SK287613B6

SK287613B6 - Tuhá perorálna farmaceutická kompozícia na zlepšenú biodostupnosť kalcitonínu

Info

Publication number: SK287613B6
Application number: SK688-2003A
Authority: SK
Inventors: Joseph M. Ault; Moise Azria; Simon David Bateman; Joseph Sikora; Gregory Sparta; Rebecca Fai-Ying Yang; Jie Xiao
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-12-06
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2011-04-05
Also published as: HU230632B1; DK1341526T3; HK1059565A1; CZ305418B6; SK6882003A3; SI1341526T1; CA2436599C; WO2002045754A2; NZ526196A; HUP0302319A3; MXPA03005096A; CN1304048C; PL209703B1; AU3454702A; NO332936B1; CA2436599A1; US7049283B2; CY1112562T1; WO2002045754A3; AU2002234547B2

Abstract

Tuhá perorálna farmaceutická kompozícia na zlepšenú biodostupnosť kalcitonínu obsahuje kalcitonín, aplikačnú molekulu N-(5-chlórsalicyloyl)-8-aminokaprylovej kyseliny (5-CNAC) a krospovidón alebo povidón ako vehikulum.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka perorálnych kompozícií na podávanie farmakologicky účinných látok, spôsobov zvýšenia biologickej dostupnosti perorálne podávaných farmakologicky účinných látok a liečenia a/alebo prevencie chorôb cicavcov, konkrétne ľudí, perorálnym podávaním farmakologicky účinnej kompozície podľa vynálezu.

Doterajší stav techniky

Perorálna aplikácia farmakologicky účinných látok je všeobecne aplikačná metóda voľby, pretože je pohodlná, relatívne ľahká a všeobecne bezbolestná, čoho následkom je väčšia miera pacientovej ochoty spolupráce (compliancie) v porovnaní s inými spôsobmi aplikácie. Ale biologické, chemické a fyzikálne bariéry, ako je kolísanie pH v gastrointestinálnom trakte, silné tráviace enzýmy a gastrointestinálne membrány neprepúšťajúce účinnú látku, robia perorálnu aplikáciu niektorých farmakologicky účinných látok cicavcom problematickou, napr. perorálna aplikácia kalcitonínov, čo sú polypeptidové hormóny s dlhým reťazcom sekretované parafolikulámymi bunkami štítnej žľazy cicavcov a ultimobranchiálnou žľazou (pôvodom z poslednej žiabrovej štrbiny) vtákov a rýb, sa ukázala byť namáhavou kvôli, aspoň čiastočne, nedostatočnej stabilite kalcitonínu v gastrointestinálnom trakte, a tiež neschopnosti kalcitonínu ľahko sa transportovať cez črevné steny do krvného obehu.

Patenty Spojených štátov č. 5 773 647 a 5 866 536 opisujú kompozície na perorálnu aplikáciu účinných látok, ako je napríklad heparín a kalcitonín, s modifikovanými aminokyselinami, ako je napríklad N-(5-chlórsalicyloyl)-8-aminokaprylová kyselina (5-CNAC), N-(10-[2-hydroxybenzoyl]amino)dekánová kyselina (SNAD) a N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)kaprylová kyselina (SNAC). Okrem toho WO 00/059863 opisuje dvoj sodné soli všeobecného vzorca (I)

(I), kde

R¹, R², R³ a R⁴ sú navzájom nezávisle atóm vodíka, skupina -OH, skupina -NR⁶R⁷, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,

R⁵ je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylénová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkyl(arylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka alebo substituovaná alebo nesubstituovaná aryl(alkylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka v alkylénovej časti, a R⁶ a R⁷ sú nezávisle atóm vodíka, atóm kyslíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a ich hydráty a solváty ako obzvlášť účinné na perorálnu aplikáciu účinných látok, ako je napríklad kalcitonín, cyklosporín a heparín.

Predkladaný vynález opisuje farmaceutické kompozície, ktoré poskytujú ešte väčšiu perorálnu biologickú dostupnosť farmakologicky účinných látok, napríklad peptidov, ako je napríklad kalcitonín.

Podstata vynálezu

V súlade s tým, čo už je uvedené, sa predkladaný vynález týka farmaceutických kompozícií, ktoré celkom prekvapivo významne zvyšujú perorálnu biologickú dostupnosť účinných látok, obzvlášť peptidov. Špecifický vynález poskytuje tuhú perorálnu farmaceutickú kompozíciu na zlepšenú biodostupnosť kalcitonínu, ktorá obsahuje kalcitonín, aplikačnú molekulu 5-CNAC a krospovidón alebo povidón ako vehikulum.

