palců Hg) nebo vyšším. Bezvodá dvoj sodná sůl obecně obsahuje méně než přibližně 5% hmotnostních ethanolu a výhodně méně než přibližně 2% hmotnostní ethanolu, na základě 100% celkové hmotnosti bezvodé dvoj sodné soli.
Dvoj sodná sůl aplikačního činidla může také být připravena vytvořením suspenze aplikačního činidla ve vodě a přidáním dvou molárních ekvivalentů vodného hydroxidu sodného, alkoxidu sodného nebo podobně. Vhodné alkoxidy sodné zahrnují, ale bez omezení, metoxid sodný, ethoxid sodný a jejich kombinace.
Ještě další způsob přípravy dvoj sodné soli je reakce aplikačního činidla s jedním molárním ekvivalentem hydroxidu sodného za vzniku dvoj sodné soli.
Dvoj sodná sůl může být izolována jako pevná látka koncentrací roztoku obsahujícího dvoj sodnou sůl na hustou pastu destilací ve vakuu. Tato pasta může být usušena ve vakuové pícce za zisku dvoj sodné soli aplikačního činidla jako pevné látky. Pevná látka může také být izolována rozprachovým sušením vodného roztoku dvoj sodné soli.
Aplikační činidla mohou být připravena metodami v oboru známými, např. jak uvedeno výše, metodami popsanými v patentech Spojených Států č. 5 773 647 a 5 866 536.
Ethanolové solváty, jak bylo popsáno ve výše uvedené WO 00/059863, zahrnují, ale bez omezení, molekulární nebo iontový komplex molekul nebo iontů ethanolového rozpouštědla s molekulami nebo ionty dvoj sodné soli aplikačního činidla.
·· ··*· • · · • · · « · · · · • · · · ·
Typicky ethanolový solvát obsahuje přibližně jednu ethanolovou molekulu nebo iont na každou molekulu dvoj sodné soli aplikačního činidla.
Ethanolový solvát dvoj sodné soli aplikačního činidla může být připraven rozpuštěním aplikačního činidla v ethanolu. Typicky každý gram aplikačního činidla je rozpuštěn přibližně v 1 až přibližně v 50 ml ethanolu a obecně přibližně ve 2 až přibližně v 10 ml ethanolu. Roztok aplikační činidlo/ethanol se pak reaguje s molárním nadbytkem soli obsahující sodík, jako například sůl obsahující jeden sodík, relativně k aplikačnímu činidlu, tj . na každý mol aplikačního činidla existuje víc než jeden mol sodných kationtů, za vzniku ethanolového solvátu. Vhodné sodné soli zahrnují, ale bez omezení, hydroxid sodný, alkoxidy sodné, jako je například metoxid sodný a ethoxid sodný a kterákoliv kombinace předchozích. Výhodně alespoň přibližně dva molární ekvivalenty soli obsahující jeden sodík jsou přidány k ethanolovému roztoku, tj. na každý mol aplikačního činidla existují alespoň přibližně dva moly sodných kationtů. Obecně je reakce prováděna v teplotě nebo pod teplotou varu směsi pod zpětným chladičem, jako například při teplotě místnosti. Ethanolový solvát je pak získán metodami v oboru známými, jako je například koncentrace výsledné suspenze při atmosférické destilaci, ochlazení koncentrované suspenze a filtrace pevné látky. Získaná pevná látka může pak být vakuově sušena za zisku ethanolového solvátu.
Hydráty dvoj sodných solí aplikačních činidel mohou být připraveny sušením ethanolového solvátu z bezvodé dvoj sodné soli, jak bylo popsáno výše a hydratací bezvodé dvojsodné soli. Výhodně je vytvořen monohydrát dvojsodné soli. Protože bezvodá dvojsodné sůl je velmi hydroskopická, hydrát se tvoří po vystavení atmosférické vlhkosti. Obecně je hydratační krok prováděn přibližně od teploty místnosti do přibližně 50 °C, výhodně od teploty místnosti přibližně do 30 °C a v prostředí majícím alespoň 50% relativní vlhkost. Alternativně bezvodá dvoj sodná sůl může být hydratována parou.