V ďalšom uskutočnení sa vynález týka spôsobu zosilnenia perorálnej biologickej dostupnosti kalcitonínu, pričom spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutickej kompozície podľa predkladaného vynálezu pacientovi, ktorý potrebuje uvedený kalcitonín.

V ďalšom uskutočnení vynález opisuje liečenie chorôb súvisiacich s kostným tkanivom a porúch vápnikového metabolizmu, ktoré spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo kompozície podľa predkladaného vynálezu, pričom farmakologicky účinná látka je kalcitonín.

Ďalšie charakteristické rysy a výhody vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu vynálezu. Podrobný opis vynálezu

Farmakologicky účinné látky vhodné na použitie v predkladanom vynáleze sú kalcitoníny. Kalcitoníny majú farmaceutickú použiteľnosť, ktorá kolíše a všeobecne sa používajú pri liečbe napríklad Pagetovej choroby, hyperkalcémie a postmenopauzovej osteoporózy. Rôzne kalcitoníny, vrátane lososieho, prasacieho a úhorieho kalcitonínu, sa komerčne a všeobecne používajú na liečbu napríklad Pagetovej choroby, hyperkalcémie pri malignitách a osteoporózy. Kalcitonín môže byť ktorýkoľvek kalcitonín, vrátane kalcitonínu, ktorý pochádza z prírodného, syntetického alebo rekombinantného zdroja, a tiež deriváty kalcitonínu, ako je napríklad 1,7-Asu-eel kalcitonín. Kompozície môžu zahŕňať jeden kalcitonín alebo ktorúkoľvek kombináciu dvoch alebo viacerých kalcitonínov. Výhodný kalcitonín je syntetický kalcitonín z lososa.

Kalcitoníny sú komerčne dostupné alebo sa môžu syntetizovať známymi metódami.

Množstvo farmakologicky účinnej látky je všeobecne množstvo účinné na dosiahnutie zamýšľaného cieľa, napríklad terapeuticky účinné množstvo. Ale toto množstvo môže byť menšie ako uvedené množstvo, ak sa podáva viac kompozícií, t. j. celkové účinné množstvo sa môže podávať v kumulatívnych liekovým jednotkách. Množstvo účinnej látky môže byť tiež väčšie než účinné množstvo, keď kompozícia poskytuje farmakologicky účinnú látku s predĺženým uvoľňovaním. Celkové množstvo použitej účinnej látky sa môže určiť metódami, ktoré sú odborníkom známe. Ale pretože kompozície môžu doručiť účinnú látku účinnejšie ako predchádzajúce kompozície, menšie množstvá účinnej látky než tie použité v predchádzajúcich jednotkových liekových formách alebo aplikačných systémoch sa môžu podávať pacientovi, pričom sa stále dosiahne rovnaká krvná hladina a/alebo terapeutické účinky.

Keď je farmakologicky účinná látka kalcitonín z lososa, vhodná dávka sa samozrejme bude meniť v závislosti napríklad od príjemcu a povahy a závažnosti liečeného chorobného stavu. Ale všeobecne uspokojivé výsledky sa dosiahnu systémovo v denných dávkach približne od 0,5 pg/kg do približne 10 pg/kg telesnej hmotnosti živočícha, výhodne 1 pg/kg až približne 6 pg/kg telesnej hmotnosti.

Farmakologicky účinná látka všeobecne obsahuje 0,05 až 70 % hmotnostných (ďalej len hmotn.), vzhľadom na celkovú hmotnosť výslednej farmaceutickej kompozície, výhodne množstvo od 0,01 do 50 % hmotn., výhodnejšie 0,3 až 30 % hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť výslednej farmaceutickej kompozície.

Krospovidón môže byť ktorýkoľvek krospovidón. Krospovidón je synteticky zosietený homopolymér N-vinyl-2-pyrolidónu, tiež nazývaný l-etenyl-2-pyrolidinón, ktorý má molekulovú hmotnosť 1 000 000 alebo viac. Komerčne dostupné krospovidóny zahŕňajú Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 dostupné od firmy ISP, Kollidon CL, k dispozícii od BASF Corporation. Výhodný krospovidón je Polyplasdone XL.