Výhodná aplikační činidla jsou N-(5-chlorsalicyloyl)-8aminokaprylová kyselina (5-CNAC), N-(10-[2-hydroxybenzoyl]amino)dekanová kyselina (SNAD), N-(8-(2-hydroxybenzoyl]amino)kaprylová kyselina (SNAC) a jejich sodné a dvojsodné soli, ethanolové solváty jejich sodných solí a monohydráty jejich sodných solí a jejich kterékoliv kombinace. Nejvýhodnější aplikační činidlo je dvojsodná sůl 5-CNAC a její monohydrát.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu typicky obsahují aplikačně účinné množství jednoho nebo více aplikačních činidel, tj. množství postačující pro doručení účinné látky pro požadovaný efekt. Obecně je aplikační činidlo přítomné v množství 2,5 % až 99,4 % (hmot.), výhodněji 25 % až 50 % (hmot.)
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být poskytovány jako tobolky, včetně měkkých želatinových tobolek, tablety, kaplety nebo jiné tuhé perorální lékové formy, každá forma může být připravena metodami v oboru dobře známými.
Přípravky mohou dodatečně zahrnovat aditiva v množství obvykle používaných včetně, ale bez omezení, činidla upravujícího pH, konzervačního činidla, příchutí, činidla maskujícího chuť, vůně, smáčedla, tonizující činidla, barviva, surfaktantu, změkčovadla, lubrikantu, jako je například stearát hořečnatý, činidla zlepšující sypkost, činidla zlepšující lisovatelnos, solubilizačního činidla, excipientu, ředidla, jako je například mikrokrystalická celulóza, např. avicel PH 102 dodávaný firmou FMC Corporation, nebo jejich kterýmikoliv kombinacemi. Jiná aditiva mohou zahrnovat fosfátové pufrovací soli, kyselinu citrónovou, glykoly a další dispergační činidla.
Přípravek může také zahrnovat jeden nebo více inhibitorů enzymů, jako je například actinonin nebo epiactinonin a jejich deriváty, aprotinin, Trasylol a Bowman-Birkův inhibitor.
Dále může být v přípravcích podle předkládaného vynálezu přítomný inhibitor transportu, tj . p-glykoprotein, jako je například Ketoprofin.
Výhodně tuhé farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu obsahují ředidlo, jako je například Avicel a lubrikant, jako je například stearát hořečnatý.
Tuhé farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny obvyklými metodami např. smícháním směsi účinné látky nebo účinných látek, aplikačního činidla, krospovidonu nebo povidonu a dalších složek, smísením a naplněním do tobolek nebo, místo plnění do tobolek, formováním následovaným dalším tabletováním nebo formováním komprimací za vzniku tablet. Kromě toho tuhé disperze mohou být vytvořeny známými metodami následovanými dalším zpracováním za vzniku tablety nebo tobolky.
Výhodně složky ve farmaceutických přípravcích podle předkládaného vynálezu jsou homogenně nebo jednotně promíchány v tuhé lékové formě.
Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pro aplikaci účinné látky kterémukoliv zvířeti, které to potřebuje, včetně, ale bez omezení, savců, jako jsou například hlodavci, krávy, prasata, psi, kočky a primáti, zejména lidé.
• ·· ·
Následující příklady slouží k dalšímu podrobnějšímu popisu a ilustraci vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tablety byly připraveny podle předkládaného vynálezu (příklad A), a komparativní dále jsou zde uvedeny také příklady B a C, které používají Ac-Di-Sol místo krospovidonu karboxymethylcelulóza sodná) a kde je uvedena kolyofilizovaná tobolka obsahující 5-CNAC a (Ac-Di-Sol je zesítěná komparativní příklad D, (společně lyofilizovaná) kalcitonin z lososa.
Specificky byly tablety připraveny následovně:
Přípravek podle příkladu A
0,502 kalcitoninu z lososa, předem proseto přes síto velikosti 40 mesh, 120 g 5-CNAC dvoj sodné soli, předem proseto přes síto velikosti 35 mesh a 20 g Polyplasdone XL (krospovidon, NF) bylo smícháno v nádobě o objemu 500 ml a bylo mícháno s použitím mixéru Turbula po dobu 2 minut rychlostí 46 rpm. Dalších 125,4 g 5-CNAC dvoj sodné soli, předem proseto přes síto velikosti 35 mesh a 32,5 g Avicelu PH 102 bylo přidáno do nádoby a bylo mícháno po dobu 8 minut
rychlostí 46 rpm. Do nádoby bylo přidáno dalších 32,5 g Avicelu a bylo mícháno po dobu 5 minut rychlostí 4 6 rpm. Do nádoby byly prosety 4,0 g stearátu hořečnatého s použitím síta velikosti 35 mesh a byly míchány po dobu 1 minuty rychlostí 46 rpm. Konečná směs byla lisována do tablet s použitím tabletovacího lisu Manesty B3B. Hmotnost tablety je přibližně 400 mg.