Povidón je syntetický polymér, ktorý tvoria lineárne skupiny l-vinyl-2-pyrolidinónu, ktoré majú molekulovú hmotnosť všeobecne medzi 2 500 a 3 000 000. Komerčne dostupné povidóny zahŕňajú Kollidon K-30, Kollidon K-90F dostupné od firmy BASF Corporation a Plasdone K-29/32, k dispozícii od ISP.

Ako už je uvedené, krospovidóny a povidóny sú komerčne dostupné. Alternatívne sa môžu syntetizovať známymi spôsobmi.

Krospovidón, povidón alebo ich kombinácia sú všeobecne prítomné v kompozíciách v množstve 0,5 až 50 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť celkovej farmaceutickej kompozície, výhodne v množstve 2 až 25 %, výhodnejšie 5 až 20 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť výslednej farmaceutickej kompozície.

Aplikačným činidlom, ktoré je použiteľné v predkladanom vynáleze, je N-(5-chlórsalicyloyl)-8-aminokaprylová kyselina (5-CNAC), N-(10-[2-hydroxybenzoyl]amino)dekánová kyselina (SNAD), N-(8-[2-hydroxybenzoyljaminojkaprylová kyselina (SNAC) a ich sodné a dvojsodné soli, etanolové solváty ich sodných solí a monohydráty ich sodných solí a ich ktorékoľvek kombinácie. Najvýhodnejšie aplikačné činidlo je dvojsodná soľ 5-CNAC a jej monohydrát.

5-CNAC ako aj jej dvojsodné soli a alkoholové solváty a hydráty sú opísané vo WO 00/059863 spolu so spôsobmi ich prípravy.

Dvojsodná soľ sa môže pripraviť z etanolového solvátu evaporáciou alebo sušením etanolového solvátu metódami, ktoré sú v odbore známe, pričom vznikne bezvodá dvojsodná soľ. Sušenie sa všeobecne uskutočňuje pri teplote od 80 do približne 120 °C, výhodne približne od 85 do približne 90 °C a najvýhodnejšie pri teplote približne 85 °C. Sušenie sa všeobecne uskutočňuje pri tlaku 88,046 kPa (26 palcov Hg) alebo vyššie. Bezvodá dvojsodná soľ všeobecne obsahuje menej než približne 5 % hmotn. etanolu a výhodne menej než približne 2 % hmotn. etanolu, na základe 100 % celkovej hmotnosti bezvodej dvojsodnej soli.

Dvojsodná soľ aplikačného činidla sa môže pripraviť vytvorením suspenzie aplikačného činidla vo vode a pridaním dvoch molámych ekvivalentov vodného hydroxidu sodného, alkoxidu sodného alebo podobne. Vhodné alkoxidy sodné zahŕňajú, ale bez obmedzenia, metoxid sodný, etoxid sodný a ich kombinácie.

Ešte ďalší spôsob prípravy dvojsodnej soli je reakcia aplikačného činidla s jedným molámym ekvivalentom hyroxidu sodného, pričom vznikne dvojsodná soľ.

Dvojsodná soľ sa môže izolovať ako tuhá látka koncentráciou roztoku, ktorý obsahuje dvojsodnú soľ na hustú pastu destiláciou za vákua. Táto pasta sa môže usušiť vo vákuovej piecke, pričom sa získa dvojsodná soľ aplikačného činidla ako tuhá látka. Tuhá látka sa môže tiež izolovať fluidným sušením vodného roztoku dvojsodnej soli.

Aplikačné činidlá sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú v odbore známe, napríklad ako je už uvedené, metódami opísanými v patentoch Spojených štátov č. 5 773 647 a 5 866 536.

Etanolové solváty, ako je už opísané v uvedenej WO 00/059863, zahŕňajú, ale bez obmedzenia, molekulárny alebo iónový komplex molekúl alebo iónov etanolového rozpúšťadla s molekulami alebo iónmi dvojsodnej soli aplikačného činidla. Typicky etanolový solvát obsahuje približne jednu molekulu alebo ión etanolu na každú molekulu dvojsodnej soli aplikačného činidla.