Komparativní příklad B g dvoj sodné soli 5-CNAC a 0,56 g CabOSil bylo smícháno a proseto přes síto velikosti 40 mesh. 0,3 g směsi 5-CNAC dvojsodné soli/CabOSil, 0,028 g kalcitoninu z lososa, předem proseto přes síto velikosti 40 mesh a 0,56 g Ac-Di-Sol, předem proseto přes síto velikosti 30 mesh, bylo smícháno v míse V-mixéru o objemu 94 6 cm3 (1 guart) . Směs byla míchána po dobu dvou minut. Přibližně 14,3 g směsi 5-CNAC dvojsodné soli/CabO-Sil bylo přidáno geometricky do mísy V-mixéru a mícháno po dobu dvou minut po každém přidání (postupně bylo přidáno přibližně 0,8, 1,7, 3,2 a 8,6 g) . 12,43 g Avicelu PH 102 a
0,42 g stearátu hořečnatého, předem proseto přes síto velikosti 40 mesh, bylo přidáno do V-mixéru a mícháno po dobu 5 minut. Konečná směs pak byla proseta přes síto velikosti 40 mesh a byla lisována do tablet s použitím lisu, např. Manesty F3. Hmotnost tablety je přibližně 400 mg.
Komparativní příklad C
0,1224 kalcitoninu z lososa, předem proseto přes síto velikosti 40 mesh, 30 g 5-CNAC dvojsodné soli, předem proseto •4 4 ·4 4
4444 • · 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4444 4 444·
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 44 44
přes síto velikosti 35 mesh a 4 g Ac-Di-Sol byly umístěny v nádobě Pyrex® o objemu 500 ml a byly míchány s použitím mixéru Turbula po dobu 2 minut rychlostí 46 rpm. Dalších
31,35 g 5-CNAC dvojsodné soli, předem proseto přes síto velikosti 35 mesh, a 15 g Avicelu PH 102 bylo přidáno do nádoby a bylo mícháno po dobu 8 minut rychlostí 46 rpm (ot./min) . 2 g CabOSil a 16,15 g Avicelu bylo smícháno a bylo proseto přes síto velikosti 18 mesh. Směs CabOSil/Avicel byla přidána do nádoby a byla míchána po dobu 5 minut rychlostí 4 6 rpm. 1,5 g stearátu hořečnatého bylo proseto do nádoby s použitím síta velikosti 35 mesh a bylo mícháno po dobu 2 minut rychlostí 46 rpm. Konečná směs byla lisována do tablet s použitím tabletovacího lisu Manesty B3B. Hmotnost tablety je přibližně 400 mg.
Komparativní příklad D kg vody pro injekci a 0,16 kg hydroxidu sodného, NF, bylo přidáno do nádoby a mícháno až do rozpuštění. Do nádoby bylo přidáno 0,800 kg volné kyseliny 5-CNAC a mícháno v 400 až 600 rpm po dobu minimálně 10 minut. pH nádoby bylo upraveno na přibližně 8,5 s použitím 10N hydroxidu sodného. Nádoba byla míchána po dobu minimálně 10 minut po každém přidání 10N hydroxidu sodného. 10N hydroxid sodný byl připraven přidáním 40 g hydroxidu sodného, NF, ke 100 ml vody pro injekci. Konečná hmotnost míchaného roztoku byla upravena na 20,320 kg přidáním vody pro injekci (denzita 1,016). Nádoba byla míchána ve 400-600 rpm po dobu minimálně 30 minut. Míchaný roztok byl filtrován do další nádoby s použitím peristaltického čerpadla, silikonové hadičky a membránové filtrační jednotky DuraPore 0,45 pm MPHL.
• * ···· • · · 4 4 · 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4 4 4 4 · « 4
4« 444494444 4
4 4444 4444
444 4· «· 44 44
Roztok fosfátového pufru byl připraven přidáním 13,8 g monohydrátu fosfátu sodného, USP, k 900 g vody pro injekci a upravením na pH 4,0 s použitím l,0N roztoku kyseliny fosforečné. Roztok kyseliny fosforečné byl připraven přidáním 0,96 g kyseliny fosforečné, NF, k 25 ml vody pro injekci. Konečná hmotnost roztoku fosfátového pufru byla upravena na 1007 g (denzita 1,007) s použitím vody pro injekci a roztok byl míchán po dobu 5 minut.
Pufrovaný roztok kalcitoninu z lososa byl připraven přidáním 1,6 g kalcitoninu z lososa k 660 g roztoku fosfátového pufru. Konečná hmotnost roztoku byla upravena na konečnou hmotnost 806,4 g (denzita 1,008) s použitím roztoku fosfátového pufru a roztok byl míchán po dobu minimálně 5 minut rychlostí 250 rpm nebo menší.
0,800 kg pufrovaného roztoku kalcitoninu z lososa bylo po kapkách přidáno ke 20 kg roztoku 5-CNAC za stálého míchání rychlostí 250 rpm nebo menší po dobu minimálně 5 minut.
Přibližně 0,75 1 roztoku kalcitoninu z lososa/5-CNAC byly plněny lyofilizační podnosy z nerezové oceli (30,5 x 30,5 cm) do konečné hloubky roztoku 0,8-0,9 cm. Přibližně 29 podnosů bylo naplněno 21,75 1 roztoku kalcitoninu z lososa/5-CNAC.
Podnosy byly umístěny v lyofilizačním přístroji podle Edwardse a lyofilizovány podle následujícího postupu:
1. Když byly podnosy naplněny a lyofilizační přístroj byl uzavřen, police byly ochlazeny rychlostí l°C/minuta.
2. Jakmile teplota police dosáhla -45°C, teplota police se udržovala na -45°C po dobu minimálně 120 minut.
3. Kondenzátor byl ochlazen na -50°C nebo níže.
4. Z komory byl odsát vzduch a když bylo udržováno vakuum • *
4 4 · 4 4
4444 44 44
444 444 44 4
4444 4 4444 4 4 4
4« 494444444 4
4 4444 4444
44444 4« 44 44 44
300 μ, teplota police byla zvýšena na -30°C rychlostí 1°C za minutu.
5. Teplota police byla udržována na -30°C po dobu 180 minut.
6. Tlak v komoře byl snížen na 200 μ a když bylo udržováno vakuum 200 μ, teplota police byla zvýšena na -20°C rychlostí 1°C za minutu.
7. Teplota police byla udržována na -20°C po dobu 200 minut.
8. Teplota police byla zvýšena na. -10°C rychlostí 1°C za minutu.
9. Teplota police byla udržována na -10°C po dobu 360 minut.
10. Teplota police byla zvýšena na 0°C rychlostí 1°C za minutu.
11. Teplota police byla udržována na 0°C po dobu 720 minut.
12. Tlak v komoře byl snížen na 100 μ a když bylo udržováno vakuum 100 μ, teplota police byla zvýšena na +10°C rychlostí 1°C za minutu.
13. Teplota police byla udržována na +10°C po dobu 540 minut.
14. Teplota police byla zvýšena na +25°C rychlostí 1°C za minutu.
15. Teplota police byla udržována na +25°C po dobu 440 minut.
16. Vakuum bylo uvolněno a podnosy vyloženy.
Kolyofilizovaný kalcitonin z lososa/5-CNAC byl odstraněn z podnosů a uskladněn za chlazení v sáčcích z polyethylenu a alobalu. Přibližně 400 mg kolyofilizované látky bylo plněno do tobolek (velikosti AA) pro podávání.
·· ·»·» ·♦ 99 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9
9 999 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 · · 9 9 9 9 9 9
Příklad 2
Podávání primátům
Tablety nebo tobolky připravené v příkladu 1 jsou podávány opicím Rhesus takto: každé ze čtyř až šesti opic ve skupině byla podávána jedna tobolka nebo dvě tablety z příkladu 1 takto:
Opice Rhesus byly bez jídla v noci před dávkováním a byly drženy židlích plně při vědomí po dobu trvání studie. Tobolky nebo tablety byly podávány prostřednictvím žaludeční sondy následované 10 ml vody.