Etanolový solvát dvojsodnej soli aplikačného činidla sa môže pripraviť rozpustením aplikačného činidla v etanole. Typicky každý gram aplikačného činidla sa rozpustí približne v 1 až približne v 50 ml etanolu a všeobecne približne vo 2 až približne v 10 ml etanolu. Roztok aplikačné činidlo/etanol potom reaguje s molámym nadbytkom soli, ktorá obsahuje sodík, ako napríklad soľ obsahujúca jeden sodík, relatívne k aplikačnému činidlu, t. j. na každý mol aplikačného činidla existuje viac ako jeden mol katiónov sodíka, pričom vznikne etanolový solvát. Vhodné sodné soli zahŕňajú, ale bez obmedzenia, hydroxid sodný, alkoxidy sodné, ako je napríklad metoxid sodný a etoxid sodný a ktorákoľvek kombinácia predchádzajúcich. Výhodne sa pridajú aspoň približne dva moláme ekvivalenty soli, ktorá obsahuje jeden sodík k etanolovému roztoku, t. j. na každý mol aplikačného činidla existujú aspoň približne dva moly sodných katiónov. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje pri teplote alebo pod teplotou varu zmesi pod spätným chladičom, ako napríklad pri teplote miestnosti. Etanolový solvát sa potom získa metódami, ktoré sú v odbore známe, ako je napríklad koncentrácia výslednej suspenzie destiláciou pri atmosférickom tlaku, ochladenie koncentrovanej suspenzie a filtrácia tuhej látky. Získaná tuhá látka sa môže potom sušiť za vákua, pričom sa získa etanolový solvát.

Hydráty dvoj sodných solí aplikačných činidiel sa môžu pripraviť sušením etanolového solvátu z bezvodej dvojsodnej soli, ako už je opísané a hydratáciou bezvodej dvojsodnej soli. Výhodne sa vytvára monohydrát dvojsodnej soli. Pretože bezvodá dvojsodná soľ je veľmi hygroskopická, hydrát sa tvorí po vystavení atmosférickej vlhkosti. Všeobecne sa hydratačný krok uskutočňuje približne od teploty miestnosti do teploty približne 50 °C, výhodne od teploty miestnosti približne do teploty 30 °C a v prostredí, ktoré má aspoň 50 % relatívnu vlhkosť. Alternatívne bezvodá dvojsodná soľ sa môže hydratovať parou.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu typicky obsahujú aplikačne účinné množstvo jedného alebo viacerých aplikačných činidiel, t. j. množstvo, ktoré je postačujúce na doručenie účinnej látky pre požadovaný efekt. Všeobecne je aplikačné činidlo prítomné v množstve 2,5 % až 99,4 % hmotn., výhodnejšie 25 % až 50 % hmotn.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu byť poskytované ako tobolky, vrátane mäkkých želatínových toboliek, tablety, kuplety alebo iné tuhé perorálne liekové formy, každá forma sa môže pripraviť metódami, ktoré sú v odbore známe.

Tieto kompozície môžu dodatočne obsahovať aditíva v množstvách, ktoré sa zvyčajne používajú, vrátane, ale bez obmedzenia, činidla upravujúceho pH, konzervačného činidla, príchute, činidla, ktoré maskuje chuť, vône, zmáčadla, tonizujúceho činidla (tonicifier), farbiva, surfaktantu, zmäkčovadla, lubrikantu, ako je napr. stearát horečnatý, činidla, ktoré zlepšuje sypkosť (a flow aid), činidla, ktoré zlepšuje lisovateľnosť (a compression aid), solubilizačného činidla, excipientu, riedidla, ako je napr. mikrokryštalická celulóza, napr. Avicel PH 102, ktorý dodáva firma FMC Corporation, alebo ich akýmikoľvek kombináciami. Iné aditíva môžu zahŕňať fosfátové pufrovacie soli, kyselinu citrónovú, glykoly a ďalšie dispergačné činidlá.

Kompozícia môže zahŕňať tiež jeden alebo viac inhibítorov enzýmov, ako je napríklad actinonin alebo epiactinonin a ich deriváty, aprotinin, Trasylol a Bowman-Birkov inhibítor.

Ďalej môže byť v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu prítomný inhibítor transportu, t. j. p-glykoproteín, ako je napr. Ketoprofin.

Výhodne pevné farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahujú riedidlo, ako je napríklad Avicel a lubrikant, ako je napríklad stearát horečnatý.

Tuhé farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť konvenčenými metódami napr. zmiešaním zmesi účinnej látky alebo účinných látok, aplikačného činidla, krospovidónu alebo povidónu a ďalších zložiek, miesením a naplnením do toboliek, alebo, namiesto plnenia do toboliek, formovaním, po ktorom nasleduje ďalšie tabletovanie alebo formovaním komprimáciou, pričom vzniknú tablety. Okrem toho tuhé disperzie sa môžu vytvoriť známymi metódami nasledovanými ďalším spracovaním, pričom vzniknú tablety alebo tobolky.

Výhodne sú zložky vo farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu homogénne alebo jednotne premiešané v tuhej liekovej forme.

Kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať pre aplikáciu účinnej látky ktorémukoľvek zvieraťu, ktoré to potrebuje, vrátane, ale bez obmedzenia, cicavcov, ako sú napríklad hlodavce, kravy, prasatá, psy, mačky a primáty, najmä ľudia.

Nasledujúce príklady slúžia na ďalší podrobnejší opis a ilustráciu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tablety sa pripravili podľa predkladaného vynálezu (príklad A) a ďalej sú tu uvedené aj komparatívne príklady B a C, ktoré používajú Ac-Di-Sol namiesto krospovidónu (Ac-Di-Sol je zosietená karboxymetylcelulóza sodná) a komparatívny príklad D, kde je uvedená kolyofilizovaná (spoločne lyofilizovaná) tobolka, ktorá obsahuje 5-CNAC a kalcitonín z lososa.

Špecificky sa tablety pripravili nasledovne:

Kompozícia podľa príkladu A

0,502 kalcitonínu z lososa, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš, 120 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš a 20 g Polyplasdone XL (krospovidón, NF) sa zmiešalo v nádobe s objemom 500 ml, pričom na zmiešanie sa použil mixér Turbula v priebehu 2 minút pri rýchlosti 46 (ot./min). Ďalších 125,4 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš a 32,5 g Avicelu PH 102 sa pridalo do nádoby a všetko sa miešalo v priebehu 8 minút rýchlosťou 46 (ot./min). Do nádoby sa pridalo ďalších 32,5 g Avicelu a miešalo sa v priebehu 5 minút rýchlosťou 46 (ot./min). Do nádoby sa potom preosiali 4,0 g stearátu horečnatého, pričom sa použilo sito s veľkosťou ôk 35 meš a miešalo sa v priebehu 1 minúty rýchlosťou 46 (ot./min). Konečná zmes sa lisovala do tabliet, pričom sa použil tabletovací lis Manesty B3B. Hmotnosť tablety je približne 400 mg.

Komparatívny príklad B g dvojsodnej soli 5-CNAC a 0,56 g CabOSil sa zmiešalo a preosialo cez sito s veľkosťou ôk 40 meš. 0,3 g zmesi 5-CNAC dvojsodnej soli/CabOSil, 0,028 g kalcitonínu z lososa dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš a 0,56 g Ac-Di-Sol dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 30 meš sa zmiešalo v mise V-mixéru s objemom 946 cm³ („1 quart V-blender shell“). Zmes sa miešala v priebehu dvoch minút. Približne 14,3 g zmesi 5-CNAC dvojsodnej soli/Cab-O-Sil sa pridalo geometricky do misy V-mixéru a miešalo sa v priebehu dvoch minút po každom pridaní (postupne sa pridalo približne 0,8, 1,7, 3,2 a 8,6 g). 12,43 g Avicelu PH 102 a 0,42 g stearátu horečnatého, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš, sa pridalo do V-mixéru a miešalo sa v priebehu 5 minút. Konečná zmes sa potom preosiala cez sito s veľkosťou ôk 40 meš a lisovala sa do tabliet, pričom sa použil lis, napríklad Manesty F3. Hmotnosť tablety je približne 400 mg.

Komparatívny príklad C

0,1224 kalcitonínu z lososa, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš, 30 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš a 4 g Ac-Di-Sol sa dalo do nádoby Pyrex® s objemom 500 ml a miešalo sa s použitím mixéra Turbula počas 2 minút rýchlosťou 46 otáčok za minútu. Ďalších 31,35 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš, a 15 g Avicelu PH 102 sa pridalo do nádoby a miešalo sa v priebehu 8 minút rýchlosťou 46 (ot./min.). 2 g CabOSil a 16,15 g Avicelu sa zmiešalo a preosialo cez sito s veľkosťou ôk 18 meš. Zmes CabOSil/Avicel sa pridala do nádoby a miešala sa v priebehu 5 minút rýchlosťou 46 (ot./min). 1,5 g stearátu horečnatého sa preosialo do nádoby, pričom sa použilo sito s veľkosťou ôk 35 meš a miešalo sa v priebehu 2 minút rýchlosťou 46 (ot./min.). Konečná zmes sa lisovala do tabliet, pričom sa použil tabletovací lis Manesty B3B. Hmotnosť tablety je približne 400 mg.