Vzorky krve byly odebrány 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 a 6 hodin po podávání. Plazmatické hladiny kalcitoninu z lososa byly určovány radioimunotestem. Výsledky plazmatické hladiny kalcitoninu z lososa (sCT) u primátů z každé skupiny opic byly vypočteny průměrné hodnoty a výsledné maximální průměrné plazmatické koncentrace kalcitoninu a oblasti pod křivkou (AUC) byly vypočteny a jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| léková forma | sCT Cmax (pg/ml | sCT AUC |
| komparativní příklad D | 415 | 792,4 |
| komparativní příklad B | 457 | 992,5 |
| komparativní příklad C | 329 | 797 |
| příklad A | 2420 | 4400 |
Jak lze pozorovat z dat v tabulce 2, Cmax kalcitoninu • · · ·· · ♦ 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999
9
♦ · · z lososa a AUC kalcitoninu z lososa jsou mnohem větší pro přípravek podle předkládaného vynálezu obsahující krospovidon (Příklad A) oproti komparativním přípravkům, které neobsahují krospovidon, což má za následek velice zvýšenou perorální biologickou dostupnost formulací podle předkládaného vynálezu.
Příklad 3
Zrychlené testování stability
Tablety obsahující 0,065 mg, 0,400 mg a 2,500 mg sCT byly připraveny podle Komparativního příkladu C a příkladu A, v daném pořadí, s sCT a Avicelem upraveným tak, aby se dosáhlo dané koncentrace v tabletě. Tablety byly vloženy do láhve HDPE se sikativem, které byly uzavřeny odsátím a opatřeny uzávěrem. Zrychlené testy stability byly prováděny umístěním vzorků pro měření stability v environmentálních komorách ve 25 °C a 60% relativní vlhkosti. Vzorky byly odebírány ve stanovených časových bodech, t j . ve 3, 4 a 6 týdnech a analyzovány na sCT pomocí HPLC. Výsledky jsou ukázány v tabulce 2 (na následující straně) .
Srovnání Komparativního příkladu C po 4 týdnech (přibližně 10% snížení v testu sCT) s příkladem A podle předkládaného vynálezu po 6 týdnech (přibližně 5% snížení v testu sCT), obojí při teplotě místnosti, dokazuje, že formulace podle předkládaného vynálezu mají za následek zlepšenou stabilitu tablet připravených podle předkládaného vynálezu.
• ΦΦΦ φφφ
Tabulka 2
| sCT Test | Tableta 0,065 mg | Tableta 0,400 mg | Tableta 2,500 mg | |||
| 25°C/60% RH | Kompar. příklad C | Příklad A | Kompar. příklad C | Příklad A | Kompar. příklad C | Příklad A |
| 0 čas | 93,5 % | 100,9 % | 94,3 % | 103,0 % | 100,3 % | 98,0 % |
| 3 týdny | — | 97,4 % | — | 98,8 % | — | — |
| 4 týdny | 84,2 % | — | 88,8 % | — | 91,5 % | 100,2 % |
| 6 týdnů | — | 95,2 % | 96,9 % | — | — |
Příklad 4
Rozvolňování tuhých tabletových formulací bylo určováno připravením tablet jako v příkladu 1 obsahujících 60% 5-CNAC dvojsodnou sůl, 29% Avicel, 1% stearát hořečnatý, ale bez sCT. Rozvolňování tablety bylo určováno podle testu rozvolňování USP <701>, zatímco tvrdost tablet byla určována s použitím kalibrovaného testovacího přístroje Vector/Schleuniger 6D Tablet Hardness. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3 (na následující straně).
Výsledky v tabulce 3 ukazují, že použití Polyplasdone XL (krospovidon) v kombinaci s 5-CNAC vytvořilo nej rychlejší rozvolňování vzhledem k tabletám připraveným s použitím 5-CNAC v kombinaci s jinými excipienty, což indikuje .zlepšené uvolňování farmakologicky účinné látky z tuhých formulací podle předkládaného vynálezu.
·· ♦··· ·· ··»· ·* ·» • · · · ♦ » · · * • · · · · · · ♦ · · · · · • · ·····**·· « • · · »·»· · · · · ·· ·♦· ·· ·· ·· ··
Tabulka 3
| Excipient | Obsah | Tvrdost | Rozvolňo- vání | Tvrdost | Rozvolňo- vání |
| Ac-Di-Sol | 10 % | 5,7 kP* | 1,1 - 1,4 minut | 10,1 kP | 5,6 - 6,5 minut |
| Explotab | 10 % | 6,9 kP | 2,6 - 3,3 minut | 10,3 kP | 6,5 - 7,5 minut |
| Polyplasdone XL | 10 % | 7,3 kP | 0,6 - 0,8 minut | 10,5 kP | 2,4 - 2,7 minut |
| Ac-Di-Sol(Cab-O-Sil) * | 10 % | 6,3 kP | 4,3 - 5,3 minut | 10,3 kP | 7,3 - 8,0 minut |
* kP = kilopaskaly
Příklad 5
Chemická stabilita
Vzorky pro testováni stability v extrémních podmínkách (připravených analogicky použitím poměru složek byly připraveny umístěním tablet tabletám z příkladu 1, výše, s ukázaného v tabulce 4) v jantarové láhvi opatřené uzávěrem. Zrychlené testy stability jsou prováděny vložením vzorků do kalibrované pece v 60 °C. vzorky byly analyzovány na sCT na začátku a buď po 3 nebo 4 dnech, jak uvedeno, prostřednictvím HPLC. Výsledky jsou ukázány v tabulce 4 (na následující straně).
Jak lze pozorovat z tabulky 4, chemická stabilita sCT v extrémních stresových podmínkách byla zlepšena u formulace podle předkládaného vynálezu (Příklad F) obsahující krospovidon (Polyplasdone XL-10) ve srovnání s komparativní formulací bez krospovidonu.
• 9 9999
99 9 • * * • 9 9 9 9 9 99 9
9999 9 999« 9 9 9
999999999 9
9 999 9 9999
999 99 99 99 99
Tabulka 4
| Excipienty (0,4 mg sCT/200 mg 5-CNAC dvoj sodná sůl) | 60 °C | Výchozí sCT test | Stresový sCT test | % Změny |
| Ac-Di-Sol, Cab-O-Sil, Avicel, stearát horečnatý (komparativní příklad C) | 3 dny | 94,0 % | 12,3 % | - 81,7 % |
| 10% PolyplasdoneXL-10, Avicel, stearát horečnatý (příklad A) | 4 dny | 98,3 % | 86,5 % | - 11,8 % |
Výše uvedené jasně ukazuje, že přípravky podle předkládaného vynálezu mají biologickou dostupnost účinné relativně k jiným perorálním rozvolňování a vynikající stabilitu.
mnohem zlepšenou perorální látky, obzvláště kalcitoninu, formulacím, dobrou rychlost
Výše uvedená provedení vynálezu a příklady jsou udávány pouze pro lepší pochopení a pro ilustraci předkládaného vynálezu a rozsah předkládaného vynálezu nijak neomezují. Četná další provedení a variace spadají do rozsahu vynálezu, jak snadno odborník nahlédne.
4··
Mo^ Ábbk •4 ·» 4444
4 4
44· »4 4
4 4 1
44 ► 4 4 1
44
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tuhý farmaceutický přípravek vhodný pro perorální podávání farmakologicky účinné látky vyznačující se tím, že obsahuje:a) terapeuticky účinné množství farmakologicky účinné látky,b) krospovidon nebo povidon ac) aplikační činidlo pro farmakologicky účinnou látku.
- 2. Přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že účinná látka je peptid.
- 3. Přípravek podle nároku 2vyznačující se tím, že peptid je kalcitonin.
- 4. Přípravek podle nároku 3vyznačující se tím, že kalcitonin je kalcitonin z lososa.
- 5. Přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že obsahuje krospovidon.
- 6. Přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že aplikační činidlo je 5-CNAC.
- 7. Přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že aplikační činidlo je dvojsodná sůl 5-CNAC.• 9 999 99 9 9 9 9·99 9 9 9 ·9 9 • · · ·· · · · · · · • · · · · 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
- 8. Přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že navíc obsahuje ředidlo.
- 9. Přípravek podle nároku 8vyznačující se tím, že ředidlo je mikrokrystalická celulóza.
- 10. Přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že navíc obsahuje lubrikant.
- 11. Přípravek podle nároku 10 vyznačující se tím, že lubrikant je stearát hořečnatý.
- 12. Způsob zvýšení perorální biologické dostupnosti farmakologicky účinných látek vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje farmakologicky účinnou látku, účinné množství farmaceutického přípravku podle nároku 1.
- 13. Způsob léčení nemocí týkajících se kostní tkáně a poruch metabolismu vápníku vyznačující se tím, že obsahuje podávání pacientovi, který potřebuje tuto léčbu, terapeuticky účinného množství přípravku podle nároku 1, přičemž farmakologicky účinná látka je kalcitonin.