Komparatívny príklad D kg vody pre injekciu a 0,16 kg hydroxidu sodného, NF, sa pridá do nádoby a mieša sa až do rozpustenia. Do nádoby sa pridá 0,800 kg voľnej kyseliny 5-CNAC a mieša sa pri rýchlosti 400 až 600 (ot./min.) v priebehu minimálne 10 minút. pH nádoby sa upraví na približne 8,5, pričom sa použije 10 N hydroxid sodný. Nádoba sa mieša v priebehu minimálne 10 minút po každom pridaní 10 N hydroxidu sodného. 10 N hydroxid sodný sa pripraví pridaním 40 g hydroxidu sodného, NF, k 100 ml vody pre injekciu. Výsledná hmotnosť miešaného roztoku sa upraví na 20,320 kg pridaním vody pre injekciu (hustota 1,016). Nádoba sa mieša pri rýchlosti 400 - 600 (ot./min.) v priebehu minimálne 30 minút. Miešaný roztok sa filtruje do ďalšej nádoby, pričom sa použije peristaltické čerpadlo, silikónové hadičky a membránové filtračné jednotky DuraPore 0,45 pmMPHL.

Roztok fosfátového pufra sa pripraví pridaním 13,8 g monohydrátu fosfátu sodného, USP, k 900 g vody pre injekciu a upravením na pH 4,0, pričom sa použije 1,0 N roztok kyseliny fosforečnej. Roztok kyseliny fosforečnej sa pripravil pridaním 0,96 g kyseliny fosforečnej, NF, k 25 ml vody pre injekciu. Konečná hmotnosť roztoku fosfátového pufra sa upravila na 1007 g (hustota 1,007), pričom sa použila voda pre injekciu a roztok sa miešal v priebehu 5 minút.

Pufrovaný roztok kalcitonínu z lososa sa pripravil pridaním 1,6 g kalcitonínu z lososa k 660 g roztoku fosfátového pufra. Konečná hmotnosť roztoku sa upravila na konečnú hmotnosť 806,4 g (hustota 1,008), pričom sa použil roztok fosfátového pufra a roztok sa miešal v priebehu minimálne 5 minút rýchlosťou 250 (ot./min) alebo menšou.

0,800 kg pufrovaného roztoku kalcitonínu z lososa sa po kvapkách pridá k 20 kg roztoku 5-CNAC za stáleho miešania rýchlosťou 250 (ot./min.) alebo menšou v priebehu minimálne 5 minút.

Približne 0,75 1 roztoku kalcitonínu z lososa/5-CNAC sa plnili lyofílizačné podnosy z nehrdzavejúcej ocele (30,5 x 30,5 cm) do konečnej hĺbky roztoku 0,8-0,9 cm. Približne 29 podnosov sa naplnilo 21,75 1 roztoku kalcitonínu z lososa/5-CNAC. Podnosy sa umiestnili do lyofílizačného prístroja podľa Edwardsa a lyofilizovali podľa nasledujúceho postupu:

1. Keď sa podnosy naplnili a lyofilizačný prístroj sa uzatvoril, police sa ochladili rýchlosťou 1 °C/minútu.

2. Len čo teplota police dosiahla -45 °C, teplota police sa udržovala na -45 °C v priebehu minimálne 120 minút.

3. Kondenzátor sa ochladil na -50 °C alebo nižšie.

4. Z komory sa odsal vzduch a keď sa udržovalo vákuum 300 mikrónov, teplota police sa zvýšila na -30 °C rýchlosťou 1 °C za minútu.

5. Teplota police sa udržovala na -30 °C v priebehu 180 minút.

6. Tlak v komore sa znížil na 200 mikrónov a keď sa udržovalo vákuum 200 mikrónov, teplota police sa zvýšila na -20 °C rýchlosťou 1 °C za minútu.

7. Teplota police sa udržovala na -20 °C v priebehu 200 minút.

8. Teplota police sa zvýšila na -10 °C rýchlosťou 1 °C za minútu.

9. Teplota police sa udržovala na -10 °C v priebehu 360 minút.

10. Teplota police sa zvýšila na 0 °C rýchlosťou 1 °C za minútu.

.Teplota police sa udržovala na 0 °C v priebehu 720 minút.