- 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že kalcitonin je kalcitonin z lososa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25172900P | 2000-12-06 | 2000-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031566A3 true CZ20031566A3 (cs) | 2003-09-17 |
| CZ305418B6 CZ305418B6 (cs) | 2015-09-09 |
Family
ID=22953160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1566A CZ305418B6 (cs) | 2000-12-06 | 2001-12-05 | Farmaceutické kompozice pro perorální podávání kalcitoninu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7049283B2 (cs) |
| EP (1) | EP1341526B1 (cs) |
| JP (2) | JP4898078B2 (cs) |
| KR (1) | KR100847695B1 (cs) |
| CN (1) | CN1304048C (cs) |
| AT (1) | ATE513541T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002234547B2 (cs) |
| BR (2) | BRPI0115965B1 (cs) |
| CA (1) | CA2436599C (cs) |
| CY (1) | CY1112562T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305418B6 (cs) |
| DK (1) | DK1341526T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034639A (cs) |
| ES (1) | ES2367009T3 (cs) |
| HK (1) | HK1059565A1 (cs) |
| HU (1) | HU230632B1 (cs) |
| IL (2) | IL155992A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005096A (cs) |
| NO (1) | NO332936B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ526196A (cs) |
| PL (1) | PL209703B1 (cs) |
| PT (1) | PT1341526E (cs) |
| RU (1) | RU2287999C2 (cs) |
| SI (1) | SI1341526T1 (cs) |
| SK (1) | SK287613B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002045754A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304295B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1175390B1 (en) | 1999-04-05 | 2005-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates |
| DE60218842T2 (de) * | 2001-06-01 | 2007-12-20 | Novartis Ag | Orale verabreichung von parathyroidhormon und calcitonin |
| US20050054557A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
| TW200403052A (en) * | 2002-07-17 | 2004-03-01 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| TWI307279B (en) * | 2002-08-01 | 2009-03-11 | Novartis Ag | Oral administration of calcitonin |
| US20040225018A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-11-11 | Japan Tobacco Inc. | Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| PL1651248T3 (pl) * | 2003-07-11 | 2010-02-26 | Novartis Ag | Doustnie dawkowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek dostarczający w postaci mikronizowanej |
| DK1663182T4 (da) * | 2003-09-12 | 2020-02-17 | Amgen Inc | Hurtigt opløsende formulering af cinacalcet HCI |
| US9498487B2 (en) * | 2004-05-19 | 2016-11-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Topical cromolyn formulations |
| GB0422644D0 (en) * | 2004-10-12 | 2004-11-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0427603D0 (en) * | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006084164A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Gastric retention and controlled release delivery system |
| US8030271B2 (en) * | 2005-07-05 | 2011-10-04 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of human growth hormone |
| KR20080049128A (ko) | 2005-09-19 | 2008-06-03 | 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 | Ｎ-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 이나트륨염의결정형 |
| GB0522566D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2007061829A2 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-31 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| US7476405B2 (en) * | 2006-02-23 | 2009-01-13 | Iomedix Sleep International Srl | Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep |
| WO2008021088A2 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-21 | The Regents Of The University Of Californina | Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides |
| ES2426485T3 (es) * | 2006-08-31 | 2013-10-23 | Novartis Ag | Composiciones farmacéuticas que comprenden hGH para administración oral |
| CA2572004A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-08 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising entacapone and crospovidone |
| ES2365648T3 (es) * | 2007-03-02 | 2011-10-07 | Novartis Ag | Administración oral de una calcitonina. |
| PL2215047T3 (pl) | 2007-11-02 | 2014-05-30 | Emisphere Tech Inc | Sposób leczenia niedoborów witaminy b12 |
| EP2331072B8 (en) | 2008-08-18 | 2020-08-26 | Entera Bio Ltd. | Methods and compositions for oral administration of proteins |
| EP2405934B1 (en) * | 2009-03-12 | 2014-03-26 | Nordic Bioscience A/S | Treatment of diabetes and metabolic syndrome |
| JP5865903B2 (ja) * | 2010-06-09 | 2016-02-17 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 経口鉄欠乏療法 |
| DK2651398T3 (en) | 2010-12-16 | 2018-03-12 | Novo Nordisk As | Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzyl) amino) caprylic acid |
| KR101972836B1 (ko) | 2011-04-12 | 2019-04-29 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 이중 아실화된 ｇｌｐ-1 유도체 |
| CN111494324B (zh) | 2012-03-22 | 2023-05-16 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含递送剂的组合物及其制备 |
| RS57727B1 (sr) | 2012-03-22 | 2018-12-31 | Novo Nordisk As | Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje |
| DK2827845T3 (en) | 2012-03-22 | 2019-04-01 | Novo Nordisk As | COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF |
| CN104487056A (zh) | 2012-06-20 | 2015-04-01 | 诺和诺德A/S（股份有限公司） | 包含肽和递送剂的片剂制剂 |
| CN104961687B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-07-25 | 苏州维泰生物技术有限公司 | 1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途 |
| KR101963559B1 (ko) * | 2015-07-08 | 2019-03-28 | 한국화학연구원 | 피롤리딘 카복스아미도 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도 |
| EA036204B1 (ru) * | 2015-10-16 | 2020-10-14 | Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические композиции нилотиниба гидрохлорида |
| CN107080739A (zh) * | 2017-04-17 | 2017-08-22 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法 |
| WO2019149880A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant |
| JP2021054781A (ja) * | 2019-09-26 | 2021-04-08 | デボン エルエス，リミテッド | 共結晶形エフィナコナゾール、及びその製造方法 |
| KR102301743B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2021-09-13 | 대봉엘에스 주식회사 | 에피나코나졸 경구용 조성물 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015633A (en) | 1987-04-27 | 1991-05-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| US5002771A (en) | 1989-02-06 | 1991-03-26 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Calcitonin suppository formulations |
| IT1238072B (it) | 1990-01-19 | 1993-07-03 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina |
| JPH052771A (ja) * | 1991-06-25 | 1993-01-08 | Pioneer Electron Corp | 光記録媒体 |
| US5681811A (en) | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| AU4353996A (en) | 1994-12-14 | 1996-07-03 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical tablet formulations for direct compression |
| BR9604880A (pt) * | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
| US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5912014A (en) * | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5972381A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
| EP0839526A3 (en) * | 1996-10-31 | 1999-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solid pharmaceutical preparation with fast buccal disintegration or dissolution |
| ES2263428T3 (es) | 1997-02-07 | 2006-12-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Compuesto y composicion para agentes activos de administracion. |
| US5773647A (en) | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| EA003196B1 (ru) | 1998-03-16 | 2003-02-27 | Инхэл Терапьютик Системз, Инк | Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля |
| WO2000057857A1 (en) | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| WO2000059480A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Lyophilized solid dosage forms and methods of making |
| EP1175390B1 (en) * | 1999-04-05 | 2005-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates |
-
2001
- 2001-12-04 US US10/006,311 patent/US7049283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 RU RU2003119545/15A patent/RU2287999C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 KR KR1020037007098A patent/KR100847695B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 JP JP2002547536A patent/JP4898078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 PT PT01985368T patent/PT1341526E/pt unknown
- 2001-12-05 EP EP01985368A patent/EP1341526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CA CA2436599A patent/CA2436599C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 SK SK688-2003A patent/SK287613B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 SI SI200130999T patent/SI1341526T1/sl unknown
- 2001-12-05 AT AT01985368T patent/ATE513541T1/de active
- 2001-12-05 BR BRPI0115965-8A patent/BRPI0115965B1/pt unknown
- 2001-12-05 ES ES01985368T patent/ES2367009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 DK DK01985368.8T patent/DK1341526T3/da active
- 2001-12-05 AU AU2002234547A patent/AU2002234547B2/en not_active Ceased
- 2001-12-05 BR BR0115965-8A patent/BR0115965A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014294 patent/WO2002045754A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1566A patent/CZ305418B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AU AU3454702A patent/AU3454702A/xx active Pending
- 2001-12-05 IL IL15599201A patent/IL155992A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 CN CNB018201423A patent/CN1304048C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 NZ NZ526196A patent/NZ526196A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 HU HU0302319A patent/HU230632B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 PL PL362247A patent/PL209703B1/pl unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005096A patent/MXPA03005096A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-05-19 IL IL155992A patent/IL155992A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ZA ZA200304295A patent/ZA200304295B/en unknown
- 2003-06-03 NO NO20032511A patent/NO332936B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 EC EC2003004639A patent/ECSP034639A/es unknown
-
2004
- 2004-02-11 HK HK04100920.1A patent/HK1059565A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-13 JP JP2009097262A patent/JP2009185052A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-08-09 CY CY20111100759T patent/CY1112562T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7049283B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents | |
| AU2002234547A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents | |
| US8748383B2 (en) | Method for treating bone related diseases and calcium disorders | |
| US8664211B2 (en) | Modified amino acid for the inhibition of platelet aggregation | |
| AU2005202705B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20171205 |