12. Tlak v komore sa znížil na 100 mikrónov a keď sa udržovalo vákuum 100 mikrónov, teplota police sa zvýšila na +10 °C rýchlosťou 1 °C za minútu.

13. Teplota police sa udržovala na +10 °C v priebehu 540 minút.

14. Teplota police sa zvýšila na +25 °C rýchlosťou 1 °C za minútu.

15. Teplota police sa udržovala na +25 °C v priebehu 440 minút.

16. Vákuum sa uvoľnilo a podnosy sa vyložili.

Kolyofilizovaný kalcitonín z lososa/5-CNAC sa odstránil z podnosov a uskladnil za chladenia vo vreckách z polyetylénu a alobalu. Približne 400 mg kolyofilizovanej látky sa plnilo do toboliek (veľkosti AA) na podávanie.

Príklad 2

Podávanie primátom

Tablety alebo tobolky pripravené v príklade 1 sa podávajú opiciam Rhesus takto: každej zo štyroch až šiestich opíc v skupine sa podávala jedna tobolka alebo dve tablety z príkladu 1 takto:

Opice Rhesus sa nechali cez noc pred dávkovaním bez jedla a držali sa na stoličkách pri plnom vedomí v priebehu trvania štúdie. Tobolky alebo tablety sa podávali prostredníctvom žalúdočnej sondy, po ktorej nasledovalo 10 ml vody.

Vzorky krvi sa odobrali 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 a 6 hodín po podávaní. Plazmatické hladiny kalcitonínu z lososa sa určili rádioimunotestom. Výsledky plazmatickej hladiny kalcitonínu z lososa (sCT) u primátov z každej skupiny opíc sa vypočítali ako priemerné hodnoty a maximálne priemerné plazmatické koncentrácie kalcitonínu a oblasti pod krivkou (AUC) sú vypočítané a uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

lieková forma	sCT Cmax (pg/ml)	sCT AUC
komparatívny príklad D	415	792,4
komparatívny príklad B	457	992,5
komparatívny príklad C	329	797
príklad A	2420	4400

Ako je možné vidieť z údajov v tabuľke 1, Cmax kalcitonínu z lososa a AUC kalcitonínu z lososa sú oveľa vyššie pre kompozíciu podľa predkladaného vynálezu obsahujúcu krospovidón (príklad A) oproti kompa6 ratívnym kompozíciám, ktoré neobsahujú krospovidón, čo má za následok značne zvýšenú perorálnu biologickú dostupnosť formulácií podľa predkladaného vynálezu.

Príklad 3

Urýchlené testovanie stability

Tablety, ktoré obsahujú 0,065 mg, 0,400 mg a 2,500 mg sCT sa pripravia podľa komparatívneho príkladu C a príkladu A, v danom poradí, so sCT a Avicelom upraveným tak, aby sa dosiahla daná koncentrácia v tablete. Tablety sa vložia do HDPE fľaše so sikatívom, ktorá bola uzavretá odsatím a vybavená uzáverom. Urýchlené testy stability sa uskutočnili umiestením vzoriek na meranie stability v environmentálnych komorách pri teplote 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti. Vzorky sa odoberali v stanovených časových bodoch, t. j. v 3, 4 a 6 týždňoch a analyzovali sa na sCT pomocou HPLC. Výsledky sú zapísané v tabuľke 2 (na nasledujúcej strane).

Porovnanie komparatívneho príkladu C po 4 týždňoch (približne 10 % zníženie v teste sCT) s príkladom A podľa predkladaného vynálezu po 6 týždňoch (približne 5 % zníženie v teste sCT), pričom obidva sa uskutočnili pri teplote miestnosti, dokazuje, že formulácie podľa predkladaného vynálezu majú za následok zlepšenú stabilitu tabliet pripravených podľa predkladaného vynálezu.

Tabuľka 2

sCT Test	Tableta 0,065 mg	Tableta 0,400 mg	Tableta 2,500 mg
25 °C/60 % RH	Kompar. príklad C	Príklad A	Kompar. príklad C	Príklad A	Kompar. príklad C	Príklad A
0 čas	93,5 %	100,9%	94,3 %	103,0 %	100,3 %	98,0 %
3 týždne	-	97,4 %	-	98,8 %	-	-
4 týždne	84,2 %	-	88,8 %	-	91,5 %	100,2%
6 týždňov	-	95,2 %	-	96,9 %	-	-

Príklad 4

Rozvoľňovanie tuhých tabletových formulácií sa určilo tak, že sa pripravili tablety ako v príklade 1, ktoré obsahovali 60 % 5-CNAC dvojsodnej soli, 29 % Avicelu, 1 % stearátu horečnatého, ale bez sCT. Rozvoľňovanie tablety sa určilo podľa testu rozvoľňovania USP <701>, kým tvrdosť tabliet sa určila tak, že sa použil kalibrovaný testovací prístroj Voctor/Schleuniger 6D Tablet Hardness. Výsledky sú ukázané v tabuľke 3 (na nasledujúcej strane).

Výsledky v tabuľke 3 poukazujú na to, že použitie Polyplasdone XL (krospovidón) v kombinácii s 5-CNAC vytvorilo najrýchlejšie rozvoľňovanie vzhľadom na tablety, ktoré sa pripravili použitím 5-CNAC v kombinácii s inými excipientmi, čo indikuje zlepšené uvoľňovanie farmakologicky účinnej látky z tuhých formulácií podľa predkladaného vynálezu.

Tabuľka 3

Excipient	Obsah	Tvrdosť	Rozvoľňovanie	Tvrdosť	Rozvoľňovanie
Ac-Di-Sol	10%	5,7 kPa*	1,1 - 1,4 minút	10,1 kP	5,6 - 6,5 minút
Explotab	10%	6,9 kPa	2,6 - 3,3 minút	10,3 kP	6,5 - 7,5 minút
Polyplasdone XL	10%	7,3 kPa	0,6 - 0,8 minút	10,5 kP	2,4 - 2,7 minút
Ac-Di-Sol(Cab-O-Sil)*	10%	6,3 kPa	4,3 - 5,3 minút	10,3 kP	7,3 - 8,0 minút

* kPa = kilopaskal

Príklad 5

Chemická stabilita

Vzorky na testovanie stability v extrémnych podmienkach sa pripravili umiestnením tabliet (pripravených analogicky k tým zo skôr uvedeného príkladu 1, pričom sa použil pomer zložiek uvedený v tabuľke 4) do jantárovej fľaše vybavenej uzáverom. Zrýchlené testy stability sa uskutočňujú tak, že sa vzorky vložia do kalibrovanej pece pri teplote 60 °C. Vzorky sú analyzované na sCT na začiatku a buď po 3, alebo 4 dňoch, ako je uvedené, prostredníctvom HPLC. Výsledky sú zaznamenané v tabuľke 4.

Tabuľka 4
Excipienty (0,4 mg sCT/200 mg 5-CNAC dvojsodná soľ)	60 °C	Východiskový sCT test	Stresový sCT test	% Zmeny
Ac-Di-Sol, Cab-O-Sil, Avicel, stearát horečnatý (komparatívny príklad C)	3 dni	94,0 %	12,3 %	-81,7%
10 % PolyplasdoneXL-10, Avicel, stearát horečnatý (príklad A)	4 dni	98,3 %	86,5 %	- 11,8 %

Ako je možné pozorovať z tabuľky 4, chemická stabilita sCT sa v extrémnych stresových podmienkach zlepšila pri formulácii podľa predkladaného vynálezu (príklad F), ktorá obsahuje krospovidón (Polyplasdone

XL-10) v porovnaní s komparatívnou formuláciou bez krospovidónu.

Uvedené hodnoty jasne ukazujú, že kompozície podľa predkladaného vynálezu majú oveľa lepšiu perorálnu biologickú dostupnosť účinnej látky, obzvlášť kalcitonínu, v porovnaní s inými perorálnymi formuláciami, dobrú rýchlosť rozvoľňovania a vynikajúcu stabilitu.

Uvedené uskutočnenie vynálezu a príklady sú uvedené iba na lepšie pochopenie a na ilustráciu predkla10 daného vynálezu a rozsah predkladaného vynálezu nijako neobmedzujú. Početné ďalšie uskutočnenia a variácie spadajú do rozsahu vynálezu a sú zrozumiteľné a ľahko dosiahnuteľné pre odborníka v odbore.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tuhá perorálna farmaceutická kompozícia na zlepšenú biodostupnosť kalcitonínu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kalcitonín, aplikačnú molekulu N-(5-chlórsalicyloyl)-8-aminokaprylovej kyseliny (5-CNAC) a krospovidón alebo povidón ako vehikulá.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že kalcitonín je kalcitonín z lososa.

20
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje mikrokryštalickú celulózu ako riedidlo.
4. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje stearát horečnatý ako lubrikant.